JP4440398B2 - 置換されたシクロヘプテン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化７】
（式中、
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 、アルキル -ＣＯＯ- であり、
Ｒ2 はＣ1-6-アルキル、（ＣＨ2)(1-2) - アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリールであり、
Ｒ3 は（ＣＨ2)(0-1) - Ｃ5-7-シクロアルキル、（ＣＨ2)(0-2) - アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリルである。）
の置換されたシクロヘプテンあるいはラセミ化合物として又は純粋な対掌体の形で存在し、夫々塩基として又は薬学的に使用可能な酸との塩として存在する上記シクロヘプテン、その製造方法並びに薬剤としてのその使用方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
モルフインのような古典的オピオイド(opioide) は強いないしより強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静及び便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が悩まされる神経障害性苦痛又はこれに付随する苦痛に対してはあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドはいわゆるＧ- たん白質- 結合されたレセプターの系列に属する膜安定なレセプターとの結合によってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターのサブタイプの生化学的及び薬理学的特性調査は、サブタイプ特異性オピオイドがたとえばモルフイン以外の作用- 及び副作用性質を持っているという期待をいだかせる。モルフインがいわゆるμ- レセプターと選択的に結合するので、内因性エンケファリンはδ選択的ペプチドとして特徴づけられている。一方では他の薬理学的試験は、このオピオイドレセプターの多数のサブタイプ（μ1,μ2,κ1,κ2,κ3,δ1 及びδ2)の存在を推定させる。
【０００５】
δ- レセプター選択性物質の生理学的重要性に関する知見は、非- ペプチド性拮抗物質ナルトリンドールの検出によって著しくふやされる。したがって一方ではδ- 作動薬が独自の抗侵害受容ポテンシャルを持っていることが認められる。多くの動物実験による研究と共に、癌患者へのペプチド性作動薬Ｄ−アラニン2 −Ｄ−ロイシン5 −エンケファリン（ＤＡＤＬ）を用いる試験があり、この際モルフインはもはや鎮痛作用を有さない。鞘内投与の場合、ＤＡＤＬは長い持続性鎮痛作用を示す。
【０００６】
μ- ないしδ- 作動薬はその相互作用の点で“内因性オピオイド拮抗物質”コレシストキニン（ＣＣＫ）と明らかに異なっている。この種々の作用性質と共にδ- 作動薬の副作用性質はμ- 作動薬と、たとえば呼吸抑制又は便秘の低減の点でも異なっていると考えられる。これらの化合物は、鎮痛薬として、そして一般に通常δ- アヘン剤(opiat) レセプター作動薬で処置することができるすべての病理学的症状に対して治療上有効に使用することができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の課題は，その生物学的有効性が部分的に又は主にδ- アヘン剤レセプター作動薬によってもたらされる鎮痛に有効な物質を見い出すことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この要求が一般式（Ｉ）の置換されたシクロヘプテン化合物によって満たされることを見い出した。
【０００９】
したがって本発明の対象は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
（式中、
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 、アリール -ＣＯＯ- であり、
Ｒ2 はＣ1-6-アルキル、（ＣＨ2)(1-2) - アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリールであり、
Ｒ3 は（ＣＨ2)(0-1) - Ｃ5-7-シクロアルキル、（ＣＨ2)(0-2) - アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリルである。）
の置換されたシクロヘプテン又はその対掌体、そのジアステレオマー、そのラセミ化合物、その塩基又はこれと生理学的に相容な酸との塩である。
【００１１】
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)- シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 又はアリール -ＣＯＯ- であり、Ｒ2 〜Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル又は -Ｏ-(Ｃ3-7)- シクロアルキルであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキル又は（ＣＨ2)(1-2) - アリールであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキル又は（ＣＨ2)(1-2) - アリールであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキルであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１２】
他の好ましい化合物として次のものが挙げられる：
3-〔6-(4- クロル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-2- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(4-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6-m- トリル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔6-(3-tert-ブチル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
6-〔4-ジメチルアミノメチル-3-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-3- エニル〕- ナフト-2- オール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-フルオル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(2-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(6- シクロヘキシル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(6- シクロヘキシルメチル-2- ジメチルアミノメチル- シクロ- ヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(6- ベンジル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- ベンジル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエネチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3,5-ジメチル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩及び
〔2-(3- メトキシ- フエニル)-4-ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル- メチル〕- ジメチルアミン、塩酸塩.
