MXPA99006208A - Derivados de acridina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:invención se relaciona con derivados de acridina de la formula general o sus sales farmacéuticamente aplicables, un procedimiento para su preparaci3/4n, asícomo su empleo como analgésicos.

Description

DERIVADOS DE ACRIDINA Descripción de la Invención La invención se relaciona con derivados de acridina de la fórmula general I, o sus sales farmacéuticamente aplicables, asi como con procedimientos para su preparación y su empleo como medicamentos . Los opicides clásicos cerne la morfina son bien efectivos en la cerapia de dolores fuertes hasta fortísimos. Sin embargo, su aplicación se restringe debido a sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómito, sedación y estreñimiento, y a que se desarrolla una tolerancia. Además son menos efectivos en el caso de dolores neuropáticos o incidenciales, de los que sufren particularmente los pacientes con tumores. Los opioides desarrollan su actividad analgésica mediante ligamiento a receptores fijos de las membranas, que pertenecen a la familia de los así denominados receptores acoplados a proteina G. La caracterización bioquímica y farmacológica de subtipos de éstos receptores ha despertado ahora la esperanza de que los opioides específicos a los subtipos cuentan con otro perfil de actividad/efectos secundarios que, por ejemplo, la morfina. En tanto que la morfina se liga selectivamente a los así denominados µ-receptores, las encefalinas endógenas se caracterizaron como péptidos d-selectivos. Otras investigaciones farmacológicas entretanto han vuelto probable la existencia de varios subtipos de éstos receptores de opioides (µl µ2, Ki, ?2, ?3, di y d2) . Los conocimientos sobre el significado fisiológico de las sustancias selectivas de los d-receptores fueron ampliados de manera considerable debido al descubrimiento del antagonista no peptídico naltrindol. Por ejemplo, esta establecido ahora que los d-agonistas cuentan con un potencial anticonceptivo independiente. Aparte de una multitud de estudios experimentales llevados a cabo con animales, existe con respecto a ello también una investigación con el agonista peptídico D-alanina2-D-leucina5-encefalina (DADL) en pacientes con cáncer, en los cuales la morfina ya no tenía un efecto analgésico. Al ser administrado en forma intrarraquídea, el DADL mostró un efecto analgésico prolongado. Además, los agonistas d se diferencian de los agonistas µ por su forma de interacción con el "antagonista endógeno de opioides" denominado colecistocinina (CKK) . La tarea en que se basa la invención consistió en encontrar sustancias analgésicamente activas que muestran una afinidad a los d-receptores opiáceos. Son objeto de la invención ios derivados de acridina de la fórmula general I, en donde R1 significa A, si R2 significa H, OR12, o si R2 y R3 forman juntos un doble enlace; R3 significa H, o si R3 y R2 forman juntos un doble enlace; R4 significa CH2NR14R15; R5 significa H, C?_6-alquilo; R6 significa H, Ci-e-alquilo; R7 significa H; R8 significa K; R-.3 significa A, si R1 significa H, o si R1 y R4 forman juntos un doble enlace; R2 significa H; R4 significa H, OR12, o si R4 y R1 forman juntos un doble enlace o si R4 y R5 forman juntos un doble enlace; R5 significa H, o si R5 y R4 forman juntos un doble enlace; R6 significa CH2NR14R15; R7 significa H; R8 significa H; o R5 significa A, si R1 significa H; R2 significa H; R3 significa H, o si R3 y R6 forman juntos un doble enlace; R4 significa H; R6 significa H, OR12, o si R6 y R3 forman juntos un doble enlace o si R6 y R7 forman juntos un doble enlace; R7 significa H, o si R7 y R6 forman juntos un doble enlace; R8 significa CH2NR14R15; y A significa 1 R9, R10 iguales o diferentes une de otro significan K, OH, Ci-e-alcoxi, Cl, F, CM, CF3, COOH, CONR17R13, COOR16; R11 significa H, OH, C?_ó-alccxi, 0-C3-7-cicloalquilo, 0- ariic, O-heterociclilc; R"2 significa H, C?-6-alquilo, aplo, COR13; Rlj significa C?-¿-aiquilD, arilo; R14, R15 iguales o iiferenres uno de otro significan C;-6- alquilo, ar io, C---c?eieaiquiIo; RlD significa Ci-e-alquilo, arilo; R17, R18 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6- alquilo, arilo, y X es igual a N cuando Y es igual a C, o X es igual a C cuando Y es igual a N, o sales farmacéuticamente aplicables de los mismos. Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I en los que R14, R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo, y R1 a R13, R16 a R18, X e Y tienen el significado precedente, o R11 significa OH o C?_6-alcoxi, y R1 a R10, R12 a R18, X e Y tienen el significado precedente, o R1 significa A, R11 significa OH o d-6-alqoxi, R14, R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?_6-alquilo, y R2 a R10, R12, R13, R16 a R18, X e Y tienen el significado precedente, o R3 significa A, R11 significa OH o Cj.-6-alcoxi, R14, R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo, y R1, R2, R4 a R10, R12, R13, R16 a R18, X e Y tienen el significado precedente, o R5 significa A, R11 significa OH o C?_6-alcoxi, R14, R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo, y R1 a R4, R6 a R10, R12, R13, R16 a R18, X e Y tienen el significado precedente. Entre otros compuestos preferidos se cuentan: rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-3-ol, el clorhidrato, [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-ena, el clorhidrato, rac-trans- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-ena, el clorhidrato, rae-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-cis- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-cis- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-l-il)] -fenol, el clorhidrato, [3- (2-dimetilaminometil-l, 2-dihidro-acridin-3-il) ] -fenol, rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2,3,4-tetrahidro-acridin-3-il) ] -fenol, rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato, rac-cis- [2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ] -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-l-ol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato. En la presente invención la expresión "C?-6-alquilo" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono. A guisa de ejemplo se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butano, sec. -butilo, ter-butilo, neopentilo y n-hexano. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "C?_6-alcoxi" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono según precedentemente definido, los cuales están ligados a través del átomo de oxígeno. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "C3_7-cicloalquilo" significa hidrocarburos cíclicos saturados con 3-7 átomos de carbono. A guisa de ejemplo mencionaremos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "arilo" significa fenilo insustituido o monosutituido o polisustituido de OH, F, Cl, CF3, C?_6-alquilo, C?-6-alcoxi, C3_7-cicloalquilo, C2-6-alquileno, heterociclilo o fenilo. La expresión también puede significar naftilo. Baja la expresión "heterociclilo" se entienden dentro del cuadro de la presente invención los compuestos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 o 6 eslabones, eventualmente provistos con un sistema arilo unido por condensación, que contienen uno o dos heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno y/o azufre. A guisa de ejemplo para los heterociclilos saturados podemos enumerar pirrolidina, pirano, tiolano, piperidina o tetrahidrofurano. En el grupo de los heterociclilos insaturados se pueden enumerar furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina. Estos compuestos se aplican como analgésicos y en general para todos los estados patológicos que se pueden tratar comunmente con receptores d-opioides. También son objeto de la invención procesos para la preparación de un compuesto de la fórmula I . Para la preparación de compuestos de la fórmula I, siendo que se excluyen los derivados en los cuales los radicales R1 significa A, R2 significa H, OR12, o R2 y R3 forman juntos un doble enlace, R3 significa H, o bien R3 y R2 forman juntos un doble enlace, R4 significa CH2NR14R15, R5 y R6 significan C?-6-alquilo; R7 y R8 significan H, y los radicales Rn, R12, R14 y R15 tienen el mismo significado que en lo que precede, los derivados de ciclo-hexano de la fórmula II, III o IV II IV en donde R19, R20 y R21 independientemente uno de otro representan Ci-g-alcoxi, 0-C3-7-cicloalquilo, 0-ariio, u 0-heterociclilo, así como R14 y R15 tienen el mismo significado que en lo que precede, se hacen reaccionar con 2-aminobenzaldehidos sustituidos. Estas reacciones se llevan a cabo en un C1_4-alquilalcohol en presencia de un ácido, preferentemente del grupo del ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, a temperaturas entre 20°C y 80°C.

La eliminación del grupo OH terciario y/o el desdoblamiento del agrupamiento de éter metílico en los productos de ciclización obtenidos se lleva a cabo mediante la reacción de los productos con un ácido, preferentemente del grupo del ácido fórmico, ácido acético, ácido bromhídrico/ácido acético glacial, ácido bromhídrico o ácido metanosulfónico/metionina a temperaturas entre 15°C y 80°C. La introducción del radical R12 siendo que R12 no es igual a hidrógeno se logra mediante la reacción de los correspondientes productos de la ciclización con los respectivos halogenuros de alquilo y arilo, o con los respectivos cloruros de ácidos en presencia de una base, como por ejemplo butilato terciario de potasio o hidruro de sodio en un solvente orgánico, por ejemplo dimeti1formamida . La síntesis de las ciclohexanonas de la fórmula II con R14 y R15 igual a un grupo metilo ya se describió en el escrito de patente DE-A 195 47 766. Los ciclohexanos de la fórmula II en que R14 y R15 no son iguales a un grupo metilo y por lo demás tienen el mismo significado según se describió en lo que precede se pueden elaborar mediante la reacción de un 1,4-ciclohexandionmonoetilenocetal con sales de imonio de la fórmula V, +,R15 CH, :«N, cr R14 subsecuente reacción de las bases ae Mannich así obtenidas con un compuesto metaiorgápico de la fórmula VI, VI en la que Z significa MgCl, MgBr, Mgl c lirio y R22 tiene el significado conforme a R11, y subsecuente desdcbiamiento del grupo protector cetal con un ácido, a guisa de ejemplo mencionaremos el ácido clorhídrico. La reacción de las bases de Mannich con un compuesto Grignard de la fórmula VI en la que Z representa MgCl, MgBr o Mgl, o con un compuesto litioorgánico de la fórmula VI se puede llevar a cabo en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano a temperaturas entre -70°C y 60°C. La reacción con un compuesto Grignard de la fórmula VI se puede efectuar con o sin la adición de un reactivo de arrastre, de preferencia 1, 2-dibromoetano. Los compuestos litioorgánicos de la fórmula VI en la que Z significa Ci, Br o I se pueden obtener mediante la reacción con, por ejemplo, una solución de n-butillitio/hexano mediante el intercambio halógeno-iitio. El desdoblamiento del agrupamiento metiléter en los derivados de ciclohexano así obtenidos se lleva a cabo mediante la reacción de los compuestos con un ácido, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido bromhídrico/ácido acético glacial, ácido bromhídrico o ácido metancsulfónico/metionina a temperaturas entre I5°C y 80°C. Los derivados de ciciohexano de la fórmula III III se pueden elaborar mediante la reacción de la base de Mannich de la fórmula VII VII en la que R ,14 y R tienen el mismo significado como en lo que precede, con un compuesto metalorgánico de ia fórmula VI en la que Z significa MgCl, MgBr, Mgl o litio y R22 tiene el significado conforme a R11. La reacción ce ia base de Mannich de la fórmula VII con un compuesto Grignard ae la fórmula VI en ia que Z representa MgCl, MgBr o Mgl, o con un compuesto litioorgánico de la fórmula VI se puede llevar a cabo en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano a temperaturas entre -70°C y 60°C. La reacción con un compuesto Grignard de la fórmula VI se puede efectuar con o sin la adición de un reactivo de arrastre, de preferencia 1, 2-dibromoetano. Los compuestos litioorgánicos de la fórmula VI en la que Z significa Cl, Br o I se pueden obtener mediante la reacción con, por ejemplo, una solución de n-butillitic/hexano mediante el intercambio halógeno-litio. El desdoblamiento del agrupamiento metiléter en los derivados de ciclohexanc así obtenidos se lleva a cabo mediante la reacción de los compuestos con un ácido, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido bromhídrico/ácido acético glacial, ácido bromhídrico o ácido etanosulfónicc/metionina a temperaturas entre 15°C y 80°C. Las bases de Mannich e la fórmula Vil en que R14 y R1S son iguales a un grupo metilo ya se encuentran descritas en el escrito de patente DE-A 195 25 13". Las bases de Mannich de la fórmula VII en que P1 y R~5 nc son iguales a un grupo metilo se obtienen mediante la reacción de 3,3-dimetil-1, 5-dioxa-spiro[5.5]-undecan-8-ona con sales de imonio de la fórmula V. Las ciciohexanonas ce la fórmula IV IV se obtienen mediante la reacción de derivados de ciclohexano de la fórmula III con ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético. La subsecuente hidratación de los productos así obtenidos con hidrógeno catalíticamente activado, siendo que como catalizadores se emplean platino o paladio absorbidos sobre un material portador como carbón activo, conduce a compuestos de la fórmula IV. La hidratación se lleva a cabo en un solvente como éster etilacético o un C?- alquilalcohol a presiones de 0.1 a 10 bar y temperaturas de 20°C a 80°C. El desdoblamiento del grupo metiléter en los compuestos de la fórmula IV se consigue mediante la reacción con ácido bromhídrico, ácido bromhídrico/ácido acético glacial a temperaturas entre 20°C y 80°C. Los derivados de acridina de la fórmula general I para los que es válido que R1 significa A, R2 significa H, OR12, o bien R2 y R3 forman parte de un doble enlace, R3 significa H, o bien R3 y R2 forman parte de un doble enlace, R4 significa CH2NR14R15, R5 y R6 significan C?-6-alquilo; R7 y R8 significan H, siendo que los radicales Ru, R12, R14 y R15 tienen el mismo significado que en lo que precede, se puede elaborar de preferencia mediante la reacción de derivados de 3, 3-dialquil-3, -dihidro-2H-acridin-l-ona [compárese W. Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160, (1942)] con cloruros de imonio de la fórmula V a temperaturas entre 20°C y 80°C en un solvente, por ejemplo acetonitrilo. Las bases de Mannich que resultan de ésto se hacen reaccionar con un compuesto metalorgánico de la fórmula VI en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano a temperaturas entre -70°C y +60°C. La eliminación del grupo OH terciario y/o el desdoblamiento del agrupamiento de éter metílico en los productos obtenidos de ésta manera se puede llevar a cabo con ácido, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido bromhídrico/ácido acético glacial, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico/metionina a temperaturas entre 20°C y 100°C. Mediante la hidratación del doble enlace alifático en ésto productos con hidrógeno catalíticamente activado, siendo que como catalizador sirven platino o paladio absorbidos sobre un material portador, por ejemplo carbón activo, se obtienen los compuesto de conformidad con la invención de la fórmula I en donde R1 significa A, R2 significa H, R3 significa H, R4 significa (CH2)N(CH3)2, R5 significa (CH3) , R6 significa (CH3), R7 y R8 significan H. La reacción se lleva a cabo en un solvente como ácido acético, éster etilacético o un C?_-alquiloalcohol a presiones de 0.1 a 10 bar y temperaturas de 20°C a 80°C. La introducción del radical R12 siendo que R12 no es igual a hidrógeno se logra mediante la reacción de los correspondientes productos de la ciclización con los respectivos halogenuros de alquilo y arilo, o con los respectivos cloruros de ácidos en presencia de una base, como por ejemplo butilato terciario de potasio o hidruro de sodio en un solvente orgánico, por ejemplo dimeti1formamida . Los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspargínico, de manera en sí conocida. La formación de la sal se lleva a cabo de preferencia en un solvente como éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa. Investigaciones sobre ligamiento de d-opiáceoreceptores Las investigaciones para determinar la afinidad de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención al d-opiáceoreceptor se llevo a cabo en homogeneizados de membranas cerebrales (homogeneizado de cerebro de ratas sin cerebelo, y médula oblongata de ratas macho istar) . Para éste propósito se homogenizaron en cada caso cerebros de ratas preparados en fresco bajo enfriamiento en hielo en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7.4) y se centrifugó durante 10 minutos a 5000 g y 4°C. Después de decantar y desechar el sobrenadante, retomar nuevamente y homogenizar el sedimento de la membrana en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7.4), el homogeneizado a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 20000 g y 4°C. Esta fase de lavado se repitió una vez más. Después de ésto se decantó el sobrenadante y el sedimento de la membrana se homogenizó en 50 mmol/1 de Tris-HCl frío, 20 % de glicerina (p/v), 0.01 % de bacitracina (p/v) (pH 7.4), y se congeló en alícuotas hasta la prueba. Para la prueba de ligamiento a los receptores las alícuotas se descongelaron y se diluyeron 1:10 con el regulador del ensayo de ligamiento. En la prueba de ligamiento se utilizó como regulador 50 mmol/l de Tris-HCl, 5 mmol/l de MgCl2 (ph 7.4) complementado con 0.1% (p/v) de albúmina de suero de bovino, así como también como ligante radioactivo 1 nmol/1 de (3H) -2-D-ala-deltorfin-II . La proporción de ligamiento no específico se determinó en presencia de 10 µmol/1 de Naloxon. En otras preparaciones se adicionaron los compuestos de conformidad con la invención en hileras de concentración y se determinó el desalojamiento del ligando radioactivo de su ligamiento específico. Las respectivas preparaciones triples se incubaron durante 90 minutos a 37°C y seguidamente se recogieron mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) para la determinación del ligando radioactivo ligado al homogeneizado de la membrana. Las placas filtrantes de fibra de vidrio se secaron y su radioactividad se midió en el contador ß después de añadir agente centelleante. La afinidad de los compuestos de conformidad con la invención al d-receptor de opiáceos se calculó como CI50 de acuerdo a la ley de efecto de masa mediante regresión no lineal. A partir de los valores CI50 se calcularon de acuerdo a la ecuación de Cheng-Prussoff los valores Kj.. Los valores K-L están indicados como valores medios ± desviaciones estándar de 3 ensayos independientes entre sí.

Tabla 1 Compuesto Ligamiento de d receptores de opiáceos K± (nM/1) [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] - 133 nM ± 15 nM dimetilamina, el clorhidrato rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2- 127 nM ± 12 nM il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato Tabla 1 (continuación) Compuesto Ligamiento de d receptores de opiáceos Ki (nM/1) [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-1-il) ] -fenol, 3.84 nM ± 1.59 nM el clorhidrato rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-1, 2, 3, 4- 4.17 nM ± 0.99 nM tetrahidro-acridin-1-il) ]-fenol, el clorhidrato rac-cis- [2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ] -3, 3-dimetil- 60.2 nM ± 14.2 nM 1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-l-ol, el clorhidrato 3- (2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-acridin-l- 29.0 nM ± 3.4 nM il)] -fenol, el clorhidrato Ejemplos Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados. Ninguna temperatura esta corregida. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania.

Las investigaciones cromatográficas en capa delgada se efectuaron con placas prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania. Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todas las pruebas cromatográficas se indican siempre en forma de volumen/volumen. RT significa temperatura ambiente; Schmp. significa punto de fusión, la indicación éter significa éter dietílico. En cuanto no se indique otra cosa se empleo éter de petróleo con una gama de ebullición de 50°C - 70°C.

Ejemplo 1 rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] - 1,2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, y rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- ( 3-metoxi-fenil) ] - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-3-ol, el clorhidrato, 4.8 g de rac-cis- [3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) ] -ciclohexanona y 6.0 g de 2-aminobenzaldehido como clorhidrato se disolvieron a 20°C bajo nitrógeno en 200 mi de metanol. A continuación se calentó la mezcla de la reacción a 80°C y a esa temperatura se mezcló con 20 mi de ácido clorhídrico 1 N. Después de otras 48 horas se enfrió la mezcla de la reacción a 0°C, se mezcló con 200 mi de éster etilacético y se alcalinizó con una solución saturada de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 100 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con éster etilacético/metanol en proporción de 4/1 como eluyente. La primera fracción contuvo 1.2 g de rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-3-ol, la base, como sustancia sólida amorfa. Para la preparación del clorhidrato la sustancia sólida se disolvió bajo calentamiento en 50 mi de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 1.0 g de rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-3-ol, el clorhidrato, (32 % de la teoría) en forma de cristales blancos; punto de fusión: 175°C a 180°C. La segunda fracción proporcionó 2.0 g de rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetra-hidro-acridin-2-ol, la base, igualmente como sustancia sólida amorfa de color beige. Mediante la reacción de la sustancia sólida con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua en 200 mi de acetona se obtuvieron 1.9 g (61.3 % de la teoría) de rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, en forma de cristales blancos (punto de fusión: 181°C a 183°C) . Ejemplo 2 rac-trans- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, y rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato Mediante el empleo de las ciclohexanonas: rac-trans- [3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) ] -ciclohexanona, y rac-cis- [3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-hidroxi-fenil) ] -ciclohexanona, en lugar de la rac-cis- [3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) ] -ciclohexanona del ejemplo 1, mediante la forma de procedimiento descrita en el ejemplo 1 se obtuvieron: rac-trans- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, (punto de fusión: 186°C - 190°C) rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato (punto de fusión: > 250°C) En ambos casos no se otuvo un compuesto análogo a rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, -tetrahidro-acridin-3-ol, clorhidrato.

Ejemplo 3 [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -3, 4-dihidro- acridin-1-eno, el clorhidrato, y [3-dimetilaminometil- 2- (3-metoxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-l-eno, el clorhidrato 3.65 g de rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, la base, se mezclaron a la temperatura ambiente con 20 mi de ácido metanosulfónico y 2.2 g de metionina. La mezcla de la reacción se agitó durante tres días a 20°C, la solución se concentró a sequedad al vacío; la sustancia sólida se disolvió en agua, la solución se recubrió con éster etilacético y se alcalinizó con una solución saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con en cada caso 200 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron del solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con éster etilacético/metanol en proporción de 6/1 como eluyente. La primera fracción de producto contuvo 0.3 g de [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin- 1-eno, la base. Para la preparación del clorhidrato se disolvió la sustancia sólida amorfa en 50 mi de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 0.3 g (7.9 % de la teoría) de [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-eno, el clorhidrato, en forma de una sustancia sólida cristalina color beige, (punto de fusión: 195°C a 197°C) . La segunda fracción de producto proporcionó 2.2 g de [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-eno, la base, el cual mediante reacción con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano/agua se transformó en 2.1 g (57.5 % de la teoría) del compuesto del título [3-dimetilaminometil-2- ( 3-hidroxi-fenil ) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-eno, el clorhidrato, (punto de fusión: 200°C a 204°C) . Ejemplo 4 [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] - dimetilamina, el clorhidrato, y [3- (3-metoxi-fenil) - 1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato Etapa 1 rac-cis-[9-dimetilaminometil-8- (3-metoxi-fenil) ] -3, 3- dimetil-1, 5-dioxa-spiro (5.5) undecan-8-ol 36 g de virutas de magnesio se suspendieron en 100 mi de tetrahidrofurano absoluto bajo agitación y bajo una corriente de nitrógeno anhidro. A continuación, a 60°C se agregaron gota a gota 280 g de m-bromanisol disueltos en 200 mi de tetrahidrofurano absoluto. Después de terminada la adición de bromanisol la mezcla de la reacción se agitó durante una hora más a 60°C. A continuación se disolvieron 244 g de 9-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-l, 5-dioxa-spiro(5.5)undecan-8-ona a 15°C a 20°C en 1000 mi de tetrahidrofurano absoluto y se adicionaron gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche bajo enfriamiento con hielo, y se disoció bajo enfriamiento con hielo con 1000 mi de una solución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo dos veces en cada caso con 250 mi de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente por evaporación al vacío, el residuo se mezcló durante tanto tiempo con éter de petróleo hasta que el compuesto del título se separó por cristalización. Se obtuvieron 150 g (41 % de la teoría) de rac-cis-[9-dimetilaminometil-8- (3-metoxi-fenil) ] -3, 3-dimetil-l, 5-dioxa-spiro (5.5) undecan-8-ol en forma de cristales blancos; punto de fusión: 91°C a 93°C. Etapa 2 [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] - dimetilamina, el clorhidrato, y [3- (3-metoxi-fenil) - 1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato 18 g del producto de la etapa 1 se disolvieron en 200 mi de metanol bajo nitrógeno anhidro. La mezcla de la reacción se mezcló con 7.7 g de aminobenzaldehido como clorhidrato y a continuación se calentó a 80°C. Después de adicionar 100 mi de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de la reacción se agitó durante ocho días a 80°C. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla de la reacción se diluyó con 200 mi de éster etilacético y se alcalinizó bajo enfriamiento con hielo con una solución concentrada de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 100 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se eluyó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éster etilacético/metanol en proporción de 4/1. La primera fracción de producto contuvo 5.4 g de [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base, en forma de cristales color beige. Para la preparación del clorhidrato la sustancia sólida se disolvió bajo calentamiento en 200 mi de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 5.2 g (28.3 % de la teoría) de [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato (cristales amarillo claro, punto de fusión: 201°C a 204°C) . Como segunda fracción se obtuvieron 4.4 g de [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base, en forma de una sustancia sólida amorfa de color beige. Para liberar el clorhidrato la sustancia sólida se disolvió bajo calentamiento en 200 mi de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 4.2 g (22.90 % de la teoría) de [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, en forma de cristales color amarillo claro, punto de fusión: 195°C a 198°C. Ejemplo 5 [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-l-il) ] - fenol, el clorhidrato, 5.4 g de [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base, se mezclaron a la temperatura ambiente con 40 mi de ácido metanosulfónico y 5.4 g de metionina. La mezcla de la reacción se agitó durante diez días a 20°C, y se concentró a sequedad al vacío. La sustancia sólida se disolvió en agua, la solución se recubrió con éster etilacético y se alcalinizó con una solución saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 200 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad al vacío. Se obtuvieron 2.4 g de [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-1-il) ] -fenol, la base. Mediante la disolución de la sustancia sólida amorfa amarilla bajo calentamiento en acetona y mezcla con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua, se obtuvieron 2.3 g de [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-l-il) ] -fenol, el clorhidrato (48 % de la teoría) en forma de cristales color amarillo claro (punto de fusión: > 250°C) . Ejemplo 6 [3- (2-dimetilaminometil-l, 2-dihidro-acridin-3-il) ] - fenol Mediante el empleo de: [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina en lugar de [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina se obtuvo conforme al ejemplo 5 mediante el empleo del modo de procedimiento en el descrito: [3- (2-dimetilaminometil-l, 2-dihidro-acridin-3-il) ] -fenol (punto de fusión: 202°C - 206°C) . Ejemplo 7 rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, y rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, Etapa 1 [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -ciclohex-2- en-ona 56 g del producto de la etapa 1 de acuerdo al ejemplo 4 se disolvieron en 370 mi de tetrahidrofurano bajo agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó gota a gota una mezcla de 150 mi de ácido clorhídrico concentrado y 150 mi de agua bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de la reacción se agitó durante dos días a la temperatura ambiente, se diluyó con 200 mi de éster etilacético y se alcalinizó con una solución saturada de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 100 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacío. El aceite restante se disolvió en 200 mi de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 38.3 g de [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohex-2-en-ona como clorhidrato en forma de cristales amarillo claro. Para liberar la base la sustancia sólida se disolvió en agua bajo enfriamiento con hielo, se recubrió con éster etilacético y se alcalinizó con solución saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 100 mi de éster etilacético y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente por evaporación al vacío se obtuvieron 36 g (88.7 % de la teoría) del compuesto del título como un aceite amarillo. Etapa 2 rae- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -ciclo- hexanona 28.5 g del producto de la etapa 1 se disolvieron en 250 mi de metanol absoluto. Bajo agitación y una corriente de nitrógeno anhidro se adicionaron 2.8 g de paladio-carbón (al 10 %) como catalizador. A continuación se hidrató durante cinco horas a una presión de 0.2 bar y una temperatura de 20°C. Después de la filtración el solvente se eliminó por evaporación al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éster etilacético/metanol/éter diisopropílico en proporción de 4/1/5 como eluyente. Como primera fracción de producto se obtuvieron 7.2 g (25.4 % de la teoría) de rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] - ciclo-hexanona en forma de un aceite. La segunda frección de producto proporcionó 7.4 g (26.1 % de la teoría) de rac-trans- [4-dimetilaminometil-3- ( 3-metoxi- fenil) ] -ciclohexanona asimismo como aceite. Etapa 3 rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, y rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, 2.6 g de rac-trans- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] -ciclohexanona se disolvieron bajo agitación y una corriente de nitrógeno anhidro en 100 mi de etanol. La mezcla de la reacción se mezcló con 3.2 g de 2-aminobenzaldehido como clorhidrato y se calentó a 80°C. A esta temperatura se adicionaron 11 mi de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla de la reacción se agitó durante dos días a 80°C. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla de la reacción se diluyó con 100 mi de éster etilacético y se alcalinizó bajo enfriamiento con hielo con una solución concentrada de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 100 mi de éster etilacético y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de eliminar el solvente al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éster etilacético/metanol en proporción de 4/1. La primera fracción de producto contuvo 2.1 g de rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base, en forma de cristales de color beige, los cuales con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano/agua se transformaron en 2 g (52.6 % de la teoría) del compuesto del título rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato (cristales color amarillo claro, punto de fusión: 184°C a 187°C) . La segunda fracción contuvo 0.4 g de rac-trans- [1- ( 3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base. Para liberar el clorhidrato la sustancia sólida disuelta bajo calentamiento en 50 mi de acetona se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 0.4 g (10.5 % de la teoría) del clorhidrato rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, en forma de cristales de color amarillo claro, punto de fusión: 167°C a 170°C. Ejemplo 8 rac-cis- [1- (3-metoxi-feníl) -1,2,3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, y rac-cis- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro- acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato Mediante el empleo de la: rac-cis- [1- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, en lugar de la rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina del ejemplo 7, se obtuvieron mediante el empleo de la forma de procedimiento descrita en el ejemplo 7: rac-cís- [1- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-íl-metil] -dimetilamina, el clorhidrato (punto de fusión: 118°C - 120°C) rac-cis- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato (punto de fusión: 210°C 213°C) Ejemplo 9 rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2,3, 4-tetrahidro- acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato, 1 g de rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, la base, se mezcló a la temperatura ambiente con 8 mi de ácido metanosulfónico y 1 g de metionina. La mezcla de la reacción se agitó durante diez días a 20°C, y después de ésto se concentró a sequedad al vacío. La sustancia sólida se disolvió en agua, la solución se recubrió con éster etilacético y se alcalinizó con una solución saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces en cada caso con 200 mi de éster etilacético, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad al vacío. Se obtuvieron 0.5 g de rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-1-il) ]-fenol, la base. La disolución de la sustancia sólida amorfa amarilla bajo calentamiento en acetona y mezcla con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua proporcionó 0.5 g (52 % de la teoría) de rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato (cristales color amarillo claro, punto de fusión: 240°C) . Ejemplo 10 rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l,2, 3, 4-tetrahidro- acridin-3-il) ] -fenol, Mediante el empleo de la: rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, en lugar de la rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina del ejemplo 9, se obtuvo mediante aplicación de la forma de procedimiento descrita en el ejemplo 9: rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2,3, 4-tetrahidro-acridin-3-il) ] -fenol, Ejemplo 11 3- (2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro- acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato Etapa 1 2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2H- acridin-1-ona Una solución de 2.25 g de 3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2H-acridin-l-ona [W. Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 550, 160 (1942)] en 12 mi de acetonitrilo anhidro se mezclaron con 0,95 g de N,N-cloruro dimetilmetilenimonio así como con una gota de cloruro de acetilo, y la mezcla se agitó durante tres días a 20°C. Se mezcló con 30 mi de agua destilada y se extrajo dos veces con éster etilacético. La fase acuosa se alcalinizó mediante la adición de carbonato de potasio sólido (pH~9) y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad al vacío. Quedaron 0.92 g (32.5 % de la teoría) del compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. Etapa 2 rac-cis- [2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ]-3,3- dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-l-ol Una solución de 0.75 g de 3-bromanisol en 12 mi de tetrahidrofurano anhidro se mezcló gota a gota a -50°C bajo agitación y una corriente de nitrógeno anhidro con 2.5 mi de una solución 1.6 M de n-butillitio y n-hexano. Después de terminada la adición se siguió agitando durante 30 minutos más, y se agregó gota a gota una solución de 0.85 g del producto de la etapa 1 en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después de un período de reacción de dos horas a -50°C se disoció con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo dos veces con éster etilacético. La fase ácido clorhídrica se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éster etilacético/metanol en proporción de 9/1 como eluyente. Se obtuvieron 0.47 g (40 % de la teoría) del compuesto del título como masa viscosa. Etapa 3 3- (2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro- acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato Una mezcla de 0.39 g del producto de la etapa 2, 2 mi de ácido metanosulfónico y 0.227 g de metionina se agitaron durante nueve días a 20°C, seguidamente otros diez días a 40°C. A continuación se disoció con hielo, se alcalinizó con una solución saturada de hidrocarbonato sódico y se extrajo tres veces con éster etilacético. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en gran medida por evaporación al vacío. La sustancia sólida que se precipitó al mezclar el residuo con n-hexano se separó y se secó al vacío. (Rendimiento: 0.26 g) . La sustancia sólida se disolvió bajo calentamiento en una mezcla de 12 mi de acetona, 3.5 mi de tetrahidrofurano, y se transformó con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua en el clorhidrato. Se obtuvieron 0.175 g (44.3 % de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales que se fundieron a 240°C con descomposición.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Derivados de acridina de la fórmula general en donde R1 significa A, si R2 significa H, OR12, o si R2 y R3 forman juntos un doble enlace; R3 significa H, o si R3 y R2 forman juntos un aobie enlace; Rq significa CH2NR1R15; R5 significa H, C?-6-alquilo; R6 significa H, C?-6-alquilo; R7 significa H; R8 significa H; O R3 significa A, si R1 significa F, o si R1 y R4 forman juntos un doble enlace; R2 significa H; R4 significa H, OR12, o si R4 y R1 forman juntos un doble enlace o si R4 y R5 forman juntos un doble enlace; R5 significa H, o si R5 y R4 forman juntos un doble enlace; R6 significa CH2NR14R15; R7 significa H; RB significa H; O R5 significa A, si R1 significa H; R2 significa H; R3 significa H, o enlace; R significa H; R6 significa H, OR12, o si R6 y R3 forman juntos un doble enlace o si R6 y R7 forman juntos un doble enlace; R7 significa H, o si R7 y R6 forman juntos un doble enlace; R8 significa CH2NR14R15; y A significa 1 R9, R10 iguales o diferentes uno de otro significan H, OH, Ci-ß-alcoxi, Cl, F, CN, CF3, COOH, CONR17R18, COOR16; R11 significa H, OH, d-e-alcoxi, 0-(C3_7)-cicloalquilo, O-arilo, O-heterociciilo; R12 significa H, d-e-alquilo, ariic, COR13; R13 significa C?-6-alquilo, arilo; R14, R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo, arilo, C3-7-ciclcalquilo; R16 significa d-6-alquilo, ariio; R17, Ri8 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo, arilo, y X es igual a N cuando Y es igual a Z, o X es igual a C cuando Y es igual a N, o sales farmacéuticamente aplicables de los mismos. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que R14 y R15 iguales o diferentes uno de otro significan Ci-e-alquilo. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que R11 significa OH o Ci-e-alcoxi . Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que R1 significa A, R significa OH o C?_6-alcoxi, R y R iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que R3 significa A, Ru significa OH o d-6-alcoxi, R14 y R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-.6-alquilo. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que R5 significa A, R11 significa OH o Ci-e-alcoxi, R14 y R15 iguales o diferentes uno de otro significan C?-6-alquilo. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, seleccionados del grupo rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1,2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, rac-cis- [4-dimetilaminometil-3- (3-metoxi-fenil) ] - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-3-ol, el clorhidrato, [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-eno, el clorhidrato, rac-trans- [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, rac-cis- [3-dimetilaminometil-2- (3-hidroxi-fenil) ] -1,2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-ol, el clorhidrato, [1- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3- (3-metoxi-fenil) -1, 2-dihidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3-dimetilaminometil-2- (3-metoxi-fenil) ] -3, 4-dihidro-acridin-1-eno, el clorhidrato, rac-trans- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-cis- [1- (3-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-trans- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, rac-cis- [3- (3-metoxi-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-acridin-2-il-metil] -dimetilamina, el clorhidrato, [3- (2-dimetilaminometil-3, 4-dihidro-acridin-l-il)] -fenol, el clorhidrato, [3- (2-dimetilaminometil-l, 2-dihidro-acridin-3-il) ] -fenol, rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2,3,4-tetrahidro-acridin-3-il) ] -fenol, rac-trans- [3- (2-dimetilaminometil-l, 2,3,4-tetrahidro-acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato, rac-cis- [2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ] -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-acridin-l-ol, el clorhidrato, 3- (2-dimetilaminometil-3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-acridin-1-il) ] -fenol, el clorhidrato. Proceso para la preparación de derivados de acridina de la fórmula general (I) en donde R1 a R~? tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, siendo que se excluyen los derivados en los cuales los radicales tienen ios significados siguientes, que R1 significa A, R2 significa H, OR12, o R2 y R3 forman juntos un doble enlace, R3 significa H, o R3 y R2 forman juntos un doble enlace, R4 significa CH2NR14R15, R5 y R6 significan d-6-alquilo; R7 y R8 significan H, y los radicales R11, R12, R14 y R15 tienen el mismo significado como en la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que los derivados de ciclo-hexano de la fórmula II, III o IV III .? *N' ,v en donde Rx9, R20 y R21 independientemente uno de otro representan C?-6-alcoxi, 0-C3-7-cicloalquilo, O-arilo, u O-heterociclilo, así como R14 y R15 tienen el mismo significado como en la reivindicación 1, se hacen reaccionar con 2-amincbenzaldehidcs sustituidos en un solvente del grupo del acetato de etilo o de C1-4-alquilalcohol en presencia de un ácido, y la eliminación del grupo CH terciario y/o el desdoblamiento del agrupamiento de éter metílico en los productos de ciclización obtenidos se lleva a cabo mediante la reacción de los productos con un ácido, para obtener derivados de acridina de la fórmula general I. Empleo de los derivados de acridina de la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 como sustancia activa en un medicamento. Empleo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que el medicamento es un analgésico.