MXPA01011367A - Compuestos de benzolactama sustituidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1):o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que W, T, Y, X, Q, R1, R2, R3 son como se han definido en este documento. Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula I, representada anteriormente, en la que Y es -NH-;T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, en el que el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, puede estar opcionalmente sustituido con fluoro;Q es oxígeno y presenta un doble enlace con elátomo de carbono al que estáunido, X es metoxío etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C1-C2, W es metileno, etileno o vinileno;y R 2 y R 3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno. La invención además se refiere procedimiento de tratamiento de diversos trastornos del SNC y de otros trastornos usando dichos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE BENZOLACTAMA SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de benzolactama y tioamida cíclica, sustituidos, de interés para los especialistas del campo de la química médica y la quimioterapia. Más particularmente, se refiere a una serie de compuestos de benzolactama y tioamida cíclica, sustituidos, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un valor especial en vista de su capacidad de antagonizar la acción de la sustancia P. Estos compuestos son de utilidad en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria, dolor, migraña, angiogénesis o similares, especialmente trastornos del SNC en un mamífero, especialmente en los seres humanos. La sustancia P es un undecapéptido de origen natural, que pertenece a la familia de péptidos de las taquiquininas, denominándose así estas últimas a causa de su rápida acción estimuladora del tejido muscular liso. Más especialmente, la sustancia P es neuropéptido farmacéuticamente activo que se sintetiza en mamíferos (habiéndose aislado originalmente del intestino) y que posee una secuencia de aminoácidos característica que se ilustra en D.F. Veber v col, en la Patente de Estados Unidos No. 4.680.283. La considerable implicación de la sustancia P y de otras taquiquininas en la patofisiología de numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que la sustancia P está implicada en la transmisión del dolor o la migraña, así como en trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad y la esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como el asma y la artritis reumatoide, respectivamente, y en trastornos gastrointestinales y en enfermedades del tracto Gl, tales como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc. También se informa que los antagonistas de ias taquiquininas son útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas, ¡nmunorregularización, vasodilatación, broncoespasmo, control reflejo o neuronal de las visceras y demencia senil de tipo Alzheimer, emesis, quemaduras solares e infección por Helicobacter pylo?. La Publicación internacional No. WO 94/13663 describe una amplia diversidad de compuestos azaheterocíclicos como antagonistas de las taquiquininas tales como los antagonistas de la sustancia P. Los compuestos de la fórmula I, como se definen más adelante, se mencionan genéricamente en la Publicación de la Patente mundial WO 97/03066, que se publicó el 30 de enero de 1997.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, ¡ncluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de compuesto de fórmula química(l): en la que W es metileno, etileno, propileno, vinileno,-CH2-O- , -O-CH2- , -CH2-S- o -S-CH2-; R\ R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo 0^3; alcoxi C C3-alquilo CrC3 o halo-alquilo C C3, con la condición de que cuando W es metileno, ni R2 ni R3sean hidrógeno; o uno de R2o R3 puede ser hidroxi; X es halo, alcoxi C C3, alquilo C C3, halo-alcoxi C C3, o alquenilo C|-C3; Y es -NH-o -O-; Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace con el carbono al que está unido, o Q es CH3 y presenta un enlace sencillo con el carbono al que está unido; y T es (2S.3S) -2-difenilmetilquinuciidin-3-ilo, (2S,3S) -2-difenilmetil-1-azanorboman-3-ilo; o (2S,3S) -2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S.3S) -2-fenilpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C^C^opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro, alquil (C1-C6)-amino y amino; y la línea de trazos representa un doble enlace opcional; con la condición de que R1 no puede ser (alcoxi C1-C3)-CH2-o halo-CH2-; o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, ¡ncluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de compuesto de fórmula general o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W es metileno, etileno, propileno, vinileno,-CH2-O-, -O-CH2- , -CH2-S- o -S-CH2-; R\ R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C C3; alcoxi C1-C3-aIquilo con la condición de que cuando W es metileno, ni R2 ni R3sean hidrógeno; o uno de R2o R3 puede ser hidroxi; X es halo, alcoxi > - z, alquilo C C3, halo-alcoxi C C3, o alquenilo C|-C3; Y es -NH-o -O-; Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace con el carbono al que está unido, o Q es CH3 y presenta un enlace sencillo con el carbono al que está unido; y T es (2S.3S) -2-difenilmet¡lquinuclidin-3-¡lo, (2S.3S) -2-difenilmetil-1-azanorboman-3-ilo; o (2S.3S) -2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S.3S) -2-fenilpiperid¡n-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C C6)opc¡onalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro, alquil (C1-C6)-amino y di[alquil(C C6)] amino; y la línea de trazos representa un doble enlace opcional; con la condición de que R1 no puede ser (alcoxi C1-C3)-CH2-o halo-CH2-; o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a compuestos de fórmula I en la que Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C^C;,, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 es son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno. Esta invención también se refiere a los siguientes compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables: IA IB IC ID IE IF IJ IK Los compuestos de fórmula I son especialmente valiosos para uso en el tratamiento de los trastornos y afecciones mencionados anteriormente porque, además de su capacidad de antagonizar la sustancia P en sus sitios receptores, su mecanismo de eliminación principal en los seres humanos no es una biotransformación oxidativa mediada por CYP2D6. Por lo tanto, estos compuestos, cuando se administran como fármacos, no tienen los niveles plasmáticos variables asociados con fármacos para los que el mecanismo de eliminación principal en los seres humanos es una biotransformación mediada CYP2D6. Además, como estos compuestos son sólo inhibidores débiles de CPY2D6, su administración a los seres humanos no producirá las interacciones fármaco-fármaco típicas de los inhibidores fuertes de CYP2D6. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático y trastorno de personalidad límite en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático y trastorno de personalidad límite en un mamífero incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, ¡ncluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de compuesto de fórmula I en la que Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fen¡lpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C^C;,, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal afección. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, ¡ncluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I en la que Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenllpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C C2, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritls, psoriasis y asma; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyacuiación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad para antagonizar el receptor de la sustancia P de una compuesto de fórmula I en la que Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperid¡n-3-ilo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C^C;,, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromlalgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero, ¡ncluyendo un ser humano, que comprende una cantidad para antagonizar el receptor de la sustancia P de un compuesto de fórmula I en la que Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C C2, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere a intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) que tienen como fórmula la fórmula (I'): en la que de R1, R2, R3, Q, X y W son como se han definido anteriormente.

Los compuestos intermedios preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I') en la que Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C1-C2, W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno. Los compuestos intermedios más preferidos de la invención se seleccionan entre el grupo compuesto por: 6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído; 6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1.2-dihidroquinolina-7-carbaldehído; 6-Metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído; 5-Metoxi-3.3-dimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-6-carbaldehído; 7-Metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carbaldehído; 6-Etoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído; 6-Metoxi-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído; y 6-Metoxi-1.3-dimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído. El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.

El término "halo-alquilo C,-C3''? como se usa en este documento, significa un radical alquilo C C3 sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo Cl, F, I o Br) incluyendo, pero sin limitación, clorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares. El término "alcoxi", según se usa en este documento, significa "alquil-O-", definiéndose "alquilo" como se ha indicado anteriormente. A menos que se indique otra cosa, el término "uno o más halógenos" como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de uno al número máximo de sustituyentes halógeno posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles. El término "tratar", como se usa en este documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto del tratar, como se acaba de definir tratar. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha representado anteriormente, incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos representados en la fórmula estructural I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos.

La fórmula I también incluye todas las formas marcadas con radioisótopos de los compuestos representados en la fórmula estructural I. Los compuestos marcados con radioisótopos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que los radioisótopos marcadores se seleccionan entre 3H, 1 C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos marcados con radioisótopos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión tanto en animales como en los seres humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden preparase como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción que se muestran a continuación, R\ R2, R3, X, Y, Z, W, Q y t son como se ha definido anteriormente. El esquema A-l ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula: T-,NH2, por ejemplo, en la que Y es -NH-. La reducción puede realizarse mediante hidrogenación catalítica o con varios reactivos hidruro en un disolvente inerte a la reacción. La hidrogenación catalítica puede realizarse en presencia de un catalizador metálico tal como el paladio o níquel Raney. Los reactivos hidruro adecuados incluyen borohldruros tales como borohidruro sódico (NaBH4), cianoborohidruro sódico (NaBH3CN) y triacetoxiborohidruro sódico (NaB(Oac)3H), boranos, reactivos basados en aluminio y trialquilsilanos. Los disolventes adecuados ¡ncluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo. Esta reacción típicamente se realiza a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a una temperatura de 0°C a 25°C durante un período de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0.5 a 12 horas.

ESQUEMA A-l (II) (I) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como se muestra en el siguiente Esquema A-l I.

ESQUEMA A-il (lll) (i) (siendo Z un grupo saliente tal como halo o sulfonato ¡ncluyendo tosilato (p-toluenosulforato) o mesilato (bencenosulfonato)). Haciendo referencia al Esquema A-l I, los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (lll) con un compuesto de fórmula: T-Y-H. Cuando Y es NH, el compuesto (lll) puede tratarse con T-NH2 en presencia de una base (por ejemplo, K2CO3 o NA2CO3) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o dimetiisulfóxido (DMSO)). Cuando Y es O, el compuesto (lll) puede tratarse con T-OH en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH) en un disolvente polar (por ejemplo,-THF, dioxano, DMF o DMSO). Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0°C a 25°C, durante un período de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0.5 a 12 horas.

Los compuestos (lll) pueden prepararse mediante la reducción de un aldehido de fórmula (II), seguida de la conversión de un grupo hidroxi del compuesto resultante en un grupo saliente, Z. La reducción del aldehido (II) puede realizarse usando una diversidad de agentes reductores en un disolvente inerte a la reacción. Los sistemas adecuados de agente reductor/disolvente incluyen tetrahidroborato sódico (NaBH4) en metanol o etanol; tetrahidroborato de litio (LiBH4) en THF o éter dietílico; hidruro de litio y aluminio (LiAIH4), hldruro de litio y trietoxialuminio (LiAI(OEt) 3H), hidruro de litio y terc-butoxialuminio (LiAI(Oí-Bu) 3H) o trihidruro de aluminio (ALH3) en THF o éter dietílico; e hidruro de iso-butil alumnio (/-BuAI-H2) o hidruro de diisopropil-alumnio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Generalmente, esta reacción se realiza a una temperatura de 20°C a 25°C durante un período de 5 minutos a 12 horas. Después, el grupo hldroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo saliente, Z (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o fluoro, o sulfonato, ¡ncluyendo tosilato o mesilato). La conversión del grupo hidroxi en el grupo saliente Z, puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, cuando Z es sulfonato, tal como tosllato o mesilato, el compuesto hidroxi se hace reaccionar con sulfonato en presencia de con piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando Z es halo, tal como cloro o bromo, el compuesto hidroxi puede tratarse con SOX2 (X es CL o Br) en presencia de piridina.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se ¡lustra en el siguiente esquema B.

ESQUEMA B Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante formilación directa o indirecta de un compuesto de fórmula (IV). Puede usarse cualquier procedimiento de formilación conocido por los especialistas en la técnica para introducir un grupo formilo en un anillo de benceno. Por ejemplo, puede realizarse una formilación directa poniendo en contacto el compuesto (IV) con un agente de formilación adecuado. Los sistemas adecuados de agente de formilación/catalizador incluyen diclorometil metll éter/cloruro de titanio (IV) (CI2CHOCH3/TiCI4), ácido trifluoroacético (CF3CO2H)/hexametilentetramina (condiciones de Duff modificadas) y tricloruro de fosforilo (POCI3)/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación indirecta puede conseguirse mediante la halogenación del compuesto (IV), el desplazamiento del átomo de halógeno introducido por un grupo ciano y después la reducción del compuesto sustituido con cíano resultante. La halogenación como se usa en este documento puede realizarse de acuerdo con el procedimiento presentado en G. A. Olah y col., JL Oro. Chem.. 58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno con un grupo ciano puede realizarse de acuerdo con los procedimientos presentados en D. M. Tschaem y col., Synth. Commun.. 24, 887 (1994), K. Takagi y col., 64, Bull. Chem. Soc. Jpn.. 64, 1118 (1991). La reducción, como se usa en este documento, puede realizarse en presencia de hidruro de diisopropil-alumnio (DIBAL-H) en diclorometano o níquel Raney en ácido fórmico. Además, el compuesto (II) en el que W es vinileno puede prepararse mediante deshidrogenación de la fórmula (II) en la que W es etileno, en un disolvente adecuado tal como dioxano. Los materiales de partida de fórmula (IV) son compuestos conocidos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV) en la que R1 es alquilo, pueden prepararse mediante N-alquilación de los correspondientes compuestos (IV) en los que R1 es hidrógeno, en presencia de una base (por ejemplo, ?aH o KH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF y THF). Los compuestos de fórmula (IV) en la que R2 o R3 no es hidrógeno, también pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos (IV) en los que R2o R3 es hidrógeno, usando técnicas similares a las descritas anteriormente. Los compuestos (IV) también pueden prepararse por otros procedimientos, tales como los descritos en la Patente europea ?o. 385 662 y en C. Crestini y col., Svnth. Commun.. 24, 2853 (1994) o G. W. Rewcastle y col., J. Med. Chem.. 37, 2033 (1994). El compuesto (IV) en el que Q es S, puede prepararse mediante tionación del correspondiente compuesto (IV) en el que Q es O. Los agentes de tionación adecuados son el reactivo de Lawesson (Tetrahedron. 41, 5061 (1985)) y P4S10 (Chem. Pharm. Bull.. 10, 647 (1962)). Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que T es 2-fenilpiperidinilo e Y es NH pueden prepararse como se muestra en el siguiente Esquema A-lll.

ESQUEMA A- El Esquema A-lll ilustra la preparación de compuestos de fórmula (la) (correspondiente al Compuesto (I) en el que T es 2-fenilpiperidinilo e Y es HN). Haciendo referencia al Esquema A-lll, la N-protección de un compuesto de fórmula (V) (R4 es fenilo o un grupo similar) puede realizarse mediante tratamiento con (í-BuOCO) 2O (Boc2O), en presencia de una base tal como bicarbonato sódico (NaHCO3) o trietilamina (Et3N), para obtener un compuesto de fórmula (VI). El compuesto de la fórmula (VI) se somete a hidrogenollsis para obtener un compuesto de fórmula (Vil) (en la que R5 es fenilo; y R6 es t-butoxicarbonilo). Puede realizarse una ruta alternativa para la N-protección de un compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento con cloruro de carbobenzoxi (Cbz-CI), en presencia de una base tal como bicarbonato sódico (NaHC03) o trietiiamlna (Et3N), siendo R5 fenilo y siendo R6 benciloxicarbonilo. La hidrogenolisis puede realizarse mediante tratamiento con H2 o formiato amónico (HCO2NH4), en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón (por ejemplo, paladio al 20% sobre carbón), en un disolvente adecuado. Después, el compuesto (Vil) se somete a la aminación reductora que se ha descrito en el Esquema A-l. El compuesto (VIII) puede convertirse en un compuesto de fórmula (la) mediante tratamiento con un catalizador ácido tal como clorhidrato (HCl) en metanol, HCl concentrado en acetato de etilo o CF3CO2H en dicloroetano. Ciertos compuestos de la invención pueden prepararse mediante biotransformación, como se muestra en algunos de los Ejemplos mostrados más adelante. Los especialistas en la técnica pueden realizar las biotransformaciones poniendo en contacto la sustancia a transformar, y otros reactivos necesarios, con enzimas procedentes de una diversidad de organismos vivos, en condiciones adecuadas para que se produzca una interacción química. Posteriormente, los productos de la reacción se separan y los de interés se purifican para esclarecer su estructura química y sus propiedades físicas y biológicas. Las enzimas pueden estar presentes como reactivos purificados, en extractos brutos o en lisados o en células intactas, y pueden estar en solución, en suspensión (por ejemplo, células intactas), unidas covalentemente a un superficie de soporte o incluidas en una matriz permeable (por ejemplo, de perlas de agarosa o alginato). EL sustrato y otros reactivos necesarios (por ejemplo, agua o aire) se suministran según dicte la química. Generalmente la reacción se realiza en presencia de una o más fases líquidas, acuosas y/u orgánicas, para promover la transferencia de masa de los reactivos y los productos. La reacción puede realizarse asépticamente o no. Las condiciones para controlar el progreso de la reacción y el aislamiento de los productos de la reacción variarán de acuerdo con la s propiedades físicas del sistema de reacción y de la química de los reactivos y productos. Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales tales como recristalización o separación cromatográfica. Como los compuestos de fórmula (I) de esta invención poseen al menos dos centros asimétricos, pueden existir en diversas formas o configuraciones estereoisoméricas. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas (+) y (-) separadas, así como en mezclas de las mismas. La presente invención incluye todas estas formas dentro de su enlace. Los Isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica, en la preparación del producto final o su Intermedio. Como los compuestos de fórmula (I) de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de la mezcla de reacción en forma de una. sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta sal en el compuesto de base libre mediante tratamiento con reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pomoato (es decir, 1.1 '-metilen-b¡s-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la invención que también tienen grupos ácidos pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcallnotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los derivados ácidos descritos en este documento. Estas sales básicas no tóxicas particulares incluyen las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos mencionados anteriormente con una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable deseado y, posteriormente, la evaporación de la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando las soluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino conjuntamente y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y que se obtiene el rendimiento máximo del producto final deseado. Los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad significativa de unión al receptor de la sustancia P y, por lo tanto, son valiosos en el tratamiento de una amplia diversidad de afecciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de dicha sustancia P. Tales afecciones incluyen trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria, dolor, migraña o angiogénesis en un mamífero, especialmente en los seres humanos. Los compuestos activos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a los mamíferos. En general, lo más deseable es administrar estos compuestos a los seres humanos en dosis que varían desde aproximadamente 0.3 mg hasta 750 mg al día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto a tratar y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0.06 mg a aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en el que se realiza tal administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales niveles de dosificación mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones, acuosos, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, as composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0 % a aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los material preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspenciones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH>8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticamente convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su capacidad de inhibir la unión de la sustancia P a su sitios receptores en células IM-9 empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos descritos en este documento se evalúa usando el procedimiento de ensayo convencional descrito por D. G. Payan y col., como se informa en J. Immunoloav. 133, 3260 (1984). Este procedimiento esencialmente implica la determinación de la concentración del compuesto individual necesaria para reducir en un 50% la cantidad de ligandos de la sustancia P marcados con radioisótopos en sus sitios receptores, en dichos tejidos bovinos aislados o células IM-9, proporcionando de esta forma valores de Cl50 característicos para cada compuesto ensayado. Más específicamente, se determina la inhibición de la unión de [3H]SP a células IM-9 humanas por los compuestos en tampón de ensayo (Tris-HCL 50 mM (pH 7.4) MnCL2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.02%, bacitracina (40 µg/ml), leupeptina (4 µg/ml), quimostatina (2 µg/ml), y fosforamidon (30 µg/ml)). La reacción se inicia mediante la adición de células a un tampón de ensayo que contiene [3H]SP 0.56 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total; 0.5 ml) y la incubación durante 120 minutos a 4°C. La incubación se termina mediante filtración sobre filtros GF/B (sumergidos previamente en polietilenamina al 0.1% durante 2 horas). La unión no específica se define como la radiactividad que queda en presencia de SP 1 µM. Los filtros se ponen en tubos y se someten a un recuento usando un contador de centelleo líquido. El efecto adverso sobre la afinidad de unión a los canales de Ca2+ se determina por un estudio de unión a verapamil en una preparación ce membrana de corazón de rata. Más específicamente, el estudio de unión a verapamil se realiza como se ha descrito previamente por Reynolds y col., ( Pharmacol. Exp. Ther.. 237, 731 , (1986)). En resumen, las incubaciones se inician mediante la adición de tejido a tubos que contienen [3H] desmetoxiverapamil 0.25 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total; 1 ml). La unión no específica se define como la unión al radioligando que queda en presencia de metoxiverapamil 3-10 µM. La actividad de los compuestos de esta invención contra el trastorno de ansiedad generalizada se determina mediante el ensayo de inhibición del movimiento repetitivo de la pata trasera inducido por GR73632 en jerbos. Más específicamente, los jerbos se anestesian ligeramente con éter y se expone la superficie del cráneo. Se administra GR73632 o vehículo (PBS, 5 µl) directamente en los ventrículos laterales por medio de una aguja de calibre 25 insertada 4.5 mm por debajo del bregma (precedido por un pretratamiento con un antagonista, 0.1-32.0 mg/kg, s.c. o p.o.). Después de la inyección, los jerbos se ponen individualmente en un vaso de precipitados de 1 1 y se controla el movimiento repetitivo de las patas traseras. Algunos compuestos preparados en los siguientes Ejemplos se ensayaron de acuerdo con estos procedimientos de ensayo. Como resultado, se descubrió que los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad antagonista hacia la sustancia P, y una actividad particularmente buena contra trastornos del SNC con menos efectos secundarios.

EJEMPLOS La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles específicos de esos ejemplos. Los puntos de fusión se tomaron con un aparato de puntos de fusión Büchi micro y están sin corregir. Los espectros de absorción infrarrojos (IR) se midieron por un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C se midieron en CDCI3 mediante el uso de un espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270 MHz para 1H y 67.5 MHz para 13C) a menos que indique otra cosa y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo debajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho.

EJEMPLO1 Preparación de monomesilato de (2S.3S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1.3.3- trimetiloxindol-5-il)-metilamino-1 -azabiciclof 2.2.2]octano (Compuesto 6) (i). 6-Metoxioxindol (Compuesto 1) Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos de Quallich y Morrissev (Svnthesis 51 (1993)). (ii). 6-Metoxi-1.3.3-trimetiloxindol (Compuesto 2) A una suspensión agitada y enfriada con hielo de NaH [60% en aceite, 3.93 g, 98.1 mmoles; lavada tres veces con n-pentano (15.0 ml) antes del uso] en DMF seco (50.0 ml) se añadió en porciones compuesto 1 (4.00 g, 24.5 mmoles). A esta suspensión gris se añadió en porciones Mel puro (6.11 ml, d2, 280, 98.1 mmoles) con refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la mezcla se enfrió con hielo y se añadió H2O (90.0 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo/tolueno (acetato de etilo/tolueno) (2:1 ; 70.0 ml x 3). Los extractos de acetato de etilo /tolueno (2:1) reunidos se lavaron con Na2S2O3 ac.(x1 ), H2O (x1 ) y NaCI ac. sat. (x1 ), se secaron (MgS04), se trataron con carbón activado y se concentraron al vacío dando un jarabe rojo (5.18 g). Esta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice a presión media [Merck Kieselgel 60, 100 g; n-hexano/acetato de etilo (20:1-15:1-10:1 )]dando el compuesto 2 (4.74 g, 94.2%) en forma de cristales blancos. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1 , 2.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.34 (s, 6H) ppm. (iíi). 5-Formil-6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol (Compuesto 3) El compuesto del título 3 se preparó a partir del compuesto 2 mediante aplicación del procedimiento presentado por Rieche, A., Gross, H., y Hoft, E., (Ora, Svnth. Coll. Vol., V, 49). A una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto 2 (1 , 00 g, 4, 87 mmoles) en CH2CI2 seco (30.0 ml) se añadió TiCI4 puro (1.60 ml, di , 730, 14.6 mmoles) seguido de diclorometil metil éter (CI2CHOMe) (0, 66 ml, GGI , 271 , 7.31 mmoles). Después de completar la adición, la mezcla de color verde oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió H2O (60, 0 ml) con refrigeración con hielo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20.0 ml x 3). La capa CH2CI2 y los extractos reunidos se lavaron con NaCI ac. sat. (x1 ) NaHCO3 ac. sat. (x1) y NaCI ac. sat., se secaron (MgSO4), se trataron con carbón activado y se concentraron al vacío dando un sólido blanco. Esta se recristalizó en /-PrOH//-Pr2O dando el compuesto 3 (1.07 g, 94.1%). p.f. 190.8-193.2°C; IR vmax (nujol) 1718(s), 1709(s) crn"1; 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.37 (s,1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (s,3H), 1.36 (s, 6H) ppm. Análisis: % Calculado: C13H15NO3: C; 66.94, H; 6.48 N; 6.00. Encontrado: C; 66.84, H; 6.47, N; 6.04. (iv). (2s.3s)-3-Amino-2-difenilmetil-1-azabiciclor2.2.21 octano (Compuesto 4) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (¡ Med. Chem.. 18, 587 (1975)). (v). (2s.3s)-2-Difenilmetil-3-(6-metox¡-1.3.3-trimetiloxindol-5-¡n metilamino-1-azabiciclof2.2.2] octano (Compuesto 5) La alquilación reductora del compuesto 4 con el compuesto 3 se realizó de acuerdo con los procedimientos presentados por Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C. A., y Carson, K. G. (Tetrahedron Lett. 31, 5595 (1990)). A una solución agitada de compuesto 4 (1.28 g, 4.36 mmoles), compuesto 3 (1.07 g, 4.58 mmoles) y ácido acético (0.50 ml, d1 , 049, 8.72 mmoles) en CH2CI2 seco se añadió triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)3H) (1.39 g, 6.54 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se basificó con NaOH ac. al 10% (aprox. 10.0 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (8.0 ml x 3). La capa de CH2CI2 y los extractos reunidos se lavaron con NaCI ac. sat. (x1 ), se secaron ( K2CO3) y se concentraron al vacío dando un cristal incoloro. Este se recristalizó en /-PrO//-Pr2O dando el compuesto 5 (1.89 g, 85, 0%) en forma de un polvo blanco, p.f. 184.7-189.1°C; IR vmax (nujol) 1710(s), 1620(m), 1600 (débil), 1497(m), 1125(m), 1062(m), 830(débil), 800(débil), 756(débil), 744(débil), 706(débil), 693(m) cnT1; ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.41-7.30 (m, 2H), 7.32-7.21 (m,2H), 7.24-7.12 (m, 5H), 6.54 (s,1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.49 (d, J =12.1 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J=12.1 , 8.1 Hz", 1 H), 3.61 (s,3H), 3.61 (d, J=12.6 Hz), 3.27-3.06 (m,1 H), 3.19 (s, 3H),3.14 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 2.94 (ddd, J=3.9, 3.9, 3.9 Hz, 1 H), 2.77 (a, dd, j=7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.60 (a, dd, J=11.5, 115 Hz), 2.13-2.03 (m, 1 H), 2.02-1.86 (m, 1 H), 1.75-1.40 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 1 H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm. Análisis: % Calculado para C33H39N3O2: C; 77.77, H; 7.71 , N; 8.24. Encontrado: C; 77, 62, H; 7.81 , N; 8.15. (vi). Monobesilato de (2s,3sV2-(difenilmetil-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-1 -azabic¡clo[2.2.2"loctano (Compuesto 6) Después de disolver el compuesto 5 (0.200 g, 0.392 mmoles) en acetona con calentamiento, a esta solución se añadió una solución de PhSO3H.H2O (69.1 mg, 0.392 mmoles) en acetona. Al dejar que esta mezcla se enfriara a temperatura ambiente tuvo lugar la precipitación de sólidos blancos. Tras dejar reposar la mezcla en un refrigerador a 4°C durante una noche, los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con acetona enfriada con hielo (x2) y se secaron al vacío a temperatura ambiente dando el compuesto 6 (0.198 g, 75.7%) en forma de un polvo blanco, p.f. 242.7-247.7°C (descomp.); IR vmax (nujol) 1713(s), 1699(s), 1620(s), 1600(m), 1500(s), 1220(s), 1175(s), 1124(s), 853(m), 820(m), 755(s), 725(s), 707(s),698(s) cnrr1; ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.76-7.63 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, 9H), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1 H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3, 53 (d, J= 12.3 Hz, 1 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (d, J=123 Hz, 1 H), 2.46-2-35 (m, 1 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 2.13-1.95 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 1 H), 1.31 (s, 6H) ppm. Análisis: % Calculado para C3gH45N3O5S: C; 70.14, H; 6.79, N; 6.29. Encontrado: C; 70, 09, H; 6.88, N; 6.21.

EJEMPLO 2 Preparación de diclorhidrato de (2s.3s)-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5- iPmetilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 13) (i). (2S,3S)-3-(2-Metoxibencil)amino-2-fen¡lpiperidina (compuesto 7) Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO-93-01170. (¡i). (2S.3S) -1-ferc-Butoxicarbonil-3-(2-metoxibenc¡0 amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 8) A una mezcla agitada y enfriada con hielo del compuesto 7 (10.0 g, 27.1 mmoles), NaOH ac. 3.0 M (36.1 ml, 108.4 mmoles) y ferc-butanol (15.0 ml) se añadió en una porción (ferc-BuOCO) 2O (Boc2O, 7.39 g, 33.8 mmoles).

Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos de acetato de etilo reunidos se lavaron con H2O (x 3) y NaCI sat. (x1), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío dando el compuesto 8 (11.27 g, cuantitativo) en forma de un jarabe amarillo pálido. IR vmax (película) 3350 (débil), 1693(s), 1605(s), 1590(m), 1492(s), 755(m) cm"1; 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.58 (a, d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.16 (m, 5H), 6.89 (ddd, J=7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.81 (dd,J= 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 5.47 (a, s, 1 H), 3.96 (dm, J= 13.4 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.79 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1 H), 2.94 (dd, J= 12.5, 3.4 Hz, 1H),1.87-1.74 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 3H), 1.41(s, 9H) ppm. Esta se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (iii). (2S.3S)-3-Amino-1 -tere -butoxicarbonil-2-fenilpiperidína (Compuesto 9) Una mezcla de compuesto 8 (11.27 g), Pd(OH) 2 al 20%/C (catalizador de Pearlman, 3.10 g) y MeOH (90 ml) se agitó en una atmósfera de H2 (matraz) a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió una cantidad adicional de Pd(OH)2 al 20%/C (0.55 g), se continuó agitando en atmósfera de H2 (matraz) a temperatura ambiente durante tres días. El catalizador se retiró por filtración usando Celite y se lavó minuciosamente con MeOH. El filtrado de MeOH y los líquidos de lavado reunidos se concentraron al vacío dando el compuesto 9 bruto (8 59 g, cuantitativo). Esta se disolvió en etanol (20.0 ml) y después se añadió una solución caliente de ácido fumárico (1.57 g, 13.5 mmoles ) en etanol (20.0 ml) en una porción a esta solución a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se rascó con una espátula, tuvo lugar la precipitación de los sólidos blancos con facilidad. Tras dejar reposar la mezcla a 4°C en un refrigerador durante una noche, los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con etanol enfriado con hielo (x!), y se secaron al vacío a 50°C dando una primera producción de semisulfato de (2S,3S)-3-amino-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina (compuesto 10 ) (6.14 g, 67, 8%) en forma de agujas blancas. El filtrado y los líquidos de lavado reunidos se concentraron al vacío dando un sólido residual (4.56 g), que se recristalizó en etanol e /-Pr2O dando una segunda producción del compuesto 10 (1.25 g, 13.7%). p.f. 165.7-168.8°C; Análisis: % calculado para C18H26N2O4.O, 4H2O: C, 63.29; H, 7.91; N, 8.20. Encontrado: C; 63.64; H; 8.22; N.7.79. Después una suspensión del compuesto 10 (1.24 g, 3.71 mmoles) en H2O se enfrió con hielo y se añadió NaOH acuoso al 20% hasta que la mezcla se hizo básica. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos de acetato de etilo reunidos se lavaron con NaCI ac. sat. (x1), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vació dando el compuesto 9 puro (0.95 g, 93.1 %). IR Vmax (película) 3370(débil), 3310(débil), 1695(s), 1682(s), 1807(m), 1590 (débil, hombro), 1494(s), 1250(s), 1180(s), 1150(s), 756(m), 703(s) cm-1; 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 5H), 5.19 (a, d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.00 (dm, J= 13.0 Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1 H), 1.83-1.56 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (a,s, 2H) ppm. (iv). (2S.3S -terc-Butoxicarbon¡l-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-iD metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 11) La alquilación reductora del compuesto 9 con el compuesto 3 se realizó de acuerdo con los procedimientos presentados por Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C. A., y Carson, K. G. (Tetrahedron Lett. 31, 5595 (1990)). A una solución agitada y enfriada con hielo de compuesto 9 (0.504 g, 1.82 mmoles) y compuesto 3 (0.468 g, 2.01 mmoles) en CH2CI2 seco (17.0 ml) se añadió NaB(OAc)3H (0.579 g, 2.73 mmoles) en una porción. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ocho horas, se añadieron NaB(OAc)3H (0.30 g, 1.42 mmoles) y ácido acético (0.104 ml, d1.049, 1.82 mmoles) y se continuó agitando a la temperatura ambiente durante tres horas más. La mezcla se basificó a pH 9-10 con NaOH ac. al 10% (9.0 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (x3). La capa de CH2CI2 y los extractos reunidos se lavaron con NaCI ac. (x1), se secaron (K2C03) y se concentraron al vacío dando un jarabe incoloro (1.06 g). Esto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck Kieselgel 60, 30 g). La elución con CH2CI2-MeOH (200:1-150:1-100:1 ) dio el compuesto 11 (0.644 g, 71.9 0%) en forma de un jarabe incoloro. IR vmax (película) 3345(débil), 1715(s), 1695(s), 1681(s), 1625(s), 1604(s), 1508(s), 886(m), 820(m), 732(s), 703(s) cm"1; 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.60 (a, d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.36 (s, 1 H), 5.57-5.45 (m, 1 H), 4.03-3.89 (m, 1 H), 3.84 (d, J= 12, 8 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.11-2.90 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm. (v). f2S.3S)-3-(6-Metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-¡D metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 12) A una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto 11 (0.64 g, 1.31 mmoles) en acetato de etilo (5.0 ml) se añadió gota a gota HCl conc. (2.0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfrió con hielo y después de basificó con NaOH ac. al 20% (aprox. 8.0 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). La capa de acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron con NaCI ac. sat. (x1 ), se secaron (K2CO3) y se concentraron al vacío dando el compuesto 12 (0.48 g, 93.6%) en forma de un jarabe incoloro. IR Vmax (película) 3330(m), 1710(s), 1620(s), 1600(s) ,1500(s), 1250(s), 1125(s), 1060(m) crn"1; 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI23v) 7.38-7.17 (m 5H), 6.79 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.31-3.21 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 2.4, 2.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.80 (ddd, J=12.6, 12.6, 3.1 Hz, 1 H), 2.14 (dm, J = 12.6 Hz, 1H), 1.93 (ddddd, J = 12.6 12.6, 12.6, 4.0 4.0 Hz, 1H), 1.69 (a, s, 2H), 1.61 (dddd, J = 12.6, 12.6, 3.7 3.7 Hz, 1 H), 1.42 (dm, J= 12.6 Hz, 1 H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm. Esta se empleó en la siguiente etapa de formación de sal sin purificación adicional. (vi). Diclorhidratro de (2S.3SK3-(6-metoxi-1.3.3-trimetilox¡ndol-5-iD metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 13) A una solución del compuesto 12 (0.48 g, 1.22 mmoles) en MeOH (0.5 ml) se añadió una cantidad en exceso de Reactivo 10 de Cloruro de Hidrógeno y Metanol (Tokyo Kasei, 6.0 ml). Después de evaporar el disolvente MeOH al vacío, el sólido residual se recristalizó en MeOH-Et2O. La mezcla de recristalización se dejó reposar a 4°C en un refrigerador durante tres noches. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con Et20 (x2) y se secaron al vacío a 50°C dando el compuesto 13 (0.401 g, 70.4%) en forma de un polvo blanco, p.f. 223.7-239°C; IR vmax (nujol) 2900-2200 (a., s), 1718 (s), 1710(s), 1630(s), 1605(m), 1565(s), 1505(s), 1250(s), 1180(s), 1129(s), 1060(m), 900(m), 850(m), 824(m), 765(m), 750(s), 692(s) cm"1. Análisis: % Calculado para C^H^NaO^: C; 61.80, H; 7.13, N; 9.01. Encontrado: C; 61.67, H; 7.13, N; 9.00.

EJEMPLO 3 Preparación de (2S.3S)-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-1-meil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metilamino-1-azabiciclo[2.2.2] octano (Compuesto 17) (i). 6-Metoxi-1-metil-2-oxo-1.2-dihidroquinolina Compuesto 14) La preparación del compuesto 14 a partir de 6-metoxiquinolina se realizó de acuerdo con los procedimientos mostrados en el documento EP 385662. Una mezcla de 6-metoxiquinollna (16 g, 100 mmoles) y sulfato de dimetilo (13 g, 100 mmoles) en benceno (50 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, la solución naranja se extrajo por decantación. La sal resultante se lavó con benceno (30 ml x3). Esta sal se disolvió en H20 (50 ml) y la solución se lavó con benceno (30 ml). Esta solución y una solución de NaOH (12 g, 300 mmoles) en H2O (50 ml) se añadieren a una mezcla de ferricianuro potásico (66g, 200 mmoles) en H2O y CH2CI2 a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2 (150 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo/hexano dando el compuesto 14 (12 g, 63 mmoles, 63%) en forma de un cristal amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.70-6.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) ppm. (ii). 6-Metoxi-1 -meil-2-oxo-1 ,2.3.4-tetrahidroquinolina (compuesto ) Una mezcla del compuesto 14 (3.0 g, 16 mmoles), Pd al 10%-C (0.7 g) y etanol (20 ml) se calentó en un autoclave a 100°C a una presión de 50 atmósferas de H2 durante 15 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío dando un sólido bruto. Esta se purificó por recristalización en MeOH dando el compuesto 15 (1.8 g, 9.4 mmoles, 53%) en forma de un cristal incoloro. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.96-6.68 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.95-2.56 (m, 4H) ppm. (iii). 6-Metoxi-1-meitl - 2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina -7-carboxaldehído (Compuesto 16) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 15 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.44 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.97(t, 2H, J= 7 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7 Hz). (iv). (2S.3S)-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-7-il) metilamino-1-azabiciclor2.2.21 octano (Compuesto 17) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 16 y del compuesto 4 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 5. p.f. 136-139°C. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.38-6.43 (m, 12H), 4.47 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3.75-2.55 (m, 13H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.16-1.20 (m, 4H) ppm. Análisis: Calculado para 0.25 H2O: C; 76.84%, H; 7.56%, N; 8.40%. Encontrado: C; 76.81%, H; 7.45%, N; 8.41%.

EJEMPLO 4 Preparación de (^S^Sj-S-difenilmetil-S-fß-metoxi-l-meil-S-oxo-l .- dihidroquinolin-7-il)metilamino-1-azabiciclo[2.2.2] octano (Compuesto 19) (i). 6 -Metoxi -1-metil -2-oxo-1.2 -dihidroquinolina -7-carboxaldehído (compuesto 18) Una mezcla del compuesto 16 (2.0 g, 9.0 mmoles), DDQ (9.0 g, 40 mmoles) y dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a 140°C durante dos días. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando un sólido amarillo pálido, que se recristalizó dando el compuesto 18 (0.7 g, 31 mmoles, 35%) en forma de un cristal amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.57 (s, 1H) 7.84 (s, 1H), 7, 64 (d, J= 10 Hz, 1H). 7.10 (s, 1 H), 6.84 (d, J=10 Hz, 1H), 4.00 ( s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm. (ii). (2S.3S) -2 - Difenilmetil - 3-(6 - metox¡-1 - metil-2 - oxo-1.2-dihidroquinolin-7-il) metilamino-1-azabiciclo [2.2.2J octano (Compuesto 19) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 18 y del compuesto 4 mediante un proceso análogo al usado para obtener el compuesto 5. p.f. 125-128°C. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.61-6.63 (m, 14H), 4.47 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.72-2.55 (m, 9H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.14-1.20 (m, 4H), 2, 55 (m, 9H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s,3H), 2.14-1.20 (m, 4H) ppm. Análisis: % Calculado para e C32H35N3O2 «0.5 H2O «0.4 (2-propanol): C; 75.71%, H; 7.50%, N; 7.98%. Encontrando: C; 75.41 %, H; 7.50%, N; 7.91%.

EJEMPLO 5 Preparación de doclorhidrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3.4- tetrahidroquinilin-7-il) metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 21) (i). Diclorhidrato de(2S.3S) -2-fenilpiperidin-3-amina (Compuesto ) Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP-558156. (ii). Diclorhidrato de (2S.3S) -3-(6-metox¡-1 -metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinilin-7-il) metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 21) Una mezcla de compuesto 20 (250 mg, 1 mmol), compuesto 16 (220 mg, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico( 400 mg, 1 , 9 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se inactivo con NaHCO3 ac, y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos reunidos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando una base libre del compuesto 21. Esta se transformó en la sal clorhidrato con HCI-MeOH, que se lavó con IPA dando el compuesto 21 (100 mg, 0.22 mmoles, 22%) en forma de un cristal incoloro, p.f. 268-268°C. IRmax (KBr) 3415, 2935, 16673, 1674, 1556.1513.1469.1452, 1430, 1366, 1249, 1185, 1163, 1065, 1027 . 1H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.43-6.52 (m, 7H), 4.00-3.28 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.96-1.45 (m,10H) ppm. Análisis: % Calculado para C23H29N3O2 «2 HCl ^0.5 H20: C; 59.87%, H; 6.99%, N; 9.11%. Encontrando: C; 59.82%, H; 7.37%, N; 9.23%. El compuesto obtenido se sometió al ensayo de unión de IM-9, al ensayo de movimiento repetido inducido por [Sar9, Met(O2) 1] sustancia P y al estudio de unión a verapamil como se ha descrito anteriormente, obteniendo resultados menores de 0.1 nM, 52% (%de inhibición para un registro de 0.3 mg/kg) y mayores de 3000 nM, respectivamente.

EJEMPLO 6 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-(6-isopropoxi-1-metil-2-oxo- 1.2.3.4-tetrahidroauinolin-7-il) metilamíno-2-fenilpi?oeridina(Compuesto 26) (i). 6-hidroxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 22) A una solución agitada del compuesto 15 (500 mg, 2.61 , mmoles) en CH2CI2 ( 7ml) se añadió BBr3 (1.0 M en CH2CI2, 5.74 ml, 5.74 mmoles) a temperatura ambiente se agitó durante tres horas. La mezcla se vertió en agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ÑaCI ac. sat. , se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron dando el compuesto 22 (350 mg, 76%) en forma de un cristal incoloro. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.75-6.70 (m, 2H), 3.34 (3H, s), 2.86 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.1 Hz) ppm. (¡i). 6-lsopropoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolina (Compuesto 23) A una solución agitada de compuesto 22 (350 mg, 1.98 mmoles) y 2-yodopropano (0.590 ml, 5.93 mmoles) en acetona (16 ml) se añadió Cs2CO3 (2.90 g, 8.91 mmoles) y se calentó a 55°C durante 3h. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con acetona. El filtrado se concentró dando un compuesto bruto 23. Esta se diluyó con acetato de etilo, se lavo con agua y NaCI ac. sat., se secó (MgSO4)y se concentró. Esta se purificó por cromatografía sobre SiO2 dando el compuesto 23 (382 mg, 88 %) en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.88 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.80-6.70 (m, 2H), 4.49 (1 H, hep, J= 5.9 Hz), 3.33 (3H, s), 2.86 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 1.33 (6H, d, J= 5.9 Hz) ppm. (iii). 6-lsopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2.3.4 - tetrahidroquinolina-7-carboxaldehído (Compuesto 24) A una solución del compuesto 23 (382 mg, 174 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió TiC.I4 (0.42 ml, 3.83 mmoles) a 20°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos, se añadió CI2CHOMe (0.35 ml, 3.83 mmoles) a -20°C y se agitó durante 2 horas. Depués, se añadió H20 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (x 3). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO2 dando el compuesto 24 (391 mg, 91%) en forma de un cristal ligeramente amarillo. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.44 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.65 (1H, hep, J= 5.9 Hz), 3.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz) ppm. (iv) (2S.3S)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-(6-isopropoxi-1 -metil-2-oxo- 1.2.3.4-tetrahidroqu¡nolin-7-il)metilam¡no-2-fenilpiperidina(Compuesto 25) Una mezcla de compuesto 9 (436 mg, 1.58 mmoles), compuesto 24 (390 mg, 1.58 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (670 mg, 3.16 mmoles) y CH2CI2 (8 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió una solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (x 3). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatrografía sobre SiO2 dando el compuesto 25 (698 mg, 87%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.58 (2H, d, J= 7.0 Hz) 7.37-7.22 (3H, m), 6.88 (1H, s), 6.64 (1H, s), 5.54-5.42 (1 H, m), 4.45 (1 H, hep, J = 5.9 Hz), 4.02-3.78 (3H, m), 3.30 (3H, s) 3.12-2.92 (2H, m), 2.83 (2H, t, J =7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.3 Hz), 1.95-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.26 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.24 (3H, d, J= 5.9 Hz) ppm. (v). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-(6-isopropoxi-1 -metil-2 -oxo-1.2.3.4-tetrahidro-quinol¡n-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 26) A una solución del compuesto 25 (312 mg, 0.615 mmoles) en acetato de etilo (6 ml) se añadió una cantidad en exceso de Reactivo 10 de Cloruro de hidrógeno y Metanol (Tokyo Kasei, 3 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se evaporó al vacío, el sólido residual se recristalizó en MeOH-Et2O dando el compuesto 26 (140 mg, 47%) en forma de un cristal blanco, p.f. 249-251°C; c 7.40-7.18 (5H, m), 6.63 (1 H, s), 6.55 (1 H, s), 4.31 (1 H, hep, J= 6.2 Hz), 3.89 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 3.42-3.20 (1 H, m), 3.20 (3H, s), 2.95-2.75 (4H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.22-2.10 (1 H, m), 1.98-1.82 (1 H, m), 1.72-1.56 (1 H, m), 1.52-1.39 (1 H, m), 1.15 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = '5.9 Hz) ppm. IR vmax (KBr) 3420, 2915, 2650, 2460, 1666, 1513, 1468, 1436, 1404, 1372, 1130, 964 cm'1. Análisis: %Calculado para C^N ,^: C; 62.50%, H; 7.34%; N; 8.75%. Encontrado: C; 62.12%, H; 7.58%, N; 9.04%.

EJEMPLO 7 Preparación de diclorhidrato de (2S,3S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-7-il)met¡lamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 28) (i). (2S.3S)-1-ferc-Butoxicarbonil-3-(6-metoxi-metil-2-oxo-1.2-dihidroauinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 27) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 18 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.70-6.66 (9H, m), 5.52 (1 H, a), 4.10-3.62 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.30-2.92 (2H, m), 2.10-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. Esta se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (ii). Diclorhidrato de (2S.3S -3-(6 -metoxi -1-metil-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-7-il)metilam¡no-2-fenilpiperidina (compuesto 28) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 27 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. P.f. 260-263°C. 1H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3)7.60-6.62 (9H, m) 3.95-2.75 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.23-1.42 (4H, m) ppm. Análisis: % Calculado para: C23H27N3O2«2 HCkH2O: C; 58.98%, H; 6.67%, N; 8.97%. Encontrado: C; 58.71%, H; 6.97%, N; 8.72%.

EJEMPLO 8 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-(1-isopropil-6-metoxi-2-oxo- 1.2.3.4-tetrah¡droquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (compuesto 33) (i). 6-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina (Compuesto 29) . Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (¡ Med. Chem. 30, 295 (1987)). (ii). 1 -lsopropil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina (Compuesto 30) A una solución agitada del compuesto 29 (560 mg, 3.0 mmoles) y 2-yodopropano (1.0 g, 6.0 mmoles) en DMF (5ml) se añadió NaH (240 mg, 6.0 mmoles) y se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con CH2CI2 (50 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto 30 (290 mg, 1.3 mmoles, 44%) en forma de un cristal amarillo pálido. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCU) 7.10-6.70 (m, 3H), 4.68 (hep, 1 H, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2, 84-2.50 (m, 4H), 1.50 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm. (iii). 1 -lsopropil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolina-7-carboxalde ído (Compuesto 31) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 30 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.43 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 4.67 (hep, 1 H, J= 7 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.51 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm. (iv). (2S.3S)-1-ferc-Butoxicarbonil-3-(1-isopropil-6 -metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 32) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 31 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.65-6.60 (7H, m), 5.48 (1 H, a), 4.62 (1 H, hep, J = 7 Hz), 4.03-3.75 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.14-2.48 (6H, m), 1.95- 1.40 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 7Hz), 1.40 (9H, s) ppm. Esta se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (v). Diclorhidrato de (2S.3S) - 3-(1-isoprop¡l-6-met >xi -2 - oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-7-il) metilamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 33) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 32 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 257-260°C. IR vmax (KBr) 3440, 2960, 2925, 1665, 1554, 1506, 1464, 1455, 1435, 1412, 1372, 1355, 1326, 1316, 1234, 1196, 1141 , 1033 cm'1. 1 H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.40-6.50 (7H, m), 4.55 (1 H, hep, J = 7 Hz), 3.94-3.22 (4H, m), 3.49 (3H, s), 2.90-2.47 (6H, m), 2.20-1.38 (4H, m), 1.46 (3H, d, J = 7 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7 Hz) ppm. Análisis: % Calculado para Cz^^O;, *2 HCl» H2O: C; 60.24%, H; 7.48%, N; 8.43%. Encontrado: C; 60.46%, H; 7.77%, N;8.13%.

EJEMPLO 9 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(6-d8fluorometoxi-1-metil-2-oxo- 1 ,2.3.4-tetrah¡droquinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 37) (i). 6 - Hidroxi-1 - metil - 2 - oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina - 7-carboxaldehído (Compuesto 34) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 16 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 22. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCy 10.89 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 3.39 (3H, s), 2.98-2.88 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m) ppm. (ii). 6 -Difluorometoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4 - tetrahidroquinolina-7-carboxaldehído (Compuesto 35) En una solución agitada del compuesto 34 (160 mg, 0.78 mmoles) y NaOH (200 mg, 5.0 mmoles) en dioxano - H2O (10 ml) se burbujeó CICHF2 a 100°C durante 18 horas. El disolvente se retiró mediante evaporación y el residuo se diluyó con CH2CI2. Esta se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, dando el compuesto 35 (20 mg, 0.078 mmoles, 10%) en forma de un sólido blanco. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.34 (1H, s), 7.49 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 6.64( 1 H, t, J = 72.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m) ppm. (iii). (2S,3S)-1- erc-Butoxicarbonil-3-[(6-difluorometoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroqu¡nolin-7-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (compuesto 36) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 35 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCIC) 7.62-7.53 (2H, m), 7.38-7.23 (3H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 74.4 Hz), 5.52-5.43 (1H, m), 4.02-3.88 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.12-2.94 (2H, m), 2.90-2.82 (2H, m), 2.67-2.58 (2H, m), 2.00-1.40 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S) - 3-[(6-difluorometoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolin-7-¡l)met¡l]am¡no-2-fenilpiperidina (Compuesto 37) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 36 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 238-240°C. IR vmax (KBr) 3440, 2930, 2763, 2475, 1681 , 1521 , 1431 , 1116, 1044 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.42-7.22 (5H, m), 6.83 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 6, 25 (1 H, t, J = 74, 3 Hz), 4.03-3.98 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.42-3.33 (1 H, m), 3, 38 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.19 (3H, s), 2.98-2.76 (4H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 2.20-1.50 (4H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C23H27F2N3O2»2 HCl: C; 56.56%, H; 5.98%, N; 8.60% Encontrado: C; 56.28%, H; 6.05%, N; 8.39%.

EJEMPLO 10 Preparación de diclorhidrato de 2S.3S)-3-rr6-metoxi-1-(2.2.2-trifluoroetil -2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-7-ipmetinam¡no-2-fenilpiperidina (Compuesto 41) (i). 6-Metoxi-1-(2,2.2-trifluoroetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡na (Compuesto 38) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 29 y CH3SO3CH2CF3 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.98 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.80-6.72 (2H, m), 4.61 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.80 (3H, s), 2.95-2.87 (2H, m), 2.75-2.67 (2H, m) ppm. (¡i). 6-Metoxi-1-(2.2.2-trifluoroetil)-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidroquinolina-7-carboxalde ído (Compuesto 39) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 38 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.43 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 4.68 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.05-2.96 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m) ppm. (iii). (2S.3S)-1-ferc-Butoxicarbonil-3-rr6-metoxi-1-(2.2.2-trifluoroetil)-2-0X0-1.2.3.4-tetrah¡droquinolin-7-ipmetil1amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 40) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 39 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7.18 (3H, m), 6.98 (1 H, s), 6.63 (1 H, s), 5.53-5.38 (1 H, m), 4.70-4.50 (2H, m), 3.98-3.70 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.08-2.80 (4H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 1.39 (9H, s) ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S) - 3 - [[6-metoxi-l -(2.2.2-trifluoroetil)- 2-QX? -1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-7-illmet¡pamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 41) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 40 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 243-245°C. IR vmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154, 1037 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.42-7.22 (5H, m), 6.87 (1 H, s), 6.53 (1 H, s), 4.82-4.48 (2H, m), 3.95 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.65 (1 H, J = 14.3 Hz), 3.54 (3H, s), 3.41 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.40-3.30 (1 H, m), 2.95-2.80 (4H, m) 2.72-2.62 (2H, m), 2.20-1.95 (2H, m) 1.73-1.45 (2H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C24H28F3N3O2«2 HCl: C; 55.39%, H; 5.81%, N; 8, 07% Encontrado: C; 55.05%, H; 5.87%, N; 8.08%.

EJEMPLO 11 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-rri-metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-2-oxo-1,2,3.4-tetrahidroqu¡nolin-7-¡l]metillamino-2-fenilpiperidJna (Compuesto 45) (i). 1-Met¡l-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolina (Compuesto 42) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 21 y CH3SO3CH2CF3 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 23. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.95-6.78 (3H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.34 (3H, s), 2.93-2.84 (2H, m), 2.68-2.59 (2H, m) ppm. (ii). 1-Metil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina-7-carboxaldehído (Compuesto 43) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 42 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. Este se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (¡ii). (2S.3S)-1-terc-Butoxicarbonil-3-rri-metil-6-(2.2.2-trifluoroetox¡)-2-0X0-1.2,3.4-tetrahidroauinol¡n-7-¡l]metil1amino-2-fenilp¡peridina (Compuesto 44) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 43 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.64-7.52 (2H, m), 7.36-7.22 (3H, m), 6.91 (1 H, s), 6.63 (1 H, s) 5.52-5.42 (1 H, m), 4.29 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.02-3.90 (1H, m), 3.93-3.78 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.12-2.88 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 267-2.57 (2H, m), 1.98-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S) - 3 - rp-metil-6 -(2.2.2-trifluoroetoxi)-2-0X0-1.2.3,4-tetrah¡droquinol¡n-7-il]met¡pamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 45) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 44 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 239-240°C. IR vmax (KBr) 3440, 2955, 2775, 1650, 1520, 1471 , 1454, 1292, 1245, 1158 cm'1. 1H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.38-7.20 (5H, m), 6.67 (1 H, s), 6.55 (1 H, s), 4.13 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 3.60 (1 H, J = 14.3 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.38-3.27 (1 H, m), 3.19 (3H, s), 2.96-2.77 (4H, m) 2.65-2.57 (2H, m) 2.20-2.07 (1 H, m), 2.00-1.37 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C24H28F3N3O2«2 HCl: C; 51.80%, H; 6.16%, N; 7.55% Encontrado: C; 51.45%, H; 5.91 %, N; 7.38%.

EJEMPLO 12 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(6-metoxi-1-metil-2-tioxo-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-7-il)metinamino-2-fen¡lpiperidina (Compuesto 49) (i). 6-Metox¡-1 -metil-2-tioxo-1 ,2.3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 46 A una solución agitada de compuesto 15 (350 mg, 1.83 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió Reactivo de Lawesson (407 mg, 1.01 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto 46 (363 mg, 1.75 mmoles, 96%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.06 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.8 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.21-3.14 (2H, m) 2.81-2.74 (2H, m) ppm. (ii). 6 - Metoxi-1 metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolina-7-carboxaldehído (Compuesto 47) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 46 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.44 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 3.96 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.91-2.83 (2H, m) ppm. (iii). (2S.3S)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-r(6-metoxi-1 -metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metipamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 48) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 47 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.60-7.53 (2H, m), 7.36-7.23 (3H, m), 7.04 (1 H, s), 6.60 (1 H, s), 5.53-5.45 (1 H, m), 3.99-3.89 (1 H, m), 3.85 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.19-3.12 (2H, m), 3.11-2.92 (2H, m), 2.78-2.70 (2H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S) - 3 - (6-metoxi-1 -metil-2-tioxo- 1 ,2.3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metipamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 49) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 48 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 245-246°C. IR vmax (KBr) 3445, 2930, 2680, 1561 , 1477, 1434, 1259, 1105 cm'1. 1H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.33-7.21 (5H, m), 6.82 (1 H, s), 6.50 (1 H, s), 3.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.66 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.43 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.33-3.24 (1 H, m), 3.17-3.10 (2H, m), 2.88-2.67 (4H, m), 2.20-2.11 (1 H, m), 2.03-1.80 (1 H, m), 1.75-1.55 (1 H, m), 1.54-1.42 (1 H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C23H29N3OS»2 HCl • 0.1 H2O: C; 58.46%, H; 6.88%, N; 8, 82% Encontrado: C; 58.74%, H; 6.69%, N; 8.93%.

EJEMPLO 13 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(7-metoxi-1-metil-2-oxo-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-benzazepin-8-ihmetinamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 54) (i). 7-Metoxi-2-oxo-2.3.4.5-tetrah¡dro-1 H-benzazepina (Compuesto A una solución agitada de 6-metox¡-1 -tetralona (1.0 g, 5.7 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se añadió H2SO4 concentrado (5 ml) a 0°C, y después se añadió gradualmente durante 30 minutos NaN3 (1.0 g). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se basificó con NaOH acuoso y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto 50 (0.10 g, 0.52 mmoles, 9.2%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.65 (1 H, s), 6.94-6.88 (1 H, m), 6.78-6.68 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.37-2.15 (4H, m) ppm. (ii). 7 - Metoxi - 2-OXQ-2.3.4 - 5 - tetrahidro-1 H - benzazepina - 8-carboxaldehído (Compuesto 51) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 50 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. Este se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (iii)- 7 - Metoxi-1-metil-2-oxo-2.3.4.5 - tetra h id ro- 1 H -benzazepina-8-carboxaldehído (Compuesto 52) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 51 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. ?-RMN (270 MHz) d (CDCy 10.43 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 3.97 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m), 2.38-2.13 (4H, m) ppm. (iv). (2S.3S) -1 - tere - Butoxicarbon¡l-3-f(7-metox¡-1-metil-2-oxo-2,2.4.5-tetrahidro-1 H-benzazepin-8-il)metil1amino-2-fenilpiperid¡na (Compuesto 53} * Este compuesto se preparó a partir del compuesto 52 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.62-755 (2H, m), 7.38-7.22 (3H, m), 7.01 (1 H, s), 6.60 (1 H, s), 5.53-5.45 (1 H, m), 4.00-3.72 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.12-2.92 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.30-2.05 (4H, m), 1.92-1.40 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (v). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(7-metoxi-1-metil-2-oxo-2.3.4-5-tetrahidro-1 H-denzazepin-8-il)metillamino-2-finilpiperidina (Compuesto 54) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 53 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 236-238°C.

IR vmax (KBr) 3445, 2935, 2740, 1656, 1508, 1435, 1248, 1166 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.43-7.25 (5H, m), 6.82 (1 H, s), 6.50 (1 H, s), 4.12-4.08 (1 H, m), 3.70 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.58-3.43 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.00-2.86 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.30-2.00 (6H, m), 1 75-1.54 (2H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C24H31N3O2«2 HC 0.5 • H2O: C, 60.63%, H; 7.21 %, N; 8.84%. Encontrado: C; 60.95%, H; 7.11 %, N; 8.87%.

EJEMPLO 14 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(7-Metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3,4- tetrahidroquinolin-ß-il)metinamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 59) (i). 7-Metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 55) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (Chem. Pharm. Bull., 9, 970 (1991)). (ii). 7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 56) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 55 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.06 (1 H, ó, J = 8.8 Hz), 6.57-6.48 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86-2.78 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m) ppm. (íii). 7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina -6-carboxaldehído (Compuesto 57) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 56 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCy 10.35 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 6.52 (1 H, s), 3.96 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.93-2.85 (2H, m), 2.70-2.62 (2H, m) ppm. (iv). (2S,3S)-1-ferc - Butoxicarbonil - 3-f(7-metoxi-1 -metil - 2-oxo -1.2.3.4-tetrahidroqu¡nolin-6-il)-metil1amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 58) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 57 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.62-7.55 (2H, m), 7.36-7.22 (3H, m), 6.97 (1 H, s), 6.44 (1 H, s), 5.53-5.46 (1 H, m), 3.99-3.89 (1 H, m), 3.85-3.69 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.10-2.91 (2H, m), 2.84-2.76 (2H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 1.88-1.52 (4H, m), 1 , 40 (9H, s) ppm. (v). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(7-metoxi-1 -metil - 2-oxo -1.2.3.4-tetrahJdroqu¡nolin-6-il)-metil]am¡no-2-fenilpiperidina (Compuesto 59) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 58 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 234-244°C. IR vmax (KBr) 3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154 cm'1. 1H-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.38-7.23 (5H, m), 6.72 (1 H, s), 6.32 (1 H, s), 3.91 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.61 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 3.50 (3H, s), 3.39 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 3.35-3.27 (1 H, m), 3.32 (3H, s), 2.88-2.57 (6H, m), 2.20-2.12 (1 H, m), 2.02-1.85 (1 H, m), 1.70-1.55 (1 H, m), 1.49-1.38 (1 H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C^H^O^ HCl: C; 61.06%, H; 6.91%, N; 9.29%. Encontrado: C; 60.67%, H; 6.97%, N; 9.57%.

EJEMPLO 15 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S -3-|-(7-metoxi-1-metil-2-oxo-4- tr¡fluorometil-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-¡l)metii]amino-2-feniJpiperidina (Compuesto 65) (i). 7-Metoxi-4-trifluorometil-2-quinola (Compuesto 60) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (J. Org. Chem., 45, 2285 (1980)). (ii). 7-Metoxi-1-metil-4-trifluorometil-2-qu¡nola (Compuesto 61) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 60 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCy 7.82-7.75 (1 H, m), 6.95-6.83 (3H, m), 3.94 (3H, s), 3.72 (3H, s) ppm. " (iii). 7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluorometil-1.2.3,4 -tetrahidroquinolina (Compuesto 62) La solución de 61 (200 mg, 0.78 mmoles) en metanol (6 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-V (0.1 g) a presión atmosférica durante 22 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró dando 62 (190 mg, 0.75 mmoles, 96%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCy 7.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.58 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.60-3.42 (1 H, m), 3.35 (3H, s), 3.07-2.83 (2H, m) ppm. (iv). 7-Metox¡-1 -metil-2-oxo-4-trifluorometil-1.2.3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxaldehído (compuesto 63) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 62 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.35 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 4.00 (3H, s), 3.65-3.51 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.07 (1 H, dd, J = 16,9,2,2 Hz), 2.91 (1 H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz) ppm. - (v). (2S.3S)-1-ter-Butoxicarbonil-3-l(7-metoxi-1-met¡l-2-oxo-4-trifluorometil-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-6-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Cokpuesto 64) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 63 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.61-7.52 (2H, m), 7.36-7.22 (3H, m), 7.12 y 7.52 (total 1 H, cada uno s), 6.46 (1 H, s), 5.52-5.42 (1 H, m), 4.00-3.89 (1 H, m), 3.88-3.71 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.52-3.37 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.09-2.76 (4H, m), 1.90-1.45 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (vi). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(7-Metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-¡l)metil1amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 65) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 64 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. P.f. 255-256°C. IR vmax (KBr) 3430, 2935, 2660, 1680, 1626, 1416, 1371 , 1340, 1124, 1113 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.37-7.22 (5H, m), 6.81 y 6.78 (total 1 H, cada uno s), 6.36 y 6.31 (total 1 H, cada uno s), 3.93-3.88 (1 H, m), 3.70-3.53 (4H, m), 3.46-3.24 (6H, m), 3.02, 2.75 (4H, m) 2.17-2.05 (1 H, m) 2.03-1.38 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C24H28F3O2*2 HCl: C; 55.39% H; 5.81%, N; 8.07%. Encontrado: C; 55.03%, H; 5.99%, N; 7.91%.

EJEMPLO 16 Preparación de diclorhidrato de (22S.3S)-3-l?6-metoxi-1-met¡l-2-oxo-4H- 3,1 benzQxazin-7-il)metil]-amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 70) (i). 6-Metoxi-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (Compuesto 66) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (J.Med. Chem., 30, 295 (1987)). (ii). 6-Metoxi-1-metil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona Compuesto 67) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 66 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 6.90-6.83 (2H, m), 6.71-6.67 (1-H, m), 5.16 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.35 (3H, s) ppm. (iii). 6-Metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1-benzoxazina-7-carboxaldehído (Compuesto 68) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 67 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.46 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 6.81 (1 H, s), 5.22 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.40 (3H, s) ppm. (iv). (2S.3S)-1-terc-Butoxicarbonil-3-r(6-metoxi-1-met¡l-2-oxo-4H-3.1-benzoxaz¡n-7-il)metinamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 69) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 68 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.61-7.52 (2H, m), 7.35-7.22 (3H, m), 6.85 (1 H, s), 6.57 (1 H, s), 5.55-5.43 (1 H, m), 5.14 (2H, s), 4.00-3.92 (1 H, m), 3.91.-3.87 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.09-2.92 (2H, m), 1.92-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (v). Diclorhidrato de (2S,3S)-3-r(6-metoxí-1-metil-2-oxo-4H-3.1-benzQxazin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (compuesto 70) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 69 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 235-237°C. IR vmax (KBr) 3420, 2935, 2665, 1728, 1564, 1508, 1481 , 1429, 1302, 1037 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.35-7.20 (5H, m), 6.61 (1H, s), 6.47 (1 H, s), 5.11 (2H, s), 3.90-3.87 (1 H, m), 3.65 (1 H, d, J= 14.3 Hz), 3.53 (3H, s), 3.44 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3.30-3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 2.86-2.74 (2H, m), 2.18-2.07 (1 H, m), 1.98-1.38 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C^H^NA^ HCl: C; 58.15%, H; 6.43%, N; 9.25%. Encontrado: C; 57.83%, H; 6.36%, N; 9.18%.

EJEMPLO 17 Preparación de diclorhidrato de f2S.3S)-3-r(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3.1- benzotiaz¡n-7-¡l)metill-amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 75) (i). 6-Metoxi-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Compuesto 71) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (J. Meó. Chem., 30, 295 (1987)). (ii). 6-Metoxi-1-metil-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Compuesto 72) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 71 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCy 6.98 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 3.93 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.42 (3H, s) ppm. (iii). 6-Metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazina-7-carboxaldehído (Compuesto 73) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 72 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. 1 H-RMN (270 MHz) d (CDCy 10.45 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 3.99 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.43 (3H, s) ppm (¡v). (2S,3S)- -terc - Butoxicarbonil-3-r(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazin-7-il)metir|amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 74) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 73 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. 1H-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.62-7.54 (2H, m), 7.37-7.22 (3H, m), 6.96 (1 H, s), 6.62 (1 H, s), 5.54-5.42 (1 H, m), 4.02-3.90 (1 H, m), 3.91 (2H, s), 3.82 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10-2.93 (2H, m), 1.03-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. (v). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3.1-benzot¡azin-7-il)metillamino-2-fenilpiperid¡na (Compuesto 75) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 74 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 252-254°C. IR vmax (KBr) 3450, 2935, 2655, 1647, 1562, 1514, 1470, 1450, 1434, 1416, 1269, 1166, 1038 cm'1. ?-RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.36-7.19 (5H, m), 6.72 (1H, s), 6.52 (1 H, s), 3.93-3.87 (3H, m), 3.64 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.54 (3H, s), 3.43 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.31-3.22 (1 H, m), 3.28 (3H, s), 2.87-2.74 (2H, m), 2.18-2.07 (1 H, m), 2.00-1.40 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C^H^O,^ HCl: C; 56.17%, H; 6.21 %, N; 8.93%.

Encontrado: C; 55.81 %, H; 6.37%, N; 8.67%.

EJEMPLO 18 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-((7-mßtoxi-4-metil-3-oxo-3.4- dihidro-1 ,4-benzotiadin-6-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 79) (i). 7-Metoxi-4-met¡l-3-oxo-3.4-dihidro-1 ,4-benzotiadina (Compuesto 26} Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de (Indian J. Chem. Sect. B, 29B, 297(1990)). (ii). 7-Metox¡-4-met¡l-3-oxo-3.4-dihidro-1.4-benzotiadina-6-carboxaldehído (Compuesto 77) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 76 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. -RMN (270 MHz) d (CDCy 10.40 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 3.93 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.45 (3H, s) ppm. (iii). (2S,3S-1-ferc-Butoxicarbonil-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-dihidro-1.4-benzoadin-6-il)metil)am¡no-2-fenilpiper¡dina (Compuesto 78 ) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 77 y el compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.63-6.75 (7H, m), 5.48 (1 H, a), 4.06-2.94 (14H, m), 1.95-1.20 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. Este se empleó para la siguiente etapa sin purificación adicional. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-dihidro- 1 ,4-benzotiadin-6-íl)meti)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 79) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 78 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 263-269°C. -RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.39-6.99 (7H, m), 3.92-2.75 (6H, m), 3.52 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.20-1.40 (4H, m) ppm.

EJEMPLO 19 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4- dihidro-1.4-benzoxadin-6-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 83) (i). 6-Metoxi-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxadina (Compuesto 80 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento mostrado en la Patente de Estados Unidos No. 4552956. (¡i). 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-dihidro-1 ,4-benzoxadina-6-carboxaldehído (Compuesto 81) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 80 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.35 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 6.62 (1 H, s), 4.70 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.38 (3H, s) ppm. (iii). (2S.3S)-1-terc-Butoxicarbonil-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxadin-6-il)metil)am¡no-2-fenilpiperidina (Compuesto 82) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 81 y el compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11.

?-RMN (270 MHz) d CDCI3) 7.63-6.49 (7H, m), 5.50 (1H, a), 4.56 (2H, s), 4.00-2.90 (6H, m), 3.67(3H, s), 3.30 (3H, s), 1.90-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm. Este se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-((7-metoxi-4-met¡l-3-oxo-3,4-dihidro-1.4-benzoxadin-6-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 83) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 82 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 263-267°C. -RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.36-6.39 (7H, m), 4.55 (2H, s), 3.92-2.72 (6H, m), 3.49 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.20-1.37 (4H, m) ppm.

EJEMPLO 20 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(6-metoxi-1.3.3-trimetil-2-t¡oxo- 2.3-dihidroindol-5-il)metir|amino-2-fenilpiper¡dina (Compuesto 87) (i). 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-dih¡droindol (Compuesto 84) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 2 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 46. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.72-6.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.63 (3H, s), 1.41 (6H, s) ppm. (ii). 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-dihidroindol-5-carboxaldehído (Compuesto 85 ) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 84 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.42 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 6.60 (1 H, s), 4.01 (3H, s), 3.68 (3H, s), 1.42 (6H, s) ppm. • (¡ii). (2S.3S)-1-terc-Butoxicarbonil-3-r(6-metox¡-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-dihidroindol-5-il)metil]amino-2-fenilpiperid¡na (Compuesto 86) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 85 y el compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.64-7.56 (2H, m), 7.37-7.22 (3H, m), 7.11 (1H, s), 6.51 (1H, s), 5.57-5.44 (1H, m), 3.98-3.70 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.13-2.92 (2H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.38 (3H, s), 1.37 (3H, s) ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S) -3-r(6-metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-dihidrQindol-5-il)metipamino-2-fenilpiperidina (compuesto 87) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 86 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 234-236°C.

IR vmax (KBr) 3435, 2970, 2934, 2685, 1627, 1559, 1447, 1430, 1370, 1278, 1056 cm' -RMN (270 MHz) d (base libre; CDCI3) 7.37-7.23 (5H, m), 6.89 (1 H, s), 6.40 (1 H, s), 3.91 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 3.67 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.42 (1 H, d, =13.9 Hz), 3.33-3.22 (1 H, m), 2.88-2.73 (2H, m), 2.19-1.35 (4H, m), 1.35 (3H, s), 1.34 (3H, s) ppm. Análisis: % Calculado para C24H31N3OS«2 HCl: C; 59.74%, H; 6.89%, N; 8.71%. Encontrado: C; 60.02%, H; 6.91 %, N; 8.64%.

EJEMPLO 21 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(7-metoxi-1-metil-2-tioxo-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-il)met¡pamino-2-fenilpiperid¡na (Compuesto 91 ) (i). 7-Metoxi-1 -met¡l-2-tioxo-1.2,3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 88) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 55 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 46. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.1 , 2.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.23-3.14 (2H, m). 2.78-2.68 (2H, m) ppm. - (ii). 7-Metox¡-1 -metil-2-t¡oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolina-6-carboxaldehído (Compuesto 89) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 88mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.37 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 6.69 (1 H, s), 3.98 (SH, s), 3.95 (3H, s), 3.24-3.16 (2H, m), 2.82-2.74 (2H, m) ppm. (iii) (2S.3S)-1-ferc-Butoxicarbon¡l-3-[(7-metoxí-1-metil-2-tioxo- 1.2.3.4-tetrahidroquinolin-6-il)metipamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 90) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 89 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. -RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.60-7.53 (2H, m), 7.37-7.23 (3H, m), 6.99 (1 H, s), 6.56 (1 H, s), 5.53-5.43 (1 H, m), 3.99-3.88 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.85-3.65 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.18-3.11 (2H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 2.72-2.63 (2H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 1.41 (9H, s) ppm. - ' (iv). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(7-metoxi-1 -metil-2 - tioxo-1.2.3.4-tetrahidrQquinolin-6-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 91 ) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 90 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26. p.f. 219-221 °C.

IR vmax (KBr) 3435, 2940, 2660, 1626, 1558, 1464, 1430, 1416, 1369, 1338, 1103 cm'1. -RMN (270 MHz) d (base libre; CDCy 7.42-7.23 (5H, m), 6.80 (1 H, s), 6, 45 (1 H, s), 4.05-4.01 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 3.66 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (3H, s), 3.50-3.40 (1 H, m), 3.43 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.18-3.10 (2H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2.20-2.11 (2H, m), 1.80-1.50 (2H, m) ppm. Análisis: % Calculado para C23H29N3OS»2 HC 0.5 H2O: C; 57.85%, H; 6.75%, N; 8.80%. Encontrado: C; 57.81%, H; 6.52%, N; 8.68%.

EJEMPLO 22 Preparación de Diclorhidrato de (2S.3S)-3-((1.6-dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4- tetrah¡droquinolin-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 95) (i). 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3,4-tetrahidroquinolina (Compuesto 92) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de {Tetrahedron, 43, 2577(1987)).

(¡O. 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1 ,2.3,4-tetrahídroquinolina -7-carboxaldehído (Compuesto 93) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 92 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. (iii). (2S,3S)-1-ferc-Butoxicarbonil-3-((1.6-dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 94) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 93 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. Este se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. (v). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-((1.6-dimetoxi-2-oxo-1 ,2.3.4-tetrahidroqu¡nol¡n-7-il)met¡l)amino-2-fenilpiperidina (compuesto 95) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 94 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26.

EJEMPLO 23 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(1-difluorometil-6-metoxi-2-oxo- 1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpi peridina (Compuesto 99) (i). 6-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina-7-carboxaldehido (Compuesto 96) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 29 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 3. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.40 (s, 1 H), 7.80 (a, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7 Hz). (ii). Difluorometil-6-metox¡-2-oxo-1.2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxaldehído (Compuesto 97) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 96 y CF2HCI mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 30. ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 10.42 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (t, 1 H, J = 59.7 Hz), 6.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H) ppm. (iii). (2S.3SV1 -ferc-Butoxicarbonil-3-r(1-difluorometil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolin-7-¡l)metil1amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 98) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 97 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 11. , ?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.71 (t, 1 H, J = 60.1 Hz), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.63 (s, 1 H), 5.45-5.32 (m, 1 H), 4.02-3.92 (m, 1 H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.93-1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). ppm. (iv). Diclorhidrato de (2S.3S)-3-r(1-difluorometil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroauinolin-7-il)metipamino-2-fenilpiperidina (Compuesto 99) Este compuesto se preparó a partir del compuesto 98 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el compuesto 26.

?-RMN (270 MHz) d (CDCI3) 7.69 (t, 1 H, J = 60.1 Hz), 7.42-7.15 (m, 6H), 6.50 (s, 1 H), 3.92 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 3.67-3.26 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.97-2.50 (m, 6H), 2.20-1.35 (m, 4 H).

EJEMPLO 24 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-(6-etoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4- tetrahidroqm'nol¡n-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6 anterior.

EJEMPLO 25 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-7-il)metilamino-(4-fluorofenil-piperidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al procedimiento mostrado anteriormente en el Ejemplo 5 usando (2s,3s)-2-(4-fluorofenil)-piperidin-3-amina como material de partida.

EJEMPLO 26 Preparación de diclorhidrato de (2S.3S)-3-f(6-metoxi-1.3-dimet¡i-2-oxo- 1,2,3.4-tetrahidroquinolin-7-il)metiparnino-2-fenilpiperidina El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al procedimiento mostrado anteriormente en el Ejemplo 15 usando 7-metoxi-1.3-dimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina como material de partida.

EJEMPLO 27 (i). 6-Hidroxi-2-oxo-1.2.3,4-tetraquinolina Se disolvió p-aminofenol [0.5 g (4.58 mmoles)] en 30 ml de cloruro de metileno y 30 ml de solución de bicarbonato acuoso saturado y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió durante 10 minutos cloruro de 3-cloropropionilo [0.49 ml (5.04 mmoles)] y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se observó una gran cantidad de precipitado. Los sólidos se filtraron y se secaron para producir 0.82 g (90%) de un sólido blanquecino. EM APCI (Espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica) m/e 200 (p+1 ). Este producto (0.82 g (4.1 mmoles)) se reunió con 1.6 g (12, 3 mmoles) de cloruro de aluminio en forma de una mezcla de sólidos. Después, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 210°C durante 10 minutos o hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción después se dejó enfriar a una temperatura ambiente y después se inactivo en una mezcla de hielo/agua. La fase acuosa se extrajo con - acetato de etilo que se separó, se secó y sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío hasta dar un sólido pardo claro, 0.58 g (87%). EM APCI m/e (p+1 ). (ii). Preparación de 6-Metoxi-2-oxo-1 ,2.3,4-tetraquinolina Una solución de 0.58 g (3.56 mmoles) de 6-hidroxi-2-oxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinolina se preparó en 10 ml de acetona seguido por la adición de 1.46 g (10.58 mmoles) de carbonato potásico y 0.51 ml (5.35 mmoles) de sulfato de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre una solución de bicarbonato acuoso saturado y cloruro de metlleno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 96/4 de cloruro de metileno/metanol, produciendo 0.53 g (85%) del producto deseado en forma de un sólido blanco.

EM APCI m/e 178 (p+1 ). (iii). Preparación de 6 - Metoxi-2-oxo-1.2,3,4-tetrahidro-quinolina-7- carbaldehído Una mezcla de 0.29 g (2.19 mmoles) de cloruro de aluminio en 5 ml de cloruro de metileno se preparó en atmósfera de N2 y se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a 0°C. La mezcla se trató con 0.2 g (1.13 mmoles) de 6-metoxi-3,4dihidro-1 H-quinolin-2-ona en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a esta temperatura y después se enfrió a -5°C. Se añadió durante un período de 5 minutos diclorometil metil éter 0.28 ml (3, 07 mmoles) y la mezcla de reacción verde se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2N y se extrajo con cloruro de metileno (4 X 10ml). Les extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo un sólido blanquecino. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 7/3 de acetado de etilo/hexano. Se obtuvieron 125 mg (54%) de un sólido blanquecino. EM APCI m/e 206 (p+1 ).

(¡V). 6-Metoxi-7-[(2-fenil -piperidin -3-ilamino)-met¡l1-3.4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con un purgador Dean-Stark, un condensador y con atmósfera de nitrógeno se pusieron: 66 mg (0.37 mmoles) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 77 mg (0.37 mmoles) de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbaldehído en 15 ml de tolueno que contenía tamices moleculares de 3A. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y se controló mediante análisis de espectrometría de masas para determinar la presencia del intermedio de imina. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se evaporó al vacío. El residuo se recogió en aproximadamente 15 ml de dicloroetano y se trató con 102 mg (0.48 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico y después se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, se lavó con salmuera y después se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95/5 de CHCIa/metanol que contenía 3 gotas de una solución de NH4OH concentrado. Se obtuvieron 100 mg de la base libre (75%) que se convirtieron en el producto mencionado anteriormente como clorhidrato de la siguiente forma: El tratamiento de metanol con 3 equivalentes (53 µl, 0.82 mmoles) de cloruro de acetilo produjo una solución de HCl metanólico que se agitó durante 10 minutos. La base libre se añadió al metanol y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos y después se evaporó al vacío. El residuo se recogió en la cantidad mínima de metanol y se trató con éter hasta que se formó un precipitado turbio. Tras el reposo, se obtuvo la sal di-HCI con un rendimiento total de 46% (75 mg). P.f. 233-235°C EM, APCI m/e 366(p+1 ).

EJEMPLO 28 (BIOTRANSFORMACIÓN MICROSOMAL) 4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-7-í(2-fenil-piperidin-3-il-amino)-metill-3.4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona El compuesto del título puede producirse a partir de la sal diclorhidrato de 6-metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-plperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (es decir, el sustrato) mediante el uso de una mezcla de reacción de microsomas de células de insecto recombinantes. La reacción contenía los siguientes componente: 87.5 ml de tampón fosfato ácido potásico 100 mM (pH 7.4) 25 ml de solución de cofactor 1.25 ml de compuesto precursor 30 mM (sal di-HCI) disuelto en agua destilada 10 ml de microsomas de células de insecto infectadas con baculovirus que coexpresan P450 humano (CYP2D6) y NADPH-citocromo P450 reductasa humana 1.25 ml de catalasa, 900.000 U/ml (por ejemplo, Sigma C-30) Tampón fosfato ácido potásico 100 mM (pH final 7.4) 8.1 mi de K2HPO4 100 mM en agua destilada 1.9 ml de KH2PO4 100 mM en agua destilada Solución de cofactor 100 mg de NADP+ (por ejemplo, Sigma N-0505) 1.875 g de ácido isocítrico (por ejemplo, Sima 1-1252) 4.95 ml de isocítrico deshidrogenasa (por ejemplo, Sigma I-2002) 20.05 ml de MgCI2 125 mM en agua destilada Los componentes de la reacción se añadieron a un matraz Erlenmeyer estéril de 300 ml con un tapón de espuma. El matraz se incubó verticalmente en un agitador rotatorio (con un enlace de 2.54 cm) a 150 RPM y a 37°C. El progreso de la reacción se controló mediante análisis de muestras periódicas usando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (método 1 de HPLC).

Método 1 de HPLC Columna: Symmetry C18, 3.9 x 150 mm. Fase Móvil: gradiente lineal de 2-30 min; acrilonitrilo (10-60)%: tampón acuoso [ácido acético 20 mM en agua destilada, ajustado a pH 4.0 con H2S04 1 N](90-40)%. Caudal: 1 ml/min. Vol. de Inyección: 25 µl Monitor: Absorbancia UV a 262 nm; serie de fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4.8 nm). Tiempo de Ensayo: 30 minutos. Usando el Método 1 de HPLC, el compuesto del título tenía un tiempo de retención de aproximadamente 12.6 minutos. El compuesto precursor tenía un tiempo de retención de aproximadamente 15.9 minutos. Para detener la reacción y preparar la muestra para el análisis, se añadió una muestra de 200 ml a 200 ml de etanol, se mezcló, se enfrió en hielo durante 15 minutos y se centrifugó (Eppendorf Modelo 5417C) a 14.000 rpm durante 5 minutos para eliminar las proteínas precipitadas. La reacción se completó 6.5 horas después de la inclinación. La mezcla de reacción recogida se añadió a 375 ml de metanol y se refrigeró (4°C) durante una noche para precipitar las proteínas. Los 500 ml de la mezcla metanólica se filtraron al vacío a través de un filtro de fibra de vidrio (Whatman GF/B) para eliminar los sólidos. Los sólidos precipitados retenidos en el filtro se resuspendieron con 100 ml de metanol y se volvieron a filtrar. Los filtrados metanólicos clarificados se reunieron y se eliminó el metanol mediante destilación al vacío a 40°C. La solución acuosa residual, 150 ml, se filtró mediante vacío a través de un filtro de fibra de vidrio de 5.5 cm de diámetro (Fisher G2) y el filtrado se introdujo en un cartucho de SPE (extracción en fase sólida) de resina C18 [Waters Sep-Pak 35 cc (10 g) C18; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó con 80 ml de agua destilada para eliminar el material no unido. El material adsorbido se eluyó de la resina con una serie de tres alícuotas de 15 ml de soluciones de metanol en agua con concentraciones crecientes de disolvente (metanol al 10, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80 y 100%). El compuesto del título eluyó en la tercera fracción de metanol al 60%, en las tres al 70% y en la primera al 80%). Estas cinco fracciones (75 ml) se reunieron y se añadieron a la mezcla 10 ml de tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7.4). Se eliminó el metanol de la solución resultante mediante destilación al vacío a 40°C. El residuo acuoso después se llevó a sequedad al vacío (Savant Speed-Vac). Los 5.7 mg de material seco que contenían el compuesto del título se disolvieron en 2 ml de una solución 1 :9 de MeOH/H2O. A partir de esta solución, el compuesto del título se aisló usando el Método 2 de HPLC.

Método 2 de HPLC Columna: Symmetry C18, 7.8 x 300 mm. Fase Móvil: ¡socrática; acetonitrilo al 20%: tampón acuoso al 80% [ácido acético 20 mM en agua destilada, ajustado a pH 4.0 con H2SO4 1 N]. Caudal: 4 ml/min. Vol. De Inyección: 75 µl Monitor: absorbancia UV a 262 nm; serie de fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4.8 nm) Ensayo: 15 minutos. El compuesto del título eluyó a aproximadamente 3.7 minutos. Las fracciones de elución que contenían el compuesto del título se recogieron, se reunieron y se añadieron a 5 ml de tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7.4) para producir un volumen de 58 ml. De la mezcla resultante se eliminó el acetonitrilo mediante destilación al vacío a 40°C. El residuo acuoso se introdujo en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters Sep-Pak 6cc (1g) C18; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó con 40 ml de agua destilada y después con 10 ml de una solución al 10% de metanol en agua para eliminar el material no unido e indeseado. El compuesto del título se eluyó 15 ml de metanol al 100%. Este eluato de metanol se llevó a sequedad al vacío (Savant Speed-Vac). El material seco constaba de 1.6 mg del compuesto del título. Esto representa un rendimiento molar recuperado global del 10.8%. El compuesto del título tenía un máximo de absorbancia de luz UV= 210, 262 nm y un hombro que comenzaba a 290 nm. EM (APPCI+): 396.3 (M+H): ?-RMN (base libre, 400 MHz, CDCI3) d 1.10 (3H, t; 7.0 Hz), 1.42-1.45 (1 H, m), 1.88-19.5 (1 H, m), 2.02-2.12 (1 H, m), 2.84 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.44 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 3.64 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (3H, s), 3.67 (1 H, m), 3.90 (1 H, d, 2.1 Hz), 4.79 (1 H, t), 6.72 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.30-7.31 (5H, m).

EJEMPLO 29 (BIOTRANSFORMACION MICROBIANA) 4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-7-f(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metip-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Un procedimiento alternativo para producir el compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (es decir, el sustrato) es mediante el uso de biotransformación microbiana. Se añadieron veinticinco ml de Medio IOWA (dextrosa anhidra, 20 g; extracto de levadura, 5 g; fosfato ácido dipotásico, 5 g; cloruro sódico, 5 g; harina de soja, 5 g; agua destilada, 1 L; ajustado a pH 7.2 con ácido sulfúrico 1 N) a cada uno de treinta y cinco matraces DeLong de 125 mi con cierres Morton de acero inoxidable y las combinaciones resultantes se esterilizaron con un vapor durante 30 minutos a 103, 42 KPa y a 121°C. Cada uno de cinco matraces (fase de inoculo) se inoculó asépticamente con 0.25 ml de una solución madre axénica almacenada criogénicamente (-80°C) de micelios de Streptomyces albulus (ATCC 12757). Los matraces inoculados se incubaron verticalmente en un agitador rotatorio (con un alcance de 5.08 cm) a 210 rpm y a 29°C durante 2 días. Después, se transfirieron asépticamente 2.5 ml de caldo de la fase de inoculo a cada uno de los 30 matraces restantes (fase de biotransformación). Los matraces de biotransformación inoculados se incubaron verticalmente en un agitador rotatorio (alcance de 5.08 cm) a 210 rpm y a 29°C durante 1 día. La sal diclorhidrato de 6-metoxi-1-metiI-7-[(2-fenil-piperidin-3- ¡Iamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-qu¡nol¡n-2-ona (es decir, el sustrato) se disolvió en agua destilada (7 mg/ml) y se esterilizó por filtración a través de una membrana de nilón estéril (con una porosidad de 0.2µ ). A cada uno de los 30 matraces de biotransformación se añadieron asépticamente 0.5 ml de la solución de sustrato inicial de 125 mcg/ml (105 mg en total en los 30 matraces). Los matraces dosificados se reincubaron verticalmente en el agitador rotatorio a 210 rpm y a 29°C durante 7 días más. El progreso de la biotransformación al compuesto del título se controló mediante el análisis periódico de muestras de 1 ml usando el Método 1 de HPLC (véase el ejemplo 1a). El final del período de biotransformación de 7 días, el contenido del caldo de todos los matraces se retiró y se reunió con un aclarado de dada uno de los matraces con un pequeño volumen de agua destilada (850 ml en total). El caldo de cultivo se filtró a través de una capa de gasa y algodón y se recogió el filtrado clarificado. El filtrado se levó a un volumen de 900 ml con agua destilada. Se usó una serie de etapas de extracción en fase sólida (SPE) de escala decreciente para concentrar el compuesto del título, ya que llevar el compuesto del título a sequedad en determinadas circunstancias puede provocar la descomposición hasta un producto deshidratado, la 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 H-quinolin-2-ona. [Este producto de descomposición tenía un tiempo de retención de aproximadamente 15.5 minutos cuando se analizó usando el Método 1 de HPLC]. El filtrado que contenía el compuesto del título se cargó a presión de gas nitrógeno (206.84 Kpa) en un cartucho de SPE de resina C18 [Biotage KP-C18-HS, FLASH 40S, 55g; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó con 1000 ml de agua destilada para eliminar el material no unido. Después, el cartucho cargado se lavó con 1000 ml de una solución de metanol al 10%(1 :9 MeOH/H2O) seguido de 100 ml de una solución de metanol al 20% y de 100 ml de una solución de metanol al 50% para eliminar el material indeseado. El compuesto del título se eluyó con 500 ml de metanol al 100% este eluato que contenía el compuesto del título se combinó en 50 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (K2HPO4 10 mM en H2O; ajustado a pH 7.0 con H3PO4). La solución resultante se destiló a presión reducida a 45°C para eliminar el metanol. Al residuo acuoso se añadieron 50 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) y después esta solución, 160 ml, se cargó en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters Sep-Pak 35 cc (10 g) C18; preparado de acuerdo a las directrices del fabricante]. Los compuestos unidos a la resina se eluyeron con metanol en soluciones acuosas de concentraciones crecientes de disolvente orgánico (10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 100% de MeOH). El compuesto del título eluyó de la resina de SPE en las fracciones de solución de metanol del 55-65%. Las fracciones que contenían solo el compuesto del título se recogieron y se reunieron (135 ml total). A este grupo se añadieron 15 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) y la solución resultante se destiló a presión reducida a 45°C para eliminar el metanol. Al resto acuoso se añadieron 5 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) y esta mezcla (46 mi) se introdujo en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters Sep-Pk 20cc (5 g) C18; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El compuesto del título se eluyó con 10 ml de una mezcla 80:20 de MeOH/K2HPO4 10 mM (pH 7), seguida de 20 ml de metanol al 100%. Las soluciones de eluyente se reunieron y el volumen se redujo en una corriente de gas de N2, los 11 ml residuales de líquido que contenían el compuesto del título se introdujeron en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters Sep-Pak 6 cc (1g), preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El cartucho cargado se lavó con 10 ml de una solución de metanol al 20% en agua para eliminar el material indeseado. El compuesto del título se eluyó con 10 ml de una solución de metanol al 50% y 5 ml de una solución de metanol al 90%. Las soluciones de eluyente que contenían el compuesto del título se reunieron y el metanol se eliminó usando el flujo de gas N2. El compuesto del título se aisló del resto acuoso usando el Método 3 de HPLC.

Método 3 HPLC Columna: Luna 5 µ C18(2), 21.2 x 250 mm; precedida por una columna auxiliar Luna 5 µ C8(2), 21.2 x 60 mm. Fase Móvil: ¡socrática; acetonitrilo al 25%; K2HP4 10 mM al 75% ajustado a pH 7 con H3PO4. Caudal: 14 ml/min. Monitor: Absorbancia UV a 262 nm; serie de fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4.8 nm).

Tiempo de Ensayo: 12 minutos. El compuesto del título tenía un tiempo de retención de 4.7 minutos.

Se recogieron las fracciones de elución de fase móvil de HPLC que contenían el compuesto del título (total 240 ml), se eliminó el acetonitrilo mediante destilación al vacío a 40°C y se introdujeron en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters 6cc (1 g) c18; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante]. El cartucho SPE cargado se lavó con 40 ml de agua destilada, seguido por 25 ml de una solución de metanol al 10% para eliminar el material indeseado. El compuesto del título se eluyó con 10 ml de metanol al 100%. Este eluato se concentró a 2.1 ml en una corriente de gas N2. Se añadieron tres ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) para evitar la descomposición por deshidratación a 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-melil]-1 H-quinolin-2-ona. El análisis de la solución resultante usando el Método 1 de HPLC determinó que contenía 8.7 mg del compuesto del título. Esto representa un rendimiento molar recuperado global del 9.5%. El compuesto del título tenía un máximo de absorbancia de luz UV a < 210, 262 nm, y un hombro que comenzaba a 290 nm; EM (APCI+): 396.2 (M+H). Esto se determinó a partir de 2.1 ml de solución metanólica antes de la adición de 3 ml de tampón fosfato potásico 10 mM.

Ei compuesto del título puede prepararse análogamente usando otros microorganismos en lugar de Streptomyces albulus ATCC 12757, especialmente Mortierella isabellina ATCC 38063. Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los ejemplos 1 a 29 se resumen en el siguiente cuadro.

CUADRO q1: (2S,3S)-2-difeniletilquinuclidin-3-ilo p2: (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo z3: (2S,3S)-2(4-fluorofen¡l)-piperldin-3-ilo

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de la fórmula química (I): en donde W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -O-CH2- , -CH2-S- o -S-CH2-; R\ R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C^C^ alcoxi C,-C3-aIquilo C,-C3 o halo-alquilo C^Cj, con la condición de que cuando W es metileno, ni R2 ni R3 sean hidrógeno; o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi; X es halo, alcoxi C C3, alquilo CrC3, halo-alcoxi C C3, o alquenilo C C3; Y es -NH-o -O-; Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace con el carbono al que está unido, o Q es CH3 y presenta un enlace sencillo con el carbono al que está unido; y T es (2S,3S) -2-difenilmetilqu¡nuciidin-3-ilo, (2S,3S) -2-difenilmetil-1-azanorboman-3-ilo; o (2S,3S) -2-fenilpiperidin-3-iIo, estando el grupo fenilo de dicho (2S.3S) — 2-feniIpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, alcoxi opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro, alquil (C^C^-amino y di[alquil(CrC6)] amino; y la línea de trazos representa un doble enlace opcional; con la condición de que R1 no puede ser (alcoxi C C3)-CH2-o halo-CH2-; o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gaslroesofágico, fibromialgia, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable en un mamífero.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Y es -NH-; T es (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-¡lo opcionalmente sustituido con fluoro; Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el átomo de carbono al que está unido, X es metoxi o etoxi, R1 es hidrógeno, metilo o halo-alquilo C?-C , W es metileno, etileno o vinileno; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi cuando W es etileno, tanto R2 como R3 es son metilo cuando W es metileno, y tanto R2 como R3 son hidrógeno cuando W es vinileno.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 1A IB 1C IE

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es un receptor de sustancia P antagonizante.

5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 5-Metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-6-carbaldehído; 6-Etoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído; y 6-Metoxi-1.3-dimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído.

6. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula ID o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IF o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IG o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IJ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto que tiene la fórmula IK o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, 10, 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, 10 ó 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias tales como fobia social y agorafobia; trastorno de estrés post-traumático, trastorno de personalidad límite, dolor agudo, dolor crónico, migraña, angiogénesis, quemaduras solares, incontinencia urinaria, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y asma; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada en la que el estado o el agente emético es quimioterapia, radiación, cirugía, movimiento, migraña o cualquier otro estado o agente emético; trastornos causados por Helicobacter pylory, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del tracto urinario, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del movimiento tales como el síndrome de Tourette, síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras discinesias; trastornos cognitivos tales como demencia (incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer) y trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hlperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias químicas, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuralgia, neuropatía periférica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, distrofia simpática refleja, tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a la hiedra venenosa; fibromialgia, angina, enfermedad de Reynaud, enfermedades reumáticas tales como fibrositis; eccema, rinitis, alergias, neuralgia post-herpética, cistitis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis, trastornos fibrosantes y del colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos de la circulación sanguínea debidos a vasodilatación, y trastornos relacionados con la inducción o supresión inmune tales como lupus sistémico eritematoso, en un mamífero.