“Ｃ1-6-アルキル" なる表現は、本発明に於ては炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、ネオペンチル及びｎ- ヘキシルが挙げられる。
【００１３】
本発明の範囲で、“Ｃ2-6-アルキニレン”なる表現は炭素原子２〜６個を有する直鎖状又は分枝状の、１個又はそれ以上の二重結合を有する炭化水素残基を意味する。たとえば2-プロぺニル、2-ブテニル、1-メチル-2- プロペニル、2-メチル-2- プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2- ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、3-メチル-2- ブテニル、1-メチル-3- ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、3-メチル-3- ブテニル、1,1-ジメチル-2- プロペニル、1,2-ジメチル-2- プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2- ペンテニル又は1,3-ジメチル-3- ブテニルが挙げられる。
【００１４】
“アリール”なる表現は、本発明の範囲で、置換されていないか又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-7-シクロアルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルキレン、ヘテロシクリル又はフエニルによって１回又は多数回置換されたフエニルを意味する。ヘテロシクリル残基又はフエニル残基は、場合により融合されていてよい。この表現は場合によりナフチルも意味することができる。
【００１５】
“ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、５- 又は６- 員成飽和又は不飽和の、場合により融合されたアリール残基を伴うヘテロ環状化合物を示す。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれたヘテロ原子１又は２個を有する。
【００１６】
たとえば飽和ヘテロシクリルとして1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン及び1,4-チオキサンが挙げられる。
【００１７】
不飽和ヘテロシクリルの群から、たとえばフラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン及びキナゾリンが挙げられる。
【００１８】
“Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、“ヘテロシクリル”が上述の様にＣ1-6-アルキル基を介して結合することを意味する。
【００１９】
“Ｃ2-6-アルケニレン- アリール”なる表現は、本発明の範囲で、アリールが上述の様にＣ2-6-アルケニレン基を介して結合することを意味する。
【００２０】
“シラニル化合物”なる表現は、本発明の範囲で、トリアルキル- 又はトリアリールシリル、ジアルキルアリールシリル又はジアリールアルキルシリルを意味する。これはヒドロキシ官能基に対する保護基として使用される。たとえばトリエチルシリル、トリプロピリシリル、ジメチル- フエニルシリル、ジ-t.-ブチルフエニルシリル、トリイソ- プロピルシリル、ジメチル- イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t.- ブチルジメチルシリル、t.- ブチルジフエニルシリル、トリベンジルシリル、トリ -p-キシリルシリル、トリフエニルシリル、ジフエニルメチルシリル又はプロピル- ジフエニルシリルが挙げられる。
【００２１】
本発明の対象は、更に一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化９】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は一般式（Ｉ）に記載した意味を有する。）
の第三アルコールと半濃縮されているか又は濃縮された有機又は無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ギ酸，又は酢酸中に臭化水素を有する溶液を２０〜１１０0Cの温度で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である。この際式（ＩＩ）の第三アルコールは一般式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ2 は上述の意味を有し、Ｒ4 は場合により存在するヒドロキシ官能基がベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として保護された形である以外はＲ3 と同様に定義される。）
のアミノケトンと式（ＩＶ）
【００２４】
【化１１】
（式中、ＸはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉであり、Ｒ5 はＲ4 と同様に場合により存在するヒドロキシ官能基がベジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として保護された形である以外は、Ｒ1 と同様な意味を有する。）
の金属有機化合物を反応させ、式（ＩＩａ）
【００２５】
【化１２】
の化合物とし、次いでこれを一般式（ＩＩ）の化合物に変えることによって得られる。 一般式ＩＩＩの化合物は、一般式（Ｖ）
【００２６】
【化１３】
（式中、Ｒ4 は上述の意味を有する。）
のシクロヘプタノンから一般式ＨＮ（ＣＨ3)Ｒ2 のアミン（場合によりその塩の形で）及びパラホルムアルデヒド又は溶剤、たとえば水、アルコール又は酢酸中の水性ホルムアルデヒド溶液と２０0C〜溶剤の沸騰温度の温度で反応させることによって得られる。しかし一般式ＩＩＩの化合物の製造は、（Ｖ）と一般式Ｈ2 Ｃ＝Ｎ（ＣＨ3)Ｒ2 Ｘ（式中、Ｒ2 は上述の意味を有し、Ｘは塩素原子又はヨウ素原子である。）のメチレンインモニウムハロゲニドを溶剤、たとえばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で２０〜５０0Cの温度で反応させることによって行うのが好ましい。
【００２７】
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０0C〜＋６０0Cの温度で実施する。その際式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｚはリチウム原子である。）が、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＺはＢｒ又はＩを示す。）から、ハロゲン- リチウム交換によってたとえばｎ- ブチルリチウム／ｎ- ヘキサン- 溶液を用いて得られる。
【００２８】
式（ＩＩａ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換に対して、Ｒ5 又はＲ4 中の保護基に従って種々の方法が使用される。
【００２９】
Ｒ5 がベンジルオキシ基であるか又はＲ4 中にこの基が含まれる場合、これは触媒的に活性化された水素で還元脱ベンジル化することによって有利に行われる。この場合担体、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラジウムを触媒として使用する。反応を溶剤、たとえば酢酸又はＣ1-4-アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧力及び＋２０0C〜＋１００0Cの温度で実施し、この際化合物（ＩＩａ）を好ましくはその塩の形で使用する。
【００３０】
Ｒ5 がシリル基であるか及び（又は）Ｒ4 中にこの基が含まれる場合、式（ＩＩａ）の対応する化合物を、＋２０0Cで不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で、テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタノール性溶液で処理することによって保護基の離脱を行う。
【００３１】
式（ＩＩａ）の化合物中のＲ5 がメトキシ基であるか及び（又は）Ｒ4 がメトキシ基を有する場合、ジイソブチルアルミニウムヒドリドと芳香族炭素化水素、たとえばトルエン中で６０0C〜１３０0Cの温度で反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ基であるか及び（又は）Ｒ3 がヒドロキシ基を有する。）を製造する。この場合も式（ＩＩａ）の化合物を氷酢酸中の臭化水素の溶液と又は濃臭化水素酸と加熱することによって式（Ｉ）の類似の化合物が直ちに得られる。（ＩＩａ）とメタンスルホン酸／メチオニンを２０〜５０0Cの温度で反応させることも可能である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1 はメトキシ基であるか及び（又は）Ｒ3 中にメトキシ基を有する。）に於て、上述の様にジイソブチルアンモニウムヒドリドとの反応によって、これをヒドロキシ官能基に変えることができる。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ官能基である。）を、公知方法でエステル官能基に変えることもできる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を、生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）2-ブタノン中で実施する。その塩酸塩の製造には、水含有溶液の形でトリメチルクロルシランが適当である。
δ- アヘン薬レセプター結合試験
本発明の式（Ｉ）の化合物のδ- アヘン薬レセプターに対する親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジナート（雄性ウスターラットの小脳，脳橋及び延髄不含ラット脳のモジナート）で実施する。更に、夫々新たに調製されたラット脳を氷冷下にトリス- ＨＣｌ（トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン- 塩酸塩) ５０mmol/l(pH7.4) 中で均質化し、１０分間５．０００ｇ及び４0Cで遠心分離する。次いで上澄液のデカンテーション及び排除、膜沈澱の新たな収得及びトリス- ＨＣｌ(pH7.4) ５０mmol/l 中での均質化の後、ホモジナートを２０分間２０．０００ｇ及び４0Cで遠心分離する。この洗滌工程をもう一度くり返す。その後上澄みをデカンテーション、膜沈澱を、冷たいトリス- ＨＣｌ５mmol/l、２０％グリセロール(w/v) 、０．０１％バシトラシン(w/v)(pH7.4)中で均質化し、アリコートの形でテストするまで凍結させる。レセプター結合テストのために、アリコートを解凍し、結合テスト- 緩衝液で１：１０に希釈する。結合テストで、緩衝液としてトリス- ＨＣｌ ５０mmol/l、ＭｇＣｌ2(pH7.4)５mmol/lを０．１％(w/v) 牛の血清アルブミンと共に、並びに放射活性リガンドとして１nmol/l (3H)-2-D-Ala-デルトルフィンＩＩを使用する。非特異的結合の部分をナロキソン１０mmol/lの存在下に測定する。他の混合物中に本発明の化合物を一連の濃度で加え、放射活性なリガンドの除去をその特異的結合から検出する。夫々の３倍の反応混合物を、９０分かけて３７0Cでインキュベートし、次いで膜ホモジナートに結合する放射活性なリガンドの測定にガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）による濾過で収得する。ガラスファイバーフィルタープレートの放射活性をシンチレーターの添加後β- カウンター中で測定する。本発明の化合物のδ- アヘン薬レセプターへの親和性をＩＣ50として質量作用の法則に従って非線形回帰によって算出する。表１中のＫｉ- 値は３つの相互に独立した試験の平均値±スタンダード偏差として記載する。
マウスでのライシング(Writhing)テストに於ける抗侵害受容活性(Anti-nociceptive Aktivitaet 試験）
抗侵害受容作用をフエニルキノン- 誘発されたライシング- テスト（これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240(1959) に従って変えられている）でマウスによって試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを静脈内投与(i.v.)１０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイスホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５0Cで水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。本発明の化合物が、投与されなかった、並行してテストされる動物グループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から、回帰分析(regressionsanalyse)(評価プログラム、Martens EDV Service, EcKental)によってライシング反応のＥＤ50- 値を算出する。
〔実施例〕
次の例によって、本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー．メルク(E. Merk) 社、（ダルムシュタット）のシリカゲル６０(0.04-0.063mm)を使用する。
【００３５】
薄層クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ−既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｋ社、ダルムシュタットを用いて行う。
【００３６】
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を、常に容量／容量で記載する。
“ＴＲＩＳ- ＨＣＬ”なる記載は、トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン- 塩酸塩を意味する。
【００３７】
（ｗ／ｖ）重量／容量
例１
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３−ヒドロキシ−フエニル）−シクロヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩
１．工程
（３−メトキシ−フエニル）−シクロヘプタノン
無水ジエチルエーテル６７５ｍｌ中でマグネシウムチップ５．８３ｇ及び１−ブロム−３−メトキシ−ベンゼン２８．７ｍｌから新たに調製されたグリニャール溶液に、２００Ｃで攪拌下で、先ずヨウ化銅（Ｉ）２０．９５ｇを加え、次いで無水ジエチルエーテル１７５ｍｌ中にシクロヘプト−２−エノン（８０％）１５．２ｇを有する溶液を滴加する。添加の終了後、４５分間還流加熱する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液８５ｍｌの添加によって分解する。水２００ｍｌで希釈後、有機相を分離し、水性相を更に２回夫々ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を１回あたり炭酸水素ナトリウム又は塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を溶離剤としてジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／４、最後に１／１でクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色油状物として目的化合物１６．５ｇ（理論値の６８．６％）が得られる。
２．工程
２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フエニル）−シクロヘプタノン、塩酸塩アセトニトリル１５０ｍｌ中に工程１から得られた生成物１６．４ｇを有する溶液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムクロライド７．２ｇ及びアセチルクロライド３滴を加え、混合物を４８時間２００Ｃで攪拌する。次いでジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、結晶性生成物を単離し、ジエチルエーテルで洗滌し、４００Ｃで減圧乾燥する。白色結晶の形で目的化合物２１．９ｇ（理論値の９３．６％）が得られる。
【００３８】
融点：１３０−１３４．５0C.
