NO313826B1 - Substituerte cykloheptener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler omfattende disse - Google Patents

Substituerte cykloheptener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO313826B1
NO313826B1 NO19996156A NO996156A NO313826B1 NO 313826 B1 NO313826 B1 NO 313826B1 NO 19996156 A NO19996156 A NO 19996156A NO 996156 A NO996156 A NO 996156A NO 313826 B1 NO313826 B1 NO 313826B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrochloride
enyl
cyclohept
phenol
dimethylaminomethyl
Prior art date
Application number
NO19996156A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996156D0 (no
NO996156L (no
Inventor
Oswald Zimmer
Wolfgang Werner A Strassburger
Werner G Nter Englberger
Babette-Yvonne Koegel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO996156D0 publication Critical patent/NO996156D0/no
Publication of NO996156L publication Critical patent/NO996156L/no
Publication of NO313826B1 publication Critical patent/NO313826B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
    • C07C13/18—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører substituerte cykloheptener av den generelle formelen (I)
hvor
R<1> betyr OH eller 0-(Ci^)-alkyl,
R<2> betyr Ci.6-alkyl eller (CH2)(i-2)-fenyl
og
R<3> betyr (CH2)(o-i)-C5.7-cykloalkyl, (CH2)(o-2)-aryl, hvor aryl betyr fenyl eller naftyl
eventuelt substituert med en gruppe valgt blant OH, Ci-C6-alkyl eller halogen,
eller foreligger som racemat eller på form av en ren enantiomer, i ethvert tilfelle som base eller som salt av en farmasøytisk anvendbar syre, en fremgangsmåte til deres fremstilling så vel som deres anvendelse som legemiddel og legemidler inneholdende disse.
Klassiske opioider slik som morfinen er godt virksomme ved terapien av sterke til sterkeste smerter. Deres anvendelse blir dog begrenset gjennom de kjente bivirkningene, som f.eks. åndedrettsdepressjon, oppkast, beroligende og obstipasjon og utviklingen av toleranse. Derutover er de mindre virksomme hos neuropatiske eller insidensielle smerter under hvilke spesielt tumorpasienter lider.
Opioider utfolder deres analgetiske virkning gjennom binding til reseptorer på membraner, som hører til familien av såkalte G-protein-koplede reseptorer. Den biokjemiske og farmakologiske karakterisering av undertyper til disse reseptorer har nu vekket håpet at undertype spesifikke opioider har en annen virknings-/bivirkningsprofil enn f.eks. morfin. Mens morfin selektivt binder til såkalte u-reseptorer ble de endogene enkefaliner karakterisert som 8-selektive peptider. Ytterligere farmakologiske undersøkelser har i mellomtiden sannsynliggjort eksistensen av flere undertyper til disse opioidreseptorene (ui, u2, Ki, k2, k3, 81 og 82).
Kjennskap til den fysiologiske betydningen til 8-reseptorselektive substanser er hovedsakelig blitt utvidet gjennom oppdagelsen av den ikke-peptidiske antagonisten naltrindol. Det står i mellomtiden fast at 8-antagonister har et selvstendig antinociseptivt potesial. Ved siden av et flertall av dyrekspeirmentelle studier finnes der også en undersøkelse med den peptidiske antagonisten D-alanin<2->D-leucin<5->enkefalin (DADL) på kreftpasienter, hos hvilke morfin ikke mere hadde noen analgetisk virkning. Ved intratekal administrering viste DADL en langtidsvirkende analgetisk effekt.
8-agonister adskiller seg tydelig fra u-agonister i deres vekselvirkning med den "endogene opioidantagonisten" kolecystokinin en (CCK). Ved siden av denne forskjellige virkningsprofil kunne 8-agonisten adskille seg fra u-agonisten i dens bivirkningsprofil, f.eks. gjennom minskning av åndedrettsdepressjonen eller obstipasjonen. Potensielt terapeutisk anvendbar er disse forbindelser som analgetika og helt generelt til alle patologiske tilstander som vanligvis kan bli behandlet med 8-opiatreseptoragonister.
Oppgaven som lå til grunn for opprinnelsen besto derfor i å finne analgetisk virksomme substanser, hvis biologiske effekt delvis eller overveiende ble formidlet over 8-opiatreseptoragonister.
