MXPA99011510A - Cicloheptenos sustituidos, su preparacion y empleo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a cicloheptenos sustituidos de la fórmula general I, un procedimiento para su preparación, asícomo su empleo como medicamentos.

Description

CICLOHEPTENOS SUSTITUIDOS, SU PREPARACIÓN Y EMPLEO Descripción de la Invención La invención se relaciona con cicloheptenos sustituidos de la fórmula general (I) en la que R1 significa OH, O- (C?-6) -alquilo, 0-(C3_7)- cicloalquilo, O-arilo, Ci-e-alquil-COO-, aril-COO-, R2 significa C?-6-alquilo, (CH2) (?_2)-arilo, C2-6- alquenilen-arilo, y R3 significa -CH2(o-i)-Cs-7-ciclo-alquilo, (CH2) (o-2)- arilo, heterociclilo, C?-6-alquil-heterociclilo, o o bien existen ya sea como racemato o bien en forma de enantiómeros puros, en cada caso como base o como sal con un ácido farmacéuticamente aplicable, con un procedimiento para su preparación así como con su empleo como medicamentos.

Los opioides clásicos como la morfina son bien efectivos en la terapia de dolores fuertes hasta fortísimos. Sin embargo, su aplicación se restringe debido a sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómito, sedación y estreñimiento, y a que se desarrolla una tolerancia. Además son menos efectivos en el caso de dolores neuropáticos o incidenciales, de los que sufren particularmente los pacientes con tumores. Los opioides desarrollan su actividad analgésica mediante ligamiento a receptores fijos de las membranas, que pertenecen a la familia de los así denominados receptores acoplados a proteina G. La caracterización bioquímica y farmacológica de subtipos de éstos receptores ha despertado ahora la esperanza de que los opioides específicos a los subtipos cuentan con otro perfil de actividad/efectos secundarios que, por ejemplo, la morfina. En tanto que la morfina se liga selectivamente a los así denominados µ-receptores, las encefaliñas endógenas se caracterizaron como péptidos d-selectivos. Otras investigaciones farmacológicas entretanto han vuelto probable la existencia de varios subtipos de éstos receptores de opioides (µi, µ2, Ki, ?2, ?3, di y d2) . Los conocimientos sobre el significado fisiológico de las sustancias selectivas de los d-receptores fueron ampliados de manera considerable debido al descubrimiento del antagonista no peptídico naltrindol. Por ejemplo, esta establecido ahora que los d-agonistas cuentan con un potencial anticonceptivo independiente. Aparte de una multitud de estudios experimentales llevados a cabo con animales, existe con respecto a ello también una investigación con el agonista peptídico D-alanina2-D-leucina5-encefalina (DADL) en pacientes con cáncer, en los cuales la morfina ya no tenía un efecto analgésico. Al ser administrado en forma intrarraquídea, el DADL mostró un efecto analgésico prolongado. Los agonistas d y µ se diferencian claramente por su forma de interacción con el "antagonista endógeno de opioides" denominado colecistocinina (CKK) . Aparte de éste perfil diferente de la actividad también podría ser diferente el perfil de los efectos secundarios de los d-agonistas con respecto al de los µ-agonistas, por ejemplo por una reducción de la depresión respiratoria o la obstipación. Estos compuestos son potencialmente aplicables terapéuticamente como analgésicos y, más generalizadamente, para todos los estados patológicos que comunmente se pueden tratar con d-agonistas de los receptores opiáceos. La tarea en que se basa la invención consistió por lo tanto en encontrar sustancias analgésicamente activas cuya actividad biológica fuese transmitida parcialmente o predominantemente a través de d-agonistas de receptores opiáceos. Se descubrió ahora que los compuestos de ciclohepteno sustituidos de la fórmula general (I) satisfacen éstos requisitos. Son objeto de la invención nuevos cicloheptenos sustituidos de la fórmula general (I) en la que R1 significa OH, O- (C?_6) -alquilo, 0-(C3_7)- cicloalquilo, O-arilo, C?-6-alquil-C00-, aril-COO-, R2 significa C?-6-alquilo, (CH2) (?-2)-arilo, C2-6~ alquenilen-arilo, y R3 significa -CH2(o-i)-C5-7-ciclo-alquilo, (CH2) (0-2)- arilo, heterociclilo, C?-6-alquil-heterociclilo, o bien existen en forma de sus enantiómeros, diastereomeros, racematos, bases, o como sales de ácidos fisiológicamente aceptables.

Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I en los que R1 significa OH, 0- (Ci-ß) -alquilo, 0- (C3-7) -cicloalquilo, O-arilo, Ci-e-alquil-COO- o aril-COO-, y R2 a R3 tienen el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I, o R1 significa OH, 0- (C?-6) -alquilo o 0- (C3-7) -cicloalquilo, R2 significa C?-6-alquilo o (CH2) (?_2)-arilo y R3 tiene el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I, o R1 significa OH, R2 significa C?_6-alquilo o (CH2) (?_2)-arilo y R3 tiene el significado de conformidad con lá definición de la fórmula general I, o R1 significa OH, R2 significa C?_6-alquilo y R3 tiene el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I. Entre otros de los compuestos preferidos se cuentan: 3-[6- (4-cloro-fenil) -2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-fenil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- ( 2-dimetilaminometi1-6-naft-l-i1-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-naft-2-i1-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (4-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-m-tolil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[6- (3-ter-butil-fenil) -2-dimetilaminometil-ciclohept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 6-[4-dimetilaminometil-3- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-3-enil]-naft-2-ol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-fluor-4-hidroxi-fenil) -ciclohept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (2-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-ciclohexil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-ciclohexilmetil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-1-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-bencil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-hidroxi-bencil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometi1-6-fenetil-ciclo-hept-1-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-{2-[(metil-fenetil-amino) -metil]-6-fenil-ciclo-hept-l-enil}-fenol, el clorhidrato, y [2- (3-metoxi-fenil) -4-naft-l-il-ciclohept-l-enil-metil]-dimetilamina, el clorhidrato. En la presente invención el término "C?-6-alquilo" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono. A guisa de ejemplo se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec. -butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo. Dentro del cuadro de la presente invención el término "C2_6-alquenileno" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 2-6 átomos de carbono que pueden contener uno o varios enlaces dobles. A guisa de ejemplo mencionaremos 2-propenilo, 2-butenilo, l-metilo-2-prpenilo, 2-metilo-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metilo-2-butenilo, 2-metilo-2-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, l-metilo-3-butenilo, 2-metilo-3-butenilo, 3-metilo-3-butenilo, 1, l-dimetilo-2-propenilo, 1, 2-dimetilo-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, l-metilo-2-pentenilo o 1, 3-dimetilo-3-butenilo. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "arilo" significa fenilo insustituido o monosutituido o polisustituido de OH, F, Cl, CF3, C?-6~ alquilo, Cj.-6-alcoxi, C?-7-cicloalcoxi, C3-7-cicloalquilo, C2_ 6-alquileno, heterociclilo o fenilo. Los radicales de heterociclilo o de fenilo eventualmente pueden estar unidos por condensación. El término puede eventualmente también significar naftilo. Baja la expresión "heterociclilo" se entienden dentro del cuadro de la presente invención los compuestos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 o 6 eslabones, eventualmente provistos con un sistema arilo unido por condensación, que contienen 1 o 2 heteroátomos del grupo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. A guisa de ejemplo podemos enumerar como heterociclilos saturados 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 1,4-tioxano. Del grupo de los heterociclilos insaturados se pueden enumerar ejemplarmente furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina. Dentro del marco de la presente invención, el término "C?_6-alquil-heterociclilo" significan que los "heterociclilos" están ligados a través de un grupo C?_6-alquilo, tal y como se definió anteriormente. Dentro del marco de la presente invención, el término "C2-6-alquenilen-arilo" significa que los "arilos" están ligados a través de un grupo C2-6-alquenileno, tal y como se definió anteriormente. Bajo el término de "compuesto silanilo" se entienden dentro del marco de la presente invención trialquilsililos o triarilsililos, dialquilarilsililos o diarilalquilsililos, que se emplean como grupo protegido para la función hidroxi. Mencionaremos ejemplarmente trietilsililo, tripropilsililo, dimetil-fenilsililo, di-ter-butilfenil-sililo, triisopropilsililo, dimetil-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, ter-butil-dimetilsililo, ter-butil-difenilsililo, tri-bencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenil-metilsililo o propil-difenilsililo. También