UA62914C2 - 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA62914C2 UA62914C2 UA97126360A UA97126360A UA62914C2 UA 62914 C2 UA62914 C2 UA 62914C2 UA 97126360 A UA97126360 A UA 97126360A UA 97126360 A UA97126360 A UA 97126360A UA 62914 C2 UA62914 C2 UA 62914C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- tetrahydropyridine
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 82
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- -1 phenoxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUWPOFDLIREPEU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1C1=CCNCC1 WUWPOFDLIREPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 58
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 57
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KINVBFAPQYQPTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(Cl)=C1 KINVBFAPQYQPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAVVHCGEKVRBIR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(3-chlorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LAVVHCGEKVRBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXWIWYERZDWOA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)CO)C=C1 IZXWIWYERZDWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHAYKUZIAAXIZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1CC(C)C VMHAYKUZIAAXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IARQHEORJGJTSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IARQHEORJGJTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVAATHKAFDFBQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-cyclohexylbenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C1CCCCC1 FVAATHKAFDFBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMLCHPHJSAEAG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CC)CCC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BYMLCHPHJSAEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTAULLCKGQYMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1Cl MDTAULLCKGQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- HXTFUVWJFLDLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 HXTFUVWJFLDLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DKYRKAIKWFHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipropylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1CCC VPHBYBUYWBZLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMQQDPXTNCYFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1CCBr MIMQQDPXTNCYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPERBPOPFLPZGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WPERBPOPFLPZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDGZWZOGXPFMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULVXHIADFFGJC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1 UULVXHIADFFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDUTYBFMRTGFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCBr)C=C1 AZDUTYBFMRTGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chloro-4-phenylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C(=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)CC=2)=C1 CLAAWCXSVHYZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dipropylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CCC)C(CCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRXBOJSFBITNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butoxyphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WCLDJGHFRWOPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclohexylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C3CCCCC3)CC=2)=C1 VALBFTWRAPRFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTMXPRKLNNHIY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 YKTMXPRKLNNHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3C=C(Cl)C=CC=3)CC=2)=C1 XNACPFPQUNDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUROJVZYEDNVDI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-bromoethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CCBr)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 MUROJVZYEDNVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzene Chemical compound COC(C)(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBOPNABUFFOSD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1CC(=S)N1CCOCC1 LOBOPNABUFFOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AAMWFJUMCNIECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XEBCWPKKJIIRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPMBRCHCNZTDW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NOPMBRCHCNZTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUFKISPRVDXBU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenyl)acetyl bromide Chemical compound C1=CC(CC(=O)Br)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 ZIUFKISPRVDXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CCCCC1 YTUMWOBUZOYYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSIYKSQVGLRRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)acetyl bromide Chemical compound C1=CC(CC(=O)Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YNSIYKSQVGLRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVSGWJGTMOTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 NJVSGWJGTMOTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLORCINISDJUDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)COS(C)(=O)=O)C=C1 JLORCINISDJUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXGHHMAPSVHCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 DEXGHHMAPSVHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBPQTZKZQWEFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexen-1-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CCCCC1 CVBPQTZKZQWEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKIKFNSKJTQBC-KKXIITGPSA-N 2-[4-[(1r,2r)-2-methylcyclohexyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C)CCCC1 DXKIKFNSKJTQBC-KKXIITGPSA-N 0.000 description 1
- XVBVKVWIAUYQIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxy-5-phenylphenyl)ethanone Chemical group C1=C(C(=O)CBr)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XVBVKVWIAUYQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRINSAETDOKDE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 MCRINSAETDOKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 2-iodoprop-1-ene Chemical compound CC(I)=C KWAHADSKPFGJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPUUNIFABPZND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 AZPUUNIFABPZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFMJSSTJFKXBV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-bis(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CCBr)C=C1CC(C)C ODFMJSSTJFKXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZSYQKOQUWVBHY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-dipropylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(CCBr)C=C1CCC DZSYQKOQUWVBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1 GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVFMRFRMCSXSW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-[1-(4-phenylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 PGVFMRFRMCSXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIYMOFQRPRQDQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-hydroxyanthraquinone-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C(=O)O)=CC(Br)=C3C(=O)C2=C1 GRIYMOFQRPRQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101710201354 Metallothionein A Proteins 0.000 description 1
- 101710094503 Metallothionein-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- SIPVIBHIRHTRLZ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)CN1CCC(=CC1)c1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)CN1CCC(=CC1)c1cccc(c1)C(F)(F)F SIPVIBHIRHTRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFADKHAKSBNLB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RXFADKHAKSBNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound [CH]1CCCC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HHNHBFLGXIUXCM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQCNUUYQWIJPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 FOQCNUUYQWIJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSCLIBGCPXCLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XTSCLIBGCPXCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004679 hexaprofen Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950005150 mexoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001676 tetriprofen Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Даний винахід стосується нових 4-заміщених 1-фенілалкіл-1,2,3,б6-тетрагідропіридинів, що мають нейротропну та нейрозахисну дію, способу їхнього отримання та фармацевтичних композицій, у яких вони присутні.
У публікації ЕР.О 458696 описано застосування 1-(2-нафтилетил) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридину з метою отримання медикаментів для лікування церебральних та нейронних захворювань.
У публікації УУО 93/11107 запропоновано піперидини та тетрагідропіридини з захисною дією при ураженнях, зумовлених гіпоксичними//шемічними станами.
У даному винаході встановлено, що деякі фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, заміщені на фенільну або піридильну групу, мають нейротропний вплив на нервову систему, подібний до дії фактора росту нерва (ФРН), і здатні поновлювати функцію клітин, які було пошкоджено або які виявляють аномалії у своїх фізіологічних функціях.
Згідно з цим один з об'єктів даного винаходу стосується сполук за формулою (1): ре ШО яз ДЕХ ( С н- 0 МА СНЯИ- У (0 ек дЯ 2 | КУ 2/7 я не / 4. 7 !
СЯ де
У являє собою -СН- або -М-;
А, являє собою атом водню, атом галогену або СЕз, (Сз-Са4)-алкіл або (Сз-Св)(С1-Са)-алкокси-групу;
Аг являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або СЕз, (Сз-Са4)-алкіл або (Сз-Са4)-алкокси-групу; кожен з АзТа На являє собою атом водню або (С1-Сз)-апкіл; заміщувач Х являє собою: (а) (Сз-Св)-алкіл, (Сз-Св)-алкокси -групу, (Сз-С7)-карбоксіалкіл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(Сз-Св)-алкіл, (Сз-
С7)-карбоксіалкокси- або (Сз-С7)-алкоксикарбоніл-(Сз-Св)-алкокси-групу; (б) заміщувач, вибраний з групи, що включає (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-циклоалкокси, (Сз-С7)-циклоал кіл метил, (Сз-С7)-циклоалкіламіно-групу та циклогексеніл, причому зазначені заміщувачі можуть бути заміщені атомом галогену, гідроксильною групою, (С1-Са4)-алкокси, карбоксильною, (С1-Са)-алкоксикарбонільною, Мино- або моно- чи ді-(С1-С4)-алкіламіно-групою; або (в) заміщувач, вибраний з групи, що включає феніл, фенокси, феніламіно, М-(С1-Сз)-алкілфеніламіно, фенілметил, фенілетил, феніл карбоніл, фенілтіо, фенілсульфоніл, фенілсульфініл та стирил, причому зазначені заміщувачі можуть бути заміщені за фенільною групою одним або кількома заміщувачами, вибраними з групи, до якої належать галоген, СЕз, (С1-Са4)-алкільна, (С1-Са)-алкокси-, ціано-, аміно-група, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламіно-, (С1-С4)-ациламіно-, карбоксильна, (С1-С4)-алкоксикарбонільна, амінокарбонільна група, моно- або ді-(С1-Са4)-алкіламінокарбонільна група, аміно-(С1-Са4)-алкільна, гідрокси-(С1-С4)-алкільна або галоген-(С1-С4)-алкільна група, до їхніх солей та сольватів, а також до їхніх четвертинних амонієвих солей.
У даному описі терміном "(С1-Сз)-алкіл" позначаються метильна, етильна, н-пропільна та ізопропільна групи.
Терміном "(С1-Са)-алкіл" позначаються метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна, н-бутильна, ізобутильна, етор-бутильна та грет-бутильна групи.
Під терміном "(С1-С4)-алкіл" розуміється насичений або ненасичений вуглеводневий радикал, що містить від З до 6 атомів вуглецю, наприклад н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил і т. д.
Під терміном "алкокси" слід розуміти гідроксильну групу, заміщену алкільною, алкенільною або алкінільною групою.
Якщо заміщувач Х являє собою фенільну групу, то використовується назва біфенільного радикала згідно з правилами номенклатури ІЮПАК, тобто, нумерація положень двох кілець є такою: іт с гу ЩЕ з: г еще че мив
К-я Мет т є 500 а радикали, що мають таку структуру, називаються так:
х. Й -к тя й З я ж-ї ше Що т Х ші і Кк; и» Зак 7 х -к КЕ;
У 6 5
Кк
Й
Ї З тт 1 жу и 2) 7 К- ї І и нн ;
У є 5 5 ї х Й ки, бус
З) сій Х Си Й Х -/ 8
Кіеаай Ст ся 6 х я 1) біфеніл-4-іл 2) біфеніл-3-іл 3) біфеніл-2-іл
Сполуки за формулою (1), у яких заміщувач Х розташований у позиції 4 фенільної групи, їхні солі, особливо ті, які є фармацевтично прийнятними, їхні сольвати та їхні четвертинні амонієві солі, є особливо корисними сполуками.
Одну з оптимальних груп сполук за формулою (1), у яких заміщувач Х являє собою набір заміщувачів (в), складають сполуки, у яких феніл заміщено 1-3 атомами галогену, 1-3 СЕз-тгрупамн, 1-3 (С1-Са4)-алкільними, 1-3 (С1-Са)-алкокси-, 1-3 ціано-, 1-3 аміно-групами, 1-3 моно- або ді-(С1-Са)-алкіламіно-групами, 1-3 (С1-Са4)- ациламіно-групами, 1-3 карбоксильними групами, 1-3 (С1-С4)-алкоксикарбонільними, 1-3 амінокарбонільними групами, 1-3 моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільними групами, 1-3 аміно- (Сі-Са4)-алкільними, 1-3 гідрокси- (С1-Са4)-алкільними або галоген-(С1-Са4)-алкільними групами.
Іншою оптимальною групою сполук за формулою (1) є сполуки, у яких заміщувач У являє собою -СН-, а заміщувач Ні являє собою СЕЗ.
Ще одна оптимальна група включає сполуки за формулою (1), у яких заміщувач М являє собою атом азоту, а заміщував НВ; - атом хлору.
Згідно з даним винаходом особливо корисними є такі сполуки: 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) пропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1-(25)-2-(4-ізобутилфеніл)пропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-і 2,3,6-тетрагідропіридин; 1- 2 в8)-2- (4-ізобутилфеніл) пропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (4-трет-бутилфеніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) метилпропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-ізопропілфеніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (3'-хлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (Д-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (2'-хлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (Д-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-хлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (Д-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (4-фторбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (З--трифторметилбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагі дроп і ридин; 1- |(2- (4-циклогексилфеніл) етил|)|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (біфеніл-4-іл) -2-етил)|-4- (4-фторфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- |(2- (біфеніл-4-іл) -2-метилпропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-феноксифеніл) -2-етил)|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-бензилфеніл) -2-етилН- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (4-н-бутилфеніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (біфеніл-4-іл) етил|-4- (Д-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- (2- (4-н-бутоксифеніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (4-(3-етоксикарбонілпропокси) феніл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- |(2- (біфеніл-4-іл) етил|-4- (б-хлорпіридил-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (З-хлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (3,5'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-і,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (2,4-дихлорбіфеніл-4-іл) етил/|-4- (З-трифторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин;
1- |(2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (3-хлорбіфеніл-4-іл) -2-метилпропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (2-фторбіфеніл-4-іл) пропіл|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-метоксибіфеніл-З-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-метоксибіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (4-гідроксибіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-етоксикарбонілбутоксибіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- |(2- (біфеніл-З3-іл) етил|-4- (Д-трифторметилфеніл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин; 1- |(2- (3'-хлор-4-фторфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (г-трифторметилбіфеніл-4-іл) етил|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (3,4-дізобутилфеніл) етил)|-4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- (2- (3,4-дипропілфеніл) етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-циклогексилфеніл) етил|)-4- (б-хлорпірид -2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин; 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) пропіл|-4- (б-хлорпірид -2-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин та їхні солі.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб отримання сполук за формулою (1), їхніх солей сольватів та їхніх четвертинних амонієвих солей, згідно з яким (а) арил-1,2,3,6-тетрагідропіридин за формулою (І): тА Й х т іх «тх
КА, В х и Ос) ну А АК
Кк, х 2 де
У та В, набувають визначених вище значень, реагує зі сполукою за формулою (ПП):
Кк их сн АК В
Ка 77
Ка 2 де
В»2, Яз, Ва та Х набувають визначених вище значень, а Ї являє собою вилучену групу, наприклад атом хлору, брому або йоду, метансульфонілокси-, паратолуолсульфонілокси- або трифторметилсульфонілокси- групу; і (б) отриману сполуку за формулою (1) виділяють і необов'язково перетворюють на сіль, сольват або його четвертинну амонієву сіль.
