PL199875B1 - Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL199875B1 PL199875B1 PL337154A PL33715499A PL199875B1 PL 199875 B1 PL199875 B1 PL 199875B1 PL 337154 A PL337154 A PL 337154A PL 33715499 A PL33715499 A PL 33715499A PL 199875 B1 PL199875 B1 PL 199875B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylaminomethyl
- phenol
- cyclohepten
- hydrochloride
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 150000001933 cycloheptenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- -1 2-arylethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- NORLELACDDQTGK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(3-methylphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(C)=C1 NORLELACDDQTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSCDGINVHFFANP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-phenylcyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JSCDGINVHFFANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHEREYMCDONXMX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-chlorophenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 RHEREYMCDONXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- OAZAXAAJIHZMHS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1O OAZAXAAJIHZMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IZFNNKOBHYKMMY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(4-hydroxyphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C=C1 IZFNNKOBHYKMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLLXCUOOWFVCOL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=CC(O)=C1 SLLXCUOOWFVCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROFQEBLRVDLIIT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1=CC=CC=C1 ROFQEBLRVDLIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUEDYZXPKGNUNG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-cyclohexyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1CCCCC1 QUEDYZXPKGNUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YPZSIXDMQQWULM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2-fluorophenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C(F)=C1 YPZSIXDMQQWULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- HSCSYVAWSMZILW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)cyclohepten-1-yl]phenol Chemical class C1CCCCC(CN)=C1C1=CC=CC(O)=C1 HSCSYVAWSMZILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXWJGPFCSYPBPM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-6-phenylcyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C=1CC(C=2C=CC=CC=2)CCCC=1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 GXWJGPFCSYPBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURVDECFGALHCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-6-phenylcycloheptan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC(C2)C=2C=CC=CC=2)CN(C)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 UURVDECFGALHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVNWOUKSYWDIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cycloheptan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCCC2)=O)=C1 ZJVNWOUKSYWDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLNKPGGFLIFZCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1,6-bis(3-methoxyphenyl)cycloheptan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2CC(O)(C(CN(C)C)CCC2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 BLNKPGGFLIFZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSXEUWKEFTKBY-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-6-(3-methoxyphenyl)cycloheptan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2CC(=O)C(CN(C)C)CCC2)=C1 WNSXEUWKEFTKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSLULUSHPQPSV-UHFFFAOYSA-N 2-[[methyl(2-phenylethyl)amino]methyl]-6-phenylcycloheptan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1CN(C)CCC1=CC=CC=C1 HKSLULUSHPQPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MZNTVYGDHFVSMF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-6-(4-hydroxyphenyl)cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C=C1 MZNTVYGDHFVSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAILMDDVNXLEMA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohexylmethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohepten-1-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1CCCCC1 WAILMDDVNXLEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQTVNMDQLSKIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]methyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1CC1=CC=CC(O)=C1 UAQTVNMDQLSKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDCLDZGNYDRKX-UHFFFAOYSA-N 3-phenylcycloheptan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCCCC1C1=CC=CC=C1 JLDCLDZGNYDRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNZOVIEHYUMNB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 HGNZOVIEHYUMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRQLWJWRKEZHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2,6-dimethylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 VWRQLWJWRKEZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEVTKHIWRQRJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(3-hydroxyphenyl)cyclohept-3-en-1-yl]-2-fluorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC(CN(C)C)=C(C=2C=C(O)C=CC=2)CC1C1=CC=C(O)C(F)=C1 ROEVTKHIWRQRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical class O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- WIBADEXUNPVVIP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=CC=C1 WIBADEXUNPVVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