３．工程
2-ジメチルアミノメチル-1,6- ビス-(3-メトキシ- フエニル)-シクロヘプタノール
無水テトラヒドロフラン３５ｍｌ中で1-ブロム-3- メトキシ- ベンゼン４．４２ｍｌ及びマグネシウムチップ０．９０ｇから新たに調製されたグリニャール溶液に、２０0Cで、攪拌下に無水テトラヒドロフラン５２ｍｌ中に工程２から得られた生成物の遊離塩基９．１ｇを有する溶液を滴下する。次いで還流加熱する。反応の終了後、工程１に記載した様に後処理する。溶離剤として酢酸エチル- エステル／メタノール＝５／１を用いるカラムクロマトグラフィー精製後に、ほぼ無色油状物として目的化合物１０．４４ｇ（理論値の８２．４％）が得られる。
４．工程
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
工程３から得られた生成物１０．３５ｇを、攪拌下に氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（33％ＨＢｒ）１２０ｍｌと共に１００−１１０0Cに加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を水１５０ｍｌ中に取り、希苛性ソーダ溶液（約５％）でアルカリ性にする（pH9-10) 。３回夫々１００ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出し、一緒にされた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００３９】
目的化合物の遊離塩基３．７１ｇ（理論値の４０．７％）が得られ、これを2-ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
融点：１１０0Cから分解下に。
例２
対応する出発化合物の使用下に、例１の工程１〜４に記載された処理法に従って、場合により反応条件（溶剤、温度）の変更下に実施して、同様に下記化合物が得られる：
２ａ：3-〔6-(4- クロル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロペプト-1 - エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１３４0Cから分解下に。
２ｂ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエニル- シクロペプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１６２−１６６0C.
２ｃ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
２ｄ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-2- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１８３0C
２ｅ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(4-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２４０−２４２0C
２ｆ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6-m- トリル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２３１−２３３0C
２ｇ：3-〔6-(3-t.-ブチル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２１５−２１８0C
２ｈ：6-〔4-ジメチルアミノメチル-3-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -3- エニル〕- ナフト-2- オール、塩酸塩
融点：１９０0Cから分解下に。
２ｉ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-フルオル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２２７−２３０0C
２ｊ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(2-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１２５0Cから分解下に。
２ｋ：3-(6- シクロヘキシル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２２４−２２５．５0C
２ｌ：3-(6- シクロヘキシルメチル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1 - エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０３−２０６0C
２ｍ：3-(6- ベンジル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０８−２１２0C
２ｎ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- ベンジル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：８８0C
２ｏ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フェネチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１８８−１９０0C
２ｐ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3,5-ジメチル-4- ヒドロキシ- フエニル )-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１５６0Cから分解下に。
例３
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩
１．工程
2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル)-6-フエニル- シクロヘプタノン、塩酸塩
3-フエニル- シクロヘプタノン２．７７ｇ、メチルフエネチル- アミン、塩酸塩２．５２ｇ及びホルムアルデヒド水溶液（３６％）１．２３ｍｌから成る混合物を、激しい攪拌及び窒素の導入下に２時間水浴上で加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を３回ジエチルエーテル／n-ヘキサン＝１／１で抽出し、減圧で乾燥する。その際赤色目的化合物５．４ｇが残存する。
２．工程
1-(3- メトキシ- フエニル)-2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプタノール
工程１から得られた生成物の遊離塩基４．７ｇを1-ブロム-3- メトキシ- ベンゼン２．７６ｇ及びマグネシウムチップ０．４ｇを例１の工程３に記載した様に反応させる。同様な後処理し、溶離剤として酢酸エチルエステル／n-ヘキサン＝１／１を用いるカラムクロマトグラフィー精製した後、黄色油状物として目的化合物３．１ｇ（理論値の４９．９％）が得られる。
３．工程
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩
工程２から得られた生成物２．６７ｇを、例１の工程４中に記載されている様に、氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）２７ｍｌと共に反応させる。同様に後処理して、目的化合物の遊離塩基１．２４ｇ（理論値の５０．２％）が生じる。これを2-ブタノン中のトリメチルクロルシランを用いてその塩酸塩に変える。
融点：１０５0Cから分解下に。
例４
〔2-(3- メトキシ- フエニル)-4-ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル- メチル〕- ジメチルアミン、塩酸塩
2-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ- フエニル)-6-ナフト-1- イル- シクロヘプタノール（例２ｃの工程３から得られた生成物）４．０４ｇを、２４時間５０0Cで６Ｎ塩酸５０ｍｌと共に攪拌する。苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、３回夫々５０ｍｌの酢酸エチルエステルを用いて抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝４／１を用いて精製する。その際目的化合物の遊離塩基２．９４ｇ（理論値の７６．３％）が得られ、これを２- ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化７】