Реакцію проводять в органічному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним охолодженням використовуваного розчинника.
Як органічний розчинник краще використовувати аліфатичні спирти, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-бутанол або н-пентанол; також можна використовувати інші розчинники, такі як гексан, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонітрил, піридин та подібні до них.
Реакцію доцільно проводити у присутності основного агента, такого як карбонат лужного металу або триетиламін, особливо у разі, коли заміщувач І являє собою атом галогену.
Температура реакції може варіюватися від кімнатної (приблизно 207С) до температури кипіння зі зворотним охолодженням реакційної суміші; при цьому відповідно змінюється й час реакції. Загалом реакція завершується через 6-12 годин кип'ятіння зі зворотним охолодженням, і кінцевий продукт може бути виділений звичними способами у вигляді вільно радикальної основи або у вигляді солі, причому вільнорадикальну основу на вибір перетворюють на сіль шляхом простого солеутворення в такому органічному розчиннику, як спирт, краще - етанол або ізопропанол, ефір на зразок 1,2-диметоксіетану, етилацетат, ацетон або вуглеводень на зразок гексану.
З іншого боку, сполуки за формулою (1), у яких заміщувач У являє собою -СН.-, їхні солі, сольвати або їхні четвертинні амонієві солі, можуть бути отримані способом, згідно з яким (а) сполука за формулою (ІМ): г Пн м-н (ТУ) / де
ВА, набуває визначених вище значень, взаємодіє з функціональними похідними кислоти за формулою (М):
РОК оюх наочно ую
Ка То
Ка ; де
В», Яз, Ва та Х набувають визначених вище значень, (б) відновлюють карбонільну групу сполуки (МІ): пиво нн идоух (А н-с- СОІУ м у, дк М х Й Н Є т, р; мин Ве ; | і
Кі ко ! (в) дегідратують проміжний піперидинол за формулою (МІ): с 3 дом х 1-0 сну У не ПИШНЕ ПІН НК і Кі 7
І Ве : 7- 4 (г) отриману сполуку за формулою (1) виділяють і на вибір перетворюють у сіль, сольват або його четвертинну амонієву сіль.
Реакцію стадії (а) зручно проводити у середовищі органічного розчинника при температурі від -107С до температури кипіння зі зворотним охолодженням.
Прийнятними функціональними похідними кислоти за формулою (М), які можуть бути використані, є вільновалентна кислота (необов'язково активована, наприклад, бензотриазол-ї -ілокси-трис-(диметиламіно) фосфоній-гексафторфосфатом (ВОР)|, ангідрид, змішаний ангідрид, активований ефір або галогенангідрид кислоти, краще -бромангідрид. Серед активованих ефірів найбільш оптимальним є пара-нітрофеніловий ефір, проте можуть бути використані метоксифеніловий, тритиловий, бензгідриловий та подібні до них ефіри.
Температура реакції може варіюватися від -107С до температури кипіння зі зворотним охолодженням, але загалом реакцію проводять при кімнатній температурі або при 30-507"С. Перевага може бути віддана проведенню реакції на холоді, якщо вона є екзотермічною, як у разі використання хлориду як функціональної похідної кислоти за формулою (М).
Як розчинники для реакції краще використовувати такі галогеновані розчинники, як метиленхлорид, дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан, хлороформ та подібні до них, або такі спирти, як метанол чи етанол, проте можуть використовуватися інші органічні розчинники, які є сумісними з реагентами, наприклад діоксан, тетрагідрофуран або такі вуглеводні, як гексан.
Реакцію доцільно проводити у присутності акцепторів протонів, таких як карбонат лужного металу або триетиламін.
Стадія відновлення (б) може бути здійснена за допомогою придатних відновлюючих агентів, таких як боранові комплекси, наприклад боран/диметилсульфід, гідриду алюмінію або комплексу літійалюмінійгідриду, в інертному органічному розчиннику при температурі від 0"С до температури кипіння зі зворотним охолодженням з застосуванням звичних способів.
Під "Інертним органічним розчинником" розуміється розчинник, який не впливає на реакцію. Прикладами таких розчинників є прості ефіри на зразок діетилового ефіру, тетрагідрофурану, діоксану або 1,2- диметоксіетану.
В оптимальному варіанті втілення винаходу реакцію проводять з використанням надлишку борану/диметилсульфіду відносно вихідної сполуки (МІ) при кип'ятінні зі зворотним охолодженням в інертній (на вибір) атмосфері. Відновлення звичайно завершується через кілька годин.
Стадія дегідратації (в) легко здійснюється, наприклад, з використанням суміші оцтової та сірчаної кислот при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним охолодженням використовуваного розчинника.
В оптимальному варіанті реакцію на стадії (в) проводять у суміші оцтової та сірчаної кислот у співвідношенні об'ємів 1/3 при нагріванні реакційної суміші при температурі близько 1107 протягом 1-3 годин.
Потрібну сполуку виділяють звичними способами у вигляді вільної основи або солі. Вільна основа може бути перетворена на сіль шляхом простого солеутворення в такому органічному розчиннику, як спирт, краще - в етанолі або в ізопропанолі, ефір на зразок 1,2-диметоксіетану, етилацетат, ацетон або вуглеводень на зразок гексану.
Отриману сполуку за формулою (1) виділяють звичними способами і необов'язково перетворюють на кислотно-адитивну сіль або, якщо у молекулі присутня кислотна група, то амфотерна природа сполуки дозволяє виділяти солі або з кислотами, або з основами.
Сполуки за формулами (МІ) та (МІІ), які разом можуть бути представлені формулою (Її):
до НО их, їз доро нн М ---о --ї ЗА (у они х. х Й Кт уз н
Що 7 х - 8 -е
Н 7 ! ї ї
Во а де заміщувачі Ні, Аг, Нз, НВ., Х та У набувають визначених вище значень, а фрагмент М/ являє собою метиленову або карбонільну групу - ключові проміжні речовини у синтезі сполук за формулою (1), є новими сполуками і складають ще один предмет даного винаходу.
Якщо солі сполуки за формулою (1) отримано для введення у лікарські засоби, то використовувані кислоти та основи мають бути фармацевтично прийнятними. Якщо солі сполуки за формулою (1) отримано з іншою метою, скажімо, для поліпшення очищення продукту або проведення аналізу, то можуть використовуватися будь-які кислоти та основи.
Прикладами солей з фармацевтично прийнятними основами є солі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій або магній, а також солі з органічними основами, такими як аміни, основні амінокислоти (лізин, аргінін, гістидин), трометамол, М-метилглутамін і т. ін.
Прикладами солей з фармацевтично прийнятними кислотами є такі солі мінеральних кислот, як гідрохлорид, гідробромід, борат, фосфат, сульфат, гідросульфат та гідрофосфат, а також такі солі з органічними кислотами, як цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталін-2-сульфонат, пікрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, ізетіонат, о-кетоглутарат, со- гліцерофосфат, глюкозил-1 -фосфати т. ін.
Вихідні аміни за формулою (ІІ), де заміщувач У являє собою -СН-, є описаними сполуками і можуть бути отримані методами, які застосовуються для отримання відомих сполук.
Вихідні аміни за формулою (ІІ), де заміщувач М являє собою М, можуть бути отримані шляхом реакції відповідного 2-галогенпіридину за формулою (р):
МТ я
Вт 5)
ЗК на 3 1,2,3,6-тетрагідропіридином за формулою (а):
Ж
ЕВРО) хі шшЙ 7 де
Р" являє собою захисну групу, таку як бензильна група, а 7 являє собою заміщувач, який дозволяє здійснювати нуклеофільне заміщення галогену у піридині. Прикладами таких заміщувачів є триалкілстанати, наприклад трибутилстанат, або реактиви Гриньяра.
Потім за підходящих умов знімають захисну групу 1,2,3,6-гідропіридину.
Аміни за наведеною нижче формулою (ІІ): в ри
ЛА мн м-н (З
Ки х де заміщувач В" являє собою атом галогену, СЕз, (Сз-С4)-алкіл або (С1-С4)-алкокси, і їхні солі є новими сполуками й складають ще один предмет даного винаходу. Сполуки за формулою (Ії) можуть бути отримані або відновленням кислот за формулою (М) до спирту і перетворенням гідроксильної групи на вилучену групу; або отриманням сполуки за формулою (ІІІ), де Аз-В.-Н, через реакцію відповідного бензолу за формулою (г): до не ух ж й кл ! з й й де добре відомої реакції Фриделя-Крафтса й відновленням заміщувачі Н2 та Х набувають визначених вище значень, з ацилгалогенідом за формулою 1І-СНа2-СО-На! у присутності кислоти Льюїса шляхом отриманого кетону за формулою (5): о д-к Х
Н й. х весна щі я ей 15)
Н
Кз добре відомими з літератури способами.
Загалом кислоти за формулою (М) є сполуками, які описано в літературі. Велику кількість цих сполук описано як протизапальні препарати, прикладами яких є гексапрофен, тетрипрофен, алкофенак, бутипрофен, мексопрофен, ібуфенак, ібупрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, фенклофенак і т. ін.
Вихідні сполуки (ІІІ) и (М), де Х являє собою на вибір заміщену фенільну групу, також можуть бути отримані оригінальним способом, згідно з яким реакцію Судзукі проводять у водному середовищі новим способом, який являє собою ще один предмет даного винаходу.
Таким чином, згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується способу отримання біфенільних похідних шляхом реакції конденсації фенільних похідних, заміщених вилученою групою, з бензолбороновими кислотами у присутності каталізатора, сильної основи та каталізатора міжфазного переносу.
Отже, даний винахід також стосується способу отримання сполук за наведеною нижче формулою (|): ях ЯК 4 (9 ' де бензол може бути необов'язково заміщений, а заміщувач Х являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або кількома заміщувачами, до яких належать атом галогену, СЕз, (С1-Са)-алкільна, (СгСа)-алкокси-, ціано-, аміно-групи, моно- або ді- (С1-Са4)-алкіламіно-, (С1-С4)-ациламіно-, карбоксильна, (С1-Са)- алкоксикарбонільна, амінокарбонільна групи, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільна групи, аміно- (С1-Са)- алкільна, гідрокси-(С1-С4)-алкільна або галоген- (Сі1-С4)-алкільна групи, і цей спосіб включає взаємодію сполуки за формулою (м): я ешу І ша й де бензол може бути необов'язково заміщений, а І" являє собою вилучену групу, яка набуває визначених для замісника Ї значень, з бензолбороновою кислотою за формулою Х!-В(ОН)», де заміщувач Х' набуває визначених вище значень, у водному середовищі у присутності паладієвої солі, сильної основи та каталізатора між фазного переносу.