- C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowych zwi azków, podstawionych cy- kloheptenów, sposobu wytwarzania tych nowych podstawio- nych cykloheptenów oraz srodka leczniczego, zw laszcza srodka przeciwbólowego. Nowe podstawione cyklohepteny s a obj ete ogólnym wzorem 1, w którym R 1 oznacza OH, R 2 ozna- cza metyl lub (CH 2 ) 2 -fenyl a R 3 oznacza (CH 2 ) (0-1) -cykloheksyl, (CH 2 ) (0-2) -fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez OH, i mog a wyst epowa c te z w postaci swych zasad lub w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. Cech a sposobu wytwarzania nowych zwi azków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maj a wy zej podane znaczenie, jest wed lug wynalazku to, ze trzeciorz edowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym R 1 -R 3 maj a znaczenie podane przy oma- wianiu wzoru 1, poddaje si e reakcji z kwasami w temperaturze 20-110°C, przy czym trzeciorz edowe alkohole o ogólnym wzorze 2 otrzymuje si e dzi eki temu, ze najpierw aminoketony o ogólnym wzorze 3, w którym R 2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 a symbol R 4 jest zdefiniowany tak jak R 3 , z wykluczeniem wyst epowania obecnej funkcyjnej grupy hy- droksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksy- lowej lub silanoksylowej, z metaloorganicznym zwi azkiem o wzorze 4, w którym X stanowi MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R 5 ma znaczenie podane dla R 1 , z wykluczeniem wyst epowania obecnej funkcyjnej grupy hydroksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanoksylowej, poddaje si e reakcji prowadz acej do zwi azku o wzorze 2a . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie.
Nowe podstawione cyklohepteny są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2) (0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez OH, i mogą występować też w postaci swych zasad lub w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie i zaparcie oraz wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatycznych lub incydentalnych, na które cierpią chorzy z nowotworami, są mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne charakterystki podtypów tych receptorów obudziły obecnie nadzieję, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż morfina. Podczas gdy morfina selektywnie wiąże się z tak zwanymi μ-receptorami, endogenne enkefaliny scharakteryzowano jako peptydy δ-receptoroselektywne. Dalsze badania farmakologiczne uczyniły tymczasem prawdopodobnym istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1, δ2).
Wiedza o fizjologicznym znaczeniu substancji δ-receptoroselektywnych znacznie rozszerzyła się dzięki odkryciu niepeptydowego antagonisty o nazwie Naltrindol. I tak tymczasem jest pewne, że δ-agoniści dysponują niezależnym potencjałem przeciwnocyceptywnym. Obok mnóstwa studiów eksperymentalnych na zwierzętach jest dla tego celu także badanie za pomocą peptydowego agonisty - D-a-lanino2-D-leucyno5-enkefaliny (DADL) u chorych na raka, u których morfina już nie miała żadnego działania przeciwbólowego. W przypadku dootoczkowej dawki wykazywał DADL długo utrzymujący się efekt przeciwbólowy.
Wyraźnie różnią się δ-agoniści od μ-agonistów pod względem swego oddziaływania wzajemnego z „endogennym agonistą opioidowym” - cholecystokininą (CCK). Obok tego różniącego się profilu działania mógłby też różnić się profil działania ubocznego δ-agonistów od μ-agonistów, np. przez zmniejszenie depresji oddychania lub zaparcia. Związki te są potencjalnie dającymi się stosować terapeutycznie jako środki przeciwbólowe albo, całkiem ogólnie, do wszystkich stanów patologicznych, które zazwyczaj leczy się za pomocą agonistów δ-receptorów opioidowych.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie przeciwbólowe czynnych substancji, których aktywność biologiczna byłaby częściowo lub całkowicie przekazywana poprzez agonistów δ-receptorów opioidowych.
Obecnie stwierdzono, że wymagania te spełniają nowe podstawione związki cykloheptenowe o wzorze 1.
1
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione cyklohepteny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2)(0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, albo w postaci swych zasad lub w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystnymi są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 stanowi rodnik wybrany ze zbioru obejmującego 3-hydroksyfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, naft-1-yl, naft-2-yl, 4-hydroksyfenyl, 3-metylofenyl, 3-III-rz.-butylofenyl, naft-2-ol, 3-fluoro-4-hydroksy-fenyl, 2-hydroksyfenyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, benzyl, 3-hydroksybenzyl, fenetyl, 3,5-dimetylo-4-hydroksyfenyl.
