CZ422297A3

CZ422297A3 - 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Info

Publication number: CZ422297A3
Application number: CZ974222A
Authority: CZ
Inventors: Domenico Badone; Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi; Alessandra Ielmini
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 1998-04-15
Also published as: MX9710472A; DK0837848T3; IS1999B; NO310144B1; JP3147906B2; CZ291075B6; EE9700348A; SK178197A3; HUP9900055A3; CA2225746A1; EP1216996A2; KR100460581B1; PL192353B1; RU2163237C2; JPH11506118A; NO976079L; JP2001114763A; DE69623631T2; UA62914C2; BR9608662A

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH- nebo -N-, Ri představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu CF3, C3-4-alkylovou skupinu nebo Ci-4-alkoxyskupinu; R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu CF3, C3-4-alkylovou skupinu nebo Ci-4-alkoxyskupinu; R3 a R4 představují každý atom vodíku nebo Ci-3-alkylovou skupinu; a X znamená: /a/ C3-6-alkylovou skupinu, C3-6-alkoxyskupinu, C3-7-karboxyalkylovou skupinu, /Ci.4/akoxykarbonyl/C3-6/alkylovou skupinu, /Ci-4/alkoxykarbonyl-/C3-6/alkylovou skupinu, C3-7karboxyalkoxyskupinu nebo /Ci-4/alkoxyN karbonyl-/C3-6/-alkoxyskupinu; /b/ zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího C3-7-cyklo4222-97 A3 alkylovou skupinu, C3-7-cykloalkoxyskupinu, C3-7-cykloalkylmethylovou skupinu, C3-7-cykloalkylaminovou skupinu a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány nebo /c/ skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N/Ci-3/alkylfenylaminovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu a styrylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány, soli a solváty a kvarterní amonné soli odvozené od této sloučeniny. Do rozsahu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Uvedené sloučeniny mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky.

4-Aryl-l-fenylalkyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridiny, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-substituovaných 1-fenylalkyl1,2,3,6-tetrahydropyridinů, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinnost, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro výše uvedené účely.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jev evropském patentu č. EP-0 458 696 popisováno použití 1-(2-naftylethyl)-4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu pro přípravu léčiv vhodných pro léčení mozkových a neuronových poruch.

Dále se ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. VO 93/11107 popisují určité piperidinové sloučeniny a tetrahydropyridinové sloučeniny, které mají protektivní účinek na poškození způsobené hypoxickými/ischemickými stavy.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu byly zjištěny určité fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny substituované • · · » · c' I fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které projevují neurotrofní účinek na nervový systém, který je podobný účinku nervového růstového faktoru (NGF), přičemž tyto sloučeniny mohou být použity k obnovení funkce buněk, které jsou poškozeny nebo projevují anomálie pokud se týče jejich fyziologických funkcí.

Podle jednoho ze svých aspektů se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I :

ve kterých :

Y znamená skupinu -CH- nebo -N- , představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu

CF3, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu CF^, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 a R4 představují každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

X znamená :

(a) alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku ve druhé alkoxy části, (b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminovou skupinou nebo mononebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu a styrylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně monosubstituovány nebo polysubstituovány na fenylové skupině halogenem, skupinou CF^, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a solí a solvátů odvozených od těchto sloučenin a kvarterních amonných solí odvozených od těchto sloučenin.

V popisu předmětného vynálezu se termínem alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku míní methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a i-propylová skupina.

Terminem alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se míní methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina a t-butylová skupina.

Termínem alkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku se míní nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, t-pentylová skupina, n-hexylová skupina, i-hexylová skupina, atd.

Termínem alkoxyskupina se označuje hydroxylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou nebo alkinylovou skupinou.

• ·

- 5 • « · · • <

ltt* « ·

V případě, že X znamená fenylovou skupinu, potom použitá nomenklatura pro bifenylovou skupinu odpovídá pravidlům IUPAC, to znamená číslování poloh těchto dvou kruhů je následující :

a skupiny, které mají tuto následuj ícím způsobem :

strukturu j sou označovány

5' 6’ 6 5 bifenyl-4-yl

bifenyl-3-yl

5' 6' 65 bifenyl-2-yl

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém X znamená v poloze 4 fenylovou skupinu, a soli odvozené od těchto sloučenin, zejména takové soli, které jsou • · farmaceuticky přijatelné, solváty odvozené od těchto sloučenin a kvarterní amonné soli těchto sloučenin, představují zejména výhodné látky podle předmětného vynálezu.

Podle jednoho z výhodných provedení podle vynálezu, kdy tyto sloučeniny mají výše uvedený obecný vzorec I a u nichž X znamená skupinu (c), se jedná o sloučeniny, ve kterých je fenylová skupina substituovaná jedním až třemi atomy halogenu, 1 až 3 skupinami CFg, jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jedním až třemi alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jedním až třemi kyanoskupinami, jedním až třemi aminovými skupinami jedním až třemi mono nebo di-alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jedním až třemi acylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jedním až třemi karboxylovými skupinami, jedním až třemi alkoxykarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, jedním až třemi aminokarbonylovými skupinami, jedním až třemi mononebo di-alkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jedním až třemi aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jedním až třemi hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním až třemi halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.

Podle dalšího výhodného provedení se v případě předmětného vynálezu jedná o sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH- a znamená skupinu CFg.

Další výhodnou skupinu tvoří sloučeniny podle

Ί předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom dusíku a znamená atom chloru.

V následujícím jsou uvedeny zejména výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu :

1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [ 2-(4-terc-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-isopropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(2’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4’- fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3’-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-ethyl]-4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin,

S’,‘

1- [2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-fenoxyfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [2-(4-benzylfenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-(3-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl]-4(3-trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [ 2-(2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [2-(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3’,5’-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(2’,4’-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(2-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- [ 2-(4-methoxybifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

-[2-(4’-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluor• · « · · methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4’-hydroxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4’-ethoxykarbonylbutoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3’-chlor-4’-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(2’-trifluormethylbifenyl-4-yl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, a soli odvozené od těchto sloučenin.

Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, solí nebo solvátů odvozených od těchto sloučenin a kvarterních amonných solí těchto sloučenin, přičemž tento postup zahrnuje následující fáze :

(a) aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II :

N-H (II) ^Rí ve kterém Y a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III :

ve kterém :

R₂, Rj, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno shora, a

L znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom nebo jod, nebo methansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, a (b) takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na její sůl nebo solvát nebo na kvarterní amonnou sůl této sloučeniny.

Tato výše uvedená reakce se provádí v organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla.

Tímto použitým organickým rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol nebo n-pentanol, ovšem rovněž je možno použít jiných rozpouštědel, jako je například hexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, '1 ·· · »· ····» • · ♦ · ···· > ···* · · · ···· « * a · · · ·»·· « ♦ ··*··«· » · « sulfolan, acetonitril, pyridin a podobná další rozpouštědla.

Tato reakce se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti bazického činidla, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo triethylamin, zejména v případě, kdy L znamená atom halogenu.

Uvedená reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty místnosti (což je přibližně 20 °C) do teploty varu pod zpětným chladičem, přičemž reakční interval se mění podle této použité teploty. Obecně je možno uvést, že po 6 až 12 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem je tato reakce ukončena a konečný takto získaný produkt je možno oddělit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky ve formě volných bází nebo solí těchto sloučenin jednoduchým vysolením v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, ve výhodném provedení ethanol nebo isopropanol, ether, jako je například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodík jako je například hexan.

V alternativním provedení postupu podle vynálezu je možno sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH-, soli a solváty této sloučeniny a kvarterní amonné soli této sloučeniny připravit postupem zahrnujícím následující fáze :

(a) sloučenina obecného vzorce IV :

N-H (IV) ve kterém má stejný výše definovaný význam, se uvádí do reakce s funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce V :

(V) ve kterém mají R₂, Rj, R4 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce VI :

(VI) se redukuj e, (c) meziprodukt, kterým je piperidinolová sloučenina obecného vzorce VII :

HO \

X • · · · • · · · · · • · • · · · a a • a 4 se dehydratuj e, a (d) výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na sůl nebo solvát této sloučeniny nebo na kvarterní amonnou sůl této sloučeniny.

Výše uvedenou reakci podle reakčního stupně (a) je možno běžným způsobem provést v organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem reakční směsi.

Mezi vhodné funkční deriváty kyseliny výše uvedeného obecného vzorce V, které je možno použít při tomto postupu, patří volné kyseliny (například případně aktivované BOP), anhydridy, směsné anhydridy, aktivní estery nebo halogenidy kyselin, přičemž ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá bromid kyseliny. Ze skupiny aktivních esterů se podle zejména výhodného provedení použitá p-nitrofenylester, ovšem rovněž je možno použít methoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a podobné další estery.

Použitá reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od -10 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, ovšem tato reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti nebo při teplotě pohybující se v rozmezí od 30 °C do 50 °C. Rovněž je možno tuto reakci provést za studená, a to v případě, kdy se jedná o exotermickou reakci, jako je tomu například v případě, kdy se použije chlorid jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce V.

Použitým reakčním rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle vynálezu halogenované rozpouštědlo, jako je

9 « · 9 · k · »99 «9 například methylenchlorid, dichlorethan,

1,1,1-trichlorethan, chloroform a podobné další látky, nebo alkohol, jako je například methanol nebo ethanol, ovšem možno je použít rovněž jiných dalších organických rozpouštědel, které jsou kompatibilní s použitými reakčními složkami, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíkové rozpouštědlo jako je například hexan.

Tato výše uvedená reakce se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti protonového akceptoru, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin.

Redukci podle stupně (b) je možno provést obvyklým způsobem, při kterém se použije vhodných redukčních činidel, jako jsou například boranové komplexy, například kombinace boran/dimethylsulfid, hydridy hliníku nebo komplexní lithiumaluminiumhydridy, a reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použité reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž se použije běžných technických prostředků známých z dosavadního stavu techniky.

Termínem inertní organické rozpouštědlo se v tomto popisu míní rozpouštědlo, které neovlivňuje chemickou reakci. Jako příklad těchto rozpouštědel je možno uvést ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.

Ve výhodném provedení postupu podle předmětného vynálezu se tato reakce provádí s pomocí kombinace boran/dimethylsulfid, která se použije v přebytku vzhledem k množství výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, a postup se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, případně • · v inertní atmosféře. Tato redukce se obvykle zakončí po několika hodinách.

Dehydratační stupeň (c) se provede velice snadno, například tak, že se použije směs kyseliny octové a kyseliny sírové a postup se provede při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se výše uvedený reakční stupeň (c) provádí ve směsi kyseliny octové a kyseliny sírové v objemovém poměru 1/3, přičemž se tato reakční směs zahřívá při teplotě asi 110 °C po dobu 1 až 3 hodin.

Požadovaná sloučenina se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky ve formě volné fáze nebo soli této sloučeniny. Volnou bázi je možno potom převést na sůl této sloučeniny jednoduchým vysolením provedeným v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, ve výhodném provedení ethanol nebo isopropanol, ether, jako je například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je například hexan.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, načež se případně tato sloučenina převede na kyselou adiční sůl této sloučeniny, nebo jestliže je přítomna kyselinová skupina, potom amfoterní charakter této sloučeniny umožňuje oddělení solí buďto za použití kyselin nebo bazických látek.

··· · ·«·· • ···· · · · ···· · · · · · • · · · » · ··«·«· · · «

Sloučeniny obecných vzorců VI a VII, které mohou být společně reprezentovány obecným vzorcem (i) :

ve kterém :

R-^, R₂, R3, R4, X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

V představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, představují klíčové meziprodukty v postupu syntézy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny představují nové sloučeniny a náleží tudíž rovněž do rozsahu předmětného vynálezu.

V případě, že se postupem podle vynálezu připraví sole sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které slouží k podání jako léčiva, potom použité kyseliny nebo báze musí být farmaceuticky přijatelné, přičemž v případě, kdy se postupem podle vynálezu připraví sole sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které slouží k jinému účelu, například ke zlepšení vyčištění produktu nebo k usnadnění analytických testů, potom je možno použít libovolné kyseliny nebo bazické látky.

Jako příklad těchto solí s farmaceuticky přijatelnými bazickými látkami je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako jsou například sodné • · soli, draselné soli, vápenaté soli nebo horečnaté soli, a dále soli s organickými bázemi, jako jsou například aminy, bazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin), trometamol, N-methylglutamin, atd.

Jako příklad solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, boritan, fosforečnan, síran, hydrogensíran a hydrogenfosforečnan, a dále s organickými kyselinami, jako je například citronan, benzoát, askorbát, methylsulfát, naftalen-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, oxalát, sukcinát, acetát, vínan, mesylát, tosylát, isethionát, α-ketoglutarát, α-glycerofosfát, glukozo-l-fosfát, atd.

Výchozí aminové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Y znamená skupinu -CH- jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé sloučeniny nebo je možno tyto sloučeniny připravit postupy analogickými, které jsou z dosavadního stavu techniky známé pro přípravu obdobných sloučenin v tomto oboru.

Výchozí aminové sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y znamená atom dusíku, je možno připravit reakcí vhodného 2-halogenpyridinu obecného vzorce (p) :

N (p)

Hal s 1,2,3,6-tetrahydropyridinem obecného vzorce (q) :

• · · · · ·

ve kterém :

P° znamená chránící skupinu, jako je například benzylová skupina,

Z znamená substituent, který umožňuje nukleofilní substituci halogenu na pyridinu. Jako příklad těchto vhodných substituentů je možno uvést trialkylcíničitany, jako například tributylcíničitan, nebo Grignardovy sloučeniny.

Takto získané 1,2,3,6-tetrahydropyridin se potom zbaví chránící skupiny odštěpením této chránící skupiny za vhodných podmínek.

Aminové sloučeniny obecného vzorce II’

N-H (ΙΓ) ve kterém :

’ znamená atom halogenu, skupinu CF^, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli těchto sloučenin představují nové sloučeniny, přičemž tyto sloučeniny rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

• · · · · ·· ······ ··· · ···· • ···· · · · ··· · • · · · · · ···· Μ ··« ···· ·· ·

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit :

- buďto redukováním kyselin obecného vzorce V na alkohol a převedením hydroxylové skupiny na odštěpitelnou skupinu,

- nebo je možno k přípravě sloučenin obecného vzorce

III, ve které R3 = R4 = atom vodíku, použít reakci vhodného benzenu obecného vzorce (r) :

(r) ve kterém máji R₂ a X stejný význam jako bylo uvedeno shora, s acylhalogenidem obecného vzorce :

L-CH₂-C0-Hal v přítomnosti Lewisovy kyseliny, přičemž se použije všeobecně dobře známé Friedel-Craftsovy reakce, a získaný výsledný keton obecného vzorce (s) :

X (s) se potom redukuje, přičemž se použije všeobecně velmi dobře známých a popsaných postupů v tomto oboru z literatury.

• · • ·

Kyseliny výše uvedeného obecného vzorce V představují obecně sloučeniny, které jsou z literatury podle dosavadního stavu techniky v tomto oboru běžně známé. Velké množství těchto sloučenin je všeobecně známo a popsáno jako protizánětové látky, přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést hexaprofen, tetriprofen, alclofenac, butiprofen, mexoprofen, ibufenac, ibuprofen, flurbiprofen, phenoprofen, fenclofenac, atd.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III a V, ve kterých X znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, je možno připravit zcela jedinečným postupem, to znamená Suzukiho reakcí, která se provádí ve vodném médiu, což znamená nový postup, který rovněž představuje nový aspekt předmětného vynálezu, přičemž tento postup rovněž náleží do rozsahu podle předmětného vynálezu.

Z výše uvedené je patrné, že podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká rovněž postupu přípravy bifenylylových derivátů pomocí kondenzační reakce mezi fenylovými deriváty substituovanými odštěpitelnou skupinou a benzenborovými kyselinami v přítomnosti katalyzátoru, kterým je silná bazická sloučenina, a činidla fázového přenosu.

Předmětný vynález se tedy rovněž týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce (t) :

(t)

X’ ve kterém :

benzenové jádro může být popřípadě substituováno, a X’ znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou nebo polysubstituovanou halogenem, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučeniny obecného vzorce (w) :

ve kterém :

benzenový kruh může být případně substituován, a L’ znamená odštěpitelnou skupinu, stejnou jaká byla definována výše v případě L, s benzenborovou kyselinou obecného vzorce ;

X’-B(0H)₂ • · · ·

ve kterém :

X’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti paladiové soli, silné báze a činidla pro přenos fází, ve vodném prostředí.

Konkrétně je možno uvést, že podle výhodného provedení tohoto postupu podle vynálezu tento postup zahrnuje metodu přípravy sloučenin obecného vzorce (ť) :

(ť) ve kterém :

R₂, R3, R4 a X’ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

G znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu L-CH₂-, ve které L znamená odštěpitelnou skupinu, stejnou jaká byla definována výše, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (w’) :

ve kterém mají R₂, R3, R4, G a L’ stejný význam jako je uvedeno shora, • · · · · · · · ···· • · * · · · •·· ·· ······· ·· · s benzenborovou kyselinou obecného vzorce :

X’-B(OH)₂ ve kterém X’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti paladiové soli, silné bazické sloučeniny a činidla pro přenos fází, ve vodném médiu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu j sou odštěpítelnými skupinami L’ atom bromu a trifluormethylsulfonyloxyskupina.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako soli paládia používá acetát paladia.

Jako příklad silných bazických látek, které je možno použít při tomto postupu, je možno uvést hydroxidy alkalických kovů nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo uhličitan sodný nebo uhličitan nebo hydroxid draselný.

Uvedenými činidly pro přenos fází, které je možno použít při tomto postupu podle vynálezu, jsou tetraalkylamoniumhalogenidy, přičemž podle zvlášť výhodného provedení podle vynálezu je tímto činidlem pro přenos fází tetrabutylamoniumbromid.

Uvedená reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí zahříváním reakční směsi na teplotu, která se pohybuje v rozmezí od 30 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, zejména se používá teploty pohybující se v rozmezí od 50 °C do 80 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teplota asi 70 °C.

Tato reakce probíhá velice rychle, to znamená, že se ukončí obvykle v intervalu několika hodin, což ovšem závisí na zvolené provozní teplotě.

Výše uvedené produkty obecného vzorce (ť) a kyseliny obecného vzorce :

X’-B(OH)₂ představuj i běžně známé látky z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, nebo se jedná o látky, které je možno připravit metodami analogickými těm metodám, které byly použity pro přípravu obdobných známých sloučenin. Nicméně v následující části (příkladová část) budou uvedeny některé příklady dokumentující tento postup.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I na nervový systém byla demonstrována na testech provedených n vitro a in vivo, přičemž k testování těchto sloučenin bylo použito stejných metod jako v evropském patentu EP-0 458 696, přičemž pro vyhodnocení neronového přežití bylo použito testu in vitro na přežití, který byl proveden s neurony isolovanými z odpitvané septální oblasti krysích embrií.

Konkrétně je možno uvést, že k tomuto testu byly použity embrya krys starých 17 až 18 dní, u nichž byla odpitvána septální oblast, přičemž bylo použito mikroskopu a postup byl proveden za sterilních podmínek a potom by tento odpitvaný vzorek disociován v trypsin/EDTA médiu. Tato buněčná suspenze byla potom umístěna do kultivační nádobky v DME/Hamově F12 médiu (v:v) (Dulbecco Modified Eagle’s Medium/Ham’ s F12 Nutrient Mixture - R.G. Ham, Proč. Nat. Sci., 1965, 53:288} obsahující 5 % kravského séra a 5 %

• »· · ·· koňského séra, a potom byl tento podíl udržován při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Po tomto zpracování bylo možno eliminovat ne-neuronové buňky.

Neuroblasty byly potom inokulovány v j ímkách na titračním platu rychlostí 17 x 10^ buněk/cm² v ne-sérovém kultivačním médiu, které obsahoval DME/Hamovo F12 médium obsahující selen (30 nM) a transferrin (1,25 μΜ). Každá jímka byla potom nejprve zpracována poly-L-lysinem. Takto inokulovaná plata byla potom umístěna do inkubátoru v peci (o teplotě 37 °C, 5 % oxidu uhličitého).

Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a tento podíl byl zředěn podle potřeby kultivačním médiem.

Neuroblasty byly uchovávány po dobu 4 dní na platech obsahujících testovanou sloučeninu nebo odpovídající rozpouštědlo, aniž by bylo měněno médium.

Po čtyřech dnech bylo toto médium nahraženo tetrazoliovou solí rozpuštěnou v kultivačním médiu (0,15 miligramů/mililitr). Buňky byly potom umístěny do pece vyhřáté na 37 °C, a zde byly udržovány po dobu 4 hodin. Mitochondriální sukcinátdehydrogenázy živých buněk redukují tetrazoliovou sůl na formazanovou modř, přičemž optická hustota, jejíž optická hustota se měří při 540 nm po zředění v DMSO. Tato hustota je v lineární korelaci s počtem živých buněk (viz. Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988,

25:191-198).

Rozdíly mezi skupinami obsahujícími testované sloučeniny a kontrolními skupinami byl vyhodnocen statistickými analýzami, při kterých bylo použito zdvojeného

	• a * · ·	• » ·· ····
26 -	• · · a a · ·« a » • · · • · a · ·« )·ι	• a a · • · a a a · • · ·

Dunnettova ΐ-testu.

Při provádění tohoto testu byly sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce I testovány na svoj i aktivitu, přičemž bylo sledováno, zda jsou tyto sloučeniny stejně aktivní nebo aktivnější než sloučeniny popsané v evropském patentu EP-0 458 696, a podle tohoto testu bylo potvrzeno, že účinnost některých sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, pokud se týče neuronového přežití, je dvojnásobná než je tomu u sloučenin popsaných v EP-0 458 696.

Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny jsou účinnými neuroprotektivními látkami a vzhledem k nízké toxicitě těchto sloučenin, která je kompatibilní s možností použít tyto sloučeniny jako léčiva, je zřejmé, že tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, solváty těchto sloučenin a kvarterní amonné soli odvozené od těchto sloučenin je možno použít pro přípravu farmaceutických prostředků, které jsou určeny pro léčení a/nebo profylaxi veškerých onemocnění, při kterých se vyskytuje neuronová degenerace. Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít, buďto jako takové nebo podávané společně nebo kombinované s dalšími účinnými látkami působícími na centrální nervový systém, jako jsou například selektivní Ml cholinomimetika, NMDA antagonisty nebo nootropní látky, jako je například piracetam, zejména s následujícími indikacemi : poruchy paměti, vaskulární demence, postencefalitické poruchy, postapopletické poruchy, posttraumatické syndromy v důsledku kraniálního traumatu, poruchy pocházející od cerebrální anoxie, Alzheimerova nemoc, senilní demence, subkortikální • · demence, jako je například Huntingtonova chorea a Parkinsonova nemoc, demence způsobená AIDS, neuropatie pocházející z morbidity nebo poškození sympatetických nebo senzorických nervů, onemocnění mozku, jako je například cerebrální edém, spinocerebrální degenerace a motorická neuronová degenerace, jako je například amyotropní laterální skleróza.

Podle dalšího aspektu se předmětná vynález týká způsobu léčení výše uvedených potíží, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, u kterého se vyskytuje potřeba tohoto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tato sloučenina může být ve formě jako takové nebo ve formě směsi s běžně používanými nosičovými látkami.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno běžným způsobem podávat perorálně, parenterálně, sublinguálně nebo transdermálně. Množství účinné látky, které je podáváno při léčení cerebrálních nebo neronových poruch podle metody podle předmětného vynálezu, závisí na povaze a na intenzitě potíží, které se tímto způsobem léčí a na hmotnosti léčeného pacienta. Nicméně je možno všeobecně uvést, že výhodná jednotková dávka se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 do 700 miligramů účinné látky podle předmětného vynálezu, ve výhodném provedení 2 až 300 miligramů účinné látky a podle ještě výhodnějšího provedení 5 až 150 miligramů, například 5 až 50 miligramů účinné látky, přičemž konkrétně je možno uvést například dávky 1 miligram, 2 miligramy, 5 miligramů, 10 miligramů, 15 miligramů, 20 miligramů, 25 miligramů, 30 miligramů, 40 miligramů nebo 50 miligramů účinné látky. Tyto jednotkové dávky jsou obvykle podávány jednou nebo vícekrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát «·· * ··«· • · · · Λ W · · ···· • · 9 9 9 9

9 9 » 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 Φ denně a ve výhodném provedení jsou tyto dávky podávány jednou až třikrát denně, přičemž celková denní dávka se pohybuje v rozmezí od 1 miligramů do 1400 miligramů za den, ve ve výhodném provedení v rozmezí od 2 miligramů do 900 miligramů za den, například v rozmezí od 3 miligramů do 500 miligramů za den a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 10 do 300 miligramů za den.

Pokud se týče farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu určených pro perorální, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermální nebo rektální podávání, potom je třeba uvést, že účinná látka může být podávána zvířatům nebo lidem ve formě jednotkových dávek, přičemž tyto sloučeniny je možno podávat ve formě jako takové, například v lyofilizované formě, nebo ve formě smíchané s běžně používanými farmaceutickými nosičovými látkami, a tyto farmaceutické prostředky je možno použít pro léčení výše uvedených potíží. Mezi vhodné jednotkové podávači formy je možno zařadit perorální formy, jako jsou například tablety, které mohou být rozdělítelné, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze, které je možno brát perorálně, dále je možno uvést sublinguální a bukální formy podávání těchto prostředků, subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní formy podávání, místní aplikace a rektální formy podávání.

V případě, kdy jsou pevné prostředky připraveny ve formě tablet, potom je možno hlavní účinnou složku smíchávat s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je například želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma a podobné další látky. Tyto tablety je možno opatřit povlakem sacharózy nebo jiné vhodné látky nebo je možno tyto formy zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo zpožděnou · · · 4 444··· • · · C* · fc ♦ · • 4 · » · 4 « · · · · 4 » ·«·· · 4 · *

4 4 · · 4 · · 44 4 účinnost, a tak aby se uvolňovalo předem určené množství účinné látky kontinuálním způsobem.

Přípravky ve formě želatinových kapslí se získají smíšením účinné látky s ředidlem a takto získaná směs se potom nalévá do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.

Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat účinnou látku v kombinaci se sladidlem, kterým je ve výhodném provedení nekalorické činidlo, dále může být obsažen methylparaben a propylparaben jako antiseptikum, aromatizační činidlo a vhodné barvící činidlo.

Granule nebo prášky dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou aktivní látku smíchanou s dispergačními látkami nebo se smáčecími činidly nebo se suspendačními činidly, jako je například polyvinylpyrrolidon, a rovněž tak se sladidly nebo s látkami pro úpravu chutě.

Rektální podávání se provádí s čípky, které se připraví ve formě se vhodnými pojivovými látkami, které se při aplikaci taví při rektální teplotě, přičemž jako příklad těchto látek je možno uvést kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Parenterální podávání se provádí za použití vhodných vodných suspenzí, slaných roztoků nebo sterilních roztoků, popřípadě roztoků pro injekce, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační a/nebo smáčecí činidla, jako je například propylenglykol nebo butylenglykol.

Účinnou látku je možno rovněž formulovat do formy mikrokapslí s jednou nebo více nosičovými látkami nebo fl · · · · · « · · · «♦ v případě potřeby s aditivy.

V případě farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu může být aktivní látka rovněž ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech nebo v jejich etherech nebo esterech.

Příklady provedení

4-Aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny podle předmětného vynálezu, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky a postup jejich přípravy budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příprava 1

Postup přípravy 2-trifluormethylbenzenborové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo 1,36 mililitru (což je 0,01 mmolu) 2-bromtrifluormethylbenzenu a 10 mililitrů bezvodého ethyletheru smícháno pod atmosférou argonu. Takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 7 mililitrů butyllithia (1,6 M roztok v hexanu) a tato reakční směs byla potom ponechána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato směs převedena do roztoku obsahujícího 3 mililitry triisopropylboritanu (což je 0,0125 molu) v 15 mililitrů bezvodého THF a potom bylo přidáno 15 mililitrů bezvodého THF o teplotě -78 °C pod atmosférou argonu.

Takto získaná reakční směs byla potom ponechána stát při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě • · * 9 9 <9 · · « · · * · <2 ί · · · · · “ jl ·“ · ···· · ·

místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byla tato směs nalita do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethyletherem, načež byla organická fáze usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl zpracován hexanem a vytvořená sraženina byla odfiltrována, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,7 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 140 - 143 °C.

Příprava 2

Postup přípravy 3-chlorbenzenborové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle Přípravy 1, ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 3-brombenzenu místo

2-bromtrifluormethylbenzenu.

Teplota tání : 176 - 178 °C.

Příprava 3

Postup přípravy (2-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny.

(3i) Postup přípravy 2-chlor-4-methoxyacetofenonu.

Podle tohoto postupu bylo použito 14,3 gramu (což je 0,11 molu) 3-chloranisolu, přičemž tento podíl byl přidán při teplotě 0 °C do směsi obsahující 9,3 mililitru (což je 0,13 molu) acetylchloridu a 350 mililitrů methylenchloridu. Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, reakční směs byla udržována při teplotě 0 °C a potom bylo přidáno 24 gramů (což je 0,18 molu) chloridu hlinitého, • · · · « · » ····«· • · · · · · · « · · « • · · · · · » ·

QO · ···· · *♦··«·

- ΟΖ - · · « · « načež byla potom reakce ponechána probíhat po dobu 2 hodin.

V dalším postupu bylo potom přidáno 20 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 mililitrů vody. Tímto způsobem se vytvořili dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8/2 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(3ii) Postup přípravy 4-(2-chlor-4-methoxybenzylthiokarbony1)morf olinu.

Při tomto postupu byla směs obsahující 5,52 gramu (což je 0,03 molu) produktu připraveného podle předchozího stupně, 7,1 mililitru morfolinu a 1,15 gramu síry zahřívána při teplotě 130 °C po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl potom přidán 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Tímto způsobem vznikly dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl zpracován 2,5 mililitru ethylacetátu a vzniklá sraženina byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 100 - 102 °C.

(3iii) Postup přípravy (2-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi, která obsahovala 6,6 gramu produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 35 mililitrů ethanolu a tato směs společně s roztokem obsahujícím 3 gramy hydroxidu sodného v 55 mililitrech vody byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Tato reakční směs byla potom promyta ethyletherem a vodný roztok byl okyselen 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl extrahován ethyletherem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použití rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání ; 115 - 117 °C.

Příprava 4

Postup přípravy (2-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 1,6 gramu (což je 8 mmolů) (2-chlor-4methoxyfenyl)octové kyseliny, která byla připravena postupem podle Přípravy 3, ve 13 mililitrech bromovodíkové kyseliny (ve formě 48 %-ního vodného roztoku), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu po dobu dvou hodin. Po ochlazení byl přidáván hydroxid amonný tak dlouho, dokud hodnota pH nebyla bazická, přičemž takto vzniklá reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem. Použitá voda byla odpařena z vodné fáze a zbytek byl promyt několikrát ethanolem, čímž byla získána titulní sloučenina.

Příklad 1

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(la) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové.

Podle tohoto provedení byl plynná kyselina chlorovodíková probublávána po dobu jedné hodiny roztokem, který obsahoval 50 gramů (což je 0,242 molu) 2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny v 700 mililitrech absolutního ethanolu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl přemístěn do ethylacetátu. Tato směs byla potom promývána vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(lb) Postup přípravy 2-(4-isobutylfenyl)propylalkoholu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 59 gramů (což je 0,25 molu) sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 450 mililitrech ethyletheru, přičemž tento roztok byl přidáván pod atmosférou dusíku do suspenze obsahující 9,55 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech ethyletheru, za současného udržování teploty na 20 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byl přidán roztok obsahující 60 mililitrů 95 %-ního ethanolu a 60 mililitrů vody, což bylo provedena za extrémní opatrnosti k rozštěpení nezreagovaného hydridu. Takto vzniklé soli byly zfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

• · *> · · • · · · a • · · · ♦ · · · • · a · • · · · · · a a a · a · a (lc) Postup přípravy 2-(4-isobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 15,5 gramu (což představuje 0,08 molu) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 100 mililitrů methylenchloridu a 24,2 gramu (což je 0,1774 molu) triethylaminu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byl přidán roztok obsahující 12,9 gramu (což je 0,1774 molu) mesylchloridu v 10 mililitrech methylenchloridu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Získaný roztok byl potom promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu vodou. Organická fáze byla potom usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(ld) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,63 gramu (což je 0,01 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 4,2 mililitru (což představuje 0,03 molu) triethylaminu a 4 gramy (což je 0,01 molu 2-(4-isobutylfenyl)-1-(methylsulfonyloxy)propanu ve 40 mililitrech isopropanolu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako • · · ·

elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8/2. Hydrochlorid výsledné olejové látky byl připraven za použití roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru. Takto získaná sraženina byla zfiltrována a potom vykrystalována z acetonu.

Teplota tání : 190 - 192 °C.

Příklad 2

Postup přípravy hydrochloridů 1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(2a) Postup přípravy 1-[(2S)-2-(4-isobutylfenyl)propionyl]4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 2,06 gramu (což je 0,01 molu) (2S)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny, 35 mililitrů methylenchloridu, 2,09 gramu (což je 0,015 molu) triethylaminu, 2,45 gramu (což je 0,01 molu)

4-(3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu a 4,42 gramu (což je 0,01 molu) BOP, přičemž tato jednotlivé složky byly smíchány a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. V dalším postupu byl přidán ethylacetát a získaná reakční směs byla promyta vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom opět vodou, 1 N roztokem hydroxidu sodného a nakonec opět vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 9/1. Tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný titulní produkt, který byl potom

- 37 • ·· · · tf « du 1-[(2S)-2-(4-isobutyloddělen.

Výtěžek : 3,3 gramu.

Teplota tání : 123 - 125 °C;

[ct]²°_D = -66,7° (c = 1 %, MeOH).

(2b) Postup přípravy hydrochlori fenyl)propyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu byly použity 3 gramy (což představuje 0,0069 molu) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento podíl byl zahříván až k teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 2,09 mililitru (což je 0,02 molu) směsi boranu a dimethylsulfidu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež byl takto získaný roztok ochlazen na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C a potom bylo opatrným způsobem po kapkách přidáno 15 mililitrů methanolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl potom zpracován zředěným vodným roztokem amoniaku. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byly získány 3,0 gramy surového oleje. Hydrochlorid byl potom připraven zpracováním s nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

• · · ·

Teplota tání : 250 - 252 °C;

[a]²⁰D = +35,01° (c = 1 %, MeOH).

(2c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[ (2S)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu bylo použito 1,3 gramu (což je

0,0023 molu) produktu připraveného podle předchozího stupně, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech kyseliny octové, načež byly přidány 3 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do směsi vody a ledu, potom byl přidán koncentrovaný roztok hydroxidu sodného a výsledná směs byla potom extrahována ethyletherem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 1,25 gramu surového oleje. Hydrochlorid byl připraven zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z acetonu.

Teplota tání ; 223 - 225 °C;

[α]^2θβ = +46,8° (c = 1 %, MeOH).

Příklad 3

Postup přípravy hydrochloridu 1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(3a) Postup přípravy 1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propionyl]4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

• · · ·

- 39 0 · 0 0 • · · » · · ···· · · · ···· • · · · a · ······· «· ·

Tato titulní sloučenina byla získána za použití stejného postupu jako je postup podle příkladu (2a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito (2R)-2-(4-isobutylfenyl)propionové kyseliny.

Teplota tání : 122 - 124 °C;

[α]^2θο = +68,7° (c = 1 %, MeOH).

(3b) Postup přípravy hydrochloridu 1-[(2R)-2-(4-isobutylf enyl)propyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (2b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (3a).

Teplota tání : 257 - 260 °C;

[a]²°_D = -37,2° (c = 1 %, MeOH).

(3c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[(2R)-2-(4-isobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (2c), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (3b) .

Teplota tání : 224 - 226 °C;

[a]²⁰D = -45,6° (c = 1 %, MeOH).

Příklad 4

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(4a) Postup přípravy l-brom-2-(4-isobutylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 5 gramů (což je 0,0373 molu) isobutylbenzenu, 67 mililitrů methylenchloridu a 9,86 gramu (což představuje 0,0489 molu) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 5,75 gramu (což je 0,0431 molu) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu jedné hodiny a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc.

V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 4,6 gramu (což je 0,018 molu) výsledného oleje smícháno s 9,7 mililitru (což je 0,123 molu) trifluoroctové kyseliny a 12,7 mililitru (což odpovídá 0,0792 molu) triethylsilanu a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi byl potom přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethyletherem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný výsledný surový olej byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito cyklohexanu a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo : cyklohexan) Rf = 0,5.

• · · · · · (4b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující

2,5 gramu (což představuje 0,0095 molu) 4-(3-trifluormethylf enyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 50 mililitrů butanolu, 3,94 gramu (což odpovídá 0,0285 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 2,3 gramu (což je 0,0095 molu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl výsledného oleje byla potom připravena zpracováním tohoto surového produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,4 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla potom vykrystalována z isopropanolu.

Teplota tání : 242 - 246 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo :

cyklohexan/ethylacetát): Rf = 0,6.

Příklad 5

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-terc-butylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(5a) Postup přípravy l-brom-2-(4-terc-butylfenyl)ethanu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (4a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito terc-butylbenzenu místo isobutylbenzenu.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan);

Rf = 0,6.

(5b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-terc-butyl fenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (4b) ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (5a).

Teplota tání : 261 - 265 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát); Rf = 0,7.

Příklad 6

Postup přípravy oxalátu 1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(6a) Postup přípravy 2-(4-isobutylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny.

Podle tohoto provedení bylo použito 5 gramů (což představuje 0,0227 molu ethylesteru kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové (viz postup podle příkladu la), přičemž tento podíl byl rozpuštěn v 50 mililitrech DMF a potom bylo přidáno po částech 1,6 gramu (což odpovídá 0,025 molu) hydridu sodného. Po 30 minutách bylo přidáno 3,2 mililitru (což je 0,0375 molu) methyljodidu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě • · · · místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do směsi vody a ledu a extrahována ethylacetátem, získaný extrakt byl promyt vodou a usušen za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 5,7 gramu takto získaného výsledného oleje smícháno s 5,7 gramu hydroxidu draselného, 35 mililitry vody a 35 mililitry absolutního ethanolu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol byl odpařen za sníženého tlaku, přičemž získaný zbytek byl promyt ethylacetátem, vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě polopevného oleje.

6b) Postup přípravy 1-[2-(4-isobutylfenyl)-2-methylpropionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 2,86 gramu (což znamená 0,013 molu) kyseliny připravené postupem podle předchozího stupně, 45 mililitrů methylenchloridu, 2,7 mililitru (což představuje 0,0195 molu) triethylaminu, 3,18 gramu (což je 0,013 molu) 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu a 5,74 gramu (což je 0,013 molu) BOP, přičemž tyto složky byly promíchány a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem, tato směs byla promyta vodou, dále 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět vodou, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom zase vodou, přičemž organická fáze byla • · · · usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno a tím byl získán zbytek ve formě oleje. Tento olej byl potom krystalován z isopropyletheru a tímto shora popsaným způsobem bylo získáno 1,5 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 158 - 160 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3): Rf = 0,4.

(6c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-isobutylfenyl)2-methylpropyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu bylo 2,78 gramu (což představuje

0,00622 molu) sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 1,9 mililitru (což je 0,0186 molu) směsi boran/dimethylsulfid ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, a zahřívání této směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo udržováno po dobu 4 hodin. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C, potom bylo přidáno 15 mililitrů methanolu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován vodou (15 mililitrů), k tomuto podílu byl potom přidáván koncentrovaný roztok hydroxidu amonného až do dosažení hodnoty pH v zásadité oblasti, získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, extrakt byl promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byly připraveny 3 gramy oleje. Tento

• · · * • · « · • · • · * · ·4 olej byl potom vysolen zpracováním s nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 1,4 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 263 - 265 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo cyklohexan/ethylacetát v poměru 7/3): Rf = 0,3 (báze).

(6d) Postup přípravy oxalátu 1-[2-(4-isobutylfenyl)-2methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což je 0,0025 molu) sloučeniny připravené podle předchozího stupně, 10 mililitrů ledové kyseliny octové a 3 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi vody a ledu, načež byl přidáván roztok 20 %-ního hydroxidu sodného až do dosažení hodnoty pH v zásadité oblasti a výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán olejový produkt. Tento olej byl potom zpracován kyselinou šfavelovou v isopropanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 164 - 165 °C.

Příklad 7

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-isopropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

» * · · 0 · • · · · ··« • · · · • · · « • · · · · · • · · • »·»· ·· · (7a) Postup přípravy l-brom-2-(4-isopropylfenyl)ethanu .

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 4,6 gramu (což je 0,030 molu) kumenu, 50 mililitrů methylenchloridu a 2,86 mililitru (což představuje 0,033 molu) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byly přidány 4 gramy (což je 0,030 molu) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 0 do 5 ’C po dobu jedné hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 8,5 gramu výsledného oleje smícháno s 19 mililitry (což je 0,246 molu) trifluoroctové kyseliny a 24,6 mililitru (což odpovídá 0,154 molu) triethylsilanu a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi byl potom přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 10 gramů požadované titulní sloučeniny.

7b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-isopropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující • · · to toto·· ·· · « · · · ··«» • ···· « · · ··to ·

3,7 gramu (což představuje 0,014 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu, 74 mililitry butanolu, 4,8 gramu (což odpovídá 0,035 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 4 gramy (což je 0,018 molu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl výsledného oleje byla potom připravena zpracováním tohoto surového produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 2 gramy požadované titulní sloučeniny, která byla potom vykrystalována z isopropanolu.

Teplota tání : 262 - 263 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo :

cyklohexan/ethylacetát): Rf = 0,7.

Příklad 8

Postup přípravy 1-[2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(8a) Postup přípravy l-brom-2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)ethanu.

Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 5 gramů (což je 0,026 molu) 3-chlorbifenylu, 50 mililitrů methylenchloridu a 6,95 gramu (což představuje 0,034 molu) bromacetylbromidu, přičemž tato směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byly přidány 4 gramy (což je 0,030 molu) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti β · c · • · r · • » · · • * · * · · · • · • · · · · · po dobu čtyř hodin. V dalším postupu byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a potom byl extrahován methylenchloridem, přičemž získaná organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, tento podíl byl potom usušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. V dalším postupu bylo 7 gramů výsledného oleje smícháno s 12,1 mililitru (což je 0,156 molu) trifluoroctové kyseliny a 15,8 mililitru (což odpovídá 0,0986 molu) triethylsilanu a takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. K této reakční směsi byl potom přidáván nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nedosáhla bazické hodnoty, načež byla tato reakční směs extrahována ethyletherem, organická fáze byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(8b) Postup přípravy 1-[2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 2,63 gramu (což představuje 0,010 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 80 mililitrů butanolu, 3,5 gramu (což odpovídá 0,025 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 2,63 gramu produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. Při tomto postupu byly získány 2 gramy požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 85 - 87 °C;

Rf = 0,5.

Příklad 9

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(9a) Postup přípravy l-brom-2-(2’-chlorbifenyl-4-yl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo připraveno 8 gramů požadované titulní sloučeniny, přičemž postup přípravy této látky byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu (8a) s tím rozdílem, že bylo použito 5 gramů 2-chlorbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

(9b) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2’-chlorbifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byl 1-[2-(2’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu připraven stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (9a). Tato sloučenina byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi • tt ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2/8; Rf = 0,5.

Hydrochloridová sůl byla připravena zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Výsledný produkt byl vykrystalován z isopropanolu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 5 gramů;

Teplota tání : 227 - 230 °C.

Příklad 10

Postup přípravy 1-[2-(4’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(10a) Postup přípravy l-brom-2-(4’-chlorbifenyl-4-yl)ethanu.

Tato titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 5 gramů

4-chlorbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

(10b) Postup přípravy 1-[2-(4’-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato titulní sloučenina byla v surovém stavu připravena stejným způsobem jako je uvedeno v postupu podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (10a). Tato sloučenina byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 2/8; Rf = 0,5. Podle tohoto postupu byly připraveny 4 gramy požadované titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která byla

0 0 0 0 0 0 0 0000 . 0 0 0 0 0 · ' 0 0 0 0 0 0 0000000 *· Β potom krystalována z ethylacetátu.

Teplota tání ; 146 - 148 °C.

Příklad 11

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4’-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(lla) Postup přípravy l-brom-2-(4’-fluorbifenyl-4-yl)ethanu.

Tato titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 4-fluorbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

(llb) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4’-fluorbifenyl4-yl)ethyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byl surový 1-[2-(4’-fluorbif enyl- 4-yl) ethyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin připraven stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b) ovšem s tím rozdílem, že byla použita sloučenina podle stupně (11a). Hydrochloridová sůl byla připravena za pomoci nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z isopropanolu.

Teplota tání : 257 - 259 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo :

cyklohexan/ethylacetát =1/1) : Rf = 0,5.

• · · · • · ft · · · · to

Příklad 12

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(3’-trifluormethylbif enyl -4-yl) ethyl ]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 8, ovšem s tím rozdílem, že se vycházelo ze 3-trifluormethylbifenylu místo 3-chlorbifenylu.

Teplota tání : 229 - 233 °C.

Příklad 13

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(13a) Postup přípravy l-brom-2-(4-cyklohexylfenyl)ethanu.

Podle tohoto provedení bylo připraveno 5,56 gramu požadované titulní sloučeniny, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 10 gramů cyklohexylbenzenu místo

3-chlorbifenylu.

(13b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byl surový l-[2-(4cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin získán stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b) ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny podle stupně (13a). Tato sloučenina byla potom přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1.

Hydrochloridová sůl byla připravena zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 2,55 gramu požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 255 - 260 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo :

cyklohexan/ethylacetát = 7/3) : Rf = 0,5.

Příklad 14

Postup přípravy oxalátu 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-ethyl]-4-(4fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 1 gram (což je 0,0047 molu) 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu, 20 mililitrů butanolu, 1,6 gramu (což představuje 0,012 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 1,2 gramu l-brom-2-(bifenyl-4-yl)ethanu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom byly odfiltrovány vzniklé soli, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, reakční směs byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Oxalátová sůl takto vzniklého oleje byla připravena zpracováním tohoto produktu kyselinou šfavelovou v acetonu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z ethanolu.

Teplota tání : 211 - 215 °C.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo :

ethylacetát/cyklohexan = 1/1) : Rf = 0,6.

Příklad 15

Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(15a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny bifenyl-4-yloctové.

Podle tohoto provedení bylo 45 gramů bifenyl-4-yloctové kyseliny (což představuje 0,212 molu) rozpuštěno v 650 mililitrech absolutního ethanolu. Tímto roztokem byla potom probublávána kyselina chlorovodíková po dobu 1 hodiny a získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použitý ethanol byl potom odpařen, zbytek byl zpracován ethylacetátem a takto získaná reakční směs byla potom promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 40 gramů.

(15b) Postup přípravy a,a-dimethylbifenyl-4-yloctové kyseliny.

Podle tohoto postupu bylo použito 10,8 gramu (což představuje 0,0449 molu) produktu připraveného podle předchozího stupně, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 100 mililitrech dimethylformamidu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 5,04 gramu 55 %-ního hydridu sodného ve formě malých přídavků. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. V dalším postupu byla • ·

*

. - -

- 55 -

• · · · • · · • · · · · • · • · · » * · ·

• « ·· ···· • · · · • · · · · · » · ·

tato směs znovu ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno po kapkách 7,9 mililitru methyljodidu a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Potom byl tento podíl nalit do směsi vody a ledu a extrahován ethylacetátem, přičemž extrakt byl promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný produkt ve formě oleje byl potom rozpuštěn v roztoku obsahujícím 12 gramů hydroxidu sodného v 70 mililitrech vody a 70 mililitrech 95 %-ního ethanolu. Toto reakční médium bylo potom zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byl ethanol odpařen za sníženého tlaku a vodná fáze byla promyta ethylacetátem. Vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina byla odfiltrována, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 8,2 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla překrystalována z 500 mililitrů 50 %-ního ethanolu. Teplota tání : 152 - 157 °C.

(15c) Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropionyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění postupu podle tohoto stupně bylo použito

3,6 gramu (což odpovídá 0,015 molu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, 60 mililitrů methylenchloridu, 6,3 mililitru (což je 0,045 molu) triethylaminu, 4,2 gramu (což je 0,015 molu) hydrochloridu

4-(3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu a 6,6 gramu (což je 0,015 molu) BOP, přičemž tyto složky byly promíchány a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za • · · • ·

sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem a tato směs byla potom promyta vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom znovu vodou, dále 1 N roztokem hydroxidu sodného a opět vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt ve formě oleje, který byl potom zpracován ethylacetátem. Do tohoto roztoku byl potom přidán silikagel a získaná směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byla tato směs zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,3 gramu titulní sloučeniny.

(15d) Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto provedení byl použit produkt z předchozího stupně, který byl rozpuštěn v 70 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem načež byl pomalým způsobem a po kapkách přidáván roztok obsahující 3,7 mililitru (což je 0,039 molu) směsi boran/dimethylsulfid ve 45 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C, načež bylo opatrným způsobem přidáno 15 mililitrů methanolu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován 15 mililitry vody, načež byl přidáván hydroxid amonný dokud hodnota pH nebyla v alkalické oblasti a takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z 50 mililitrů methanolu.

Teplota tání : 270 - 272 °C.

(15e) Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-methylpropyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení bylo použito 1,7 gramu (což představuje 0,0035 molu) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, dále 14,6 mililitru ledové kyseliny octové a 4,4 mililitry 96 %-ní kyseliny sírové, přičemž jednotlivé složky byly smíchány. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež byla nalita do směsi vody a ledu.

V dalším postupu byl přidáván hydroxid sodný tak dlouho dokud hodnota pH nebyla v alkalické oblasti, načež byla takto získaná reakční směs extrahována ethylacetátem, získaný extrakt byl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochlorid byl připraven zpracováním tohoto produktu nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu.

Teplota tání : 238 - 240 ”C.

Příklad 16

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-fenoxyfenyl)-2ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(16a) Postup přípravy l-brom-2-(4-fenoxyfenyl)ethanu.

• 999 9 · >9 9« 9 • · « « ·

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující

3,31 gramu (což představuje 0,038 molu) bromacetylbromidu, mililitrů methylenchloridu a 5 gramů (což je 0,029 molu) difenyletheru, přičemž tato reakční směs byla ochlazena na teplotu v rozsahu od 0 do 5 °C a potom bylo přidáno 4,42 mililitru (což je 0,033 molu) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu, přičemž se oddělily dvě fáze a organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Dále byla oddělena frakce média obsahující 3,2 gramu 2-(4-fenoxyfenyl)acetylbromidu. Výsledná olej byl potom promíchán s 5,9 mililitru (což představuje 0,077 molu) trifluoroctové kyseliny a 7,7 mililitru (což představuje 0,048 molu) triethylsilanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin a získaný zbytek byl potom zpracován směsí ethyletheru a hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé dvě fáze byly odděleny, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 7 gramů.

(16b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-fenoxyfenyl)-2ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující • · · · • · • · · » · · · · ·

2,63 gramu (což představuje 0,010 molu) 4-(3-trifluormethylf enyl) - 1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu , 80 mililitrů butanolu, 3,5 gramu (což odpovídá 0,025 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 3,05 gramu (což je 0,011 molu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. V další fázi byl oddělen produkt (Rf = 0,5). Hydrochloridová sůl byla připravena z nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu.

Teplota tání : 196 - 198 °C;

Příklad 17

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-benzylfenyl)-2ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(17a) Postup přípravy l-brom-2-(4-benzylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 2,7 gramu (což je 0,030 molu) bromacetylbromidu, 54 mililitrů methylenchloridu a 4 gramy (což je 0,0238 molu) difenylmethanu, přičemž tato reakční směs byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 3,7 mililitru (což je 0,0274 molu) chloridu hlinitého. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti « · 0 · · · · · • 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 • 0 · · · · ···· · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 « po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu, přičemž se vydělily dvě fáze, které byly odděleny. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom zpracován isopropyletherem, směs byla promíchána a vytvořená sraženina byla odfiltrována. Tímto způsobem bylo odděleno 4,5 gramu

2-(4-benzylfenyl)acetylbromidu. Takto získaný výsledný produkt byl potom promíchán s 8 mililitry trifluoroctové kyseliny a 4,57 mililitru (což je 0,048 molu) triethylsilanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin, přičemž zbytek byl zpracován směsí ethyletheru a hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem vznikly dvě fáze, které byly odděleny, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu požadované titulní sloučeniny, která byla přečištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1. Oddělena byla první eluovaná frakce, která odpovídala požadované titulní sloučenině.

(17b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-benzylfenyl)-2ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující

2,6 gramu (což představuje 0,0098 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 80 mililitrů butanolu, 3,4 gramu (což odpovídá 0,0246 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 3 gramy produktu získaného postupem podle předchozího stupně, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Získané soli byly zfiltrovány a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován ethylacetátem, takto získaná směs byla promyta vodou a potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 3/7. Tímto postupem bylo odděleno 2 gramy produktu ve formě báze. Hydrochloridová sůl byla připravena z nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla vykrystalována z acetonu.

Teplota tání : 169 - 172 °C.

Příklad 18

Postup přípravy oxalátu 1-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(18a) Postup přípravy l-brom-2-(4-n-butylfenyl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo připraveno 2,5 gramu požadované titulní sloučeniny stejným způsobem jako je postup podle přikladu (8a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 4,7 mililitru (což je 0,030 molu) n-butylbenzenu místo 3-chlorbifenylu.

Chromatografie v tenké vrstvě (eluční činidlo : cyklohexan): Rf = 0,4.

(18b) Postup přípravy oxalátu 1-[2-(4-n-butylfenyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto provedení byl surový 1-[2-(4-n-butylfenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin získán stejným způsobem jako je postup podle příkladu (8b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito použito sloučeniny připravené postupem podle stupně (18a). Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1/1. Oxalátová sůl byla připravena za použití kyseliny šfavelové v acetonu. Výsledný produkt byl vykrystalován z isopropanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 1,18 gramu.

Teplota tání : 162 - 165 °C.

Příklad 19

Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylf enyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a jeho hydrochlorídu.

(19a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny bifenyl-4-yloctové.

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena postupem stejným jako v příkladu (la), přičemž bylo použito kyseliny bifenyl-4-yloctové místo kyseliny 2-(4-isobutylfenyl)propionové.

(19b) Postup přípravy bifenyl-4-ylethylalkoholu.

Požadovaná titulní sloučenina byla podle tohoto provedení získána stejným způsobem jako je postup podle • · · · · • · • · · · · · příkladu (lb), s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle stupně (19a).

Teplota tání ; 75 - 80 °C.

(19c) Postup přípravy 2-(bifenyl-4-yl)ethylmethansulfonátu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu (lc), přičemž bylo použito produktu připraveného postupem podle stupně (19c).

Teplota tání : 75 - 77 °C.

(19d) Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a jeho hydrochloridu.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 8,3 gramu (což je 0,03 molu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně, 100 mililitrů isopropanolu, 12,8 mililitru (což je 0,0915 molu) triethylaminu a 7,91 gramu (což je 0,03 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl zpracován 70 mililitry ethylacetátu. Tato reakční směs byla potom promyta dvakrát vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto způsobem byl získán 1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, který byl vykrystalován ze 30 mililitrů isopropanolu.

Teplota tání : 114 - 116 °C.

>·

Hydrochloridová sůl byla potom připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla podrobena další krystalizaci z 95 %-ního ethanolu.

Teplota tání : 262 - 263 °C.

Příklad 20

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(20a) Postup přípravy 1-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a hydrochloridu této sloučeniny.

Podle tohoto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 5,6 gramu (což je 0,0211 molu)

4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 7,3 gramu (což je 0,0528 molu) uhličitanu draselného, 112 mililitrů amylalkoholu a 3,3 gramu (což je 0,0211 molu) 4-hydroxyfenethylchloridu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu 5 hodin. Veškeré vytvořené soli byly potom zfiltrovány, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, získaný zbytek byl zpracován ethylacetátem, tato reakční směs byla promyta vodou, organická fáze byla usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Hydrochloridová sůl byla připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, přičemž tímto způsobem byly připraveny 3 gramy požadované titulní sloučeniny.

Teplota tání : 220 - 222 °C.

• · · · « • · · · » · · · • · · • · · · · • · »· · · · · (20b) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-n-butoxyfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 1 gram (což je 0,0029 molu) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve formě bazické látky, 15 mililitrů DMSO a 150 miligramů (což je 0,0038 molu) 60 %-ního hydridu sodného, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 0,4 mililitru (což je 0,0038 molu) l-brombutanu a 150 miligramů (což je 0,001 molu) jodidu draselného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs nalita na směs vody a ledu a extrahována ethylacetátem, přičemž organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Hydrochloridová sůl byla připravena za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 500 miligramů titulní sloučeniny.

Teplota tání : 212 - 214 ^eC.

Příklad 21

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-(3-ethoxykarbonylpropoxy)fenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu (20b) s tím rozdílem, že bylo použito ethylesteru kyseliny brommáselné místo l-brombutanu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která vykrystalovala z isopropanolu.

	• · · ·	• · ·· ··«·
66 -	• · · • · · · · • · • · · · · · ·	• · · · • · · · · · • · ·

Teplota tání : 204 - 205 °C.
Elementární analýza	: %C	%H	%N
vypočteno	62,71	6,27	2,81
nalezeno	62,69	6,34	2,80

Příklad 22

Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(6-chlorpyrid2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(22a) Postup přípravy (1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid4-yl)-tributylstannanu.

Podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 15,85 gramu (což je 0,0837 molu) l-benzyl-4-piperidonu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu a 25 gramů (což je 0,0837 molu) trisilidrazinu ve 140 mililitrech bezvodého dimethoxyethanu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl zpracován 420 mililitry bezvodého hexanu, přičemž dále bylo přidáno 420 mililitrů bezvodého tetramethylethylendiaminu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -78 °C, načež bylo přidáno po kapkách 156 mililitrů n-butyllithia (což je 0,25 molu) (1,6 M roztok v hexanu). Po asi 30 minutách byla teplota této reakční směsi ponechána stoupnout na 0 °C a tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut.

V dalším postupu bylo k této reakční směsi přidáno 45 mililitrů (což je 0,167 molu) tributylstannanchloridu. Po 1 hodině byla přidána směs vody a ledu za extrémní opatrnosti. Toto reakční médium bylo extrahováno ethyletherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého • · • ···· · · · ···· • · · · · · ···· ·· ··· ···· ·· · tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 70 gramů surového produktu, který byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95/5, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃) δ (ppm) :

0,84 (9H, m, CH₃) 1,19 - 1,58 (18H, m, CH2 - řetězec),

2,31 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,56 (2H, s, benzylmethylen), 5,76 (IH, m*), 7,14 - 7,18 (5H, m, arom.) * satelitické pásy : ³JC£S (¹H-¹¹^Sn) a ³JC£_S ('^l'H-¹¹^Sn) .

(22b) Postup přípravy l-benzyl-4-(6-chlorpyrid-2-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 18,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 200 mililitrech bezvodého dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Potom bylo do takto získaného roztoku přidáno 11,8 gramu (což je 0,08 molu) 2,6-dichlorpyridinu, 0,64 gramu Pd(Ph₃P)2Cl2 (paládium v mocenství +2), 4,38 gramu (což je 0,04 molu) tetramethylamoniumchloridu a 2,76 gramu (což je 0,02 molu) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 6 hodin a potom byla nalita do 100 mililitrů 5 %-ního roztoku kyseliny sírové. Tento podíl byl potom extrahován ethyletherem, načež byl do vodné fáze přidáván hydroxid amonný tak dlouho, dokud nebylo dosaženo alkalické hodnoty pH a takto získaná reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Jednotlivé organické fáze byly spojeny a tento podíl byl usušen síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku.

Zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou ·· • » 9 · • 9 9 • 9 9 · 9 • · • 9 99 9 9 ·· ·999 v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexan/ethylacetát v poměru 1/1, a tímto shora popsaným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Teplota tání : 100 - 102 °C.

(22c) Postup přípravy hydrochloridu 4-(6-chlorpyrid-2-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující 7,0 gramů (což je 0,024 molu) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 110 mililitrech dichlorethanu, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C a potom bylo přidáno 5,8 mililitru (což je 0,054 molu) chlorethylchlormravenčanu.

Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, přičemž takto získaný zbytek byl zpracován 100 mililitry methanolu a potom byla tato směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl zpracován isopropanolem, přičemž pevný podíl byl odfiltrován a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla potom překrystalována z 90 %-ního ethanolu.

Teplota tání : 305 - 307 °C.

(22d) Postup přípravy 1-[2-(bifenyl-4-yl)ethyl]-4-(6chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,35 gramu (což je 0,0053 molu) 4-(2-bromethyl)bifenylu, 25 mililitrů butanolu, 1,72 gramu (což představuje 0,0125 molu) bezvodého uhličitanu draselného ve formě odštěpků a 1,16 gramu (což je 0,005 molu) látky získané postupem podle předchozího stupně, a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl zpracován ethylacetátem, dále byla tato reakční směs promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom zpracován 30 mililitry isopropyletheru a takto vzniklá sraženina byla odfiltrována a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla rekrystalována z isopropanolu.

Teplota tání ; 135 - 136 °C.

Příklad 23

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2,3’-dichlorbifenyl-4yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(23a) Postup přípravy ethylesteru (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové kyseliny.

Podle tohoto postupu byla plynný kyselina chlorovodíková probublávána roztokem, který obsahoval 5 gramů (což je 27 mmolů) (3-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny v 60 mililitrech ethanolu, což bylo prováděno za chlazení na ledové lázni po dobu jedné hodiny, a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl přemístěn do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl zfiltrován, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo opět odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3 a tímto způsobem byl připraven ethylester kyseliny 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové.

V dalším postupu byly 4 gramy (což je 18,6 mmolu) této sloučeniny rozpuštěny ve 14 mililitrech pyridinu, načež bylo přidáno 3,36 mililitru (což je 20 mmolů) anhydridu trifluromethansulfonové kyseliny, přičemž tento přídavek byl proveden opatrným způsobem po kapkách a pod atmosférou dusíku za současného udržování teploty na 0 °C a tento přídavek byl prováděn po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita na led, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(23b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)octové.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 4,9 gramu (což je 14 mmolů) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 2,45 gramu )což je 16 mmolů)

3-chlorbenzenborové kyseliny, 63 miligramů (což je 0,28 mmolu) acetátu paladia, 4,84 gramu (35 mmolů) uhličitanu • 9 » · υ · · · • · * • · 9 · * · • · « 9 • · • ♦ * draselného a 4,5 gramu (což je 14 mmolů) tetrabutylamoniumbromidu v 19 mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs ponechána ochladit a potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným a odfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový reakční produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

(23c) Postup přípravy (2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující produkt získaný podle předchozího stupně a 1,57 gramu (což je 28 mmolů) hydroxidu draselného ve 39 mililitrech methanolu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován methylenchloridem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, načež bylo použité rozpouštědlo opět odpařeno za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl potom zpracován hexanem, čímž byla získána bílá sraženina. Tato sraženina byla odfiltrována a vykrystalována ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 1,4 gramu.

Teplota tání : 92-94 °C.

- 72 (23d) Postup přípravy 1-[(2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)acetyl]hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 1,2 gramu (což je 4,3 mmolu) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 1,2 gramu (což je 4,3 mmolu) 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu, 17,2 mililitru methylenchloridu, 1,54 mililitru (což je 11 mmolů) triethylaminu a 1,9 gramu (což je 4,3 mmolu BOP), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována methylenchloridem, přičemž organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom opět vodou. Takto získaná organická fáze byla potom usušena síranem sodným a odfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem vznikl surový produkt, který byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1, a tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 154 - 155 °C.

(23e) Postup přípravy 1-[2-(2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Podle tohoto provedení bylo použito 1,6 gramu )což je

3,15 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 17 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tato směs byla zahřívána až k teplotě varu pod zpětným chladičem

11 ml

19 ·

111

1 111 · • · ·

1 · · · · · a potom bylo přidáno 0,92 mililitru (což je 9,3 mmolu) směsi boran/dimethylsulfid ve 12 mililitrech tetrahydrofuranu a teplota varu této reakční směsi pod zpětným chladičem byla potom udržována po dobu 4 hodin. V dalším postupu byl tento roztok ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 15 mililitrů methanolu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl zpracován vodou (15 mililitrů), k tomuto podílu byl potom přidáván koncentrovaný hydroxid amonný tak dlouho doku nebylo dosaženo bazické hodnoty pH, získaná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek : 1,2 gramu.

(23f) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což představuje 2,43 mmolu) sloučenina připravené postupem podle předchozího stupně, 12,7 mililitru ledové kyseliny octové a 3 mililitry 96 %-ního roztoku kyseliny sírové, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do směsi vody a ledu, načež byl přidáván 20 %-ní roztok hydroxidu sodného tak dlouho, dokud hodnota pH

0 • 000 nedosáhla alkalické oblasti, tato výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3.

Hydrochloridová sůl tohoto výsledného produktu byla připravena za pomoci nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové a isopropanolu. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 204 - 206 °C.

Příklad 24

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(24a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (2-chlor-4trifluormethylsulfonylfenyl)octové.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23a), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito (2-chlor-4hydroxyfenyl)octové kyseliny, která byla získána postupem podle Přípravy 4, místo (3-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny.

(24b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (3-chlorbifenyl4-yl)octové.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu získaného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23a), a dále bylo použito benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(24c) Postup přípravy (3-chlorbifenyl-4-yl) octové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23c), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito esteru podle předchozího stupně.

(24d) Postup přípravy 1-[(3-chlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23c).

(24e) Postup přípravy 1-[(3-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23e), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23d).

(24f) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(3-chlorbifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

• · · · · ·

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23f) , ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo produktu podle stupně (23e).

Teplota tání : 227 °C.

Příklad 25

Postup přípravy hydrochlorídu 1-[2-(3’,5’-dichlorbifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

(25a) Postup přípravy 2-(3’,5’-dichlorbifenyl-4-yl)ethanolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito

2-(p-bromfenyl)ethanolu místo ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a

3,5-dichlorbenzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(25b) Postup přípravy 2-(3’,5’-dichlorbifenyl-4-yl)ethylsulfonátu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (lc), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo

2-(4-isobutylfenyl)propylalkoholu.

(25c) Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(3’,5’-dichlorbif enyl-4-yl) ethyl ] -4- (3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu připraveného postupem podle předchozího stupně místo 2-(4-isobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání : 200 - 202 °C.

Příklad 26

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(2’,4’-dichlorbifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (25), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito 2,4-dichlorbenzenborové kyseliny místo 3,5-dichlorbenzenborové kyseliny. Teplota tání : 204 - 206 °C.

Příklad 27

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(2-chlorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(27a) Postup přípravy (2-chlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny, přičemž tato titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky, která byla vykrystalována z ethylacetátu.

Teplota tání : 103 - 105 °C.

(27b) Postup přípravy 1-[(2-chlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně místo (2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání : 46 - 49 °C.

(27c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2-chlorbifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně místo

1- [(2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3trifluormethylfenyl)piperidinu.

Teplota tání : 210 - 212 C.

Příklad 28

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)2- methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

99 9 (28a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 2-(4-bromfenyl)2-methylpropionové.

Podle tohoto postupu bylo použito 7,5 gramu (což je 31 mmolů) ethylesteru kyseliny 4-bromfenyloctové, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 120 mililitrech DMF, přičemž potom bylo pomalu přidáno opatrně 2,5 gramu hydridu sodného (ve formě 60 %-ní disperze v oleji). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež byla ochlazena na teplotu 10 °C a potom bylo přidáno 4,1 mililitru (což je 61 mmolů) methyljodidu a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla tato směs nalita do směsi vody a ledu a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 95/5, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(28b) Postup přípravy 2-(3’-chlorbifenyl-4-yl)-2-methylpropionové kyseliny.

Při provádění tohoto postupu bylo použita reakční směs obsahující 2,18 gramu (což je 8 mmolů) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 1,38 gramu (což je 8,8 mmolů) 3-chlorbenzenborové kyseliny, 2,76 gramu (což je 20 mmolů) hydrogenuhličitanu draselného, 2,58 gramu (což je 8 mmolů) tetrabutylamoniumbromidu a 40 miligramů acetátu paladia v 11 mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin pod atmosférou argonu. Po ochlazení této reakční směsi byl produkt extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1 a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,85 gramu ethylesteru požadované titulní kyseliny. Tento produkt byl potom promíchán s 0,7 gramu hydroxidu draselného ve 14 mililitrech methanolu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno a získaný zbytek byl nalit do vody. Tato směs byla okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem, organická fáze byla usušena síranem sodným a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo opět odpařeno za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán pevný produkt, který byl vykrystalován ze směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný titulní produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1 gram,

Teplota tání : 145 - 146 °C.

(28c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(3’-chlorbifenyl4-yl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d) , (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně _· · · · • e · · místo (2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání : 215 - 217 °C.

Příklad 29

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(2-fluorbifenyl-4-yl) propyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23d), (23e) a (23f), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito flurbiprofenu místo (2,3’-dichlorbifenyl-4-yl)octové kyseliny.

Teplota tání : 181 - 183 °C (volná báze),

Teplota tání : 204 - 206 °C (hydrochlorid).

Příklad 30

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4-methoxybifenyl3- yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 1-[2-(4’-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto postupu bylo použito 11,5 gramu (což je 0,0652 molu) 4-methoxybifenylu, 50 mililitrů dichlorethanu a 5,42 gramu (což je 0,0625 molu) bromacetylbromidu, přičemž tyto jednotlivé složky byly promíchány. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 9,3 gramu (což je 0,070 molu) chloridu namítáno. Tato reakční smés oyla potom promíchávána při teplotě -10 °C po dobu 2 hodin, načež byla okyselena přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž se byly odděleny a vodná raze byla extrahována ethylacetátem. Organické fáze byly potom spojeny • · · · · • · · · · · · • · · ···· ·· ······· a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný surový produkt byl přečištěn chromatografřekou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1.

V dalším postupu byla oddělena frakce o hodnotě Rf přibližně rovno 0,3, která sestávala ze směsi 3-bromacetyl-4methoxybifenylového a 4’-bromacetyl-4-methoxybifenylového isomeru v poměru 75 : 25. V dalším postupu byla směs, která obsahovala 5,8 gramu (což je 0,019 molu) výše uvedené isomerní směsi v 11,6 mililitru kyseliny trifluoroctové a 5,8 mililitru triethylsilanu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs nalita na led, dále byl přidáván 1 N roztok hydroxidu sodného tak dlouho až bylo dosaženo hodnoty pH v bazické oblasti, a tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl přemístěn do 160 mililitrů butanolu, načež bylo přidáno 5,1 gramu (což je 0,019 molu) 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 5,9 gramu (což je 0,0427 molu) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byly získané soli odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl přemístěn do ethylacetátu, tato směs byla promyta vodou, přičemž organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo opět odpařeno za snrzeneno traxu. Tenro zbytek byl potom přečištěn chromatografřekou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Při tomto postupu byla oddělena frakce o hodnotě Rf přibližně 0,5 (chromatografie v tenké vrstvě; eluční činidlo směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1/1). Získaný produkt se slabě vyšší hodnotou Rf odpovídal

1-[2-(4-methoxybifenyl-3-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu, přičemž hydrochlorid této látky byl připraven za pomoci nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru. Tímto postupem bylo získáno 0,9 gramu produktu.

Teplota tání : 185 - 287 °C (vykrystalován z acetonu).

Produkt se slabě nižší hodnotou Rf odpovídal 1-[2-(4’-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridinu, přičemž tento produkt byl oddělen z isopropyletheru ve formě pevné látky.

Teplota tání : 120 - 123 °C.

Příklad 31

Postup přípravy hydrochloridů 1-[2-(4’-hydroxybifenyl4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu .

Při provádění tohoto postupu bylo použito 0,5 gramu (což odpovídá 1,14 mmolů) 1-[2-(4’-methoxybifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, který byl připraven postupem podle příkladu 30, přičemž tento podíl byl rozpuštěn ve 3,5 mililitru 33 %-ní kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a takto připravený roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Potom byl tento podíl nalit na led a dále byl k této směsi přidán koncentrovaný roztok hydroxidu amonného, přičemž potom byla tato směs extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný • ·· · zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Hydrochlorid byl připraven za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethyletheru, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,43 gramu požadovaného titulního produktu, který byl potom překrystalován z 95 %-ního ethanolu.

Teplota tání ; 248 - 254 °C.

Příklad 32

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(4’-ethoxykarbonylbutoxybifenyl-4-yl)ethyl] -4- (3-trifluormethylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 400 gramů (což je 0,9 mmolu) produktu získaného postupem podle příkladu 31 (volná báze) , 5 mililitrů DMSO a 49 miligramů 60 %-ního hydridu sodného, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom bylo přidáno 46 miligramů jodidu draselného a 0,17 mililitru (což je 1 mmol) ethylesteru kyseliny 1-brommáselné. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikaselem. přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 8/2. Hydrochlorid byl připraven za použití nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve směsi erhylerheru a isopropanolu, přičemž tímto shora popsaným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

·· ·· • - » · · • · · fl ··· • · ···· flfl • fl · ·«·

Teplota tání : 242 - 247 °C.

Příklad 33

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(33a) Postup přípravy 2-(bifenyl-3-yl)ethanolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito esteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a benzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

Teplota tání : 58 - 60 °C.

(33b) Postup přípravy 2-(bifenyl-3-yl)ethyl-p-toluensulfonátu.

Podle tohoto provedení bylo použito 0,7 gramu (což představuje 3,5 mmolu) produktu získaného postupem podle předchozího stupně a 1 gram (což představuje 5,2 mmolu) tosylchloridu v 5 mililitrech pyridinu, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 3 M roztokem hydroxidu sodného. Tento produkt byl potom usušen síranem sodným a odpařen za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn cíiromarograiickou metoaou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1 a potom v poměru 8/2, přičemž tímto shora. uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

(33c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(bifenyl-3-yl)ethyl] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že bylo použito produktu podle předchozího stupně místo 2-(4-isobutylfenyl)propylmethansulfonátu.

Teplota tání : 191 - 192 °C.

Příklad 34

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(3’-chlor-4’-fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

(34a) Postup přípravy 2-(3’-chlor-4’-fluorbifenyl-4-yl)ethanolu.

2- (p-bromfenyl)ethanolu místo ethylesteru kyseliny (3-chlor-4-trifluormethylsulfonylfenyl)octové a 3-chlor-4-fluorbenzenborové kyseliny místo

3- chlorbenzenborové kyseliny.

(34b) Postup přípravy 2-(3’-chlor-4’-fluorbifenyl-4-yl)ethyimerhansulfonaru.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup poule příkladu t^íc) , ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 2-(4-isobutylfenyl)propylalkoholu.

(34c) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(3’-chlor-4’fluorbifenyl-4-yl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 2-(4-isobutylfenyl)propylmethansulfonátu. Teplota tání : 218 - 220 °C.

Příklad 35

Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2’-trifluormethylbif enyl -4-yl) ethyl ] -4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu.

(35a) Postup přípravy 2-(4-bromfenyl)-2,2-dimethoxyethanu.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahuj ící 2 gramy (což je 0,01 molu) 4-bromacetofenonu, 5,6 mililitru trimethylorthomravenčanu, 5,6 mililitru methanolu a 0,67 gramu Amberlytu^ IR 120, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs zfiltrována na Celitu a takto zfiltrovaný roztok byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek : 2,4 gramu.

(35b) Postup přípravy 2,2-dimethoxy-2-(2’-trifluormethylbif enyl- 4-yl) ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena ·

• · • · • · · « ··· 0 ** · · · • · · · · » · · · · · · • · » · · *

0 0 0 *0 0 0 0 0 0 0 0 00 <

stejným způsobem jako je postup podle příkladu (23b), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo ethylesteru kyseliny (2,3’-dichlorbifenyl4-yl)-octové a 2-trifluormethylfenylbenzenborové kyseliny místo 3-chlorbenzenborové kyseliny.

(35c) Postup přípravy 4-(2-trifluormethylfenyl)acetofenonu.

Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 4 mililitry kyseliny trifluoroctové a 4 mililitry vody, přičemž tento roztok byl přidán při teplotě 0 °C k roztoku obsahujícímu 4,6 gramu (což je 0,0105 molu) produktu připraveného podle předchozího stupně ve 4 mililitrech methylenchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla usušena a zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 9/1, a tímto shora uvedeným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 1,97 gramu.

(35d) Postup přípravy a-brom-4-(2-trifluormethylfenyl)acetofenonu.

Při provaQéní tohoto postupu bylo 0,38 miliiirru )což představuje 7,5 mmolu) bromu přidáváno pomalým způsobem po kapkách při teplotě 0 °C do roztoku obsahujícího 1,97 gramu (což představuje 7,5 mmolu) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně v 5,4 mililitru methanolu. Takto • · získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno, získaný zbytek byl zpracován vodou a tato směs byla potom extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a zfiltrována, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 2,3 gramu.

(35e) Postup přípravy l-brom-2-(2’-trifluormethylbifenyl4-yl)ethanu.

Podle tohoto postupu bylo použito 1,2 gramu (což je

3,5 mmolu) produktu připraveného postupem podle předchozího stupně, 4,4 mililitru kyseliny trifluoroctové a 2,3 mililitru triethylsilanu, přičemž tyto složky byly smíchány a získaná směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom byla tato reakční směs nalita do směsi ledu a koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, přičemž toto reakční médium bylo extrahováno ethylacetátem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

(35f) Postup přípravy hydrochloridu 1-[2-(2’-trifluormethylbifenyl-4-yl) ethyl] -4- (3-trifluormethylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

i & l O pOZ&GO V dxičx l u -L ÍI 3_ sioucemna oyia připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 2-(4-iscbutylfenyl)propylmethansulfonátu. Teplota tání : 176 - 178 °C.

Příklad 36

Postup přípravy oxalátu 1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(36a) Postup přípravy 1,2-diisobutylbenzenu.

Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj ící 9,4 gramu (což je 0,07 molu) 1,2-diftalaldehydu ve 30 mililitrech THF, který byl přidáván pomalu po kapkách a pod atmosférou dusíku do 2 M roztoku isopropylmagneziumchloridu v THF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž použitý THF byl odpařen za sníženého tlaku a takto získaný zbytek byl extrahován ethyletherem. Organická fáze byla potom usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7/3. Výsledný diol byl potom rozpuštěn ve 110 mililitrech absolutního ethanolu, načež bylo přidáno 5 mililitrů 96 %-ní kyseliny sírové a 0,67 gramu 10 %-ního Pd na uhlíku. Tato reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Poté co bylo spotřebováno teoretické množství vodíku (po přibližně 7 hodinách), byl použitý katalyzátor odfiltrován, použité rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl přemístěn do etnyiaceraiu, iaio směs oy^a promyra vodným rozTokem hydrogenuhličitanu a potom vodou, načež byla získaná organická fáze usušena a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za snizsnfiho tlaku, a ΐΐΰτΰϋ saora uvedeným zpusooem byra připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

• ·

Výtěžek : 3,9 gramu.

(36b) Postup přípravy l-brom-2-(3,4-diisobutylfenyl)ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (4a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo isobutylbenzenu.

(36c) Postup přípravy oxalátu 1-[2-(3,4-diisobutylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (4b), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo l-brom-2-(4-isobutylfenyl)ethanu a zpracování výsledné báze bylo provedeno za použití kyseliny šfavelové místo kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání : 175 - 178 °C.

Příklad 37

Postup přípravy oxalátu 1-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

(37a) Postup přípravy 1,2-dipropylbenzenu.

lato požaaovana iituiíu sioucenixia oyia připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36a), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 1,2-dikarboxyaldehyd místo 1,2-diftalaldehydu.

9 9 99 9

9 (37b) Postup přípravy l-brom-2-(3,4-dipropylfenyl)ethanu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36b), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo 1,2-diisobutylbenzenu.

(37c) Postup přípravy oxalátu 1-[2-(3,4-dipropylfenyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (36c), ovšem s tím rozdílem, že byl použit produkt podle předchozího stupně místo l-brom-2-(3,4-diisopropylfenyl)ethanu.

Teplota tání : 180 - 182 °C.

Příklad 38

Postup přípravy 1-[2-(4-cyklohexylfenyl)ethyl]-4-(6chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (22d), ovšem s tím rozdílem, že byl použit l-brom-2-(4-cyklohexylfenyl)ethan (připravený postupem podle příkladu 19a) místo 4-(2-bromethyl)bifenylu.

Příklad 39 ícsrup přípravy nyarocnioricu i-i. 2- (4-isooutyif enyjj propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu (ld), ovšem s tím rozdílem, že byl použit 4-(6-chlorpyrid-2-yl)1.2.3.6- tetrahydropyridin (který byl připraven postupem podle příkladu 22c) místo 4-(3-trifluormethylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridinu.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém :

CF3, alkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu CFj, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 a R4 představuj i každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

X znamená :

(a) alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, karboxyalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy částí a 3 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxyalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku v první alkoxy části a 3 až 6 atomů uhlíku ve druhé alkoxy části, (b) zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a cyklohexenylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány halogenem, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminovou skupinou nebo mononebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylaminovou skupinu, N-alkylfenylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu a styrylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně monosubstituovány nebo polysubstituovány na fenylové skupině halogenem, skupinou CFj, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující .1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · · *··4 ·· ···♦··· «· 4 a soli a solváty odvozené od této sloučeniny a kvarterní amonné soli odvozené od této sloučeniny.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je v poloze 4 fenylové skupiny.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které X znamená skupinu (c), ve které fenylová skupina je substituována jedním až třemi halogeny, jednou až třemi skupinami CF^, jednou až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi alkoxyskupinami skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi kyanoskupinami, jednou až třemi aminoskupinami, jednou až třemi mono- nebo di-alkylaminoskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, j ednou až třemi acylaminoskupinami obsahuj ícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi karboxylovými skupinami, jednou až třemi alkoxykarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, jednou až třemi aminokarbonylovými skupinami, jednou až třemi mono- nebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jednou až třemi aminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jednou až třemi hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednou až třemi halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku.

4. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, solí nebo solvátů těchto sloučenin a kvarterních amonných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následující fáze :

(a) aryl-1,2,3,ó-tetrahydropyridin obecného vzorce II :

(Π) ve kterém Y a mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém :

R₂, R3, R4 a X mají stejný význam jako bylo definováno shora, a

L znamená odštěpitelnou skupinu, a (b) takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na její sůl nebo solvát nebo na kvarterní amonnou sůl této sloučeniny.

5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH-, solí nebo solvátů těchto sloučenin a kvarterních amonných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následující í 32 s ;

(a) sloučenina obecného vzorce IV :

,-v HO ,-,

N-H (IV) ve kterém má stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, se uvádí do reakce s funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce V :

ve kterém mají R₂, R3, R4 a X stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, (b) karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce VI :

(VI) se redukuj e, (c) výsledný meziprodukt, kterým je piperidinolová sloučenina obecného vzorce VII :

(VII) se dehydratuj e, a (d) výsledná sloučenina obecného vzorce I se oddělí a případně se převede na sůl nebo solvát této sloučeniny nebo na kvarterní amonnou sůl této sloučeniny.

6. Sloučeniny obecného vzorce II’ :

n-h (ΙΓ) ve kterém R’-^ znamená atom halogenu, skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli této sloučeniny.

7. Sloučenina obecného vzorce (i) ve kterém :

R-£, R₂, R3, Z4, X a ϊ maj 1 stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a

V představuje methylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, nebo soli této sloučeniny.

100

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (t) ve kterém :

benzenové jádro může být popřípadě substituováno, a X’ znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou nebo polysubstituovanou halogenem, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinou, mono- nebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinou obsahuj icí 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučeniny obecného vzorce (w) :

L' (w)

101 • · ve kterém :

benzenový kruh může být případně substituován, a L’ znamená odštěpitelnou skupinu, s benzenborovou kyselinou obecného vzorce :

X’-B(0H)₂ ve kterém :

X’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti paládiové soli, silné báze a činidla pro přenos fází, ve vodném prostředí.

9. Způsob obecného vzorce podle nároku 8, pro přípravu sloučeniny (ť) :

(ť) ve kterém ;

R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu CF₃, alkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, a R₄ každý znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomy uhlíku,

X’ má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce (t) v nároku 8, a

G znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu L-CK₂-, ve které L znamená odštěpitelnou skupinu,

102 vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (w’) :

ve kterém :

R₂, R3, R4 a G mají stejný význam jako je uvedeno shora, a

L’ má stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (wj v nároku 8, s benzenborovou kyselinou obecného vzorce :

X’ -B(OH)₂ ve kterém X’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti paládiové soli, silné bazické sloučeniny a činidla pro přenos fází, ve vodném médiu.

10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že odštěpitelnou skupinou L’ je brom nebo trifluormethylsulf onyloxyskupina.

11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že použitou soli paiadia je acetát paládia.

12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že použitou silnou bazickou sloučeninou

103 je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující hydroxidy a uhličitany alkalických kovů.

13. Způsob podle některého z nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že činidlem pro přenos fází je tetraalkylamoniumhalogenid.

14. Způsob podle některého z nároků 8 až 13, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 30 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 jako účinnou látku.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že tento prostředek je v jednotkové dávkové formě, přičemž v tomto prostředku je aktivní látky smíchána s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným excipientem.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 700 miligramů účinné látky.

Zastupuj e :