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 、アルキル -ＣＯＯ- であり、
Ｒ2 はＣ1-6-アルキル、（ＣＨ2)(1-2) - アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリールであり、
Ｒ3 は（ＣＨ2)(0-1) - Ｃ5-7-シクロアルキル、（ＣＨ2)(0-2) - アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリルである。）
の置換されたシクロヘプテンあるいはラセミ化合物として又は純粋な対掌体の形で存在し、夫々塩基として又は薬学的に使用可能な酸との塩として存在する上記シクロヘプテン、その製造方法並びに薬剤としてのその使用方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
モルフインのような古典的オピオイド(opioide) は強いないしより強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静及び便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が悩まされる神経障害性苦痛又はこれに付随する苦痛に対してはあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドはいわゆるＧ- たん白質- 結合されたレセプターの系列に属する膜安定なレセプターとの結合によってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターのサブタイプの生化学的及び薬理学的特性調査は、サブタイプ特異性オピオイドがたとえばモルフイン以外の作用- 及び副作用性質を持っているという期待をいだかせる。モルフインがいわゆるμ- レセプターと選択的に結合するので、内因性エンケファリンはδ選択的ペプチドとして特徴づけられている。一方では他の薬理学的試験は、このオピオイドレセプターの多数のサブタイプ（μ1,μ2,κ1,κ2,κ3,δ1 及びδ2)の存在を推定させる。
【０００５】
δ- レセプター選択性物質の生理学的重要性に関する知見は、非- ペプチド性拮抗物質ナルトリンドールの検出によって著しくふやされる。したがって一方ではδ- 作動薬が独自の抗侵害受容ポテンシャルを持っていることが認められる。多くの動物実験による研究と共に、癌患者へのペプチド性作動薬Ｄ−アラニン2 −Ｄ−ロイシン5 −エンケファリン（ＤＡＤＬ）を用いる試験があり、この際モルフインはもはや鎮痛作用を有さない。鞘内投与の場合、ＤＡＤＬは長い持続性鎮痛作用を示す。
【０００６】
μ- ないしδ- 作動薬はその相互作用の点で“内因性オピオイド拮抗物質”コレシストキニン（ＣＣＫ）と明らかに異なっている。この種々の作用性質と共にδ- 作動薬の副作用性質はμ- 作動薬と、たとえば呼吸抑制又は便秘の低減の点でも異なっていると考えられる。これらの化合物は、鎮痛薬として、そして一般に通常δ- アヘン剤(opiat) レセプター作動薬で処置することができるすべての病理学的症状に対して治療上有効に使用することができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の課題は，その生物学的有効性が部分的に又は主にδ- アヘン剤レセプター作動薬によってもたらされる鎮痛に有効な物質を見い出すことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この要求が一般式（Ｉ）の置換されたシクロヘプテン化合物によって満たされることを見い出した。
【０００９】
したがって本発明の対象は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 、アリール -ＣＯＯ- であり、
Ｒ2 はＣ1-6-アルキル、（ＣＨ2)(1-2) - アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリールであり、
Ｒ3 は（ＣＨ2)(0-1) - Ｃ5-7-シクロアルキル、（ＣＨ2)(0-2) - アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリルである。）
の置換されたシクロヘプテン又はその対掌体、そのジアステレオマー、そのラセミ化合物、その塩基又はこれと生理学的に相容な酸との塩である。
【００１１】
Ｒ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル、Ｏ-(Ｃ3-7)- シクロアルキル、Ｏ- アリール、Ｃ1-6-アルキル -ＣＯＯ- 又はアリール -ＣＯＯ- であり、Ｒ2 〜Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨ、Ｏ-(Ｃ1-6)- アルキル又は -Ｏ-(Ｃ3-7)- シクロアルキルであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキル又は（ＣＨ2)(1-2) - アリールであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキル又は（ＣＨ2)(1-2) - アリールであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物又はＲ1 はＯＨであり、Ｒ2 はＣ1-6-アルキルであり、Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に記載した意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１２】
他の好ましい化合物として次のものが挙げられる：
3-〔6-(4- クロル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-2- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(4-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6-m- トリル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔6-(3-tert-ブチル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
6-〔4-ジメチルアミノメチル-3-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-3- エニル〕- ナフト-2- オール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-フルオル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(2-ヒドロキシ- フエニル)-シクロ- ヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(6- シクロヘキシル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(6- シクロヘキシルメチル-2- ジメチルアミノメチル- シクロ- ヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-(6- ベンジル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- ベンジル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエネチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3,5-ジメチル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩、
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩及び
〔2-(3- メトキシ- フエニル)-4-ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル- メチル〕- ジメチルアミン、塩酸塩.
“Ｃ1-6-アルキル" なる表現は、本発明に於ては炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、ネオペンチル及びｎ- ヘキシルが挙げられる。
【００１３】