Більш конкретно, згідно з однією зі своїх оптимальних ознак, даний винахід стосується способу отримання сполук за формулою (1):
Кон о в-с- а
ОО Мя
Ка Ко
Я де заміщувані Р», Нз, Ва та Х набувають визначених вище значень, а заміщувач сх являє собою карбоксильну групу або групу І-СНе-, у якій заміщувач І являє собою визначену вище вилучену групу, і цей спосіб включає взаємодію сполуки за формулою (М):
З лежу шен Щ Ши (УЗ ; Кя
ШК ко , де заміщувачі В», Аз, Вл, Си та І набувають визначених вище значень, з бензолбороновою кислотою за формулою Х'"-В(ОН)», де заміщувач Х' набуває визначених вище значень, у водному середовищі у присутності паладієвої солі, сильної основи та каталізатора міжфазного переносу.
Оптимальними вилученими групами / є атом брому та трифторметилсульфонілокси-група.
Оптимальною паладієвою сіллю є ацетат паладію.
Приклади сильних основ, які можуть використовуватися, включають такі гідроксиди або карбонати лужних металів, як гідроксид або карбонат натрію, або гідроксид або карбонат калію.
Як каталізатори міжфазного переносу можуть бути використані тетраалкіламонійгалогеніди, причому найкращим з них є тетрабутиламонійбромід.
Реакція добре протікає при нагріванні в інтервалі температур від 30"С до температури кипіння зі зворотним охолодженням реакційної суміші, особливо в інтервалі температур 50-80"С, краще - за температури близько 7070.
Реакція завершується швидко, звичайно через кілька годин, залежно від робочої температури.
Сполуки за формулою (Її) та кислоти за формулою Х-В(ОН)» відомі з літератури або можуть бути отримані способами, аналогічними до тих, що застосовуються для отримання відомих сполук. Втім, до експериментальної частини даного опису включено синтетичні Приклади.
Активність сполук за формулою (1) щодо нервової системи показано у дослідах іп мімо з застосуванням способів, описаних у публикації ЕР-0 458696, а для оцінки відновлення функції нервових клітин проведено дослід з відновлення іп міо з застосуванням нервових клітин, виділених з розтятої септальної ділянки ембріонів щурів.
Зокрема, септальну ділянку 17-18-денних ембріонів щурів видаляють у стерильних умовах під препарувальною лупою, а потім розсікають у середовищі тирозін/(ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота).
Клітинну суспензію поміщують у колбу з культурою в середовище ОМЕ /Напт" Е12 (об.:0о6.) (Модифіковане способом Дульбекко середовище Ігла/поживна суміш Хема Е12 - А.С. Нат, Ргос. Маї). Зеїі., 1965, 53:288), яке містить 590 телячої сироватки та 595 кінської сироватки, і витримують при 37"С протягом 90 хвилин. Така обробка дає можливість виключення клітин, які не є нервовими клітинами.
Потім нейробласти поміщують у лунки планшета для мікротитрування з розрахунку 17х10"клітин/сме у безсироваткове середовище, що містить ОМЕ/Нат'5 Е12 з селеном (ЗОНМ) та трансферином (1,25мкМ). Кожну лунку спочатку обробляють полі-І -лізином. Засіяні планшети поміщують у термостат (37"С, 595 СО»).
Випробовувані сполуки розчинюють у ДМСО |і в разі необхідності розводять культуральним середовищем.
Нейробласти витримують протягом 4 днів у планшетах, які містять випробовувану сполуку або відповідний розчинник, без зміни середовища.
Через 4 дні середовище замінюють на тетразолієву сіль, розчинену в культуральному середовищі (0,15мг/мл). Потім клітини витримують у термостаті при 372С протягом 4 годин. Мітохондріальні сукцинат- дегідрогенази живих клітин відновлюють до формазанового блакитного, оптичну густину якого вимірюють при 54Онм після розчинення у ДМСО; зазначена густина має лінійну кореляцію з кількістю живих клітин (Мапійпогтре ега!., Оєм. Вгаїп Нез., 1988, 25:191-198).
Розбіжності між групами, що містять випробовувані сполуки та контрольні зразки, оцінюють за допомогою статистичного аналізу з застосуванням двохвостового тесту Даннета.
В зазначеному тесті сполуки за формулою (1) виявляють таку ж або більшу активність, ніж сполуки, описані у публікації ЕР-0 458696, причому ефективність деяких сполук за формулою (1) з точки зору відновлення функції нервових клітин є вдвічі вищою за ефективність сполуки А, описаної в зазначеній публікації.
Завдяки такій високій нейрозахисній дії та низькій токсичності, що дозволяє застосовувати їх як ліки, сполуки за формулою (1), їхні фармацевтично прийнятні адитивні солі, сольвати та четвертинні амонійні солі можуть використовуватися для виготовлення фармацевтичних композицій, призначених для лікування та/або профілактики усіх захворювань, при яких відбувається руйнування нервових клітин. Зокрема, сполуки даного винаходу можуть використовуватися або окремо, або разом з іншими, або у комбінації з іншими активними інгредієнтами, що впливають на центральну нервову систему, наприклад селективними МІ холіноміметиками, антагоністами ММОА або ноотропіками, такими як пірацетам, особливо за таких показань: розлади пам'яті, судинна деменція, постенцефалічні розлади, постінсультні розлади, посттравматичні синдроми внаслідок черепного травматизму, захворювання, що виникають при церебральній гіпоксії хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, субкортикальне слабоумство, таке як хорея Хантингтона та хвороба Паркінсона, слабоумство, викликане СНІДом, невропатія, що виникає при захворюванні або пошкодженні симпатичних або сенсорних клітин, захворювання мозку, такі як церебральний набряк, спинномозкові виродження та виродження рухових нейронів, наприклад боковий аміотрофічний склероз (хвороба Шарко).
Згідно з іншими ознаками даний винахід стосується способу лікування вищезазначених захворювань, який полягає у призначенні пацієнтові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук даного винаходу, окремо або у суміші зі традиційними фармацевтичними носіями.
Сполуки винаходу можуть вводитись перорально, парентерально, під'язиково або трансдермально.
Кількість активної сполуки, яка повинна бути введена при лікуванні церебральних або нейронних захворювань за допомогою способу згідно з даним винаходом, залежить від природи й серйозності захворювання, яке необхідно лікувати, а також від ваги пацієнтів. Однак, оптимальна стандартна доза звичайно становить від 0,5 до 700мг продукту, краще - від 2 до Зб0Омг, ще краще - від 5 до 150мг, наприклад між 5 и 5Омг, а саме: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 або 50 мг. Ці стандартні дози призначатимуться раз або кілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 5 разів на день, краще - 1-3 рази на день, причому повна доза для людини варіюється від 1 до 140Омг на день, краще - від 2 до 900мг на день, наприклад від З до 500мг, найкраще - від 10 до Зб0Омг на день.
У фармацевтичних композиціях даного винаходу для перорального, під'язикового, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, трансдермального або ректального введення активний інгредієнт може бути введений тварині або людині для лікування вищеназваних хвороб у стандартних формах для введення або окремо, наприклад, у ліофілізованій формі, або у суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Відповідні стандартні форми включають форми для перорального застосування, такі як таблетки, що можуть бути розділюваними, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії, які можуть застосовуватися перорально, форми для під'язикового або трансбукального введення, форми для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для місцевого застосування та форми для ректального застосування.
При отриманні твердих композицій у формі таблеток основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним наповнювачем, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, аравійська камедь та ін. Таблетки можуть бути вкриті сахарозою або іншою придатною речовиною; крім того, вони можуть бути оброблені таким чином, щоб пролонгувати або затримати їхню дію, або так, щоб вони безперервно вивільняли певну кількість активного інгредієнта.
Препарати у формі желатинових капсул отримують шляхом змішування активного інгредієнта з розріджувачем і заповненням отриманою сумішшю твердих або м'яких желатинових капсул.
Препарати у формі сиропу або еліксиру можуть містити активний інгредієнт у суміші з підсолоджуючим агентом, який в оптимальному варіанті не містить калорій, метилпарабеном або пропілларабеном як антисептиками, добавками, що коригують смак та запах, а також придатним барвником.
Порошки або гранули, що диспергуються у воді, можуть містити активний інгредієнт, змішаний з диспергуючими агентами або змочувальними агентами, або з суспендуючими агентами, такими як полівінілпіролідон, а також з підсолоджуючими агентами або добавками, що коригують смак.
Ректальне введення є ефективним при застосуванні свічок, які готують з використанням зв'язуючих речовин, які розтоплюються при ректальній температурі, наприклад кокосової олії або поліетиленгліколів.
Парентеральне введення є ефективним при використанні водних суспензій, соляних розчинів або стерильних розчинів, або розчинів для ін'єкцій, які містять фармакологічно сумісні диспергуючі агенти та/або змочувальні агенти, наприклад пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Активні інгредієнти можуть також бути виготовлені у вигляді мікрокапсул з одним або кількома носіями або добавками, якщо в них існує необхідність.
У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом активний інгредієнт може також бути присутнім у вигляді комплексу включення з циклодекстринами, простими або складними ефірами.
Нижче наведено Приклади, які більш докладно ілюструють винахід, але не обмежують його.
Синтез 1 2- Трифторметилбензолборонова кислота
В аргоновій атмосфері змішують 1,3бмл (0,0їммоль) 2-бромтрифторметилбензолу та 10мл безводного діетилового ефіру. Суміш охолоджують до 0"С, додають 7мл Виї і (1,6М розчин у гексані) і витримують при 07С протягом 2-х годин, після чого переносять в охолоджений до -78"С розчин Змл триїізопропілборату (0,0125моль) у 15мл безводного ТГФф в азотній атмосфері.
Суміш витримують при -78"С протягом 3-х годин, а потім при кімнатній температурі протягом ночі, виливають в 1 н. водний розчин соляної кислоти й екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску.
Залишок обробляють гексаном, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 0,7 г названої сполуки.
Точка плавлення 140-14370.
Синтез 2
З-Хлорбензолборонова кислота
Названу сполуку отримують способом, аналогічним до описаного у Синтезі 1, з використанням 3- бромхлорбензолу замість 2-бромтрифторметилбензолу. Точка плавлення 176-178.
Синтез З (2-Хлор-4-метоксифеніл) оцтова кислота
За) 2-Хлор-4-метоксіацетофенон
До суміші 9,Змл (0,1Змоль) ацетилхлориду та З50мл метиленхлориду при температурі
ОС додають 14,3г (0,11моль) З-хлоранізолу й перемішують протягом 1 години. Потім при температурі 07С додають 24г (0,1З3моль) хлориду алюмінію й витримують за цієї температури протягом 2 годин, після чого додають 20мл 1н. соляної кислоти та 20мл води. Фази розділяють, органічний шар промивають водою, сушать сульфатом натрію, фільтрують і упарюють розчинник в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент циклогексан-етилацетат, 8:2) і отримують названу сполуку. 36) 4- (2-Хлор-4-метоксибензилтіокарбоніл) морфолін
Суміш 5,52г (0,0З3моль) продукту попередньої стадії, 7,їмл морфоліну та 1,15г сірки нагрівають при температурі 1307С протягом 4 годин. До суміші додають 1 н. соляну кислоту й екстрагують етилацетатом.
Фази розділяють, органічний шар сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску.
Сирий продукт обробляють 2,5мл етилацетату, осад, що утворився, відфільтровують і отримують названу сполуку. Точка плавлення 100-10270.
Зв) (2-Хлор-4-метоксифеніл) оцтова кислота
Суміш 6,бг продукту попередньої стадії, Зб5мл етанолу та розчин Зг гідроксиду натрію в 55мл води кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Реакційну масу промивають діетиловим ефіром, водний розчин підкислюють тн. соляною кислотою й екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку.
Точка плавлення 115-11776.
Синтез 4 (2-Хлор-4-гідроксифеніл) оцтова кислота
Розчин 1,6г (вммоль) (2-хлор-4-метоксифеніл) оцтової кислоти, отриманої згідно зі способом Синтезу 3, у 1Змл бромистоводневої кислоти (4895-ий водний розчин) кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом двох годин. Після охолодження додають гідроксид амонію до лужної реакції й суміш екстрагують метиленхлоридом.
Від водної фази відганяють воду, залишок кілька разів промивають етанолом і отримують названу сполуку.