es objeto de la invención un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I), el cual se caracteriza por la reacción de un alcohol terciario de la fórmula general (II) en la que R1 a R3 tienen el mismo significado que en la fórmula I, con ácidos orgánicos o inorgánicos semiconcentrados o concentrados, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bro hidrico, ácido fórmico o soluciones de ácido bromhídrico en ácido acético a temperaturas de 20°C a 110°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general II se obtienen procediendo de manera que se hacen reaccionar aminocetonas de la fórmula general III siendo que R , es como se definió precedentemente, y R tiene el mismo significado que R3, excepto que eventualmente se encuentra presente una función hidroxi existente en forma protegida, digamos como grupo benciloxi o silaniloxi, con un compuesto metalorgánico de la fórmula (IV) en la que X representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R tiene el significado de acuerdo a R1, excepto que eventualmente se encuentra presente una función hidroxi existente en forma protegida como en R4, digamos como grupo benciloxi o silaniloxi, para obtener un compuesto de la fórmula general Ha que entoces se transforma en un compuesto de la fórmula general II. Los compuestos de la fórmula general III se obtienen a partir de cicloheptanonas de la fórmula general V en lá que R4 tiene el mismo significado que se indico precedentemente, mediante reacción con aminas de la fórmula general HN(CH3)R2 (eventualmente en forma de sus sales) y paraformaldehido o solución acuosa de formaldehido en disolventes como agua, alcoholes o ácido acético, a temperaturas entre 20°C y la temperatura de ebullición del solvente. Sin embargo, de preferencia la preparación del compuesto de la fórmula general III se lleva a cabo mediante reacción de V con halogenuros de metilenimonio de la fórmula general H2C=N(CH3) R2X, siendo que R2 es como se definió precedentemente y X representa un átomo de cloro o de yodo, en disolventes como acetonitrilo o tetrahidrofurano a tamperaturas de 20°C a 50°C. La reacción de los compuestos III y IV se lleva a cabo en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano, a tamperaturas de -70°C a + 60°C. En esto, los compuestos de la fórmula IV en los que X representa un átomo de litio se obtienen mediante intercambio de halógeno-litio con la ayuda de, por ejemplo, una solución de n-butillitio/n-hexano, a partir de compuestos de la fórmula IV en los que X significa Br o I. Para la reacción de un compuesto de la fórmula Ha a un compuesto de la fórmula II se dispone de varios métodos en función de R5 o bien del grupo protegido en R4. Sí R5 representa un grupo benciloxi y/o uno de estos esta contenido en R4, entonces esto sucede convenientemente mediante una desbencilización reductiva con hidrógeno catalíticamente activado, siendo que como catalizador sirven platino o paladio absorbidos sobre un material portador como carbono activo. La reacción se lleva a cabo en un solvente como ácido acético, o en un C?_-alquilalcohol, a presiones de 1 a 100 bares y temperaturas de +20°C a +100°C, siendo que el compuesto Ha de preferencia se emplea en la forma de una de sus sales. Sí R5 representa un grupo silaniloxi y/o uno de estos esta contenido en R4, entonces el desdoblamiento del grupo protegido se realiza procediendo de manera que el correspondiente compuesto de la fórmula Ha se hace reaccionar a +20°C en un solvente inerte como tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico con fluoruro de amonio tetra-n-butílico, o se trata con una solución metanólica de cloruro de hidrógeno. Sí en el compuesto de la fórmula Ha R5 representa y/o R4 contiene un radical metoxi, entonces el compuesto de la fórmula II en el que R1 representa un grupo hidroxi y/o R3 contiene uno se puede preparar mediante la reacción con diisobutilaluminio hidruro en un hidrocarburo aromático como el tolueno, a una temperatura entre 60°C y 130°C. En este caso también se puede obtener de manera directa el compuesto análogo de la fórmula I, procediendo de manera que Ha se calienta ya sea con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial o con ácido bromhídrico concentrado. Esto también es posible mediante la reacción de Ha con ácido etanosulfónico/metionina a temperaturas entre 20°c y 50°C. También en compuestos de la fórmula I en los que R1 representa un grupo metoxi y/o R3 contiene uno, es posible transformar este a la función hidroxi mediante la reacción con diisobutilaluminio hidruro como se describió precedentemente. Los compuestos de la fórmula general I en los que R1 representa una función hidroxi se pueden transformar de manera en sí conocida en una función de éster. Los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspargínico, de manera en sí conocida. La formación de la sal se lleva a cabo de preferencia en un solvente como éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa.

Investigaciones sobre ligamiento de d-opiáceoreceptores Las investigaciones para determinar la afinidad de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención al d-opiáceoreceptor se llevo a cabo en homogeneizados de membranas cerebrales (homogeneizado de cerebro de ratas sin cerebelo, pons y médula oblongata de ratas macho Wistar) . Para comprobar las propiedades d-opiáceoreceptoras se emplearon compuestos escogidos de la fórmula I. Para éste propósito se homogenizó en cada caso cerebro de ratas preparado en fresco bajo enfriamiento en hielo en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7.4) y se centrifugó durante 10 minutos a 5000 g y 4°C. Después de decantar y desechar el sobrenadante, retomar nuevamente y homogenizar el sedimento de la membrana en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7.4), el homogeneizado a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 20000 g y 4°C. Esta fase de lavado se repitió una vez más. Después de ésto se decantó el sobrenadante y el sedimento de la membrana se homogenizó en 50 mmol/1 de Tris-HCl frío, 20 % de glicerina (p/v), 0.01 % de bacitracina (p/v) (pH 7.4), y se congeló en alícuotas hasta la prueba. Para la prueba de ligamiento a los receptores las alícuotas se volvieron a descongelar y se diluyeron 1:10 con el regulador del ensayo de ligamiento. En la prueba de ligamiento se utilizó como regulador 50 mmol/1 de Tris-HCl, 5 mmol/l de MgCl2 (ph 7.4) complementado 0.1% (p/v) de albúmina de suero de bovino, así como también como ligante radioactivo 1 nmol/l de (3H) -2-D-ala-deltorfin-II. La proporción de ligamiento no específico se determinó en presencia de 10 µmol/1 de Naloxon. En otras preparaciones se adicionaron los compuestos de conformidad con la invención en hileras de concentración y se determinó el desplazamiento del ligando radioactivo de su ligamiento específico. Las respectivas preparaciones triples se incubaron durante 90 minutos a 37°C y seguidamente se recogieron mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) para la determinación del ligando radioactivo ligado al homogeneizado de la membrana. La radioactividad de las placas filtrantes de fibra de vidrio se midió en el contador ß después de añadir agente centelleante. La afinidad de los compuesto de conformidad con la invención al d-receptor de opiáceos se calculó como CI50 de acuerdo a la ley de efecto de masa mediante regresión no lineal. A partir de los valores CI50 se calcularon de acuerdo a la ecuación de Cheng-Prussoff los valores K?. Los valores K están indicados como valores medios ± desviaciones estándar de 3 ensayos independientes entre sí.

Tabla 1 Ejemplo Ligamiento de d receptores de opiáceos No. Ki (nmol/1) 1 1.4 ± 0.8 2a 30.3 ± 4.7 2b 3.8 ± 0.2 2c 24.7 ± 2.4 2d 31.5 ± 5.9 2e 15.2 ± 4.3 2f 3.2 ± 0.8 2g 17.5 + 5.2 2h 19.4 ± 4.7 2i 14.6 ± 2.2 2j 24.7 ± 3.1 2k 10.3 ± 2.2 21 28.6 ± 5.8 2m 10.2 ± 1.0 2n 7.4 ± 2.2 2o 30.6 ± 10.5 2p 2.5 ± 0.7 3 8.3 ± 3.3 Examen sobre la actividad antinociceptiva en el ensayo de writhing conducido en ratones La actividad antinociceptiva se investigó de acuerdo al writhing inducido en ratones mediante la fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot, J.

Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959).

Para éste propósito se emplearon ratones macho NMRI con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de sustancia se les aplicó intraperitonealmente 0.3 ml/ratón de una solución acuosa al 0.02% de la fenilquinona (fenilbenzoquinona, Cia. Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante la adición de 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45°C) 10 minutos después de la administración intravenosa del compuesto de conformidad con la invención. Los animales se colocaron en jaulas de observación individuales. Mediante contador de teclado se contaron el número de movimientos de extensión inducidos por dolor (así denominadas Reacciones de Writhing = tender el cuerpo después de extender las extremidades posteriores) de 5 a 20 minutos después de la administración de la fenilquinona. En base a la disminución de las Reacciones de Writhing en función de la dosis en comparación con grupos de control examinados en paralelo, a los que no se les aplicó un compuesto de conformidad con la invención, mediante análisis regresivo (programa de evaluación Martens, EDV-Service, Eckental) se calcularon los valores ED50 de la Reacción de Writhing.

Tabla 2 Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar con más detalle la presente invención, sin sin embargo limitarla. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania.

Las investigaciones cromatográficas en capa delgada se efectuaron con placas prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania. Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todas las pruebas cromatográficas se indican siempre en forma de volumen/volumen. La expresión TRIS-HC1 significa clorhidrato tris-(hidroximetil) -a inometano (w/v) peso/volumen Ejemplo 1 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- l-enil]-fenol, el clorhidrato 1. Etapa (3.metoxi-fenil) -cicloheptanona A una solución de Grignard acabada de preparar consistente en 5.83 gde virutas de magnesio y 28.7 ml de 1-bromo-3-metoxi-benceno 675 ml de éter dietílico anhidro se adicionaron a 20°C bajo agitación primero 20.95 g de yoduro de cobre (I), después gota a gota una solución de 15.2 g de ciclohept-2-enona (80%) en 175 ml de éter dietílico anhidro. Después de terminada la adición se calentó durante 45 minutos a reflujo. A continuación se disgregó mediante la adición gota a gota de 85 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de diluir con 200 ml de agua se separó la fase orgánica, la acuosa se extrajo otras dos veces con respectivamente 100 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se leavaron respectivamente una vez con soluciones saturadas de hidrocarbonato sódico y cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con éter dietílico/n-hexano, al último 1/1 como eluyente, obteniéndose de esta manera 16.5 g (68.6 % de la teoría) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. 2. Etapa 2-dimetilaminometil-6- (3-metoxi-fenil) -ciclo- heptanona, el clorhidrato, Una solución de 16.4 g del producto de la etapa 1 en 150 ml de acetonitrilo se mezcló con 7.2 g de cloruro de N,N-dimetilmetilenimonio y tres gotas de cloruro de acetilo, y la mezcla se agitó durante 48 horas a 20°C. A continuación se diluyó con 100 ml de éter dietílico, el producto cristalino se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 40°C. Se obtuvieron de esta manera 21.9 g (93.6 % de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales blancos. 3. Etapa 2-dimetilaminometil-1, 6-bis- (3-metoxi-fenil) -ciclo- heptanol, el clorhidrato, A una solución de Grignard acabada de preparar consistente en 4.42 ml de l-bromo-3-metoxi-benceno y 0.90 g de virutas de magnesio en 35 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó gota a gota una solución de 9.1 g de la base libre del producto de la etapa 2 en 52 ml de tetrahidrofurano anhidro; a continuación se calentó a reflujo. Después de terminada la reacción se procesó como se describe en la etapa 1. Después de la purificación mediante cromatogafía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyente, se obtuvieron 10.44 g (82.4 % de la teoría) del compuesto del título como aceite casi incoloro. 4. Etapa 3-[2-dimetilaminometil-6- ( 3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- l-enil]-fenol, el clorhidrato, 10.35 g del producto de la etapa 3 se calentaron bajo agitación con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33% HBr) durante 5 horas a 100 -110°C. A continuación se concentró por evaporación al vacío, el residuo se absorbió en 150 ml de agua y se alcalinizó (pH 9 - 10) con hidróxido sódico diluido (aproximadamente 5%). Se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de acetato de etilo, los extractos reunidos se lavaron una vez con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron de esta manera 3.71 g (40.7 % de la teoría) de la base libre del compuesto del título, los cuales se transformaron al clorhidrato con trimetilclorosilnao/agua en 2-butanona. Punto de fusión: a partir de 110°C con descomposición . Ejemplo 2 Mediante el empleo de los compuestos de partida correspondientes, procediendo de acuerdo al método descrito en el ejemplo 1, etapas 1 - 4, eventualmente mediante variación de las condiciones de la reacción (disolvente, temperatura), se obtuvieron en forma análoga: 2a: 3-[6- (4-cloro-fenil) -2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l- enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: a partir de 134°C con descomposición. 2b: 3- (2-dimetilaminometil-6-fenil-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 162 - 166°C 2c: 3- (2-dimetilaminometil-6-naft-l-il-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, 2d: 3- (2-dimetilaminometil-6-naft-2-il-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 183°C 2e: 3-[2-dimetilaminometil-6- (4-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 240 - 242°C 2f: 3- (2-dimetilaminometil-6-m-tolil-ciclo-hept-l-enil ) - fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 231 - 233°C 2g : 3-[6- ( 3-ter-butil-fenil ) -2-dimetilaminometil- ciclohept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 215 - 218°C 2h: 6-[4-dimetilaminometil-3- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- 3-enil]-naft-2-ol, el clorhidrato, Punto de fusión: a partir de 190°C con descomposición. 2i: 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-fluor-4-hidroxi-fenil) - ciclohept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 227 - 230°C 2j : 3-[2-dimetilaminometil-6- (2-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: a partir de 125°C con descomposición. 2k: 3- ( 6-ciclohexil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l- enil) -fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 224 - 225.5°C 21 : 3- ( 6-ciclohexilmetil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l- enil) -fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 203 - 206°C 2m: 3- ( 6-bencil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 208 - 212°C 2n : 3-[2-dimetilaminometil-6- ( 3-hidroxi-bencil) -ciclo- hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 88°C 2o: 3- (2-dimetilaminometil-6-fenetil-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: 188 - 190°C 2p: 3-[2-dimetilaminometil-6- (3, 5-dimetil-4-hidroxi- fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, Punto de fusión: a partir de 156°C con descomposición. Ejemplo 3 3-{2-[(metil-fenetil-amino) -metil]-6-fenil-ciclo-hept- l-enil}-fenol, el clorhidrato, 1. Etapa 2-[ (metil-fenetil-amino) -metil]-6-fenil-ciclo- heptanona, el clorhidrato Una mezcla de 2.77 g de 3-fenil-cicloheptanona, 2.52 g de metilfenetil-amina, el clorhidrato y 1.23 ml de una solución acuosa (36%) de formaldehido se calentaron a baño maría durante 2 horas bajo fuerte agitación y bajo una corriente de nitrógeno. A continuación se concentró por evaporación al vacío, el residuo se extrajo tres veces con éter dietílico/n-hexano = 1/1, y se secó al vacío. Con esto quedaron 5.4 g del compuesto crudo del título. 2. Etapa 1- (3-metoxi-fenil) -2-[(metil-fenetil-amino) -metil]-6- fenil-cicloheptanol 4.7 g de la base libre del producto de la etapa 1, 2.76 g de l-bromo-3-metoxi-benceno y 0.4 g de virutas de magnesio se hicieron reccionar como se describe en el ejemplo 1, etapa 3. Después de un procesamiento análogo y purificación mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/n-hexano = 1/1 como eluyente se obtuvieron 3.1 g (49.9 % de la teoría) del compuesto del título como aceite amarillo. 3. Etapa 3-{2-[ (metil-fenetil-amino) -metil]-6-fenil-ciclo-hept- l-enil}-fenol, el clorhidrato, 2.67 g del producto de la etapa 2 se hicieron reaccionar como se describe en el ejemplo 1, etapa 4, con 27 ml de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33% HBr) . Mediante un procesamiento análogo se obtuvieron 1.24 g (50.2 % de la teoría) de la base libre del compuesto del título, los cuales se transformaron al clorhidrato con trimetilclorosilano en 2-butanona.

Punto de fusión: a partir de 105°C con descomposición . Ejemplo 4 [2- (3-metoxi-fenil) -4-naft-l-il-ciclohept-l-enil- metil]-dimetilamina, el clorhidrato. 4.04 g de 2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -6-naft-l-il-cicloheptanol (producto del ejemplo 2c, etapa 3) se agitaron durante 24 horas a 50°C con 50 ml de ácido clorhídrico 6 N. Se alcalinizó con hidróxido sódico y se extajo tres veces con respectivamente 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 4/1 como eluyente, con lo que se obtuvieron 2.94 g (76.3 % de la teoría) de la base libre del compuesto del título, los cuales se transformaron al clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES Cicloheptenos sustituidos de la fórmula general en la que R significa OH, O- (C?_6) -alquilo, 0-(C3-7)- cicloalquilo, O-arilo, C?_6-alquil-COO-, aril- COO-, R2 significa C?-6-alquilo, (CH2) (?_2)-arilo, C2-6- alquenilen-arilo, y R3 significa -CH2(o-i)-C5-7-ciclo-alquilo, (CH2) (0-2)- arilo, heterociclilo, C?_6-alquil- heterociclilo, o en forma de sus enantiómeros, diastereomeros, racematos, bases, o como sales de ácidos fisiológicamente aceptables. Cicloheptenos sustituidos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 significa OH, O- (C?-6) -alquilo, O- (C3- ) -cicloalquilo, O-arilo, C?_ 6-alquil-COO- o aril-COO-, y R2 a R3 tienen el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I. Cicloheptenos sustituidos de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 significa OH, 0- (C?_6) -alquilo o 0- (C3_7) -cicloalquilo, R2 significa Ci-ß-alquilo o (CH2) (?_2)-arilo y R3 tiene el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I . Cicloheptenos sustituidos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 significa OH, R2 significa C?-6-alquilo o (CH2) <?-2)-arilo y R3 tiene el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I. Cicloheptenos sustituidos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 significa OH, R2 significa C?-6-alquilo y R3 tiene el significado de conformidad con la definición de la fórmula general I. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo : 3-[6- ( 4-cloro-fenil ) -2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil]-fenol , el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-fenil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-naft-l-il-ciclo-hept-l-enil) • fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-naft-2-il-ciclo-hept-l-enil) • fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (4-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-m-tolil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[6- (3-ter-butil-fenil) -2-dimetilaminometil-ciclohe?t-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 6-[4-dimetilaminometil-3- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- 3-enil]-naft-2-ol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-fluor-4-hidroxi-fenil) -ciclohept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (2-hidroxi-fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-ciclohexil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-ciclohexilmetil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3- ( 6-bencil-2-dimetilaminometil-ciclo-hept-l-enil) -fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-hidroxi-bencil) -ciclo- hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-6-fenetil-ciclo-hept-l-enil) - fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3, 5-dimetil-4-hidroxi- fenil) -ciclo-hept-l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-[2-dimetilaminometil-6- (3-hidroxi-fenil) -ciclo-hept- l-enil]-fenol, el clorhidrato, 3-{2-[ (metil-fenetil-amino) -metil]-6-fenil-ciclo-hept- l-enil}-fenol, el clorhidrato, y [2- (3-metoxi-fenil) -4-naft-l-il-ciclohept-l-enil- metil]-dimetilamina, el clorhidrato. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) • en la que R1 a R3 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, el cual se caracteriza por la reacción de un alcohol terciario de la fórmula general (ID en la que R1 a R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), con ácidos en una gama de temperatura de 20°C a 110°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general (II) se obtienen procediendo de manera que primero se hacen reaccionar aminocetonas de la fórmula general (III) en la que R2 tiene el significado de conformidad con la fórmula general (I), y R4 esta definido como R3, excepto que una función hidroxi existente se encuetra presente en forma protegida como grupo benciloxi o silaniloxi, con un compuesto metalorgánico de la fórmula (IV) en la que X representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R5 tiene el significado de acuerdo a R1, excepto que una función hidroxi existente en forma protegida esta presente como grupo benciloxi o silaniloxi, para obtener un compuesto de la fórmula general Ha y que esta entoces se transforma en un compuesto de la fórmula general (II) . Empleo de los cicloheptenos sustituidos de la fórmula general (I) de conformidad con . la reivindicación 1 como sustancia activa en un medicamento. Empleo de conformidad con la reivindicación 8, que se caracteriza por el hecho de que el medicamento es un analgésico.