本発明の範囲で、“Ｃ2-6-アルキニレン”なる表現は炭素原子２〜６個を有する直鎖状又は分枝状の、１個又はそれ以上の二重結合を有する炭化水素残基を意味する。たとえば2-プロぺニル、2-ブテニル、1-メチル-2- プロペニル、2-メチル-2- プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2- ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、3-メチル-2- ブテニル、1-メチル-3- ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、3-メチル-3- ブテニル、1,1-ジメチル-2- プロペニル、1,2-ジメチル-2- プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2- ペンテニル又は1,3-ジメチル-3- ブテニルが挙げられる。
【００１４】
“アリール”なる表現は、本発明の範囲で、置換されていないか又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-7-シクロアルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルキレン、ヘテロシクリル又はフエニルによって１回又は多数回置換されたフエニルを意味する。ヘテロシクリル残基又はフエニル残基は、場合により融合されていてよい。この表現は場合によりナフチルも意味することができる。
【００１５】
“ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、５- 又は６- 員成飽和又は不飽和の、場合により融合されたアリール残基を伴うヘテロ環状化合物を示す。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれたヘテロ原子１又は２個を有する。
【００１６】
たとえば飽和ヘテロシクリルとして1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン及び1,4-チオキサンが挙げられる。
【００１７】
不飽和ヘテロシクリルの群から、たとえばフラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン及びキナゾリンが挙げられる。
【００１８】
“Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、“ヘテロシクリル”が上述の様にＣ1-6-アルキル基を介して結合することを意味する。
【００１９】
“Ｃ2-6-アルケニレン- アリール”なる表現は、本発明の範囲で、アリールが上述の様にＣ2-6-アルケニレン基を介して結合することを意味する。
【００２０】
“シラニル化合物”なる表現は、本発明の範囲で、トリアルキル- 又はトリアリールシリル、ジアルキルアリールシリル又はジアリールアルキルシリルを意味する。これはヒドロキシ官能基に対する保護基として使用される。たとえばトリエチルシリル、トリプロピリシリル、ジメチル- フエニルシリル、ジ-t.-ブチルフエニルシリル、トリイソ- プロピルシリル、ジメチル- イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t.- ブチルジメチルシリル、t.- ブチルジフエニルシリル、トリベンジルシリル、トリ -p-キシリルシリル、トリフエニルシリル、ジフエニルメチルシリル又はプロピル- ジフエニルシリルが挙げられる。
【００２１】
本発明の対象は、更に一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化９】
の第三アルコールと半濃縮されているか又は濃縮された有機又は無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、ギ酸，又は酢酸中に臭化水素を有する溶液を２０〜１１０0Cの温度で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である。この際式（ＩＩ）の第三アルコールは一般式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化１０】
のアミノケトンと式（ＩＶ）
【００２４】
【化１１】
の金属有機化合物を反応させ、式（ＩＩａ）
【００２５】
【化１２】
【００２６】
【化１３】
のシクロヘプタノンから一般式ＨＮ（ＣＨ3)Ｒ2 のアミン（場合によりその塩の形で）及びパラホルムアルデヒド又は溶剤、たとえば水、アルコール又は酢酸中の水性ホルムアルデヒド溶液と２０0C〜溶剤の沸騰温度の温度で反応させることによって得られる。しかし一般式ＩＩＩの化合物の製造は、（Ｖ）と一般式Ｈ2 Ｃ＝Ｎ（ＣＨ3)Ｒ2 Ｘ（式中、Ｒ2 は上述の意味を有し、Ｘは塩素原子又はヨウ素原子である。）のメチレンインモニウムハロゲニドを溶剤、たとえばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で２０〜５０0Cの温度で反応させることによって行うのが好ましい。
【００２７】
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０0C〜＋６０0Cの温度で実施する。その際式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｚはリチウム原子である。）が、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＺはＢｒ又はＩを示す。）から、ハロゲン- リチウム交換によってたとえばｎ- ブチルリチウム／ｎ- ヘキサン- 溶液を用いて得られる。
【００２８】
式（ＩＩａ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換に対して、Ｒ5 又はＲ4 中の保護基に従って種々の方法が使用される。
【００２９】
Ｒ5 がベンジルオキシ基であるか又はＲ4 中にこの基が含まれる場合、これは触媒的に活性化された水素で還元脱ベンジル化することによって有利に行われる。この場合担体、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラジウムを触媒として使用する。反応を溶剤、たとえば酢酸又はＣ1-4-アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧力及び＋２０0C〜＋１００0Cの温度で実施し、この際化合物（ＩＩａ）を好ましくはその塩の形で使用する。
【００３０】
Ｒ5 がシリル基であるか及び（又は）Ｒ4 中にこの基が含まれる場合、式（ＩＩａ）の対応する化合物を、＋２０0Cで不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で、テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタノール性溶液で処理することによって保護基の離脱を行う。
【００３１】
式（ＩＩａ）の化合物中のＲ5 がメトキシ基であるか及び（又は）Ｒ4 がメトキシ基を有する場合、ジイソブチルアルミニウムヒドリドと芳香族炭素化水素、たとえばトルエン中で６０0C〜１３０0Cの温度で反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ基であるか及び（又は）Ｒ3 がヒドロキシ基を有する。）を製造する。この場合も式（ＩＩａ）の化合物を氷酢酸中の臭化水素の溶液と又は濃臭化水素酸と加熱することによって式（Ｉ）の類似の化合物が直ちに得られる。（ＩＩａ）とメタンスルホン酸／メチオニンを２０〜５０0Cの温度で反応させることも可能である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1 はメトキシ基であるか及び（又は）Ｒ3 中にメトキシ基を有する。）に於て、上述の様にジイソブチルアンモニウムヒドリドとの反応によって、これをヒドロキシ官能基に変えることができる。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ官能基である。）を、公知方法でエステル官能基に変えることもできる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物を、生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）2-ブタノン中で実施する。その塩酸塩の製造には、水含有溶液の形でトリメチルクロルシランが適当である。
δ- アヘン薬レセプター結合試験
本発明の式（Ｉ）の化合物のδ- アヘン薬レセプターに対する親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジナート（雄性ウスターラットの小脳，脳橋及び延髄不含ラット脳のモジナート）で実施する。更に、夫々新たに調製されたラット脳を氷冷下にトリス- ＨＣｌ（トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン- 塩酸塩) ５０mmol/l(pH7.4) 中で均質化し、１０分間５．０００ｇ及び４0Cで遠心分離する。次いで上澄液のデカンテーション及び排除、膜沈澱の新たな収得及びトリス- ＨＣｌ(pH7.4) ５０mmol/l 中での均質化の後、ホモジナートを２０分間２０．０００ｇ及び４0Cで遠心分離する。この洗滌工程をもう一度くり返す。その後上澄みをデカンテーション、膜沈澱を、冷たいトリス- ＨＣｌ５mmol/l、２０％グリセロール(w/v) 、０．０１％バシトラシン(w/v)(pH7.4)中で均質化し、アリコートの形でテストするまで凍結させる。レセプター結合テストのために、アリコートを解凍し、結合テスト- 緩衝液で１：１０に希釈する。結合テストで、緩衝液としてトリス- ＨＣｌ ５０mmol/l、ＭｇＣｌ2(pH7.4)５mmol/lを０．１％(w/v) 牛の血清アルブミンと共に、並びに放射活性リガンドとして１nmol/l (3H)-2-D-Ala-デルトルフィンＩＩを使用する。非特異的結合の部分をナロキソン１０mmol/lの存在下に測定する。他の混合物中に本発明の化合物を一連の濃度で加え、放射活性なリガンドの除去をその特異的結合から検出する。夫々の３倍の反応混合物を、９０分かけて３７0Cでインキュベートし、次いで膜ホモジナートに結合する放射活性なリガンドの測定にガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）による濾過で収得する。ガラスファイバーフィルタープレートの放射活性をシンチレーターの添加後β- カウンター中で測定する。本発明の化合物のδ- アヘン薬レセプターへの親和性をＩＣ50として質量作用の法則に従って非線形回帰によって算出する。表１中のＫｉ- 値は３つの相互に独立した試験の平均値±スタンダード偏差として記載する。
抗侵害受容作用をフエニルキノン- 誘発されたライシング- テスト（これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240(1959) に従って変えられている）でマウスによって試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを静脈内投与(i.v.)１０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイスホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５0Cで水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。本発明の化合物が、投与されなかった、並行してテストされる動物グループと比べてライシング反応の投薬量に従って減少する値から、回帰分析(regressionsanalyse)(評価プログラム、Martens EDV Service, EcKental)によってライシング反応のＥＤ50- 値を算出する。
次の例によって、本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー．メルク(E. Merk) 社、（ダルムシュタット）のシリカゲル６０(0.04-0.063mm)を使用する。
【００３５】
薄層クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ−既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｋ社、ダルムシュタットを用いて行う。
【００３６】
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を、常に容量／容量で記載する。
“ＴＲＩＳ- ＨＣＬ”なる記載は、トリス-(ヒドロキシメチル)-アミノメタン- 塩酸塩を意味する。
【００３７】
（ｗ／ｖ）重量／容量
例１
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３−ヒドロキシ−フエニル）−シクロヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩
１．工程
（３−メトキシ−フエニル）−シクロヘプタノン
無水ジエチルエーテル６７５ｍｌ中でマグネシウムチップ５．８３ｇ及び１−ブロム−３−メトキシ−ベンゼン２８．７ｍｌから新たに調製されたグリニャール溶液に、２００Ｃで攪拌下で、先ずヨウ化銅（Ｉ）２０．９５ｇを加え、次いで無水ジエチルエーテル１７５ｍｌ中にシクロヘプト−２−エノン（８０％）１５．２ｇを有する溶液を滴加する。添加の終了後、４５分間還流加熱する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液８５ｍｌの添加によって分解する。水２００ｍｌで希釈後、有機相を分離し、水性相を更に２回夫々ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を１回あたり炭酸水素ナトリウム又は塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を溶離剤としてジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／４、最後に１／１でクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色油状物として目的化合物１６．５ｇ（理論値の６８．６％）が得られる。
２．工程
２−ジメチルアミノメチル−６−（３−メトキシ−フエニル）−シクロヘプタノン、塩酸塩アセトニトリル１５０ｍｌ中に工程１から得られた生成物１６．４ｇを有する溶液をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンインモニウムクロライド７．２ｇ及びアセチルクロライド３滴を加え、混合物を４８時間２００Ｃで攪拌する。次いでジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、結晶性生成物を単離し、ジエチルエーテルで洗滌し、４００Ｃで減圧乾燥する。白色結晶の形で目的化合物２１．９ｇ（理論値の９３．６％）が得られる。
【００３８】
融点：１３０−１３４．５0C.
３．工程
2-ジメチルアミノメチル-1,6- ビス-(3-メトキシ- フエニル)-シクロヘプタノール
無水テトラヒドロフラン３５ｍｌ中で1-ブロム-3- メトキシ- ベンゼン４．４２ｍｌ及びマグネシウムチップ０．９０ｇから新たに調製されたグリニャール溶液に、２０0Cで、攪拌下に無水テトラヒドロフラン５２ｍｌ中に工程２から得られた生成物の遊離塩基９．１ｇを有する溶液を滴下する。次いで還流加熱する。反応の終了後、工程１に記載した様に後処理する。溶離剤として酢酸エチル- エステル／メタノール＝５／１を用いるカラムクロマトグラフィー精製後に、ほぼ無色油状物として目的化合物１０．４４ｇ（理論値の８２．４％）が得られる。
４．工程
3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
工程３から得られた生成物１０．３５ｇを、攪拌下に氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（33％ＨＢｒ）１２０ｍｌと共に１００−１１０0Cに加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を水１５０ｍｌ中に取り、希苛性ソーダ溶液（約５％）でアルカリ性にする（pH9-10) 。３回夫々１００ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出し、一緒にされた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００３９】
目的化合物の遊離塩基３．７１ｇ（理論値の４０．７％）が得られ、これを2-ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
融点：１１０0Cから分解下に。
例２
対応する出発化合物の使用下に、例１の工程１〜４に記載された処理法に従って、場合により反応条件（溶剤、温度）の変更下に実施して、同様に下記化合物が得られる：
２ａ：3-〔6-(4- クロル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロペプト-1 - エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１３４0Cから分解下に。
２ｂ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フエニル- シクロペプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１６２−１６６0C.