Det ble nu funnet at disse kravene ble oppfylt av de substituerte cyklohepten-forbindelsene av den generelle formelen (I).
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelsen er nye substituerte cykloheptener av den generelle formelen I,
hvor
R<1> betyr OH eller 0-(Ci.6)-alkyl,
R<2> betyr Ci.6-alkyl eller (CH2)(i-2)-fenyl
og
R<3> betyr (CH2)(o-i)-C5-7-cykloalkyl, (CH2)(0-2)-aryl, hvor aryl betyr fenyl eller naftyl
eventuelt substituert med en gruppe valgt blant OH, Ci-C6-alkyl eller halogen,
eller foreligger på formen av deres enantiomer, diasteromerer, racemater, baser eller som salter av fysiologisk godtagbare syrer.
Foretrukket er forbindelsene av den generelle formelen I,
R<1> er OH, R<2> er Ci-6-alkyl eller (CH2)(i.2)-fenyl og R3 har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I eller
R<1> er OH, R<2> er Ci-6-alkyl og R<3> har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I.
Til videre foretrukne forbindelser teller: 3-[6-(4-klor-fenyl)-2-dimetylaminometyl-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylarninometyl-6-fenyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3 -(2-dimetylarninometyl-6-naft-1 -yl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylarninometyl-6-naft-2-yl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolyl-cyklohept-l-enyl)-fenol, hydroklorid, 3-[6-(3-tert-butyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid, 3 -[4-dimetylaminometyl-3 -(3 -hydroksy-fenyl)-cyklohept-3 -enyl] -naft-2-ol, hydroklorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid,
3-[2-dime1ylaminometyl-6-(2-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid,
3-(6-cykloheksyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid,
3-(6-cykloheksylmetyl-2-dimetylarninometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid,
3-(6-benzyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroksy-benzyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid,
3-(2-dimetylarninornetyl-6-fenetyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(3,5-dimetyl-4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fen^ hydroklorid,
3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid,
3- {2-[(metyl-fenetyl-amino)-metyl]-6-fenyl-cyklohept-1 -enyl} -fenol, hydroklorid,
og
[2-(3-metoksy-fenyl)-4-naft-1 -yl-cyklohept-1 -enyl-rnetyl]-dimetylarnin, hydroklorid.
Uttrykket "Ci.6-alkyl" betyr i den foreliggende oppfinnelsen rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon med 1-6 karbonatomer. Eksempelvis nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl og n-heksyl.
Uttrykket "aryl" betyr innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen ikke-substiuerte fenyl eller substituerte fenyl substituert en eller flere ganger med OH, F, Cl, C i -6-alkyl. Uttrykket kan eventuelt også bety naftyl.
Med uttrykket "silanylforbindelse" forstås innenfor rammen av den foreliggende opprinnelsen trialkyl- eller triarylsilyler, dialkylarylsilyler eller diarylalkylsilyler, som blir anvendt som beskyttelsesgruppe for hydroksy-funksjonen. Eksempelvis nevnes trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyl-fenylsilyl, di-tert-butlfenylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsi-lyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, di-fenylmetylsilyl eller propyl-difenylsilyl.
Gjenstand for oppfinnelsen er også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene av den generelle formelen I, som er kjennetegnet gjennom en omsetning av en tertiær alkohol av den generelle formelen n,
i hvilken R<1> til R<3> har den samme betydningen som i formel I, med halvkonsentrerte eller konsentrerte organiske eller uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, bromsyre, maursyre eller løsninger av hydrogenbromid i eddiksyrer ved temperaturer på 20°C til
110°C, hvorved den tertiære alkoholen til formelen II blir bevart derved at aminoketonen av den generelle formelen DI
hvor R<2> er som definert ovenfor og R<4> har den samme betydningen som R<3>, med den unntagelse at en eventuelt tilstedeværende hydroksyfunksjon foreligger i en beskyttet form, som f.eks. som benzyloksy- eller silanyloksygruppe, omsettes med en metallorganisk forbindelse av formelen IV, hvori X står for MgCl, MgBr, Mgl eller Li og R<5> har betydningen ifølge R1 med den unntagelse, at som med R<4> en eventuelt tilstedeværende hydroksyfunksjon foreligger i en beskyttet form, som f.eks. som benzyloksy- eller silanyloksygruppe, til en forbindelse av den generelle formel Ha, som deretter blir overført til en forbindelse av den generelle formelen II. Forbindelser av den generelle formelen III oppnår man fra cykloheptanoner av den generelle formelen V,
i hvilke R<4> har den samme betydningen som anført ovenfor, gjennom omsetning med aminer av den generelle formelen HN(CH3)R<2> (eventuelt på form av deres salter) og paraformaldehyd hhv. vandig formaldehydløsning i løsemidler som vann, alkoholer eller eddiksyre ved temperaturer mellom 20°C og kokepunktet til løsemidlet. Fortrinnsvis foregår fremstillingen av forbindelsene av den generelle formelen IH dog gjennom omsetning av V med metylenimmoniumhalogenider av den generelle formlen H2C=N(CH3)R<2>X, hvor R<2> er som definert ovenfor og X står for et klor- eller jodatom, i løsemidler som acetonitril eller tetrahydrofuran ved temperaturer på 20°C til 50°C.