Do dalszych korzystnych związków zaliczają się:
chlorowodorek 3-[6-(4-chlorofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenylocyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-1)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-2)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu,
PL 199 875 B1 chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-m-tolilocyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek [6-(3-III-rz.-butylofenylo)-2-dwumetyloaminometylocyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 6-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-3-ylo]-naftolu-2, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(2-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(6-cykloheksylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-(6-cykloheksylometylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-(6-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksybenzylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenetylocyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3,5-dwumetylo-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu i chlorowodorek 3-{2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocyklohepten-1-ylo}-fenolu.
1
Sposób wytwarzania nowych, podstawionych cykloheptenów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2)(0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, albo ich zasad lub ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, polega według wynalazku na tym, że trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym R1-R3 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje się reakcji z kwasami w temperaturze 20-110°C, przy czym trzeciorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 2 otrzymuje się dzięki temu, że najpierw aminoketony o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 a symbol R4 jest tak zdefiniowany jak symbol R3, z wyjątkiem występowania obecnej funkcyjnej grupy hydroksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanyloksylowej, poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 4, w którym X stanowi MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R5 ma znaczenie podane dla symbolu R1, z wyjątkiem występowania obecnej funkcyjnej grupy hydroksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanyloksylowej, a otrzymany związek o wzorze 2a następnie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 2.
Związki o ogólnym wzorze 3 otrzymuje się z cykloheptanonów o ogólnym wzorze 5, w którym R4 mają to samo znaczenie, co podane wyżej, drogą reakcji z aminami o ogólnym wzorze HN(CH3)R2 (ewentualnie w postaci ich soli) i paraformaldehydem bądź wodnym roztworem formaldehydu w rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkohole lub kwas octowy, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Wytwarzanie związku o wzorze 3 korzystnie następuje jednak na drodze reakcji związku o wzorze 5 z halogenkami metylenoimoniowymi o ogólnym wzorze H2C=N(CH3)R2X, przy czym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub jodu, w środowisku rozpuszczalników, takich jak acetonitryl lub tetrahydrofuran, w temperaturze 20-50°C.
Reakcję związków o wzorach 3 i 4 prowadzi się w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -70°C do +60°C. Związki o wzorze 4, w których X stanowi atom litu, uzyskuje się przy tym ze związków o wzorze 4, w których X oznacza Br lub I, drogą wymiany chlorowiec-lit za pomocą np. roztworu n-butylolit/n-heksan.
Dla reakcji przeprowadzenia związku o wzorze 2a w związek o wzorze 2 jest do dyspozycji wiele metod w zależności od R5 bądź od grupy zabezpieczającej w R4.
Jeśli R5 stanowi grupę benzyloksylową i/lub jeśli w R4 jest zawarta taka grupa benzyloksylowa, to reakcja zachodzi celowo na drodze redukcyjnego odbenzylowania za pomocą katalitycznie zaktywowanego wodoru, przy czym jako katalizator służą platyna lub pallad, zaabsorbowane na materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny. Reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lub alkohol C1-4-alkilowy, pod ciśnieniem 0,1-10 MPa w temperaturze 20-100°C, przy czym związek o wzorze 2a korzystnie stosuje się w postaci jednej z jego soli.
Jeśli R5 stanowi grupę silanyloksylową i/lub jeśli w R4 jest zawarta taka grupa silanyloksylowa, to odszczepienie grupy zabezpieczającej następuje w ten sposób, że odpowiedni związek o wzorze 2a w temperaturze +20°C w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter etylowy, poddaje się reakcji z fluorkiem cztero-n-butyloamoniowym albo traktuje się metanolowym roztworem chlorowodoru.
Jeśli w związku o wzorze 2a symbol R5 stanowi i/lub symbol R4 zawiera grupę metoksylową, to można drogą reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym w środowisku aromatycznego węglowodoru,
PL 199 875 B1 takiego jak toluen lub ksylen, w temperaturze 60-130°C wytwarzać związek o wzorze 2, w którym R1 stanowi grupę hydroksylową i/lub R3 zawiera taką grupę. Analogiczny związek o wzorze 1 można w tym przypadku otrzymywać też bezpoś rednio w ten sposób, ż e zwią zek o wzorze 2a ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin albo z roztworem bromowodoru w kwasie octowym lodowatym albo ze stężonym kwasem bromowodorowym. Jest to też możliwe na drodze reakcji z układem kwas metanosulfonowy/metionina w temperaturze 20-50°C.
Związki o wzorze 1 można w sobie znany sposób przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, eter dwuizopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Dla wytworzenia chlorowodorków szczególnie odpowiednim jest trójmetylochlorosilan w roztworze zawierającym wodę.
Badania wiązaniowe δ-receptorów opioidowych
Badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1 do δ-receptorów opioidowych przeprowadzono na homogenatach błony mózgowej (homogenat mózgu szczurzego bez móżdżka, mostu i rdzenia przedłużonego z męskich osobników szczurów-Wistar). W tym celu każdorazowo świeżo wypreparowany mózg szczurzy homogenizowano w 50 mmol/l TrisHCl (pH=7,4) w warunkach chłodzenia lodem i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 49000 m/s2. Po dekantacji i odrzuceniu supernatanta, ponownym rozprowadzeniu i homogenizowaniu osadu błonowego w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) odwirowano następnie homogenat w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 196000 m/s2. Ten etap przemywania powtórzono ponownie. Następnie ten supernatant zdekantowano, a osad błonowy homogenizowano w 50 mmol/l zimnego Tris-HCl, 20% gliceryny (wagowo/objętościowych), 0,01% środka Bacitracin (wagowo/objętościowych) (pH=7,4) i w objętościowo równych częściach zamrażano aż do testowania. W celu testowania wiązania się receptorów rozmrażano części objętościowo równe i w stosunku 1 : 10 rozcieńczano środkiem buforowym testu wiązaniowego. W teście wiązaniowym stosowano jako bufor 50 mmol/l Tris-HCl, 5 mmol/l MgCl (pH=7,4) uzupełnionych przez 0,1% (wagowo/objętościowego) bydlęcej albuminy surowiczej oraz stosowano jako ligand radioaktywny 1 nmol/l substancji (3H)-2-D-Ala-Deltorphin II. Udział niecharakterystycznego wiązania określano w obecności 10 mmol/l środka o nazwie Naloxon. Do dalszych szarż dodawano zgodne z wynalazkiem związki w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego wiązania charakterystycznego. Każdorazowo po trzy szarże inkubowano w ciągu 90 minut w temperaturze 37°C i następnie za pomocą filtracji przez filtr z włókna szklanego (GF/B) zbierano w celu określenia radioaktywnego liganda związanego z homogenatem błonowym. Radioaktywność krążków filtra z włókna szklanego mierzono w liczniku-β po dodaniu materiału scyntylacyjnego. Powinowactwo związków według wynalazku do δ-receptorów opioidowych obliczono jako IC50 według prawa działania mas za pomocą nieliniowej regresji. Wartości KI podano jako wartości średnie ± odchyłki standartowej z 3 wzajemnie niezależnych prób.
T a b e l a 1.
| Przykład: | Wiązanie δ-receptora opioidowego K, (nmol/l) |
| 1 | 2 |
| I | 1,4 ± 0,8 |
| IIa | 30,3 ± 4,7 |
| Ilb | 3,8 ± 0,2 |
| lIc | 24,7 ± 2,4 |
| IId | 31,5 ± 5,9 |
| Ile | 15,2 + 4,3 |
| Ilf | 3,2 ± 0,8 |
| IIg | 17,5 ± 5,2 |
| Ilh | 19,4 ± 4,7 |
PL 199 875 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| IIi | 14,6 ± 2,2 |
| Iij | 24,7 ± 3,1 |
| lik | 10,3 ± 2,2 |
| III | 28,6 ± 5,8 |
| Iim | 10,2 ± 1,0 |
| lin | 7,4 ± 2,2 |
| IIo | 30,6 ± 10,5 |
| IIP | 2,5 ± 0,7 |
| III | 8,3 ± 3,3 |
Niżej omówiono badania czynności przeciwnocyceptywnej w teście Writhing'a na myszach. Skuteczność przeciwnocyceptywną badano na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, zmodyfikowanym według I.C. Hendershot'a i J. Forsaith'a w J. Pharmacol. Exptl .Ther. 125, 237-240 (1959). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Grupy 10 zwierząt na dawkę substancji, po upływie 10 minut od dożylnego podania związku według wynalazku, otrzymywały 0,3 ml/mysz 0,02%-owego wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C) aplikowanego dootrzewnowo. Zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość bólem wywołanych ruchów wyprostnych (tzw. reakcja Writhing'a = wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji Writhinga w porównaniu z równolegle badanymi grupami zwierząt, którym nie zaaplikowano związków według wynalazku, obliczono za pomocą analizy regresji (program oceny z firmy Martens EDVService, Eckental) wartości-ED50 reakcji Writhing'a.
T a b e l a 2.
| Przykład : | Test Writhing'a na myszach: ED50 dożylnie [mg/kg] (95% przedział ufności) |
| I | 3,31 (2,70 - 3,88) |
| IIa | 7,40 (5,53 - 9,21) |
| Ilb | 4,48 (3,36 - 6,27) |
| lIc | 5,29 (4,11 - 7,17) |
| IId | 7,56 (5,49 - 10,70) |
| Ile | 2,25 (1,56 - 3,00) |
| Ilh | 6,22 (4,68 - 8,28) |
| IIi | 0,89 (0,62 - 1,29) |
| III | 3,40 (2,40 - 4,92) |
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie
Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.
Wyrażenie TRIS-HCl oznacza chlorowodorek trój-(hydroksymetylo)-aminometanu.
Iloraz (w/v) oznacza wagowe/objętościowe.
PL 199 875 B1
P r z y k ł a d I.
Chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu
Etap 1. (3-metoksyfenylo)-cykloheptanon
Do świeżo sporządzonego roztworu Grignarda z 5,83 g wiórków magnezowych i 28,7 ml 1-bromo-3-metoksybenzenu w 675 ml bezwodnego eteru etylowego w temperaturze 20°C w warunkach mieszania dodaje się najpierw 20,95 g jodku miedzi (I), a następnie kroplami roztwór 15,2 g cyklohepten2-onu (80%) w 175 ml bezwodnego eteru etylowego. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się w cią gu 45 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Nastę pnie poddaje się rozkł adowi za pomocą dodatku 85 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po rozcieńczeniu za pomocą 200 ml wody oddziela się warstwę organiczną, warstwę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się po jednym razie nasyconymi roztworami wodorowęglanu sodowego bądź chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu eter etylowy/n-heksan = 1/4, ostatecznie 1/1, jako eluenta i tak otrzymuje się 16,5 g (68,6% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci żółto zabarwionego oleju.
Etap 2. Chlorowodorek 2-dwumetyloaminometylo-6-(3-metoksyfenylo)-cykloheptanon.
Roztwór 16,4 g produktu z etapu 1 w 150 ml acetonitrylu zadaje się za pomocą 7,2 g chlorku N,N-dwumetylometylenoimoniowego i 3 kropli chlorku acetylu, a mieszaninę tę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C. Następnie całość rozcieńcza się za pomocą 100 ml eteru etylowego, krystaliczny produkt wyodrębnia się, przemywa eterem etylowym i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymuje się tak 21,9 g (93,6% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 130-134,5°C.
Etap 3. 2-dwumetyloaminometylo-1,6-bis-(3-metoksyfenylo)-cykloheptanol
Do świeżo sporządzonego roztworu Grignarda z 4,42 ml 1-bromo-3-metoksybenzenu i 0,90 g wiórków magnezowych w 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C w warunkach mieszania wkrapla się roztwór 9,1 g wolnej zasady produktu z etapu 2 w 52 1 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji poddaje się obróbce omówionej w etapie 1. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 5/1 jako eluenta otrzymuje się 10,44 g (82,4% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci niemal bezbarwnego oleju.
Etap 4. Chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminiometylo-6-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu
10,35 g produktu z etapu 3 w warunkach mieszania ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze 100-110°C ze 150 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr). Następnie odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 150 ml wody i alkalizuje (pH=9-10) rozcieńczonym ługiem sodowym (około 5%). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego, połączone ekstrakty jednokrotnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta.
Otrzymuje się tak 3,71 g (40,7% wydajn ości teoretycznej) wolnej zasady związku tytułowego, którą za pomocą układu trójmetyxlochlorosilan/woda w butanonie-2 przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia od 110°C z rozkładem.
P r z y k ł a d II.
Stosując odpowiednie związki wyjściowe można według dróg postępowania, opisanych w etapach 1-4 przykładu I, ewentualnie wobec zmiany warunków reakcyjnych (rozpuszczalnik, temperatura), analogicznie otrzymywać:
Ila: chlorowodorek 3-[6-(4-chlorofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia od 134°C z rozkładem;
Ilb: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenylocyklohepten-1-ylo)-fenolu o temperaturze topnienia 162-166°C;
lIc: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-1)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o już podanych właściwościach biologicznych;
lId: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-2)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 183°C;
Ile: chlorowodorek 3-[2-dwumetylo-aminometylo-6-(4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 240-242°C;
PL 199 875 B1
Ilf: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-m-tolilocyklohepten-1-ylo)-fenolu o temperaturze topnienia 231-233°C;
lIg: chlorowodorek [6-(3-III-rz.-butylofenylo)-2-dwumetyloaminometylocyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 215-218°C;
Ilh: chlorowodorek 6-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-3-ylo]-naftolu-2 o temperaturze topnienia od 190°C z rozkładem;
IIi: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 227-230°C;
IIj: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(2-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia od 125°C z rozkładem;
lIk: chlorowodorek 3-(6-cykloheksylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu o temperaturze topnienia 224-225,5°C;
III: chlorowodorek 3-(6-cykloheksylometylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu o temperaturze topnienia 203-206°C;
Ilm: chlorowodorek 3-(6-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu o temperaturze topnienia 208-212°C;
lIn: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksybenzylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 88°C;
IIo: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenetylocyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia 188-190°C;
lIp: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3,5-dwumetylo-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu o temperaturze topnienia od 156°C z rozkładem.
P r z y k ł a d III.
Chlorowodorek 3-{2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocyklohepten-1-ylo}-fenolu
Etap 1. Chlorowodorek 2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocykloheptanonu
Mieszaninę 2,77 g 3-fenylocykloheptanonu, 2,52 g chlorowodorku metylofenetyloaminy i 1,23 ml wodnego roztworu formaldehydu (36%) ogrzewa się na ł a ź ni wodnej w cią gu 2 godzin w warunkach mieszania i przepuszczania azotu. Następnie odparowuje się pod próżnią, pozostałość trzykrotnie ekstrahuje się układem eter etylowy/n-heksan = 1 : 1 i suszy pod próżnią. Pozostaje przy tym 5,4 g surowego związku tytułowego.
Etap 2. 1-(3-metoksyfenylo)-2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocykloheptanol
4,7 g wolnej zasady produktu z etapu 1, 2,76 g 1-bromo-3-metoksybenzenu i 0,4 g wiórków magnezowych wprowadza się w reakcję tak, jak omówiono w etapie 3 przykładu I. Po analogicznej obróbce i po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/n-heksan = = 1/1 jako eluenta otrzymuje się 3,1 g (49,9% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci żółto zabarwionego oleju.
Etap 3. Chlorowodorek 3-{2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocyklohepten-1-ylo}-fenolu 2,67 g produktu z etapu 2 wprowadza się w reakcję z 27 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr) tak, jak to omówiono w etapie 4 przykładu I. Po analogicznej obróbce otrzymuje się 1,24 g (50,2% wydajności teoretycznej) wolnej zasady związku tytułowego, którą za pomocą trójmetylochlorosilanu w butanonie-2 przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia od 105°C z rozkładem.
P r z y k ł a d IV.
Chlorowodorek [2-(3-metoksyfenylo)-4-(naftylo-1)-cyklohepten-1-ylometylo]-dwumetyloaminy 4,04 g 2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-6-(naftylo-1)-cykloheptanolu (produktu z etapu 3 przykł adu lIc) miesza się w cią gu 24 godzin w temperaturze 50°C z 50 ml 6N kwasu solnego. Całość alkalizuje się ługiem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Ekstrakty te przemywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 4/1 jako eluenta, przy czym otrzymuje się 2,94 g (76,3% wydajności teoretycznej) wolnej zasady związku tytułowego, którą za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 przeprowadza się w chlorowodorek.
Claims (6)
1. Nowe związki, podstawione cyklohepteny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2)(0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, albo w postaci swych zasad lub w postaci soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
2. Podstawione cyklohepteny według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 stanowi rodnik wybrany ze zbioru obejmującego 3-hydroksyfenyl, 4-chlorofenyl, fenyl, naft-1-yl, naft-2-yl, 4-hydroksyfenyl, 3-metylofenyl, 3-III-rz.-butylofenyl, naft-2-ol, 3-fluoro-4-hydroksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, benzyl, 3-hydroksybenzyl, fenetyl, 3,5-dimetylo-4-hydroksyfenyl.
3. Związki według zastrz. 1, którymi są:
chlorowodorek 3-[6-(4-chlorofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenylocyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-1)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(naftylo-2)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-m-tolilocyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek [6-(3-III-rz.-butylofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 6-[4-dwumetyloaminometylo-3-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-3-ylo]-naftolu-2, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-fluoro-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu , chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(2-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(6-cykloheksylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-(6-cykloheksylometylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-(6-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-cyklohepten-1-ylo)-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksybenzylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenetylocyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3,5-dwumetylo-4-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu, chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksyfenylo)-cyklohepten-1-ylo]-fenolu i chlorowodorek 3-{2-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-6-fenylocyklohepten-1-ylo]-fenolu.
4. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych cykloheptenów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2)(0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, albo ich zasad lub ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że trzeciorzędowy alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym R1-R3 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru l, poddaje się reakcji z kwasami w temperaturze 20-110°C, przy czym trzeciorzędowe alkohole o ogólnym wzorze 2 otrzymuje się dzięki temu, że najpierw aminoketony o ogólnym wzorze. 3, w którym R2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 a symbol R4 jest tak zdefiniowany jak symbol R3, z wyjątkiem występowania obecnej funkcyjnej grupy hydroksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanyloksylowej, poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 4, w którym X stanowi MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R5 ma znaczenie podane dla symbolu R1, z wyjątkiem występowania obecnej funkcyjnej grupy hydroksylowej w zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanyloksylowej, a otrzymany związek o wzorze 2a następnie przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze 2.
1
5. Zastosowanie podstawionych cykloheptenów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 oznacza metyl lub (CH2)2-fenyl a R3 oznacza (CH2)(0-1)-cykloheksyl, (CH2)(0-2)-fenyl, przy czym rodnik fenylowy jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, F, Cl, metyl, III-rz.-butyl, albo oznacza naftyl, przy czym naftyl jest niepodstawiony albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony przez OH, albo ich zasad lub ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, jako substancji czynnej w środku leczniczym.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek przeciwbólowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19857475A DE19857475A1 (de) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337154A1 PL337154A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL199875B1 true PL199875B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=7890934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337154A PL199875B1 (pl) | 1998-12-14 | 1999-12-13 | Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6323369B1 (pl) |
| EP (1) | EP1010689B1 (pl) |
| JP (1) | JP4440398B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000048101A (pl) |
| CN (1) | CN1231457C (pl) |
| AR (1) | AR021616A1 (pl) |
| AT (1) | ATE231119T1 (pl) |
| AU (1) | AU767102B2 (pl) |
| BR (1) | BR9907340A (pl) |
| CA (1) | CA2292017C (pl) |
| CZ (1) | CZ296788B6 (pl) |
| DE (2) | DE19857475A1 (pl) |
| DK (1) | DK1010689T3 (pl) |
| ES (1) | ES2190632T3 (pl) |
| HK (1) | HK1028595A1 (pl) |
| HU (1) | HU224313B1 (pl) |
| IL (1) | IL133481A (pl) |
| NO (1) | NO313826B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501651A (pl) |
| PE (1) | PE20001328A1 (pl) |
| PL (1) | PL199875B1 (pl) |
| PT (1) | PT1010689E (pl) |
| RU (1) | RU2233268C2 (pl) |
| SI (1) | SI1010689T1 (pl) |
| SK (1) | SK284186B6 (pl) |
| UY (1) | UY25841A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA997637B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| DE10261091A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine |
| DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
| DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
| CN103965059B (zh) * | 2013-02-06 | 2017-12-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3830934A (en) * | 1967-07-27 | 1974-08-20 | Gruenenthal Chemie | Analgesic and antitussive compositions and methods |
-
1998
- 1998-12-14 DE DE19857475A patent/DE19857475A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-11 AT AT99122437T patent/ATE231119T1/de active
- 1999-11-11 SI SI9930229T patent/SI1010689T1/xx unknown
- 1999-11-11 DE DE59904035T patent/DE59904035D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 EP EP99122437A patent/EP1010689B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 DK DK99122437T patent/DK1010689T3/da active
- 1999-11-11 ES ES99122437T patent/ES2190632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 PT PT99122437T patent/PT1010689E/pt unknown
- 1999-12-03 PE PE1999001207A patent/PE20001328A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 NZ NZ501651A patent/NZ501651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 UY UY25841A patent/UY25841A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 AU AU64406/99A patent/AU767102B2/en not_active Ceased
- 1999-12-09 AR ARP990106296A patent/AR021616A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-10 CA CA002292017A patent/CA2292017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 KR KR1019990057132A patent/KR20000048101A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 ZA ZA9907637A patent/ZA997637B/xx unknown
- 1999-12-13 IL IL13348199A patent/IL133481A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 SK SK1742-99A patent/SK284186B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 NO NO19996156A patent/NO313826B1/no unknown
- 1999-12-13 CZ CZ0451499A patent/CZ296788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 HU HU9904564A patent/HU224313B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 JP JP35352499A patent/JP4440398B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 CN CNB991246985A patent/CN1231457C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-13 PL PL337154A patent/PL199875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 RU RU99126508/04A patent/RU2233268C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 BR BR9907340-4A patent/BR9907340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 US US09/460,717 patent/US6323369B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-15 HK HK00108109A patent/HK1028595A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU728501B2 (en) | Substituted amino compounds and their use as substances having an analgesic effect | |
| SK390892A3 (en) | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles method of their preparation, intermediates and using | |
| US7241887B2 (en) | 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives | |
| PL199875B1 (pl) | Nowe związki, podstawione cyklohepteny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie | |
| PL194934B1 (pl) | Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy | |
| US6274768B1 (en) | Acridin derivatives | |
| MXPA99011510A (en) | Substituted cycloheptenes, their preparation and use | |
| MXPA98002015A (es) | Compuestos sustituidos de amino y su empelo comosustancias analgesicamente activas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111213 |