２ｃ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
２ｄ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- ナフト-2- イル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１８３0C
２ｅ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(4-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２４０−２４２0C
２ｆ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6-m- トリル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２３１−２３３0C
２ｇ：3-〔6-(3-t.-ブチル- フエニル)-2-ジメチルアミノメチル- シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２１５−２１８0C
２ｈ：6-〔4-ジメチルアミノメチル-3-(3-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -3- エニル〕- ナフト-2- オール、塩酸塩
融点：１９０0Cから分解下に。
２ｉ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-フルオル-4- ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２２７−２３０0C
２ｊ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(2-ヒドロキシ- フエニル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１２５0Cから分解下に。
２ｋ：3-(6- シクロヘキシル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２２４−２２５．５0C
２ｌ：3-(6- シクロヘキシルメチル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1 - エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０３−２０６0C
２ｍ：3-(6- ベンジル-2- ジメチルアミノメチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０８−２１２0C
２ｎ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3-ヒドロキシ- ベンジル)-シクロヘプト -1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：８８0C
２ｏ：3-(2- ジメチルアミノメチル-6- フェネチル- シクロヘプト-1- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１８８−１９０0C
２ｐ：3-〔2-ジメチルアミノメチル-6-(3,5-ジメチル-4- ヒドロキシ- フエニル )-シクロヘプト-1- エニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１５６0Cから分解下に。
例３
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩
１．工程
2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル)-6-フエニル- シクロヘプタノン、塩酸塩
3-フエニル- シクロヘプタノン２．７７ｇ、メチルフエネチル- アミン、塩酸塩２．５２ｇ及びホルムアルデヒド水溶液（３６％）１．２３ｍｌから成る混合物を、激しい攪拌及び窒素の導入下に２時間水浴上で加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を３回ジエチルエーテル／n-ヘキサン＝１／１で抽出し、減圧で乾燥する。その際赤色目的化合物５．４ｇが残存する。
２．工程
1-(3- メトキシ- フエニル)-2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプタノール
工程１から得られた生成物の遊離塩基４．７ｇを1-ブロム-3- メトキシ- ベンゼン２．７６ｇ及びマグネシウムチップ０．４ｇを例１の工程３に記載した様に反応させる。同様な後処理し、溶離剤として酢酸エチルエステル／n-ヘキサン＝１／１を用いるカラムクロマトグラフィー精製した後、黄色油状物として目的化合物３．１ｇ（理論値の４９．９％）が得られる。
３．工程
3-｛2-〔 (メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕-6- フエニル- シクロヘプト-1- エニル｝- フエノール、塩酸塩
工程２から得られた生成物２．６７ｇを、例１の工程４中に記載されている様に、氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）２７ｍｌと共に反応させる。同様に後処理して、目的化合物の遊離塩基１．２４ｇ（理論値の５０．２％）が生じる。これを2-ブタノン中のトリメチルクロルシランを用いてその塩酸塩に変える。
融点：１０５0Cから分解下に。
例４
〔2-(3- メトキシ- フエニル)-4-ナフト-1- イル- シクロヘプト-1- エニル- メチル〕- ジメチルアミン、塩酸塩
2-ジメチルアミノメチル-1-(3-メトキシ- フエニル)-6-ナフト-1- イル- シクロヘプタノール（例２ｃの工程３から得られた生成物）４．０４ｇを、２４時間５０0Cで６Ｎ塩酸５０ｍｌと共に攪拌する。苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性にし、３回夫々５０ｍｌの酢酸エチルエステルを用いて抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝４／１を用いて精製する。その際目的化合物の遊離塩基２．９４ｇ（理論値の７６．３％）が得られ、これを２- ブタノン中のトリメチルクロルシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）
Ｒ１はＯＨ又はＯ−（Ｃ１−６）−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−６−アルキル又は（ＣＨ２）（１−２）−フェニルであり、
Ｒ３は（ＣＨ２）（０−１）−シクロヘキシル、（ＣＨ２）（０−２）−フェニル又はナフチルであり、
上記フェニル基は置換されていないか又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１−６アルキルより成る群から選ばれた基によってモノ又はポリ置換され、そして上記ナフチル基は置換されていないか又はＯＨによってモノ又はポリ置換されている。）
で表わされる置換されたシクロヘプテン又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩。 - 次の群：
３−〔６−（４−クロル−フエニル）−２−ジメチルアミノメチル−シクロ−ヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
３−（２−ジメチルアミノメチル−６−フエニル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−（２−ジメチルアミノメチル−６−ナフト−１−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−（２−ジメチルアミノメチル−６−ナフト−２−イル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（４−ヒドロキシ−フエニル）−シクロ−ヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
３−（２−ジメチルアミノメチル−６−ｍ−トリル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−〔６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フエニル）−２−ジメチルアミノメチル−シクロ−ヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
６−〔４−ジメチルアミノメチル−３−（３−ヒドロキシ−フエニル）−シクロ−ヘプト−３−エニル〕−ナフト−２−オール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３−フルオル−４−ヒドロキシ−フエニル）−シクロヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（２−ヒドロキシ−フエニル）−シクロ−ヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
３−（６−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−（６−シクロヘキシルメチル−２−ジメチルアミノメチル−シクロ−ヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−（６−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−（２−ジメチルアミノメチル−６−フエネチル−シクロヘプト−１−エニル）−フエノール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フエニル）−シクロヘプト−１−エニル〕−フエノール、塩酸塩、
３−〔２−ジメチルアミノメチル−６−（３−ヒドロキシ−フエニル）−シクロヘプト−１−エチル〕−フエノール、塩酸塩、
３−｛２−〔（メチル−フエネチル−アミノ）−メチル〕−６−フエニル−シクロヘプト−１−エニル｝−フエノール、塩酸塩及び
〔２−（３−メトキシ−フエニル）−４−ナフト−１−イル−シクロヘプト−１−エニル−メチル〕−ジメチルアミン、塩酸塩．
から選ばれる、請求項１記載の化合物。 - 一般式（Ｉ）
の化合物を製造するにあたり、一般式（ＩＩ）
の第三アルコールと酸を２０〜１１００Ｃの温度で反応させ、但し、この際一般式ＩＩの第三アルコールを次の様に製造する：
先ず一般式ＩＩＩ
のアミノケトンと式（ＩＶ）
の金属有機化合物を反応させ、式（ＩＩａ）
- 請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）で表わされる置換されたシクロヘプテンを含む薬剤。
- 請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）で表わされる置換されたシクロヘプテンの、鎮痛剤の製造への使用。
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