Omsetningen av forbindelsene EI og IV blir gjennomført i en alifatisk eter, f.eks. dietyleter og/eller tetrahydrofuran ved temperaturer på -70°C til +60°C. Forbindelser av formelen IV i hvilke X står for et litiumatom blir derved utvunnet fra forbindelser av formelen IV i hvilke X betyr Br eller I, gjennom halogen-litiumombygningsmidler f.eks. en n-butyllitium/n-heksan-løsning.
Til omsetningen av en forbindelse av formelen Ha til en av formelen II er flere fremgangsmåter tilgjengelig avhengig av R<5> hhv. beskyttelsesgruppen på R<4>.
Står R<5> for en benzyloksygruppe og/eller er en slik inneholdt i R<4> så skjer dette hensiktsmessig gjennom en reduserende debenzylering med katalytisk aktiv hydrogen, hvor platina eller palladium absorbert på et bæremateriale som aktivt kull tjener som katalysator. Reaksjonen blir gjennomført i et løsemiddel som eddiksyrer eller en Cm-alkylalkohol ved trykk på 1 til 100 bar og temperaturer på +200°C til +100°C, hvor forbindelsen Ila fortrinnsvis blir anvendt på formen av en av dens salter.
Forestiller R<5> en silanyloksygruppe og/eller er en slik inneholdt i R<4> så foregår avspaltningen av beskyttelsesgruppen derved, at man omsetter den tilsvarende forbindelsen av formelen Ha ved +20°C i et inert løsemiddel som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter med tetra-n-butylammoniumklorid eller behandler med en metanolsk løsning av hydrogenklorid.
Står R5 for og/eller innholder R<4> i forbindelsen av formelen Ha en metoksyrest, lar gjennom omsetning med diisobutylalluminiumhydrid i et aromatisk hydrokarbon som toluen ved en temperatur mellom 60°C og 130°C forbindelsen av formelen II seg fremstille, i hvilken R<1> står for en hydroksygruppe og/eller R3 inneholder en slik. Man kan i dette tilfellet også direkte oppnå den analoge forbindelsen av formelen I, idet man enten oppvarmer Ha med en løsning av hydrogenbromid i iseddik eller konsentrert hydrogenbromidsyre. Dette er også mulig gjennom omsetning av Ha med metansulfonsyre/metionin ved temperaturer mellom 20°C og 50°C.
Også i forbindelser av formelen I, i hvilken R<1> forestiller en metoksygruppe og/eller R<3 >inneholder en slik, lar disse seg omdanne i hydroksyfunksjonen som ovenfor beskrevet gjennom omsetning med diisobutylalluminiumhydrid.
Forbindelser av den generelle formelen I i hvilke R<1> forestiller en hydroksyfunksjon kan på såvidt kjent måte overføres i en esterfunksjon.
Forbindelsene av formelen I lar seg omdanne med fysiologisk godtagbare syrer som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparaginsyre på forsåvidt kjent måte til deres salter. Fortrinnsvis blir saltdannelsen gjennomført i et løsemiddel som dietyleter, diisopropyleter, eddiksyrealkylester, aceton og/eller 2-butanon. Til fremstillingen av hydrokloridene er trimetylklorsilan i hydrogenholdig løsning spesielt egnet.
S- opiatreseptor- bindingsundersøkelser
Undersøkelsene til bestemmelse av affiniteten av de oppfinnelsesmessige forbindelsene av formelen I til 8-opiatreseptorer ble gjennomført på hjernemembranhomogenater
(homogenat av rotte-hjerne eller cerebellum, pons eller medulla oblongata til mannlige wistar-rotter). Hertil ble den i hvert tilfelle friskt preparerte rottehjerne under iskjøling homogenisert i 50 mmol/1 tris-HCl (tris-hydroksymetyl)-aminometan-hydroklorid) (pH 7,4) og sentrifugert i 10 minutter ved 5000 g og 4°C. Etter dekantering og kasting av det ovenstående, fornyet opptak og homogenisering av membransedimentet i 50 mmol/1
tris-HCl (pH 7,4) ble homogenatet etterfølgende sentrifugert i 20 minutter ved 20.000 g og 4°C. Dette vasketrinn ble gjentatt en gang til. Deretter ble det overstående dekantert fra og membransedimentet homogenisert i kald 50 mmol/1 tris-HCl, 20% glyserol (w/v), 0,01% bacitracin (w/v) (pH 7,4) og frosset ned i aliquoter inntil testing. Til reseptorbindingstestingen ble aliquotene tinet og fortynnet 1:10 med bindingstest-bufferen. I bindingstesten ble det som buffer anvendt en 50 mmol/1 tris-HCl, 5 mmol/1 MgCi2 (pH 7,4) supplert med 0,1 % (w/v) bovin serumalbumin, så vel som radioaktiv ligand 1 nmol/1 (<3>H)-2-D-Ala-deltorpin n. Andelen av ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 mmol/1 naloxon. I videre forsøk ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilsatt i konsentrasjonsrekker og fortrengningen av den radioaktive liganden fra dens spesifikke binding ble bestemt. De i hvert tilfelle tredobbelte forsøk ble inkubert i 90 minutter ved 37°C og etterfølgende rystet til bestemmelse av den radioaktive liganden bundet til membranhomogenatet ved hjelp av filtrering gjennom glassfiberfilter (GF/B). Radioaktiviteten til glassfiberiflterskivene ble målt i B-telleren etter tilsetning av szintillator. Affiniteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til 5-opiatreseptoren ble beregnet som IC50 ifølge massevirkningsloven ved hjelp av ikke-lineær regressjon. Ki-verdiene i tabell I er angitt som middelverdier ± standard-awikelsen på 3 fra hverandre uavhengige forsøk.
Avprøvning av antinociceptiv aktivitet i Writhing- testen på musen
Antinociceptiv effektiviteten ble undersøkt i den fenylkinoninduserte Writhing på musen, modifisert ifølge I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237
- 240 (1959). Hertil ble det anvendt mannlige NMRI-mus med et vekt på 25-30 g. Grupper på 10 dyr pr. substansdosis fikk 10 minutter etter intravenøs administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen 0,3 ml/mus administrert peritonelt 0,02 % vandig løsning av fenylkinon (fenylbenzokinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; fremstilling av løsningen under tilsetning av 5% etanol og opparbeidning på vannbadet ved 45 °C. Dyrene ble enkeltvis satt i observasjonsbur. Ved hjelp av en trykknappteller ble antallet av smerteinduserte strekkbevegelser (såkalte writhingreaksjoner = gjennom trykning av
kroppen med strekning av de bakerste ekstremitetene) talt 5-20 minutter etter fenylkinon-admimstreringen. Fra den dosisavhengige reduksjonen av writhingreaksj onene sammenlignet med parallelle undersøkte dyregrupper som ikke fikk administrert noen forbindelse ifølge oppfinnelsen ble ved hjelp av rekresjonsanalyse (vurderingsprogram Martens EDV service, Eckental) EDso-verdiene for writhingreaksj onen beregnet.
Eksempler
De følgende eksempler tjener til nærmere utdypning av den foreliggende oppfinnelsen.
Som stasjonær fase til kolonnekromatografien ble det anvendt silikagel 60 (0,040 - 0,063 mm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
De tynnsjiktskromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, silikagel 60 F 254, fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for eluent til alle kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volumen/volumen.
Uttrykket TRIS-HCl betyr 1ris-(hydroksymetyl)-aminometan-hydroklorid.
(w/v) vekt/volumen
Eksempel 1
3-[ 2- dimetylaminometvl- 6-( 3-( hvdroksv- fenyl)-
cyklohept- 1 - enyl"|- fenol, h<y>droklorid
1. trinn
( 3 - metoksv- fenvVcvkloheptan
Til en frisk fremstilt Grignard-løsning av 5,83 g magnesiumsponer og 28,7 ml 1-brom-3-metoksy-benzol i 675 ml vannfri dietyleter ble der først ved 20°C under omrøring tilsatt 20,95 g kobber(I)jodid, deretter dråpevis tilsatt en løsning av 15,2 g cyklohept-2-enon (80%) i 175 ml vannfri dietyleter. Etter avsluttet tilsetning ble det oppvarmet i 45 minutter med tilbakeløp. Deretter tilsatte man ved tildrypning 85 ml av en mettet ammoniumkloridløsning. Etter fortynning med 200 ml vann ble den organiske fasen sjikt fra, den vandige ekstrahert to ganger til med hver 100 ml dietyleter. De samlede organiske fasene ble vasket en gang med hver av de mettede løsningene av natriumhydrogenkarbonat hhv. natriumklorid, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Man renset resten kolonnekromatografisk med dietyleter/n-heksan = Vi, til sist 1/1, som eluent og oppnådde således 16,5 g (68,6 % av det teoretisk mulige) av tittelforbindelsen som en letter gul olje.
2. trinn
3- dimetvlaminometvl- 6-( 3- metoksy- fenvl)- cvklo-
heptanon. h<y>droklorid
En løsning av 16,4 g av produktet fra trinn 1 ble omsatt i 150 ml acetonitril med 7,2 g N,N-dimetylmetylenimmoniumklorid og tre dråper acetylklorid og blandingen ble omrørt i 48 timer ved 20°C. Deretter ble det fortynnet med 100 ml dietyleter, det krystallinske produktet isolert, vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 40°C. Man oppnådde således 21,9 g (93,6% av et teoretisk mulige) av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 130-134,5°C.
3. trinn
2- dimetvlaminometvl- 1. 6- bis-( 3- metoksv- fenvlVcvklo-
heptanol
Til en frisk fremstilt Grigardløsning av 4,42 ml l-brom-3-metoksy-benzol og 0,90 g magnesiumsponer i 35 ml vannfri tetrahydrofuran ble det ved 20°C under omrøring tildryppet en løsning av 9,1 g av den frie basen til produktet fra trinn 2 i 52 ml vannfri tetrahydrofuran; deretter ble det oppvarmet til tilbakeløp. Etter avsluttet omsetning ble det opparbeidet som beskrevet i trinn 1. Man oppnådde etter kolonnekromatografisk rensing med eddiksyreetyl-ester/metanol = 5/1 som eluent 10,44 g (82,4 % av det teoretisk mulige) av tittelforbindelsen som nesten fargeløs olje.
4. trinn
3- [ 2- dimetvlaminometvl- 6-( 3- hvdroksv- fenvl)- cyklo-
hept- l- envl]- fenol. hydroklorid
10,35 g av produktet fra trin 3 ble under omrøring oppvarmet med 120 ml av en løsning av hydrogenbromid i iseddik (33 % HBr) i 5 timer til 100-110°C. Deretter ble det inndampet i vakuum, resten ble tatt opp med 150 ml vann og alkalisert med fortynnet natriumlut (ca. 5%) (pH 9-10). Man ekstraherte tre ganger hver gang med 100 ml eddiksyreetylester, vasket det samlede ekstraktet en gang med mettet natriumkloirdløsning, tørkede over natriumsulfat og inndampede i vakuum. Resten ble kolonnekromatografisk renset med eddiksyreetylester som eluent.
Man oppnådde således 3,71 g (40,7 % av det teoretisk mulige) av den frie basen av tittelforbindelsen som med trimetylklorsilan/vann i 2-butanon ble overført til hydrokloridet.
Smeltepunkt: fra 110°C under nedbrytning.
Eksempel 2
Under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser lot følgende analoger seg fremstille etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn 1-4, eventuelt med variasjon av reaksjonsbetingelsene (løsemiddel, temperatur): 2a: 3-[6-(4-klor-fenyl)-2-dimety^
hydroklorid,
Smeltepunkt: fra 134°C under nedbrytning
2b: 3 -(2-dimetylaminomeryl-6-fenyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: fra 162 - 166°C
2c: 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-l-yl-cyklohept-l-enyl)-fenol,
hydroklorid,
2d: 3 -(2-dimetylaminometyl-6-naft-2-yl-cyklohept-1 -enyl)-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 183°C
2e: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 240 - 242°C
2f: 3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 231 - 233°C
2g: 3-[6-(3-tert-butyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl-cyklohept-l-enyl]-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 215 -218°C
2h: 3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroksy-fenyl)-cyklohept-3-enyl]-naft-2-ol, hydroklorid,
Smeltepunkt: fra 190°C under nedbrytning
2i: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: 227 - 230°C
2j: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(2-hydroksy-fenyl)-cyklohept- 1-enyl]-fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: fra 125°C under nedbrytning
2k: 3 -(6-cykloheksyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl] -
fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: 224 - 225,5°C
21: 3-(6-cykloheksylmetyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: 203 - 206°C
2m: 3-(6-benzyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 208 - 212°C
2n: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroksy-benzyl)-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: 88°C
2o: 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenetyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol,
hydroklorid,
Smeltepunkt: 188 - 190°C
2p: 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3,5-dimetyl-4-hyd^oksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl] -fenol, hydroklorid,
Smeltepunkt: fra 156°C under nedbrytning
Eksempel 3
3-{ 2-[( metvl- fenetvl- amino)- metvl]- 6- fenvl- cvklohept- l- enyl|- fenol,
hydroklorid
1. trinn
2-[( metvl- fenetyl- amino')- metvlV6- fenvl- cvkloheptan,
hydroklorid
En blanding av 2,77 g 3-fenyl-cykloheptanon, 2,52 g metylfenetyl-amin, hydroklorid og 1,23 ml av en vandig formaldehydløsning (36%) ble under sterk omrøring og overstrømning med nitrogen oppvarmet i 2 timer på vannbadet. Deretter ble det inndampet i vakuum, resten ble ekstrahert tre ganger med dietyleter/n-heksan = 1/1 og tørket i vakuum. Derved ble 5,4 g av den røde tittelforbindelsen tilbake.
2. trinn
l-( 3- metoksv- fenvlV2-|"( metvl- fenetvl- amino")- metyl- 6- fenyl-
cvkloheptanon
4,7 g av den frie basen av produket fra trinn 1, 2,76 g l-brom-3-metoksy-benzol og 0,4 g magnesiumsponer ble som beskrevet i eksempel 1, trinn 3, brakt til reaksjon. Etter analog opparbeiding og kolonnekromatografisk rensing med eddiksyreetylester/n-heksan =1/1 som eluent oppnådde man 3,1 g (49,9% av et teoretisk mulige) av tittelforbindelsen som gul olje.
3. trinn
3-{ 2-[( metyl- fenvetvl- aminoVmetvll- 6- fenvl- cvklo-
hept- l- enyll- fenol. hydroklorid
2,67 g av produktet fra trinn 2 ble som beskrevet i eksempel 1, trinn 4, rett til reaksjon med 27 ml av en løsning av hydrogenbromid i iseddik (33% HBr). Ved analog opparbeiding fremkom 1,24 g (50,2% av det teoretisk mulige) av den frie basen av tittelforbindelsen, som med trimetylklorsilan i 2-butanon ble overført i dens hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 105°C under nedbrytning.
Eksempel 4
|" 2-( 3- metoksv- fenvl)- 4- naft- 1 - yl- cyklohept- 1 - envl- metyll- dimetvlamin.
h<y>droklorid
4,04 g 2-dimetylaminometyl-l-(3-metoksy-fenyl)-6-naft-l-yl-cyklohetanol (Produktet fra eksempel 2c, trinn 3) ble omrørt i 24 timer ved 50°C med 50 ml 6 N saltsyre. Man alkaliserte med natriumlut og ekstraherte tre ganger med hver gang 50 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloirdløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten renset man kolonnekromatografisk med eddiksyreetylester/metanol = 4/1 som eluent, hvorved det ble oppnåd 2,94 g (76,3 av det teoretisk mulige) av den frie basen til tittelforbindelsen, som med trimetylklorsilan/vann i 2-butanon ble omdannet til dens hydroklorid.

Claims (8)

1. Substituerte cykloheptener, karakterisert ved generell formel I, hvor R<1> betyr OH eller 0-(Ci-6)-alkyl, R<2> betyr Ci.6-alkyl eller (CH2)(i-2)-fenyl og R<3> betyr (CH2)(o-i)-C5-7-cykloalkyl, (CH2)(o-2)-aryl, hvor aryl betyr fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en gruppe valgt blant OH, Ci-C6-alkyl eller halogen, eller foreligger på formen av deres enantiomer, diasteromerer, racemater, baser eller som salter av fysiologisk godtagbare syrer.
2. Substituerte cykloheptener ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betyr OH, R<2> betyr Ci.6-alkyl eller (CH2)(i-2)-fenyl og R<3> har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I.
3. Substituerte cykloheptener ifølge krav 1 til 2, karakterisert ved at R1 betyr OH, R2 betyr Ci.6-alkyl og R3 har betydningen ifølge definisjonen til den generelle formelen I.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved å være blant gruppen: 3-[6-(4-klor-fenyl)-2-dimetylaminometyl-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-1 -yl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-naft-2-yl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-m-tolyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-[6-(3-tert-butyl-fenyl)-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl]-fenol, hydroklorid,
3 - [4-dimetylaminometyl-3 -(3 -hydroksy-fenyl)-cyklohept-3 -enyl] -naft-2-ol, hydroklorid,
3 - [2-dimetylaminometyl-6-(3 -fluor-4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl] -fenol, hydroklorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(2-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid,
3 -(6-cykloheksyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl] -fenol, hydroklorid, 3 -(6-cykloheksylmetyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3-(6-benzyl-2-dimetylaminometyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3 - [2-dimetylaminometyl-6-(3 -hydroksy-benzyl)-cyklohept-1 -enyl] -fenol, hydroklorid, 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenetyl-cyklohept-1 -enyl)-fenol, hydroklorid, 3 -[2-dimetylaminometyl-6-(3,5 -dimetyl-4-hydroksy-fenyl)-cyklohept-1 -enyl] -fenol, hydroklorid, 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroksy-fenyl)-cyklohept-l-enyl]-fenol, hydroklorid, 3- {2-[(metyl-fenetyl-amino)-metyl]-6-fenyl-cyklohept-1 -enyl}-fenol, hydroklorid, og [2-(3 -metoksy-fenyl)-4-naft-1 -yl-cyklohept-1 -enyl-metyl] -dimetylamin, hydroklorid.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formelen (I) hvor R<1> til R<3> har betydningene ifølge krav 1, karakterisert ved at en tertiær alkohol av den generelle formelen (II) hvor R<1> til R3 har den samme betydningen som i formel (I), omsettes med syrer i et temperaturområde fra 20°C til 110°C, hvor den tertiære alkoholen av den generelle formelen (H) blir oppnådd ved at aminoketonen av den generelle formelen (IH) hvor R<2> har betydningen ifølge den generelle formelen (I) og R<4> er definert som R<3>, med den unntagelse at en tilstedeværende hydroksyfunksjon foreligger i en beskyttet form som benzyloksy- eller silanyloksygruppe, først omsettes med en metallorganisk forbindelse av formelen (IV), hvori X står for MgCl, MgBr, Mgl eller Li og R<5> har samme betydning som R<1> med den unntagelse, at en tilstedeværende hydroksyfunksjon foreligger på beskyttet form som benzyloksy- eller silanyloksygruppe, til en forbindelse av formelen (Ha), og at denne deretter omdannes til en forbindelse av den generelle formelen (H).
6. Legemiddel, karakterisert ved at det omfatter substituerte cykloheptener av den generelle formelen (I) ifølge krav 1.
7. Legemiddel ifølge krav 7, hvor legemidlet er et analgetikum.
8. Anvendelse av substituerte cykloheptener av den generelle formelen (I) ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler med analgetisk virkning.
NO19996156A 1998-12-14 1999-12-13 Substituerte cykloheptener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler omfattende disse NO313826B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19857475A DE19857475A1 (de) 1998-12-14 1998-12-14 Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996156D0 NO996156D0 (no) 1999-12-13
NO996156L NO996156L (no) 2000-06-15
NO313826B1 true NO313826B1 (no) 2002-12-09

Family

ID=7890934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996156A NO313826B1 (no) 1998-12-14 1999-12-13 Substituerte cykloheptener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler omfattende disse

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6323369B1 (no)
EP (1) EP1010689B1 (no)
JP (1) JP4440398B2 (no)
KR (1) KR20000048101A (no)
CN (1) CN1231457C (no)
AR (1) AR021616A1 (no)
AT (1) ATE231119T1 (no)
AU (1) AU767102B2 (no)
BR (1) BR9907340A (no)
CA (1) CA2292017C (no)
CZ (1) CZ296788B6 (no)
DE (2) DE19857475A1 (no)
DK (1) DK1010689T3 (no)
ES (1) ES2190632T3 (no)
HK (1) HK1028595A1 (no)
HU (1) HU224313B1 (no)
IL (1) IL133481A (no)
NO (1) NO313826B1 (no)
NZ (1) NZ501651A (no)
PE (1) PE20001328A1 (no)
PL (1) PL199875B1 (no)
PT (1) PT1010689E (no)
RU (1) RU2233268C2 (no)
SI (1) SI1010689T1 (no)
SK (1) SK284186B6 (no)
UY (1) UY25841A1 (no)
ZA (1) ZA997637B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10261091A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
CN103965059B (zh) * 2013-02-06 2017-12-22 上海科胜药物研发有限公司 一种制备(1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3830934A (en) * 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
DE19857475A1 (de) 2000-06-15
CN1231457C (zh) 2005-12-14
CA2292017C (en) 2009-09-08
PT1010689E (pt) 2003-06-30
PE20001328A1 (es) 2000-12-23
SK174299A3 (en) 2000-07-11
UY25841A1 (es) 2000-09-29
AU767102B2 (en) 2003-10-30
PL199875B1 (pl) 2008-11-28
IL133481A (en) 2004-05-12
IL133481A0 (en) 2001-04-30
HU9904564D0 (en) 2000-02-28
JP4440398B2 (ja) 2010-03-24
EP1010689A1 (de) 2000-06-21
SK284186B6 (sk) 2004-10-05
CZ451499A3 (cs) 2000-07-12
NO996156D0 (no) 1999-12-13
ATE231119T1 (de) 2003-02-15
DK1010689T3 (da) 2003-02-10
HUP9904564A2 (hu) 2000-12-28
AR021616A1 (es) 2002-07-31
NO996156L (no) 2000-06-15
JP2000178238A (ja) 2000-06-27
CA2292017A1 (en) 2000-06-14
NZ501651A (en) 2000-12-22
US6323369B1 (en) 2001-11-27
CN1266053A (zh) 2000-09-13
EP1010689B1 (de) 2003-01-15
BR9907340A (pt) 2001-01-16
DE59904035D1 (de) 2003-02-20
PL337154A1 (en) 2000-06-19
HK1028595A1 (en) 2001-02-23
HU224313B1 (hu) 2005-07-28
SI1010689T1 (en) 2003-06-30
KR20000048101A (ko) 2000-07-25
ZA997637B (en) 2000-06-14
HUP9904564A3 (en) 2001-01-29
RU2233268C2 (ru) 2004-07-27
AU6440699A (en) 2000-06-15
ES2190632T3 (es) 2003-08-01
CZ296788B6 (cs) 2006-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6022895A (en) Substituted amino compounds and their use as substances having an analgesic effect
US20110281954A1 (en) Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
NZ521860A (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as drugs of catecholamines, preparation process and their use
AU2001248982A1 (en) Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use
NO313826B1 (no) Substituerte cykloheptener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler omfattende disse
US6013809A (en) Substituted heterocyclic benzocycloalkenes and the use thereof as substances having an analgesic effect
Duque et al. New oxapolycyclic cage amines with NMDA receptor antagonist and trypanocidal activities
KR20020063296A (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US6274768B1 (en) Acridin derivatives
MXPA99011510A (en) Substituted cycloheptenes, their preparation and use
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists