SK284186B6 - Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284186B6
SK284186B6 SK1742-99A SK174299A SK284186B6 SK 284186 B6 SK284186 B6 SK 284186B6 SK 174299 A SK174299 A SK 174299A SK 284186 B6 SK284186 B6 SK 284186B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydrochloride
dimethylaminomethyl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK1742-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK174299A3 (en
Inventor
Osvald Zimmer
Wolfgang Werner Alfred Strassburger
G�Nter Werner Englberger
Babette-Yvonne Kgel
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK174299A3 publication Critical patent/SK174299A3/sk
Publication of SK284186B6 publication Critical patent/SK284186B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
    • C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných cyklohepténov, spôsobu ich výroby, ako i použitia týchto látok ako analgeticky účinných látok.
Doterajší stav techniky
Klasické opioidy, ako je morfín, sú pri terapii silnejších až najsilnejších bolestiach dobre účinné. Ich použitie je však obmedzené tým, že vyvolávajú rad vedľajších účinkov, napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, zápchu a obstipáciu a vznik tolerancie. Okrem toho sú pri neuropatických alebo incidentielnych bolestiach, ktorými trpia obzvlášť pacienti s nádormi, málo účinné.
Opioidy rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria do skupiny takzvaných G-proteín-väzbových receptorov. Biochemická a farmakologická charakteristika subtypov týchto receptorov vzbudzuje teraz nádej, že subtypovo špecifické opioidy disponujú iným profilom účinku/vedľajšieho účinku ako napríklad morfín. Zatiaľ, čo sa morfín selektívne viaže na takzvané μ-receptory, boli endogénne enkefalíny charakterizované ako δ selektívne peptidy. Ďalšie farmakologické skúšky dokázali pravdepodobnosť existencie viacerých subtypov týchto opioidových receptorov (μ1; μ2, k,, k2, δ] a δ2).
Poznatky o fyziologickom význame δ-receptorselektívnych substancií boli podstatne rozšírené objavením nepeptidických antagonistov naltrindolu. Medzitým bolo s istotou zistené, že δ-agonisty zaisťujú samostatný antinociceptívny potenciál. Vedľa mnohých experimentálnych štúdií na zvieratách k tomu pristupujú tiež skúšky s peptidickým agonistom D-alanín2-D-leucín5-enkefalínom (DALD) na pacientoch s rakovinou, u ktorých už nemá morfín žiadny analgetický účinok. Pri intrahektálnom podaní má DADL dlhotrvajúci analgetický efekt.
δ-Agonisty sa zreteľne odlišujú od μ-agonistov vo svojom výmennom pôsobení s „endogénnym opioidovým agonistom“ cholecystokinínom (CCK). Vedľa tohto rôzneho profilu účinku by sa mohol tiež líšiť profil vedľajších účinkov δ-agonistov od μ-agonistov, napríklad nižšou pľúcnou depresiou alebo obstipáciou. Potenciálne terapeuticky použiteľné sú tieto zlúčeniny ako analgetiká, alebo, celkom všeobecne, pre všetky patologické stavy, ktoré sa obvykle ošetrujú pomocou δ-opiát-receptoragonistov.
Úloha predloženého vynálezu teda spočíva v tom, nájsť analgetický účinné substancie, ktorých biologická účinnosť by bola čiastočne alebo prevažne sprostredkovaná cez δ-opiátreceptoragonistov.
Podstata vynálezu
Uvedené požiadavky sú splnené pomocou substituovaných cyklohepténových zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I).
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované cykloheptény všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, O-arylovú skupinu, alkyl-COO-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aryl-COO-skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, (CH2)(1.2;-arylovú skupinu alebo alkenylénarylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
R3 znamená (CH2)(0_1)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, -(CH2)(0.2)-arylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne vo forme svojich enantiomérov, diastereomérov, racemátov, báz alebo ako soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, O-arylovú skupinu, alkyl-COO-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aryl-COO-skupinu a R2 a R3 majú významy podľa definície všeobecného vzorca (I), alebo
R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo (Cľľ>)ll 3)-arylovú skupinu a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I), alebo
R1 znamená hydroxyskupinu, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo (CH2)(|.2)-arylovú skupinu a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I), alebo
R1 znamená hydroxyskupinu, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I).
K ďalším výhodným zlúčeninám patria : 3-[6-(4-chlórfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
3-(2-dimetylaminometyl-6-fenyicyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-l-yl-cyklohept-l-cnyl)fenol, hydrochlorid,
3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-2-ylcyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid,
3-[6-(3-terc-butylfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-l-enyl] fenol, hydrochlorid,
6-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-3-enyl]naft-2-ol, hydrochlorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enylj-fenol, hydrochlorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(2-hydroxyfenyl)cyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid,
3-(6-cyklohexyI-2-dimetyIaminometylcyklohept-l -enyljfenol, hydrochlorid,
-(6-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(6-benzyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroxybenzyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
SK 284186 Β6
-(2-dimetylaminometyl-6-fenetylcyklohept-1 -enyl)fenol, hydrochlorid,
-[2-dimetylaminometyl-6-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylammometyl-6-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
3-[2-[(metylfenetylamino)metyl]-6-fenylcyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid a [2-(3-metoxyfenyl)-4-naft-l-ylcyklohept-l-enylmetyl]dimetylamín, hydrochlorid
Výraz alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, se£-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, neopentylovú a n-hexylovú skupinu.
Výraz alkenylénová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb. Ako príklady je možné uviesť 2-propenylovú, 2-butenylovú, 1 -metyl-2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 2-pentenylovú, 3-pentenylovú, 4-pentcnylovú, 1-metyl-2-butenylovú, 2-metyl-2-butenylovú, 3-metyl-2-butenylovú, l-metyl-3-butenylovú, 2-metyl-3-butenylovú, 3-metyl-3-butenylovú, l,l-dimetyl-2-propenylovú, l,l-dimetyl-2-propenylovú, 2-hexenylovú, 3-hexenylovú, 4-hexenylovú, 5-hexenylovú 1-metyl-2-pentenylovú alebo l,3-dimetyl-3-butenylovú skupinu.
Výraz arylová skupina znamená v rámci predloženého vynálezu naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná, alebo raz, alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou a heterocyklylové alebo fenylové zvyšky môžu byť prípadne nakondenzované a výraz heterocyklylová skupina znamená zvyšky päťčlenných, alebo šesťčlenných, nasýtených alebo nenasýtených a prípadne nakondenzovaným arylovým systémom vybavených heterocyklických zlúčenín, ktoré obsahujú 1 až 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru.
Pod výrazom heterocyklylová skupina sa v rámci predloženého vynálezu rozumejú zvyšky päťčlenných alebo šesťčlenných, nasýtených alebo nenasýtených a prípadne vybavených nakondenzovaným arylovým systémom, heterocyklických zlúčenín, ktoré obsahujú 1 až 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru.
Ako príklady nasýtených heterocyklov je možné uviesť 1,4-dioxán, tetrahydrofurán a 1,4-tioxán.
Ako príklady skupín nenasýtených heterocyklov je možné v rámci predloženého vynálezu uviesť zvyšky, odvodené od furánu, tiofénu, pyrolu, pyridínu, pyrimidínu, tiazolu, oxazolu, izoxazolu, pyridazínu, pyrazínu, chinolínu, izochinolínu, ftalazínu a chinazolínu.
Výraz alkylheterocyklylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle znamená v rámci predloženého vynálezu, že definované heterocyklylové skupiny sú viazané cez definované alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Výraz alkenylénarylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu, že definované arylové skupiny sú viazané cez definované alkenylénové skupiny s 2 až. 6 uhlíkovými atómami.