Приклад 1
Хлоргідрат 1-(2-(4-ізобутилфеніл)пропіл|-4-(З3-трифторметилфеніл) 1,2,3,6-тетрагідропіридину 1а) Етил-2- (4-ізобутилфеніл) пропіонат
Крізь розчин 50г (0,242моль) 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонової кислоти у 700мл абсолютного етанолу протягом однієї години пропускають газоподібний хлористий водень, а потім суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом двох годин. Розчинник упарюють, залишок поміщують в етилацетат, промивають розчином бікарбонату натрію, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 16) 2-(4-ізобутилфеніл) пропіловий спирт
До суспензії 9,55г літійалюмінійгідриду в 5Омл діетилового ефіру при температурі 20"С додають розчин
Б59г (0,25моль) сполуки попередньої стадії у 450мл діеєтилового ефіру. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, додають розчин бомл 9595-го етанолу в бОмл води для руйнування гідриду, що не прореагував; цей процес викликає саморозігрівання. Солі, що утворилися, відфільтровують, фільтрат упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 1в) 2- (4 - зобутилфеніл) пропіл метансульфонат
Суміш 15,5г (0,08моль) сполуки попередньої стадії 100мл метиленхлориду та 24,2г (0,1774моль) триетиламіну охолоджують до температури 0-57С і додають розчин 12,9г (0.1774моль) мезилхлориду у 10мл метиленхлориду. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, розчин промивають 1н. соляною кислотою, водою, водним розчином бікарбонату натрію й водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 1г) Хлоргідрат 1-І(2-(4-ізобутилфеніл) пропіл|-4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 4,2мл (0,0Змоль) триетиламіну та 4г (0,01моль) 2-(4-ізобутилфеніл)-1--метилсульфонілокси) пропану в 40мл ізопропанолу кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом ночі. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан- етилацетат, 8:2). Хлоргідрат продукту у вигляді олії отримують шляхом обробки розчином хлористого водню в діетиловому ефірі. Отриманий осад відфільтровують і кристалізують з ацетону. Точка плавлення 1190-1926.
Приклад 2
Хлоргідрат 1- (25) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл)і -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 2а) 1-(25)-2-(4-ізобутилфеніл) пропіоніл|-4 -гідроксид -(З-трифторметилфеніл) піперидин
Змішують 2,06г (0,01моль) (25) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіонової кислоти, З5мл метиленхлориду, 2,09г (0,015моль) триетиламіну, 2,45г (0,01моль) 4-(З-трифторметилфеніл) -4-піперидинолу та 4,42г (0,01моль) бензотриазол-1-ілокси-трис-(диметиламіно) фосфоній-гексафтор-фосфату (ВОР) і отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. До суміші додають етилацетат, промивають водою, Тн. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману сиру олію очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 9:1), виділяють 3,3 г названої сполуки. Точка плавлення 123-1252С |со2о--66,77 (с-195, МЕеОН). 26) Хлоргідрат 1- (25) -2- (4-ізобутилфеніл) пропілі -4-гідрокси -4- (З-трифторметилфеніл) піперидину
Суміш 3,0г (0,0069моль) продукту попередньої стадії та ЗОмл тетрагідрофурану нагрівають до температури кипіння зі зворотним охолодженням і додають розчин 2,09мл (0,02моль) боран/диметилсульфіду у 20мл тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-157С і обережно по краплях додають 15мл метанолу. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім протягом 30 хвилин при температурі кипіння зі зворотним охолодженням.
Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють розведеним водою розчином аміаку.
Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують З3,0г сирого продукту у вигляді олії. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку. Точка плавлення 250-2522С |согож35,012 (с-195, МЕОН). 2в) Хлоргідрат 1-І| (25) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл) -4- (З-трифтормєтилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
До розчину 1/3г (0,0023моль) продукту попередньої стадії у 10мл оцтової кислоти додають Змл 9695-ої сірчаної кислоти і суміш нагрівають при 1107С протягом 2 годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають концентрований розчин гідроксиду натрію й отриману суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 1,25г сирого продукту у вигляді олії. Сирий продукт обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку, яку перекристалізовують з ацетону. Точка плавлення 223-22570
Ікона б, 8 (с-195, МЕОН).
Приклад З
Хлоргідрат 1- (2) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіл) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
За) 1- (2) -2- (4-ізобутилфеніл) пропіоніл| -4-гідрокси-4-(З-трифторметилфеніл) піперидин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 2а, але з використанням (2) -2- (4- ізобутилфеніл) пропіонової кислоти. Точка плавлення 122-1242С |хого-68,77 (с-195, МЕеОН). 36) Хлоргідрат 1- (2) -2- (4 -ізобутилфеніл) пропілі -4-гідрокси-4- (З-трифторметилфеніл) піперидину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 26, з використанням сполуки стадії За.
Точка плавлення 257-260'С. |хробо-37,27 (с-195, МеЕОН).
Зв) Хлоргідрат 1- 2) -2- (-4-ізобутилфеніл) пропіл| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 2в, з використанням сполуки стадії 36.
Точка плавлення 224-2262С. (029 - -45,62 (с-1 95, МЕОН).
Приклад 4
Хлоргідрат 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину да) 1 -Бром-2- (4-ізобутилфеніл) етан
Суміш 5г (0,037Змоль) ізобутилбензолу, 6б7мл метиленхлориду та 9,86г (0,0489моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-57 і додають 5,75г (0,0431моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при 0-570 протягом однієї години і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отримані 4,бг (0,018моль) олії змішують з 9,7мл (0,123моль) трифтороцтової кислоти та 12,7мл (0,0792моль) триетиламіну й нагрівають при 80"С протягом 4 годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужної реакції, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упларюють в умовах зниженого тиску. Отриманий у вигляді олії сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан), отримують названу сполуку. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан) Н-0,5. 4р) Хлоргідрат 1-(2- (4-ізобутилфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину.
Суміш 2,5г (0,0095моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідридину 5Омл бутанолу, 3,94г (0,0285моль) подрібненого безводного карбонату калію та 2,3г (0,0095моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію перетворюють на хлоргідрат шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2,4г названої сполуки, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 242-2467"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етил ацетат 1:1) Н-0,6.
Приклад 5
Хлоргідрат 1-(2- (4-грет-бутилфеніл) етил) -4- (З--трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Ба) 1-Бром -2- (4-трет-бутилфеніл) етан
Названу сполуку отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 4а, але з використанням трет- бутилбензолу замість ізобутилбензолу. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан) Н-0,6. 56) Хлоргідрат 1- (2- (4 -трет-бутилфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 46, з використанням сполуки стадії за. Точка плавлення 261-2657"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 17) Ав-0,7.
Приклад 6
Оксалат 1- (2- (4-ізобутилфеніл) -2-метилпропіл) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину ба) 2- (4-ізобутилфеніл) -2-метилпропіонат
До розчину 5г (0,00227моль) етил 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонату (Приклад Та) у ЗХомл ДМФ порціями додають 1,6г (0,025моль) гідриду натрію. Через 30 хвилин додають 3,2мл (0,0375моль) метилиодиду. Суміш перемішують при кімнатній тримпературі протягом 2 годин, виливають М суміш води зі льдом, екстрагують етилацетатом, екстракт промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 5,7г олії, яку змішують з 5,7г гідроксиду калію, З5мл води та З5мл абсолютного етанолу й кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин. Етанол упарюють в умовах зниженого тиску, залишок промивають етилацетатом, водну фазу підкислюють соляною кислотою, екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку у вигляді напівтвердої олії. 6б) 1- |(2- (4-ізобутилфеніл) -2-метилпропіонілі| -4-гідрокси -4- (З-трифторметилфеніл) піперидин
Змішують 2,86бг (0,01З3моль) кислоти, отриманої на попередній стадії, 45мл метиленхлориду, 2,7мМл (0,0195моль) триетиламіну, 3,18г (0,01Змоль) 4-гідрокси -4-(З-трифторметилфеніл) піперидину та 5,74г (0,01Змоль) ВОР і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, ін. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують олію, яку кристалізують з ізопропанолу й отримують 1,5г названої сполуки. Точка плавлення 158-160"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) Н-0,4. бв) Хлоргідрат 1-І(І2-(4-ізобутилфеніл)-2-метилпропіл|)-4-гідрокси -4- (З-трифторметилфеніл) піперидину
Суміш 2,78г (0,00622моль) продукту попередньої стадії та ЗОмл тетрагідрофурану нагрівають до кипіння й додають розчин 1,9мл (0,0186бмоль) боран/диметилсульфіду в 20мл тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-15"С, додають 15мл метанолу, перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім ЗО хвилин при температурі кипіння зі зворотним охолодженням. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок виливають у воду (15мл), додають водний концентрований розчин гідроксиду амонію до лужної реакції, суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують Зг сирого продукту у вигляді олії. Отриману олію обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 1,4г названої сполуки. Точка плавлення 263-26570. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) В-0,3 (основа). бг) Оксалат 1-І(2-(4-ізобутилфеніл)-2-метилпропіл) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Суміш 1,2г (0,0025моль) сполуки попередньої стадії, їОмл крижаної оцтової кислоти та Змл 9695-о0ї сірчаної кислоти зі зворотним охолодженням кип'ятять протягом 2 годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають 20950-ий водний розчин гідроксиду натрію до лужного показника рН, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують олію. Олію обробляють розчином щавлевої кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку.
Точка плавлення 164-16570.
Приклад 7
Хлоргідрат 1-(2- (4-ізопропілфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Та) 1 -Бром-2- (4 -ізопропілфеніл) етан
Суміш 4,6бг (0,030моль) кумолу, 50мл метиленхлориду та 2,8бмл (0,03З3моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-57С і додають 4г (0,030моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при 0-57С протягом однієї години, а потім при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють у вакуумі. 8,5г отриманої олії змішують з 19мл (0,246моль) трифтороцтової кислоти та 24,бмл (0,154моль) триетилсилану й суміш нагрівають при 80"С протягом 4 годин. До суміші потім додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужного показника рн, суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку (10г) 76) Хлоргідрат 1- (2- (4-ізопропілфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Суміш 3,7г (0,014моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 74мл бутанолу, 4,вг (0,035моль) подрібненого безводного карбонату калію та 4г (0,018моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію переводять у хлоргідрат шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2г названої сполуки, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 262-263"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Ні-0,7.
Приклад 8 1-(2- (3"Хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин ва) 1-Бром-2- (3' -хлорбіфеніл-4-іл)уетан
Суміш 5г (0,026моль) З-хлорбіфенілу, З0мл метиленхлориду та 6,95г (0,034моль) бромацетилброміду охолоджують до 0-57С7 і додають 4г (0,030моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу промивають 1н. соляною кислотою, сушать сульфатом натрію й упарюють в умовах зниженого тиску. Отримані 7г олії змішують з 12,1мл (0,15бмоль) трифтороцтової кислоти та 15, 8мМл (0,0986бмоль) триетилсилану й витримують при 80"С протягом 4-х годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію до лужного показника рН, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу промивають розчином бікарбонату натрію й сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку. 86) 1-(2-(3'-Хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Суміш 2,63г (0,010моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 8Омл бутанолу, 3,5г (0,025моль) подрібненого безводного карбонату калію та 2,63г продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7) Ні:0,5. Отримують 2г названої сполуки. Точка плавлення 85- 8776.
Приклад 9 Хлоргідрат 1- (|2- (г2'-хлорбіфеніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
За) і-Бром-2- (2! -хлорбіфеніл-4-іл) етан
Названу сполуку у кількості 8 г отримують способом, який описано у Прикладі два, з використанням 5г 2- хлорбіфенілу замість З-хлорбіфенілу. 96) Хлоргідрат 1-(2- (2 -хлорбіфеніл-4-іл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Сирий 1-|2- (2'-хлорбіфеніл-4-іл)у етилі| -4- (З-трифторметил-феніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 86, з використанням як вихідної сполуки продукту стадії 9а.
Отриманий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат- циклогексан, 2:8). В-0,5. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, кристалізують з ізопропанолу, виділяють 5г названої сполуки. Точка плавлення 227-23070.
Приклад 10 1-2-(4-Хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин 1ба) 1 -Бром-2- (4- (4-хлорбіфеніл-4-іл) етан
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі да, з використанням 5 г 4-хлорбіфенілу замість З-хлорбіфенілу. 106) 1-І2- (4-Хлорбіфеніл-4-іл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридин
Названу сполуку в сирому вигляді отримують способом, який описано у Прикладі 86, з використанням як вихідної сполуки продукту стадії 10а. Отриману сполуку очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 2:8). Не-0,5. Отримують 4 г названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, яку кристалізують з етилацетату. Точка плавлення 146-14820.
Приклад 11
Хлоргідрат 1- |(2- (2-Фторбіфеніл-4-іл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 11а) 1-Бром-2- (2-фторбіфеніл-4-іл) етан
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі два, з використанням 4-фторбіфенілу замість З-хлорбіфенілу. 116) Хлоргідрат 1- (2-(4-фторбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Сирий 1- (2- (4-фторбіфеніл-4-іл) етил)| -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 86, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 11а. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином НСІ в ізопропанолі й кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 257-2597С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) Ні-0,5.
Приклад 12
Хлоргідрат 1- |2- (3-Трифторметилбіфеніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 8, з використанням, як вихідної, сполуки 3- трифторметилбіфенілу замість З-хлорбіфенілу. Точка плавлення 229-23376.
Приклад 13
Хлоргідрат 1-(2- (4-циклогексилфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 1За) 1-Бром-2- (4-циклогексилфеніл) етан
Названу сполуку у кількості 5,56г отримують способом, який описано у Прикладі да, з використанням 10г циклогексилбензолу замість З-хлорбіфенілу. 136) Хлоргідрат 1- |(2- (4-циклогексилфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6-тетрагідропіридину.
Сирий 1-(2- (4-циклогексилфеніл) етилі| -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують згідно зі способом, який описано у Прикладі 86, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 13а. її очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 2,55г названої сполуки. Точка плавлення 255-2607"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) Н-0,5.
Приклад 14
Оксалат 1-(2- (біфеніл-4-їл) -2-етил) -4- (4-фторфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Суміш їг (0,0047моль) 4-(4-фторфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, 20мл бутанолу, 1,6г (0,012моль) подрібненого безводного карбонату калію та 1,2г 1-бром-2-(біфеніл-4-іл) етану кип'ятять протягом 5 годин зі зворотним охолодженням. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок у вигляді олії обробляють розчином щавлевої кислоти в ацетоні й отримують названу сполуку, яку кристалізують з етанолу. Точка плавлення 211-2157"С. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) В-0,6.
Приклад 15
Хлоргідрат 1- |(2- (біфеніл-4-іл) -2-метилпропіл) -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину 15а) Етил біфеніл-4-ілацетат
У 650мл абсолютного етанолу розчинюють 45г біфеніл-4-ілоцтової кислоти (0,212моль). Крізь розчин протягом 1 години пропускають газоподібний хлористий водень і кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин. Етанол упарюють, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водним розчином бікарбонату натрію, потім водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 40г названої сполуки. 156) с, х-Диметилбіфеніл-4-ілоцтова кислота
У 100мл диметилформаміду розчинюють 10,8г (0,0449моль) продукту попередньої стадії, охолоджують до 0-50 і невеличкими порціями додають 5,04г 5595-го гідриду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, знову охолоджують до 0-5"С, додають по краплях 7,9мл метилиодиду й перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш виливають у воду зі льдом, екстрагують етилацетатом, екстракт промивають водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Отриману олію розчинюють у розчині 12 г гідроксиду натрію в 7Омл води та 70мл 95905-го етанолу, кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2 годин, етанол упарюють в умовах зниженого тиску, водну фазу промивають етилацетатом. Водний розчин підкислюють концентрованою соляною кислотою, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 8.2 названої сполуки, яку коисталізують з 500мл
Б509о-го етанолу. Точка плавлення 152-15770. 15в) 1-(2-(Біфеніл-4-іл)-2-метилпропіоніл| -4 -гідрокси-4 -(З-трифторметилфєеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіперидин
Змішують 3,бг (0,015моль) продукту попередньої стадії бОмл метиленхлориду, б,Змл (0,045моль) триетиламіну, 4,2г (0,015моль) хлоргідрату 4-(З-трифторметилфеніл)-4-піперидинолу та 6,6бг (0,015моль) ВОР і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженного тиску, залишок обробляють етилацетатом, промивають водою, їн. соляною кислотою, водою, 1н. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують олію, яку розчинюють в етилацетаті До розчину додають силікагель, перемішують протягом 15-ти хвилин, відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 6,Зг названої сполуки. 15г) 1-(2- (Біфеніл-4-іл) -2-метилпропілі -4-гідрокси-4- (З-трифторметилфеніл) піперидин
Суміш продукту попередньої стадії та 70мл безводного тетрагідрофурану нагрівають до температури кипіння зі зворотним охолодженням й по краплях додають розчин 3,7мл (0,039моль) боран/диметилсульфіду у 45мл безводного тетрагідрофурану. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин, розчин охолоджують до 10-157С і обережно додають 15мл метанолу. Суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 30 хвилин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 15мл води, додають водний розчин аміаку до лужної реакції.
Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку, яку кристалізують з 50мл метанолу. Точка плавлення 270-27276. 15д) Хлоргідрат 1-(2- (Біфеніл-4-іл) -2-метилпропілі -4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Змішують 1,7г (0,0035моль) продукту попередньої стадії, 14,б6мл крижаної оцтової кислоти та 4,4мл 9695-ої сірчаної кислоти й кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 2-х годин. Суміш виливають у воду зі льдом, додають гідроксид натрію до лужного показника рН і отриману суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт обробляють насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують названу сполуку. Точка плавлення 238- 24026.
Приклад 16
Хлоргідрат 1- (2- (4-феноксифеніл) -2-етил) -4- (З-трифтор-метилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 16а) 1 -Бром-2-(4-феноксифеніл) етан
Суміш 3,31г (0,038моль) бромацетилброміду, 50мл метиленхлориду та 5г (0,029моль) дифенілового ефіру охолоджують до 0-57С і додають 4,42г (0,03З3моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4-х годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, фази розділяють, органічну фазу промивають їн. соляною кислотою, водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Із середньої фракції виділяють 3,2г 2-(4-феноксифеніл) ацетилброміду.
Отриману олію змішують з 5,9мл (0,077моль) трифтороцтової кислоти та 7,7мл (0,048моль) триетилсилану й нагрівають при 80"7С протягом 4 годин. До суміші додають насичений водний розчин бікарбонату натрію та діетиловий ефір, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 7 г названої сполуки. 166) Хлоргідрат 1 -(2- (4 -феноксифеніл)-2-етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Суміш 2,63г (0,010моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 8Омл бутанолу, 3,5г (0,025моль) подрібненого безводного карбонату калію та 3,05г (0,011моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7). Виділяють продукт з
Аєе0,5. Шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі отримують хлоргідрат. Точка плавлення 196-19870.
Приклад 17
Хлоргідрат 1- |(2- (4-бензилфеніл) -2-етил) -4- (З--трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 17а) 1-Бром-2- (4-бензилфеніл) етан
Суміш 2,7г (0,030моль) бромацетилброміду, 54мл метиленхлориду та 4г (0,0238моль) дифенілметану охолоджують до 0-57С і додають 3,7г (0,0274моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. До залишку додають діізопропіловий ефір, суміш перемішують, осад, що утворився, відфільтровують і отримують 4,5г 2-(4- бензилфеніл) ацетилброміду. Отриманий продукт змішують з дЗмл трифтороцтової кислоти та 4,57мл (0,048моль) триетилсилану й нагрівають при 80"С протягом 4 годин. До суміші додають розчин бікарбонату натрію та діетиловий ефір, фази розділяють, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують б,5г названої сполуки, яку очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). При цьому відокремлюють першу фракцію, яка містить названу сполуку. 176) Хлоргідрат 1-(2-(4-бензилфеніл)-2-етил|-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридин
Суміш 2,6бг (0,0098моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 8Омл бутанолу, З,4г (0,0246моль) подрібненого безводного карбонату калію та Зг продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 3:7). Виділяють 2г основи. Шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі отримують названу сполуку, яку кристалізують з ацетону. Точка плавлення 1169-1726.
Приклад 18
Оксалат 1-(2- (4-н-бутилфеніл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 18а) 1 -Бром-2-(-н-бутилфеніл) етан
Названу сполуку у кількості 2,5 г отримують способом, який описано у Прикладі ва, з використанням 4,7мл (0,030моль) н-бутилбензолу замість З-хлорбіфенілу. За тонкошаровою хроматографією (елюент циклогексан)
Ае-0,4. 186) Оксалат 1-(2-(4-н-бутилфеніл) етил|-4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Сирий 1- (2- (4-н- бутилфеніл) етилі| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин отримують способом, який описано у Прикладі 86, з використанням, як вихідної, сполуки стадії 18а. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат-циклогексан, 1:1). Оксалат отримують шляхом обробки розчином щавлевої кислоти в ацетоні, кристалізують з ізопропанолу й отримують 1,18 г названої сполуки. Точка плавлення 162-16570.
Приклад 19 1-(2- (Біфеніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат 19а) Єтил-біфеніл-4-ілацетат
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1а, з використанням біфеніл- 4 -оцтової кислоти замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіонової кислоти. 196) Біфеніл-4-ілетиловий спирт
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 16, з використанням продукту стадії 19а.
Точка плавлення 75-80. 38 19в) 2-(Біфеніл-4-іл) етил метансульфонат
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1в, з використанням продукту стадії 196.
Точка плавлення 75-7770. 19г) 1-(2- (Біфеніл-4 -іл) етил)/ -4 - (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат
Суміш 8,3г (0,0Змоль) продукту попередньої стадії, 1ОО0мл ізопропанолу, 12,8мл (0,0915моль) триетиламіну та 7,91г (0,0Змоль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 8 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, до залишку додають 7Омл етилацетату. Суміш двічі промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 1- (2- (біфеніл-4-іл) етил)| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин, який кристалізують з ЗОмл ізопропанолу. Точка плавлення 114-11670.
Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, отримують названу сполуку, яку кристалізують з 9595-го етанолу. Точка плавлення 262-26370.
Приклад 20
Хлоргідрат 1- (2- (4-н-бутоксифеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 20а) 1- (2- (4-Пдроксифеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин та його хлоргідрат
Суміш 5,6г (0,0211моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, 7,Зг (0,0528моль) карбонату калію, 112мл амілового спирту та 3,Зг (0,0211моль) 4-гідроксифенетилхлориду кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Солі відфільтровують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі й отримують 3 г названої сполуки. Точка плавлення 220-22276. 206) Хлоргідрат 1- (2- (4 -н- бутоксифеніл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) 1,2,3,6- тетрагідропіридину
Суміш 1г (0,0029моль) продукту попередньої стадії у вигляді основи, 15мл ДМСО та 150мг (0,0038моль) бОбо-го гідриду натрію перемішують при кімнатній температурі протягом 2-х годин. До реакційної суміші додають 0,4мл (0,0038моль) 1-бромбутану та 150мг (0,001моль) йодиду калію, перемішують ще 2 години при кімнатній температурі й виливають у суміш води зі льдом. Суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі, отримують 500мг названої сполуки. Точка плавлення 212-21476.
Приклад 21
Хлоргідрат 1- |2- (4- (З-етоксикарбонілпропокси) феніл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6- тетрагідропіридину
Синтез здійснюють згідно зі способом, який описано у Прикладі 206, з використанням етил 4- бромбутирату замість 1-бромбутану. Отримують названу сполуку, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 204-20570.
Елементний аналіз оС дон дом вираховано 62,71 6,27 2,81 знайдено 62,69 6,34 2,80
Приклад 22 1- |(2- (Біфеніл -4- іл) етил)у -4- (б-хлорпіридин -2- іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин 22а) (1-Бензил -1,2,3,6- тетрагідропирид - 4 -ил) трибутилстанат
Суміш 15,85г (0,0837моль) 1-бензил-4-піперидону в 140мл безводного диметоксіетану та 25г (0,0837моль) трисилідразину (ігізійдгаліпе) у 140мл безводного диметоксіетану перемішують при кімнатній температурі протягом 3-х годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 420мг безводного гексану й додають 420мл безводного тетраметилетилендіаміну. Суміш охолоджують до -787С і по краплях додають 15бмл н-бутиллітію (0,25моль) (1,6М розчин у гексані). Приблизно через 30 хвилин температуру підвищують до 0"С, перемішують протягом 15 хвилин і додають 45мл (0,167моль) хлористого трибутилетанату. Через 1 годину дуже обережно додають суміш води зі льдом, суміш екстрагують діетиловим ефіром, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, отримують 70 г сирого продукту, який очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 95:5), отримують названу сполуку у вигляді олії. Спектр "Н ЯМР, 8, м.д. (СОСІз): 0,84 (9Н, м, СНЗз), 1,19-1,58 (18Н, м, СНо-ланцюг), 2,31 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 3,02 (2Н, м), 3,56 (2Н, с, бензил метилен), 5,76 (1Н, му), 7,14-7,18 (5Н, м, аром). «смуги сателітів Зуцис(! Н-175п) та Зуцис ("Н-195п) 226) 1 -Бензил-4-(б-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
У 200мл безводного диметилформаміду в азотній атмосфері розчинюють 18,5г (0,04моль) продукту попередньої стадії До отриманого розчину додають 11,8г (0,08моль) 2,6-дихлорпіридину, 0,6б4г Ра (І!) (РИзР)2Сі», 4,38 (0,04моль) тетраметиламонійхлориду та 2,76 г (0,02моль) карбонату калію. Суміш нагрівають протягом б годин при 1107"С і виливають у їО0мл 595-ої сірчаної кислоти. Суміш екстрагують діетиловим ефіром, до водної фази додають водний розчин аміаку до лужного показника рН і суміш екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан- етилацетат, 1:1) і отримують названу сполуку. Точка плавлення 100-10276. 22в) Хлоргідрат 4-(б-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Розчин 7,0г (0,024моль) сполуки попередньої стадії у 110мл дихлоретану охолоджують до 0-57С і додають 5,8мл (0,054моль) хлоретилхлорформіату. Суміш перемішують протягом 5 хвилин, а потім кип'ятять 1,5 години. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, До залишку додають метанол і суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 1 години, розчинник упарюють, залишок обробляють ізопропанолом, тверду речовину відфільтровують, отримують названу сполуку, яку кристалізують з 9095-го етанолу. Точка плавлення 305-30770. 22) 1-І(2- (Біфеніл -4- іл) етилі/ -4 - (б-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Суміш 1,35г (0,0053моль) 4-(2-брометил) біфенілу, 25мл бутанолу, 1,72г (0,0125моль) подрібненого безводного карбонату калію та 1,16 г (0,005моль) продукту попередньої стадії кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 6 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водою, сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють ЗОмл діїзопропілового ефіру, осад, що утворився, відфільтровують і отримують названу сполуку, яку кристалізують з ізопропанолу. Точка плавлення 135-136"70.
Приклад 23
Хлоргідрат 1- |2-3'-дихлорбіфеніл-"іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 2За) Етил (3-хлор-4--рифторметилсульфонілфеніл) ацетат
Крізь розчин 5г (27ммоль) (3-хлор-4-гідроксифеніл) оцтової кислоти в бОмл етанолу при охолодженні на льодяній бані протягом однієї години пропускають газоподібний хлористий водень, а потім суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 5 годин. Розчинник упарюють, залишок обробляють розчином бікарбонату натрію, суміш екстрагують етилацетатом, екстракт фільтрують, сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3) і отримують етил З-хлор-4-гідроксифенілацетат.
До розчину 4г (18,бммоль) цієї сполуки в 14мл піридину при температурі 0"С протягом 1 години по краплях додають 3,3бмл (20ммоль) ангідриду трифтор-метансульфокислоти. Суміш виливають на лід і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі 236) Етил (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетат
Суміш 4,9г (14моль) продукту попередньої стадії, 2,45г (1бммоль) З-хлорбензолборонової кислоти, 63мг (0,28ммоль) ацетату паладію, 4,684г (З5ммоль) карбонату калію та 4,5г (14моль) тетрабутиламонійброміду в 19л води перемішують при 70"С протягом 1 години. Суміші дають охолонути й екстрагують її етилацетатом.
Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1) і отримують названу сполуку у вигляді олії. 23в) (2,3 -Дихлорбіфеніл-4 -іл) оцтова кислота
Суміш продукту попередньої стадії, 1, 57г (2дммоль) гідроксиду калію та З9мл метанолу нагрівають при 80"С протягом 2 годин. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок промивають ін. соляною кислотою й екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт обробляють гексаном, осад білого кольору, що утворився, відфільтровують, кристалізують із суміші гексан-етилацетат і отримують 1,4г названої сполуки. Точка плавлення 92-9476. 23г) 1-(2,3 -Дихлорбіфеніл-4-іл) ацетил) -4-гідрокси-4-(З-трифторметилфеніл) піперидин
Суміш 1,2г (4,3ммоль) продукту попередньої стадії, 1,2г (4,3ммоль) 4-гідрокси-4-(З-трифторметилфеніл) піперидину, 17,2мл метиленхлориду, 1,54мл (11ммоль) триетиламіну та 1,9г (4,3ммоль) ВОР перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш виливають у воду, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу промивають тн. соляною кислотою, водою, ін. розчином гідроксиду натрію і знову водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 11) і отримують названу сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Точка плавлення 154-15576. 2Зд) 1-(2- (2,3'-Дихлорбіфеніл-4-іл) етил|-4-гідрокси-4-(З3-трифторметилфеніл) піперидин
Суміш 1,6г (3,15ммоль) сполуки попередньої стадії та 17мл тетрагідрофурану нагрівають до кипіння, додають розчин 0,92мл (9,Зммоль) боран/диметилсульфіду в 12мл тетрагідрофурану й кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 4 годин. Розчин охолоджують до 0"С, додають 15мл метанолу і суміш перемішують протягом 30 хвилин при кип'ятінні зі зворотним охолодженням. Розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, залишок обробляють 15мл води, додають концентрований водний розчин аміаку до лужного показника рн, суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 1:1) і отримують 1,2 г названої сполуки у вигляді олії. 23е) Хлоргідрат 1-(2- (2,3'дихлорбіфеніл-4-іл) етил)| -4-(З-трифторметилфеніл) - 1,2,3,6- тетрагідропіридину
Суміш 1,2г (2,43ммоль) продукту попередньої стадії, 12,7мл крижаної кислоти та Змл 9695-ої сірчаної кислоти нагрівають при 100"С протягом 1 години. Суміш виливають у воду зі льдом, додають 20965-ий розчин гідроксиду натрію до лужного показника рН і отриману суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3).
Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти в ізопропанолі. Отримують тверду речовину білого кольору. Точка плавлення 204-20670.
Приклад 24
Хлоргідрат 1 (2- (З-хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 24а) ЕЄтил (2-хлор-4--рифторметилсульфонілфеніл) ацетат
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23а, з використанням (2-хлор-4- гідроксифеніл) оцтової кислоти, отриманої у Синтезі 4, замість (З-хлор-4-гідроксифеніл) оцтової кислоти. 246) Етил (3-хлорбіфеніл-4-іл) ацетат
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 236, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23а та бензолборонової кислоти замість З-хлорбензолборонової кислоти. 24в) (3-Хлорбіфеніл-4-іл) оцтова кислота
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23в, з використанням ефіру з попередньої стадії. 24г) 1- |(З-Хлорбіфеніл-4-іл) ацетилі -4-гідрокси-4- (З-трифторметилфеніл) піперидин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23г, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 238. 24д) 1- (2- (З-Хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4-гідрокси-4-(З-трифторметилфеніл) піперидин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23д, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23г. 24е) Хлоргідрат 1-І2-(З3-Хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23е, з використанням продукту попередньої стадії замість продукту стадії 23е. Точка плавлення 22776.
Приклад 25
Хлоргідрат 1- |(2- (3,5'-дихлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 25а) 2-(3, 5 -Дихлорбіфеніл-4-іл) етанол
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 236, з використанням 2-(пара- бромфеніл)етанолу замість етил (3-хлор-4--рифторметилсульфонілфеніл) ацетату та 3,5-дихлор- бензолборонової кислоти замість З-хлорбензолборонової кислоти.
256) 2-(3, 5'Дихлорбіфеніл-4-іл) етил метансульфонат
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1в, з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропілового спирту. 258) Хлоргідрат 1-(2- (3,5'дихлорбіфеніл-4 -іл) етил| -4 -(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1г, з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 2000-2026.
Приклад 26
Хлоргідрат 1- (2- (2'.4"-дихлорбіфеніл-4-іл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 25, з використанням 2,4- дихлорбензолборонової кислоти замість З,5-дихлорбензилборонової кислоти. Точка плавлення 204-20620.
Приклад 27
Хлоргідрат 1- |(2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину 27а) (2-Хлорбіфеніл-4-іл) оцтова кислота
Згідно зі способом, який описано у Прикладі 236, але з використанням бензолборонової кислоти замість 3- хлорбензолборонової кислоти, отримують названу сполуку у вигляді твердої речовини, яку кристалізують з етилацетату. Точка плавлення 1033-1056. 216) 1- (2-Хлорбіфеніл-4-іл) ацетил) -4-гідрокси-4- (З-трифторметилфеніл) піперидин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23г, з використанням продукту попередньої стадії замість (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти. Точка плавлення 446-496. 21в) Хлоргідрат 1-(2- (2-хлорбіфеніл-4-іл) етил)| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 2Зд та 23е, з використанням продукту попередньої стадії замість /1-(2,3'і-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетил|-4-гідрокси-4-(З-трифторметилфеніл) піперидину. Точка плавлення 210-21276.
Приклад 28 Хлоргідрат 1- |2- (3'-хлорбіфеніл-4-іл) -2-метилпропіл| -4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину 28а) Етил 2-(4-бромфеніл)-2-метилпропіонат
У 120мл ДМФА розчинюють 7,5г (З1ммоль) етил-4-бромфенілацетату й поволі додають 2,5 гідриду натрію (6095-а дисперсія в олії). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім охолоджують до 10"С, додають 4,1мл (б1ммоль) метилиодиду й суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну масу виливають у суміш води зі льдом і екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 95:5) і отримують названу сполуку. 286) 2-(3'-Хлорбіфеніл-4-іл)-2-метилпропіонова кислота
Суміш 2,18г (дммоль) продукту попередньої стадії, 1,38г (8,аммоль) З-хлорбензолборонової кислоти, 2,76г (20ммоль) бікарбонату калію, 2,58г (дммоль) тетрабутиламонійброміду та 40мг ацетату паладію в 11мл води нагрівають при 70"С протягом З годин в аргоновій атмосфері. Після охолодження суміш екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску.
Сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан- етилацетат, 9:1), отримують 1,85г етилового ефіру названої кислоти. Цей продукт змішують з 0,7г гідроксиду калію в 1ї14мл метанолу й суміш нагрівають при 80"С протягом З годин. Розчинник упарюють і залишок виливають у воду. Суміш підкислюють ін. розчином соляної кислоти, екстрагують метиленхлоридом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску.
Отриману тверду речовину кристалізують із суміші гексан-етилацетат і отримують 1 г названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Точка плавлення 145-14676. 28в) Хлоргідрат 1- (2- (3-хлорбіфеніл-4-іл) -2-метилпропіл| -4- (З-трифтормєтилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 23г, 23д та 23е, але замість (2,3'- дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти використовують сполуку попередньої стадії. Точка плавлення 215-21776.
Приклад 29
Хлоргідрат 1 - (2- (2-фторбіфеніл-4-іл) пропіл) -4- (Д-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладах 23г, 23д та 23е, але використовують флубіпрофен (Пибіргоїеп) замість (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) оцтової кислоти. Точка плавлення 181 -1837С (вільна основа). Точка плавлення 204-2067С (хлоргідрат).