Pod pojmom silanylová zlúčenina sa v rámci predloženého vynálezu rozumejú trialkylsilyly, triarylsilyly, dialkylarylsilyly alebo diarylalkylsilyly, ktoré sa používajú ako ochranné skupiny pre hydroxyfunkciu. Napríklad je možné uviesť trietylsilylovú skupinu, tripropylsilylovú skupinu, dimetylfenylsilylovú skupinu, di-terc-butylfenylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, dimetylizopropylsilylovú skupinu, dimetylhexylsilylovú skupinu, íerc-butyldimetylsilylovú skupinu, ŕerc-butyldifcnylsilylovú skupinu, tribenzylsilylovú skupinu, tri-p-xylylsilylovú skupinu, trifenylsilylovú skupinu, difenylmetylsilylovú skupinu alebo propyldifenylsilylovú skupinu.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby substituovaných cyklohepténov všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať terciáme alkoholy všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom majú R1 až R3 významy, uvedené pri vzorci (I), s polokoncentrovanými alebo koncentrovanými organickými alebo anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina mravčia alebo roztoky kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej, pri teplote v rozmedzí 20 °C až 110 °C, pričom terciáme alkoholy všeobecného vzorca (II) sa získajú tak, že sa aminoketóny všeobecného vzorca (III)
v ktorom má R2, uvedený význam a R4 má ten istý význam ako R3, s výnimkou toho, že prípadne prítomná hydroxyfunkcia sa vyskytuje v chránenej forme ako benzyloxyskupina alebo silanyloxyskupina, nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
X (IV), v ktorom
X znamená MgCl, MgBr, MgJ alebo Li a
R5 má význam R1 s výnimkou toho, že ako v R4 prípadne prítomná hydroxyfunkcia sa vyskytuje v chránenej forme ako benzyloxyskupina alebo silanyloxyskupina, na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ila)
(Ha) a táto sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (Π).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa získajú z cyklopentanónov všeobecného vzorca (V)
v ktorom má R4 uvedený význam, reakciou amínov všeobecného vzorca
HN(CH3)R2, prípadne vo forme svojich solí a paraformaldehydu, pripadne vodného roztoku formaldehydu, v rozpúšťadlách, ako je voda, alkoholy alebo kyselina octová, pri teplote v rozmedzí 20 °C a teplota varu rozpúšťala. Výhodne sa však uskutočňuje výroba zlúčenín všeobecného vzorca (III) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) s metylénimóniumhalogenidy všeobecného vzorca
H2C=N(CH3)R2X, pričom R2 má uvedený význam a
X znamená atóm chlóru alebo jódu, v rozpúšťadlách, ako je acetonitril alebo tetrahydrofurán, pri teplote v rozmedzí 20 °C až 50 °C.
Reakcia zlúčenín III a IV sa uskutočňuje v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofúráne, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 60 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých X znamená atóm lítia, sa pri tom získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v ktorých X znamená atóm brómu alebo jódu, výmenou halogén - lítium, napríklad pomocou roztoku n-butyllítia v n-hexáne.
Na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) na niektorú zo zlúčenín všeobecného vzorca (II) sú v závislosti od R5, prípadne od ochrannej skupiny v R4 k dispozícii rôzne metódy.
Pokiaľ znamená R5 benzyloxyskupinu a/alebo je v R4 taká obsiahnutá, tak sa toto uskutočňuje účelne reduktívnou debenzyláciou s katalytický aktivovaným vodíkom, pričom ako katalyzátor slúži paládium alebo platina absorbované na nosnom materiáli, ako je aktívne uhlie. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo v alkylalkohole s 1 až 4 uhlíkovými atómami za tlaku v rozmedzí 0,1 až 10,0 MPa a pri teplote v rozmedzí 20 °C až 100 °C, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) sa výhodne používajú vo forme svojich solí.
Pokiaľ predstavuje R5 silanyloxyskupinu a/alebo jc v R4 taká obsiahnutá, tak prebieha odštepovanie ochrannej skupiny tak, že sa nechá reagovať zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (Ila) pri teplote 20 °C v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, s tetra-n-butylamóniunrfluoridom alebo sa spracuje s metanolickým roztokom chlorovodíka.
Pokiaľ znamená R5 a/alebo obsahuje R4 v zlúčenine všeobecného vzorca (Ila) metoxyskupinu, dá sa vyrobiť reakciou s diizobutylalumíniumhydridom v aromatickom uhľovodíku, ako je toluén, pri teplote v rozmedzí 60 °C až 130 °C zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom znamená R1 hydroxyskupinu a/alebo R3 túto hydroxyskupinu obsahuje. Môže sa tiež v tomto prípade získať priamo analogická zlúčenina všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (11a) zahrieva do varu pod spät ným chladičom buď s roztokom bromovodíka v ľadovej kyseline octovej alebo s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou. Toto je tiež možné reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) so zmesou kyseliny metánsulfónovej a metionínu pri teplote v rozmedzí 20 °C až 50 °C.
Tiež zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená metoxyskupinu a/alebo je táto v R3 obsiahnutá, sa dajú získať, ako je opísané, reakciou s diizobutylalumíniumhydridom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú tieto premenené na.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxyfunkciu, sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na esterovú funkciu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú previesť pomocou fyziologicky prijateľných kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glutámová a/alebo kyselina asparágová, známym spôsobom na svoje soli. Výhodne sa uskutočňuje tvorba solí v rozpúšťadlách, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, alkylestery kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu hydrochloridov je obzvlášť vhodný trimetylchlórsilan vo vodu obsahujúcom roztoku.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie substituovaných cyklohepténov všeobecného vzorca (I) ako liečiv a na výrobu liečiv na ošetrenie bolesti.
Skúšky väzby δ-opiátreceptorov
Skúšky na stanovenie afinity zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) k δ-opiátovým receptorom, sa uskutočňujú na homogenáte mozgových membrán (homogenát mozgov krýs bez cerebrella, pons a medulla oblongata samčích Wistar-krys). Pre dôkaz δ-opiát receptorových vlastností sa používajú zvolené zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Na to sa čerstvo preparovaný krysí mozog za chladenia ľadom homogenizuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (tris(hydroxymetyl)aminometán-hydrochlorid) (pH 7,4) a odstreďuje sa počas 10 minút pri 5000 g a teplote 4 °C. Po dekantácii a vypustení kvapaliny sa membránový sediment znovu rozmieša a homogenizuje v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) a homogenát sa potom odstreďuje počas 20 minút pri 20 000 g a teplote 4 °C. Tento premývací krok sa ešte n+krát opakuje. Potom sa kvapalina odsaje a membránový sediment sa homogenizuje v studenom 50 mmol/1 Tris-HCl, 20 % glycerole (w/v) a 0,01 % bacitracíne (w/v) (pH 7,4) a alikvotné časti sa až do testovania zmrazia.
Na testovanie väzby na receptory sa alikvotné časti rozmrazia a zriedia sa 1 : 10 pufrom na test väzby.
Pri teste väzby sa ako pufor používa 50 mmol/1 TrisHCl a 5 mmol/1 MgCl (pH 7,4), suplementované s 0,1 % (w/v) bovinného sérového albumínu, ako i ako rádioaktívny ligand 1 nmol/1 (3H)-2-D-Ala-deltrofín II. Podiel nešpecifickej väzby sa zisťuje za prítomnosti 10 mmol/1 naloxónu.
V ďalších vsádzkach sa pridávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v koncentračnom rade a zisťuje sa vytesňovanie rádioaktívnych ligandov z ich špecifickej väzby. Zodpovedajúce trojnásobné vsádzky sa inkubujú počas 90 minút pri teplote 37 °C a potom sa zhodnotia na stanovenie rádioaktívnych ligandov, viazaných na membránový homogenát pomocou filtrácie cez filter zo sklenených vlákien (GF/B). Rádioaktivita koláča na filtri zo sklenených vlákien sa meria po prídavku scintilátora v β-čítači.
Afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu k δ-opiátovým receptorom sa počíta ako hodnota IC50 v zákone hmotnostného účinku pomocou nelineárnej regresie. Hodnoty K; v tabuľke 1 sú udávané ako priemerná hodnota ± štandardné odchýlky troch od seba nezávislých pokusov.
Tabuľka 1
Príklad č. väzba δ-opiátových receptorov Kí [nmol/ľ]
1 1,4 ±0,8
2a 30,3+4,7
2b 3,8 + 0,2
2c 24,7 + 2,4
2d 31,5 ±5,9
2e 15,2 ±4,3
2f 3,2 + 0,8
2g 17,5 ±5,2
2h 19,4 + 4,7
2i 14,6 ±2,2
2j 24,7 ±3,1
2k 10,3 ± 2,2
21 28,6 ±5,8
2m 10,2+1,0
2n 7,4 ± 2,2
2o 30,6 ±10,5
2p 2,5 + 0,7
3 8,3 ±3,3
Skúška na antinociceptívnu aktivitu vo Writing-teste na myšiach
Antinociceptívna účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša fenylchinónom indukovaným Writing-testom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacoi. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959). Na to sa použijú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Vždy 10 zvierat dostane dávku substancie 30 minút po orálnom podaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržovanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačidlového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writhingova reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Zo zníženia Writhingovej reakcie, závislej od dávky, v porovnaní s paralelne skúšanými myšami, ktorým nebola aplikovaná zlúčenina podľa predloženého vynálezu, boli vypočítané pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV-service, Eckental) hodnoty ED50 (efektívna dávka s 50 % inhibíciou Writhingovej reakcie) s 95 % dôveryhodnosťou. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. Writhing-test, myši ED50 i.v. [mg/kg] (95 % dôveryhodnosť)
1 3,31 (2,70-3,88)
2a 7,40(5,53 -9,21)
2b 4,48 (3,36 - 6,27)
2c 5,29(4,11-7,17)
2d 7,56 (5,49 - 10,70)
2e 2,25 (1,59-3,00)
2h 6,22 (4,68 - 8,28)
2i 0,98 (0,62- 1,29)
3 3,40 (2,40 - 4,92)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby ho nejako obmedzovali.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografii na tenkej vrstve sa uskutočňujú s použitím hotových HPTLC-doštičiek, silikagél 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Zmiešavacie pomery pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sú vždy uvádzané ako objem/objem.
Výraz Tris-HCl znamená tris(hydroxymetyl)aminometánhydrochlorid.
Výraz w/v znamená hmotnosť/objem.
Príklad 1 3-[2-Dimetylaminometyl-6-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyl] fenol, hydrochlorid
1. stupeň (3 -Metoxyfenyl)cykloheptanón
Do čerstvo pripraveného Grignardovho roztoku z 5,83 g horčíkových hoblín a 28,7 ml l-bróm-3-metoxybenzénu v 675 ml bezvodého dietyléteru sa pri teplote 20 °C pridá za miešania najprv 20,95 g jodidu medného a potom po kvapkách roztok 15,2 g cyklohept-2-enónu (80 %) v 175 ml bezvodého dietyléteru. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes zahrieva počas 45 minút do varu pod spätným chladičom, načo sa rozloží prikvapkaním 85 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po zriedení 200 ml vody sa organická fáza oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa premyjú raz nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, prípadne chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi dietyléteru a n-hexánu 1/4 a nakoniec 1/1 ako elučného činidla a získa sa takto 16,5 g (68,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme ľahko žltej olejovitej látky.
2. stupeň 2-Dimetylaminometyl-6-(3-metoxyfenyl)cykloheptanón, hydrochlorid
Roztok 16,4 g produktu zo stupňa 1 v 150 ml acetonitrilu sa zmieša so 7,2 g N,N-dimetylmetylénimóniumchloridu a troma kvapkami acetylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa zriedi 100 ml dietyléteru, kryštalický produkt sa izoluje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa takto 21,9 g (93,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky.
T. t.: 130- 134,5 °C
3. stupeň
2- Dimetylaminometyl-1,6-(3-metoxyfenyl)cykloheptanón
Do čerstvo pripraveného Grignardového roztoku zo 4,42 ml l-bróm-3-metoxybenzénu a 0,90 g horčíkových hoblín v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká pri teplote 20 °C za miešania roztok 9,1 g voľnej bázy produktu zo stupňa 2 v 52 ml bezvodého tetrahydrofuránu, načo sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes spracuje rovnako, ako je opísané v stupni 1. Získa sa takto po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 5/1 ako elučného činidla 10,44 g (82,4 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme prakticky bezfarebnej olejovitej látky.
4. stupeň
3- [2-Dimetylaminometyl-6-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid
10,35 g produktu zo stupňa 3 sa za miešania zahrieva s 120 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 % HBr) počas 5 hodín na teplotu 100 až 110 °C. Potom sa zmes vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml vody a zalkalizuje sa pomocou zriedeného hydroxidu sodného (asi 5 %) na pH 9 až 10. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla.
Získa sa takto 3,71 g (40,7 % teórie) voľnej bázy v názve uvedenej zlúčeniny, ktorá sa pomocou trimetylchlórsilanu a vody v 2-butanóne prevedie na hydrochlorid.
T. t.: od 110 °C za rozkladu.
Príklad 2
S použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín sa dá pomocou postupov, opísaných v príklade 1, stupeň 1 až 4, prípadne za variácie reakčných podmienok (rozpúšťadla, teploty), analogicky získať: 2a: 3-[6-(4-chlórfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-l-enyl]fenol, hydrochlorid T. t.: od 134 °C za rozkladu
2b: 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenylcyklohept-l -enyljfenol, hydrochlorid T. t.: 162- 166 °C
2c: 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-l-ylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid
2d: 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-2-ylcyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 183 °C
2e: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxyfenyl)cyklohept-l-enyl]fenol, hydrochlorid
T. t.: 240 - 242 °C
2f: 3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid
T. t.: 231 -233 °C
2g: 3-[6-(3-/erc-butylfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-1-enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 215-218 °C
2h: 6-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-3-enyl]naft-2-ol, hydrochlorid
T. t.: od 190 °C za rozkladu
2i: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3 -fluór-4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 227 - 230 °C
2j: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(2-hydroxyfenyl)cyklohept-l-enyl]fenol, hydrochlorid T. t.: od 125 °C za rozkladu
2k: 3-(6-cyklohexyl-2-dimetylaminometylcyklohept-l -enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 224-225,5 °C
21: 3-(6-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1-enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 203 -206 °C 2m:3-(6-benzyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 208-212 °C
2n: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroxybenzyl)cyklohept-1-enyljfenol, hydrochlorid
T. t.: 88 °C
2o: 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenetylcyklohept-l -enyljfenol, hydrochlorid T. t.: 188 - 190 °C
2o: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid
T. t.: od 156 °C za rozkladu
Príklad 3 3-[2-[(Metylfenetylamino)metyl]-6-fenylcyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid
1. stupeň 2-[(Metylfenetylamino)metyl]-6-fenylcykloheptanón, hydrochlorid
Zmes 2,77 g 3-fenylcyklohcptanónu, 2,52 g metylfenetylamín, hydrochloridu a 1,23 ml vodného roztoku formaldehydu (36 %) sa za silného miešania pod dusíkovou atmosférou zahrieva počas 2 hodín na vodnom kúpeli. Potom sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa trikrát extrahuje zmesou dietyléteru a n-hexánu 1/1 a vo vákuu sa usuší. Pri tom sa získa 5,4 g surovej v názve uvedenej zlúčeniny.
2. stupeň l-(3-Metoxyfenyl)-2-[(metylfenety!amino)metyl]-6-fenylcykloheptanol, hydrochlorid
4,7 g voľnej bázy produktu zo stupňa 1,2,76 g 1 -bróm-3-metoxy-benzénu a 0,4 g horčíkových hoblín sa uvedie do reakcie rovnako, ako je opísané v príklade 1, stupeň 3. Po analogickom spracovaní a čistení pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu 1/1 ako elučného činidla sa získa 3,1 g (49,9 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej olejovitej látky.
3. stupeň
-[2-[(Metylfenetylamino)metyl]-6-fenylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid
2,67 g produktu zo stupňa 2 sa uvedie do reakcie rovnako, ako je opísané v príklade 1, stupeň 4, so 27 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 % HBr). Pri analogickom spracovaní sa získa 1,24 g (50,2 % teórie) voľnej bázy v názve uvedenej zlúčeniny, ktorá sa pomocou trimetylchlórsilanu v 2-butanóne prevedie na hydrochlorid. T. t.: od 105 °C za rozkladu.
Príklad 4 [2-(3-Metoxyfenyl)-4-naft-l-ylcyklohept-l-enylmetyl]dimetylamin, hydrochlorid
4,04 g 2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-6-naft-1-ylcykloheptanolu (produkt z príkladu 2c, stupeň 3) sa mieša počas 24 hodín pri teplote 50 °C s 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej, načo sa reakčná zmes zalkalizuje hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a mctylalkoholu 4/1 ako elučného činidla, pričom sa získa 2,94 g (76,3 % teórie) voľnej bázy v názve uvedenej zlúčeniny, ktorá sa pomocou zmesi trimetylchlórsilanu a vody v 2-butanóne prevedie na hydrochlorid.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované cykloheptény všeobecného vzorca (1) v ktorom
    R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-cykloalkylovú skupinu so 3 až 7 uhlíkovými atómami, O-arylovú skupinu, alkyl-COO-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aryl-COO-skupinu,
    R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, (CH2)(i.2)-arylovú skupinu alebo alkenylénarylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
    R3 znamená (CH2)(0.i)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, -(CH2)(0.2)-arylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne vo forme svojich enantiomérov, diastereomérov, racemátov, báz alebo ako soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom výraz arylová skupina znamená naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná, alebo raz, alebo viackrát substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkenylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou a heterocyklylové alebo fenylové zvyšky môžu byť prípadne nakondenzované a výraz heterocyklylová skupina znamená zvyšky päťčlenných, alebo šesťčlenných, nasýtených alebo nenasýtených a prípadne nakondenzovaným arylovým systémom vybavených heterocyklických zlúčenín, ktoré obsahujú 1 až 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru.
  2. 2. Substituované cykloheptény podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, O-arylovú skupinu, alkyl-COO-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aryl-COO-skupinu a R2 a R3 majú významy podľa definície všeobecného vzorca (I).
  3. 3. Substituované cykloheptény podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo O-cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo (CH2)(i.2)-arylovú skupinu a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I).
  4. 4. Substituované cykloheptény podľa nároku 1 až 3, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo (CH2)(1.2)- arylovú skupinu a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I).
  5. 5. Substituované cykloheptény podľa nároku 1 až 4, všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a R3 má významy podľa definície všeobecného vzorca (I).
  6. 6. Substituované cykloheptény podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorými sú 3-[6-(4-chlórfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenylcyklohept-1 -enyl)fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-l-yl-cyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-2-ylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid, 3-[6-(3-/erc-butylfenyl)-2-dimetylaminometylcyklohept-l-enyljfenol, hydrochlorid, 6-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-3-enyl]naft-2-ol, hydrochlorid, 3-[2-dimctylaminometyl-6-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)cyklohept-l-enyl]-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(2-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(6-cyklohexyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid,
    3 -(6-cyklohexylmetyl-2-dimetylaminometylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(6-benzyl-2-dimetylaminometylcyklohept-l-enyl)fenol, hydrochlorid,
    3-[2-dimetylaminometyl-6-(3 -hydroxybenzyljcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenetylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enylj-fenol, hydrochlorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroxyfenyl)cyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid, 3-[2-[(metylfenetylamino)metyl]-6-fenylcyklohept-1 -enyljfenol, hydrochlorid a [2-(3 -metoxyfenyl)-4-naft-1 -yleyklohept-1 -enylmetyljdimetylamín, hydrochlorid
  7. 7. Spôsob výroby substituovaných cyklohepténov všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R1 až R3 významy uvedené v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať terciáme alkoholy všeobecného vzorca (II) (Π), v ktorom majú R1 až R3 významy, uvedené pri vzorci (I), s kyselinami pri teplote v rozmedzí 20 °C až 110 °C, pričom terciáme alkoholy všeobecného vzorca (II) sa získajú tak, že sa aminoketóny všeobecného vzorca (III) v ktorom má R2 pri vzorci (I) uvedený význam a R4 má ten istý význam ako R3 s výnimkou toho, že prípadne prítomná hydroxyfunkcia sa vyskytuje v chránenej forme ako benzyloxyskupina alebo silanyloxyskupina, nechajú reagovať s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) x (IV), v ktorom
    X znamená MgCl, MgBr, MgJ alebo Li a
    R5 má význam R1 s výnimkou toho, že prítomná hydroxyfunkcia sa vyskytuje v chránenej forme ako benzyloxyskupina alebo silanyloxyskupina, na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ha) (Ila), a táto sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (Π).
  8. 8. Substituované cykloheptény všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečivá.
  9. 9. Použitie substituovaných cyklohepténov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti.
SK1742-99A 1998-12-14 1999-12-13 Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie SK284186B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19857475A DE19857475A1 (de) 1998-12-14 1998-12-14 Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK174299A3 SK174299A3 (en) 2000-07-11
SK284186B6 true SK284186B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=7890934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1742-99A SK284186B6 (sk) 1998-12-14 1999-12-13 Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6323369B1 (sk)
EP (1) EP1010689B1 (sk)
JP (1) JP4440398B2 (sk)
KR (1) KR20000048101A (sk)
CN (1) CN1231457C (sk)
AR (1) AR021616A1 (sk)
AT (1) ATE231119T1 (sk)
AU (1) AU767102B2 (sk)
BR (1) BR9907340A (sk)
CA (1) CA2292017C (sk)
CZ (1) CZ296788B6 (sk)
DE (2) DE19857475A1 (sk)
DK (1) DK1010689T3 (sk)
ES (1) ES2190632T3 (sk)
HK (1) HK1028595A1 (sk)
HU (1) HU224313B1 (sk)
IL (1) IL133481A (sk)
NO (1) NO313826B1 (sk)
NZ (1) NZ501651A (sk)
PE (1) PE20001328A1 (sk)
PL (1) PL199875B1 (sk)
PT (1) PT1010689E (sk)
RU (1) RU2233268C2 (sk)
SI (1) SI1010689T1 (sk)
SK (1) SK284186B6 (sk)
UY (1) UY25841A1 (sk)
ZA (1) ZA997637B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10261091A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
CN103965059B (zh) * 2013-02-06 2017-12-22 上海科胜药物研发有限公司 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3830934A (en) * 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
UY25841A1 (es) 2000-09-29
JP4440398B2 (ja) 2010-03-24
CN1231457C (zh) 2005-12-14
IL133481A0 (en) 2001-04-30
CZ296788B6 (cs) 2006-06-14
NO996156D0 (no) 1999-12-13
SK174299A3 (en) 2000-07-11
PL337154A1 (en) 2000-06-19
NO996156L (no) 2000-06-15
CA2292017C (en) 2009-09-08
CN1266053A (zh) 2000-09-13
HU224313B1 (hu) 2005-07-28
JP2000178238A (ja) 2000-06-27
AR021616A1 (es) 2002-07-31
EP1010689B1 (de) 2003-01-15
KR20000048101A (ko) 2000-07-25
ES2190632T3 (es) 2003-08-01
ZA997637B (en) 2000-06-14
SI1010689T1 (en) 2003-06-30
HUP9904564A3 (en) 2001-01-29
EP1010689A1 (de) 2000-06-21
CZ451499A3 (cs) 2000-07-12
NO313826B1 (no) 2002-12-09
BR9907340A (pt) 2001-01-16
PL199875B1 (pl) 2008-11-28
RU2233268C2 (ru) 2004-07-27
US6323369B1 (en) 2001-11-27
AU6440699A (en) 2000-06-15
DE19857475A1 (de) 2000-06-15
DK1010689T3 (da) 2003-02-10
HUP9904564A2 (hu) 2000-12-28
PE20001328A1 (es) 2000-12-23
ATE231119T1 (de) 2003-02-15
AU767102B2 (en) 2003-10-30
IL133481A (en) 2004-05-12
NZ501651A (en) 2000-12-22
CA2292017A1 (en) 2000-06-14
PT1010689E (pt) 2003-06-30
DE59904035D1 (de) 2003-02-20
HK1028595A1 (en) 2001-02-23
HU9904564D0 (en) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6022895A (en) Substituted amino compounds and their use as substances having an analgesic effect
US7241887B2 (en) 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
SK284186B6 (sk) Substituované cykloheptény, spôsob ich výroby a ich použitie
SK283366B6 (sk) Substituované heterocyklické benzocykloalkény, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgetikum
Hutchison et al. Benzofuro [2, 3-c] pyridin-6-ols: synthesis, affinity for opioid-receptor subtypes, and antinociceptive activity
Yamato et al. Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochromanpiperidine] analogs for inhibition of histamine release. 1
US6274768B1 (en) Acridin derivatives
Michne et al. (2, 6-Methano-3-benzazocin-11. beta.-yl) alkanones. 1. Alkylalkanones: a new series of N-methyl derivatives with novel opiate activity profiles
Iorio et al. Synthesis, stereochemistry, and biological activity of the 1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidines and the 1-(1-phenyl-4-methylcyclohexyl) piperidines. Absolute configuration of the potent trans-(-)-1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidine
Ziering et al. 3'-Methyl, 8-methyl, and 8-phenyl derivatives of 5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphans
Iyer et al. Probes for narcotic receptor mediated phenomena. 40. N-Substituted cis-4a-ethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydrobenzofuro [2, 3-c] pyridin-8-ols
MXPA99011510A (en) Substituted cycloheptenes, their preparation and use
Roth et al. Functional Activity of Enantiomeric Oximes and Diastereomeric Amines and Cyano Substituents at C9 in 3-Hydroxy-N-phenethyl-5-phenylmorphans
MXPA99006208A (en) Derivatives of acrid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111213