Приклад 30
Хлоргідрат 1-(2-(4-метоксибіфеніл-З-іл) етилі| -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину та 1- (2-(4-метоксибіфеніл-4-іл) етил) -4- (З--трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Змішують 11,5г (0,0652моль) 4-метоксибіфенілу, 5Омл дихлоретану та 5,42г (0,625моль) бромацетилброміду. Суміш охолоджують до -107С і додають 9,3г (0,070моль) хлориду алюмінію. Суміш перемішують при -10"С протягом 2 годин і підкислюють 1 н. розчином соляної кислоти, розділяють дві фази й водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску, сирий продукт очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1). Відокремлюють фракцію з Не-0,3, яка складається з суміші 3- бромацетил-4-метоксибіфенілу та 4!-бромацетил-4-метоксибіфенілу у співвідношенні 75:25. Суміш 5,8г (0,019моль) вищезазначеної суміші ізомерів з 11,бмл трифтороцтової кислоти та 5,8мл триетилсилану кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом З годин. Суміш виливають на лід, додають 1 н. розчин гідроксиду натрію до лужного показника рН і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють 16б0мл бутанолу і додають 5,1г
(0,019моль) 4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину та 5,9г (0,0427моль) карбонату калію. Суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 6 годин, солі, що утворилися, відфільтровують і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок обробляють етилацетатом, промивають водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Виділяють фракцію з Ні-0,5 (тонкошарова хроматографія, елюент циклогексан-етилацетат, 1:1). Продукт з дещо більшим значенням Ні, відповідає 1-(2-(4-метоксибіфеніл-З-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридинові, хлоргідрат якого отримують шляхом обробки розчином соляної кислоти в етиловому ефірі, отримують 0,9г.
Точка плавлення 185-187"С (ацетон).
Продукт з дещо меншим значенням Ня який відповідає 1-|2-(4'-метоксибіфеніл-4-іл) етил| -4- (3- трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридинові, виділяють з діїзопропілового ефіру у вигляді твердої речовини. Точка плавлення 120-12376.
Приклад 31
Хлоргідрат 1-(2-(4-гідроксибіфеніл-4-іл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
У 3,5мл 3395-го розчину бромистоводневої кислоти в оцтовій кислоті розчинюють 0,5г (1,14ммоль) 1-І(2-(2- метоксибіфеніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину, отриманого згідно з
Прикладом 30, і розчин кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом 3,5 годин, потім виливають на лід, до суміші додають концентрований розчин гідроксиду амонію й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать і розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Хлоргідрат отримують шляхом обробки розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі, виділяють 0,43г названої сполуки, яку кристалізують з 9596-го етанолу. Точка плавлення 2488-2546.
Приклад 32
Хлоргідрат 1- (|2- (4-етоксикарбонілбутоксибіфеніл-4-іл)у етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Суміш 400мг (0,9ммоль) продукту за Прикладом 31 (вільної основи), змл ДМСО та 49мг 6095-го гідриду натрію витримують при кімнатній температурі протягом 2 годин і додають 4бмг йодиду калію та 0,17мл (Іммоль) етил 1-бромбутирату. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають у воду й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію й розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 8:2). Хлоргідрат отримують шляхом обробки насиченим розчином соляної кислоти у суміші діетиловий ефір-ізопропанол і отримують названу сполуку. Точка плавлення 242-24776.
Приклад 33
Хлоргідрат 1- |2- (біфеніл-З-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
ЗЗа) 2-(Біфеніл-3-іл) етанол
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 23б, але використовують 3- бромфенетиловий спирт замість ефіру (З3-хлор-4-трифторметилсульфонілфеніл) оцтової кислоти та бензолборонову кислоту замість З-хлорбензолборонової кислоти. Точка плавлення 58-6070. 336) 2- (Біфеніл-3-іл) етил-п-толуолсульфонат
Суміш 0,7г (3,5ммоль) продукту попередньої стадії та 1г (5,ж2ммоль) тозилхлориду у 5мл піридину перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають в 1н. розчин соляної кислоти й екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають ЗМ розчином гідроксиду натрію, сушать сульфатом натрію і упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1, а потім 8:2) і отримують названу сполуку у вигляді олії.
ЗЗв) Хлоргідрат 1- |2- (біфеніл-З-іл) етил) -4- (Д-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 191-192.
Приклад 34
Хлоргідрат 1-(2- (3'-хлор-4-фторбіфеніл-4-іл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
З4а) 2- (3-Хлор-4-фторбіфеніл-4-іл) етанол
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 236, з використанням 2-(п-бромфеніл) етанолу замість етил (З3-хлор-4-фторметилсульфонілфеніл) ацетату та З-хлор-4-фторбензолборонової кислоти замість З-хлорбензолборонової кислоти. 346) 2- (3"-Хлор-4-фторбіфеніл-4-іл) етил метансульфонат
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1в з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл)-пропілового спирту. 34в) Хлоргідрат 1-(2- (3-хлор-4' -фторбіфеніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл)-пропіл метансульфонату. Точка плавлення 2118-2206.
Приклад 35
Хлоргідрат 1-(2- (г--трифторметилбіфеніл-4-іл) етилі -4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
З5а) 2- (4 -Бромфеніл) -2,2-диметоксіетан
Суміш 2г (0,01моль) 4-бромацетофенону, 5,6мл триметилортоформіату, 5,бмл метанолу та 0,67г АтбрегійеФ ІА кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом З годин. Після охолодження суміш фільтрують на целіті й відфільтрований розчин упарюють і отримують 2,4 г названої сполуки у вигляді олії. 356) 2,2-диметокси-2- (2 --рифторметилбіфеніл-4-іл) етан
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 236, з використанням продукту попередньої стадії замість етил (2,3'-дихлорбіфеніл-4-іл) ацетату та 2-трифтор-метилфенілбензолборонової кислоти замість З-хлорбензолборонової кислоти.
З5в) 4- (д-трифторметилфеніл) ацетофенон
До розчину 4,6 (0,0105моль) продукту попередньої стадії у 4мл метиленхлориду додають розчин 4мл трифтороцтової кислоти у 4мл води. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають у воду й екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать, фільтрують і упарюють розчинник в умовах зниженого тиску. Сирий продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 9:1) і отримують 1,97г названої сполуки.
З5г) (а -Бром-4-(2--рифторметилфеніл) ацетофенон
До розчину 1,97г (7,5ммоль) продукту попередньої стадії у 5,4мл метанолу при 0"С додають по краплях
О,Звмл (7,5ммоль) брому. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, розчинник упарюють, залишок обробляють водою й суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом натрію, фільтрують, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 2,3г названої сполуки.
З5д) 1-Бром-2- (2 --рифторметилбіфеніл-4-іл) етан
Змішують 1,2г (3,5ммоль) продукту попередньої стадії, 4,4мл трифтороцтової кислоти та 2,3мл триетилсилану і отриману суміш кип'ятять зі зворотним охолодженням протягом З годин, потім виливають у суміш, що складається з концентрованого розчину гідроксиду натрію та льоду, реакційну масу екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують названу сполуку.
ЗБе) Хлоргідрат 1- |2- (2 -трифторметилбіфєніл-4-іл) етил| -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 1г з використанням продукту попередньої стадії замість 2-(4-ізобутилфеніл) пропіл метансульфонату. Точка плавлення 176-178.
Приклад 36
Оксалат 1-(2-(3, 4-діізобутилфеніл) етилі -4- (З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину
Зба) 1,2-Діїзобутилбензол
Розчин 9,4г (0,07моль) 1,2-дифтальдегіду у ЗОмл ТГФ додають по краплях в азотній атмосфері до 2М розчину ізопропілмагнійхлориду в ТГФ. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і виливають у насичений розчин хлориду амонію. ТГФ упарюють в умовах зниженого тиску і залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску. Залишок очищують за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент циклогексан-етилацетат, 7:3). Отриманий діол розчинюють у 110мл абсолютного етанолу й додають 5мл 9695- ої сірчаної кислоти та 0,67г 1095-го Ра/Сб. Суміш гідрують в умовах атмосферного тиску й при кімнатній температурі. Після поглинання теоретичної кількості водню (приблизно 7 годин) каталізатор відфільтровують, розчинник упарюють, залишок обробляють етилацетатом, суміш промивають водним розчином бікарбонату й знову водою. Органічну фазу сушать, розчинник упарюють в умовах зниженого тиску й отримують 3,9г названої сполуки у вигляді олії. 366) 1 -Бром-2-(3, 4-дізобутилфеніл) етан
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 4а з використанням продукту попередньої стадії замість ізобутилбензолу.
Збв) Оксалат 1- |(2- (3,4-дізобутилфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6 тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 46, з використанням продукту попередньої стадії замість 1-бром-2-(4-ізобутилфеніл) етану і під час обробки отриманої основи щавлевою кислотою замість соляної кислоти. Точка плавлення 175-178 70.
Приклад 37
Оксалат 1-(2- (3,4-дипропілфеніл) етил)/ -4- (З--рифторметилфеніл) -1,2,3,6-тетрагідропіридину
З7а) 1,2-Дипропілбензол
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі Зба, з використанням 1,2- дикарбоксіальдегіду замість 1,2-дифтальдегіду. 376) 1-Бром-2- (3, 4-дипропілфеніл) етан
Названу сполуку отримують способом за Прикладом 366 з використанням продукту попередньої стадії замість 1,2-діїізобутилбензолу.
З7в) Оксалат 1- (2- (3,4-дипропілфеніл) етил) -4- (З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі Збв, з використанням продукту попередньої стадії замість 1-бром-2-(3,4-дізопропілфеніл) етану. Точка плавлення 180-18270.
Приклад 38 1-(2- (4-Циклогексилфеніл) етилі -4- (б-хлорпіридин-2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 22г, з використанням 1-бром-2-(4- циклогексилфеніл) етану (отриманий способом за Прикладом 19а) замість 4-(2-брометил) біфенілу.
Приклад 39 1- |(2- (4 - зобутилфеніл) пропіл) -4- (б-хлорпірид -2-іл) -1,2,3,6-тетрагідропіридин
Названу сполуку отримують способом, який описано у Прикладі 1г, з використанням 4-(б-хлорпірид-2-іл)- 1,2,3,6-тетрагідропіридину (отриманий способом за Прикладом 22в) замість 4-(З-трифторметилфеніл) -1,2,3,6- тетрагідропіридину. Точка плавлення 185-19070.
Claims (17)
1. Сполука загальної формули (1): ук Кз х г ; М- СН» -С у / КА КІ Ко "() де У є -СН- або -М-; Ві є атом водню, атом галогену або СЕз, (Сз-Са)-алкіл або (С1-Са)-алкоксигрупа; Ве є атом водню, атом галогену, гідроксильна група або СЕз, (Сз-Са)-алкіл або (С1-Са)-алкоксигрупа; кожен із замісників Аз та Ва є атом водню або (Сі1-Сз)-алкіл; Хе (а) (Сз-Св)-алкіл, (Сз-Св)-алкокси, /(Сз-С7)-карбоксіалкіл, (С1-С4)-алкоксикарбоніл-(Сз-Св)-алкіл, /(Сз-С7)- карбоксіалкокси або (С1-Са)-алкоксикарбоніл-(Сз-Св)-алкоксигрупа; (б) (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-циклоалкокси, (Сз-С7)-циклоалкілметил, (Сз-С7)-циклоалкіламіногрупа та циклогексеніл, причому вони можуть бути заміщені атомом галогену, гідроксильною групою, (С1-С4)-алкокси, карбоксильною, (С1-С4)-алкоксикарбонільною, аміногрупою або моно- або ді-(С1-С4)-алкіламіногрупою; або (в) феніл, фенокси, феніламіно, М-(С1-Сз)-алкілфеніламіно, бензил, фенілетил, фенілкарбоніл, фенілтіо, фенілсульфоніл, фенілсульфініл та стирил, причому вони можуть бути заміщені у фенільній групі одним або декількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, СЕз, (С1-С4)-алкільної, (С1-С4)-алкокси, ціано, аміногрупи, моно- або ді-(С1-Са4)-алкіламіно, (С1-Са)-ациламіно, карбоксильної, (С1-Са4)-алкоксикарбонільної, амінокарбонільної групи, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламінокарбонільної групи, аміно-(С1-Са)-алкільної, гідроксі-(С1-Са4)-алкільної або галоген-(С1-С4)-алкільної групи; її солі й сольвати та її четвертинні амонієві солі.
2. Сполука за п. 1, де замісник Х знаходиться в позиції 4 фенільної групи.
3. Сполука за пп. 1 або 2, де замісник Х є замісником з групи (в), де феніл заміщено 1-3 атомами галогену, 1-3 групами СЕз, 1-3 групами (С1-С4)-алкілу, 1-3 групами (С1-С4)-алкокси, 1-3 ціаногрупами, 1-3 аміногрупами, 1-3 моно- або ді-(С1-Са)-алкіламіногрупами, 1-3 групами (С1-Са)-ациламіно, 1-3 групами карбоксилу, 1-3 групами (Сі- Са)-алкоксикарбонілу, 1-3 амінокарбонільними групами, 1-3 моно- або ді-(С1і1-С4)-алкіламінокарбонільними групами, 1-3 групами аміно-(С1-С4)-алкілу, 1-3 групами гідроксі-(С1-С4)-алкілу або 1-3 групами галоген-(С1-Са)- алкілу.
4. Сполука за п. 1, яка є 1-(2-(біфеніл-4-іл)етил|-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, його солі або сольвати.
5. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, її солей або сольватів та її четвертинних амонієвих солей, за яким (а) арил-1,2,3,6-тетрагідропіридин загальної формули (1): / іх и / ( ; М-Н Ї Кк ; що де ХУ та Ві мають значення, визначені вище для формули (І) у п. 1, піддають реакції зі сполукою загальної формули (ПО: Кз х /-сон зт с й Ка Ко з (11) де В», Аз, Ва та Х мають значення, визначені вище для формули (І) у п. 1, а І є група, що вилучається, та (б) одержану сполуку загальної формули (І) виділяють і необов'язково перетворюють на сіль або сольват, або на її четвертинну амонієву сіль.
6. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, де М є -СН-, її солей або сольватів, або її четвертинних амонієвих солей, за яким (а) сполука загальної формули (ІМ):
но 1 М де Ві має значення, визначені вище для формули (І) у п. 1, взаємодіє з функціональною похідною кислоти загальної формули (М): о Кк ЦІ | 3 Х но-с те ); Ка ВЗ НО де В», Аз, Ва та Х мають значення, визначені вище для формули (І) у п. 1; (б) відновлюють карбонільну групу одержаної сполуки загальної формули (МІ): но ОВ х кв / Ка Кк, К2 (в) дегідратують одержаний проміжний піперидинол загальної формули (МІ): но | їЗ /х5 Хх Ка (г) одержану сполуку загальної формули (І) виділяють і перетворюють, необов'язково, на сіль або сольват, або на четвертинну амонієву сіль.
7. Сполука загальної формули (І): Ку че лет М М-н (І де Аг є атом галогену, СЕз, (Сз-Са)-алкіл або (С1-Са4)-алкоксигрупа, та її солі, за умови, що вказана сполука відрізняється від 4-(3-фтор-2-піридиніл)-1,2,5,6-тетрагідропіридину.
8. Сполука загальної формули (Її) но КЗ х но Г ї Ка ВІ ко "() де
Ві, В», Аз, Ва та У мають значення, визначені вище для формули (І) у п. 1, а М/ є метиленова або карбонільна група, та її солі.
9. Спосіб одержання сполуки загальної формули (г): КЗ х 0-с -- ї Ка Кк; НУ, де Вг є атом водню, атом галогену, гідроксильна група або СЕз, (Сз-Са)-алкіл або (С1-С4)-алкоксигрупа, кожен Аз та Ва4 є атом водню або (С1-Сз)-алкіл, Х є феніл, на вибір моно- або полізаміщений галогеном, СЕз, (С1-С4)-алкільною, (Сі1-Са)-алкокси, ціано, аміногрупою, моно- або ді-(С1-С4)-алкіламіно, (С1-Са)-ациламіно, карбоксильною, (С1-Са4)-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною групою, моно- або ді-(С1і-С4)-алкіламінокарбонільною групою, аміно-(С1-Са4)-алкільною, гідроксі-(С1-С4)-алкільною або галоген-(С1-С4)-алкільною групою, а є карбоксильна група або група І -СНе-, де І є група, що вилучається, що включає реакцію сполуки загальної формули (М/): їз і 0- с -25- Ка К2 з (МГ) де В», Аз, Ва та о мають визначені вище значення, а /' є група, що вилучається, з бензолборною кислотою загальної формули Х'-В(ОН)», де Х має визначені вище значення, у водному середовищі у присутності паладієвої солі, сильної основи та каталізатора міжфазного переносу.
10. Спосіб за п. 9, де Г" є атом брому або трифторметилсульфонілоксигрупа.
11. Спосіб за пп. 9 або10, де паладієвою сіллю є ацетат паладію.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 9 - 11, де сильну основу вибирають з групи: гідроксиди або карбонати лужних металів.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 9 - 12, де каталізатором міжфазного переносу є тетраалкіламонійгалогенід.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 9 - 13, де реакцію проводять при температурі від 30"С до температури кипіння зі зворотним охолодженням.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1 - 4 як активний інгредієнт.
16. Фармацевтична композиція за п. 15 у формі стандартної дози, де активний інгредієнт змішаний принаймні з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить від 0,05 до 700 мг активного інгредієнта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9507760A FR2736053B1 (fr) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
PCT/FR1996/000995 WO1997001536A1 (fr) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62914C2 true UA62914C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=9480466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA97126360A UA62914C2 (en) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5981754A (uk) |
EP (2) | EP0837848B1 (uk) |
JP (2) | JP3147906B2 (uk) |
KR (1) | KR100460581B1 (uk) |
CN (1) | CN1153765C (uk) |
AT (1) | ATE223897T1 (uk) |
AU (1) | AU715090B2 (uk) |
BR (1) | BR9608662A (uk) |
CA (1) | CA2225746C (uk) |
CY (1) | CY2312B1 (uk) |
CZ (1) | CZ291075B6 (uk) |
DE (1) | DE69623631T2 (uk) |
DK (1) | DK0837848T3 (uk) |
EE (1) | EE03870B1 (uk) |
ES (1) | ES2183965T3 (uk) |
FR (1) | FR2736053B1 (uk) |
HK (1) | HK1014952A1 (uk) |
HU (1) | HUP9900055A3 (uk) |
IL (1) | IL122159A (uk) |
IS (1) | IS1999B (uk) |
NO (1) | NO310144B1 (uk) |
NZ (1) | NZ312723A (uk) |
PL (2) | PL192353B1 (uk) |
PT (1) | PT837848E (uk) |
RU (1) | RU2163237C2 (uk) |
SK (2) | SK283707B6 (uk) |
TR (1) | TR199701710T1 (uk) |
UA (1) | UA62914C2 (uk) |
WO (1) | WO1997001536A1 (uk) |
ZA (1) | ZA965527B (uk) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2762514B1 (fr) * | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
FR2763847B1 (fr) | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
FR2771006B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
FR2771007B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
CO4980891A1 (es) * | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
WO1999065896A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Eli Lilly And Company | Preparation of heteroaryl compounds |
FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
ATE365162T1 (de) | 2001-04-20 | 2007-07-15 | Sanofi Aventis | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
EA009027B1 (ru) * | 2002-12-16 | 2007-10-26 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Производные 3-замещенного-4-пиримидона |
EP1657240A4 (en) | 2003-08-18 | 2009-04-08 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
EA200700118A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Амидосоединения и их применение в качестве лекарственных средств |
CA2584502A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
EP1758882A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-01-23 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
US20060009491A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
EP1758580A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-01-16 | Incyte Corp | N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT |
US20060122197A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-06-08 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
GEP20125565B (en) * | 2004-11-10 | 2012-07-10 | Incyte Corp | Lactam compounds and their pharmaceutical use |
US8110581B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
CA2587153A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Incyte Corporation | Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same |
FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
JP4864342B2 (ja) * | 2005-04-27 | 2012-02-01 | 北興化学工業株式会社 | ビアリール化合物の製造方法 |
US20070066584A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
BRPI0619446A2 (pt) * | 2005-12-05 | 2011-10-04 | Incyte Corp | compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 |
WO2007084314A2 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
BRPI0707408A2 (pt) * | 2006-01-31 | 2011-05-03 | Incyte Corp | compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos |
WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
US20070293529A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-12-20 | Yun-Long Li | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
WO2007137066A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME |
CL2008001839A1 (es) * | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
KR20100135711A (ko) | 2007-12-20 | 2010-12-27 | 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 | 사중치환된 벤젠 |
JP5899119B2 (ja) * | 2010-01-19 | 2016-04-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | アリール酢酸誘導体及びヘテロアリール酢酸誘導体を製造する方法 |
US10858351B2 (en) | 2017-04-26 | 2020-12-08 | Alberta Research Chemicals Inc. | Substituted tetrahydropyridine derivatives as IDO-1 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
DE4325855A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1995
- 1995-06-28 FR FR9507760A patent/FR2736053B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-26 EP EP96924023A patent/EP0837848B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 AU AU64619/96A patent/AU715090B2/en not_active Ceased
- 1996-06-26 NZ NZ312723A patent/NZ312723A/en unknown
- 1996-06-26 EE EE9700348A patent/EE03870B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 HU HU9900055A patent/HUP9900055A3/hu unknown
- 1996-06-26 AT AT96924023T patent/ATE223897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 KR KR1019970709747A patent/KR100460581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/FR1996/000995 patent/WO1997001536A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/973,712 patent/US5981754A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 EP EP02006482A patent/EP1216996A3/fr not_active Withdrawn
- 1996-06-26 DK DK96924023T patent/DK0837848T3/da active
- 1996-06-26 IL IL12215996A patent/IL122159A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98101492/04A patent/RU2163237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL357052A patent/PL192353B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50420697A patent/JP3147906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 SK SK1781-97A patent/SK283707B6/sk unknown
- 1996-06-26 CA CA002225746A patent/CA2225746C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 TR TR97/01710T patent/TR199701710T1/xx unknown
- 1996-06-26 PT PT96924023T patent/PT837848E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BR9608662A patent/BR9608662A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974222A patent/CZ291075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DE DE69623631T patent/DE69623631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 UA UA97126360A patent/UA62914C2/uk unknown
- 1996-06-26 SK SK593-2003A patent/SK285433B6/sk unknown
- 1996-06-26 PL PL96324216A patent/PL187087B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES96924023T patent/ES2183965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CNB961950900A patent/CN1153765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 ZA ZA965527A patent/ZA965527B/xx unknown
-
1997
- 1997-12-23 NO NO19976079A patent/NO310144B1/no unknown
- 1997-12-23 IS IS4641A patent/IS1999B/is unknown
-
1999
- 1999-01-14 HK HK99100183A patent/HK1014952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-31 JP JP2000231069A patent/JP3302351B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-15 CY CY0300004A patent/CY2312B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA62914C2 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
CA2227814C (en) | Substituted benzylaminopiperidine compounds | |
DE69918687T2 (de) | 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen | |
KR20080005997A (ko) | 페녹시프로필피페리딘류와 -피롤리딘류 및 이들의 히스타민h3-수용체 리간드로의 용도 | |
JPH08504419A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアリールオキシアルキル置換環状アミンの使用および新規フェニルオキシアルキルピペリジン誘導体 | |
RU2158259C2 (ru) | Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров | |
JP2005537326A (ja) | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 | |
RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
HU188239B (en) | Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them | |
CA2420620A1 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity | |
JP4603794B2 (ja) | Tnf活性を有する含窒素テトラヒドロピリジル−アルキル−ヘテロ環 | |
SK283332B6 (sk) | Difenylalkyltetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
NO325140B1 (no) | Nye benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preaparat inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasoytiske preparater | |
MXPA97010472A (en) | 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect | |
MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas | |
MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease |