JPH11506118A - 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)［式中、Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ_3-4)アルキルまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ基であり、Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＦ₃、(Ｃ_3-4)アルキルまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ基であり、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または(Ｃ_1-3)アルキルであり、Ｘは、（ａ）(Ｃ_3-6)アルキル、(Ｃ_3-6)アルコキシ、(Ｃ_3-7)カルボキシアルキル、(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ_3-6)アルキル、(Ｃ_3-7)カルボキシアルコキシルまたは(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ_3-6)アルコキシ、（ｂ）(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ_3-7)シクロアルキルメチル、(Ｃ_3-7)シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4)アルキルアミノによって置換されていてもよい）、または（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ_1-3)アルキル−フェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルまたはスチリルから選択される基（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ_1-4)アルキル、(Ｃ_1-4)アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ_1-4)アルキルアミノ、(Ｃ_1-4)アシルアミノ、カルボキシ、(Ｃ_1-4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ_1-4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ_1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_1-4)アルキルまたはハロゲノ(Ｃ_1-4)アルキルによって一置換または多置換されていてもよい）である］で示される化合物、およびその塩、溶媒和物および第四アンモニウム塩、該化合物の製造方法、ならびに、該化合物を含有してなる医薬組成物が記載されている。該化合物は、神経栄養活性および神経保護活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキ ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン 本発明は、神経栄養活性および神経保護活性を有する新規４−置換１−フェル アルキル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、その製造方法およびそれを含 有する医薬組成物に関する。 EP-0 458 696には、脳障害および神経障害の治療薬の調製のための１−(２− ナフチルエチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テト ラヒドロピリジンの使用が開示されている。 WO 93/11107には、低酸素性／虚血性状態によって生じる損傷に対する保護活 性を有するピペリジンおよびテトラヒドロピリジンが開示されている。 今、フェニル基またはピリジン基によって置換されているある種のフェニルア ルキル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンが神経発育因子（ＮＧＦ）の作用 と同様の神経系に対する神経栄養作用を生じ、傷つけられ、生理学的機能におい て異常を示す細胞への機能を復元できることが見いだされた。 本発明の態様の一によると、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、 Ｒ₁は、水素、ハロゲンまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ基であり、 Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまた は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり、 Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、 Ｘは、 （ａ）(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇)カルボキシア ルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)カル ボキシアルコキシまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ 、 （ｂ）(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇) シクロアルキルメチル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニ ルから選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ、カルボニル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ− もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノによって置換されていてもよい）、また は （ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルフェ ニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニル チオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択され る基（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アル キルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカ ルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカ ルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハ ロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一置換または多置換されていてもよい） である］ で示される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第四アンモニウム塩に関 する。 本明細書では、「(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」なる用語は、メチル基、エチル基、ｎ −プロピル基質およびｉ−プロピル基を示す。 「(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル」なる用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、 ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブチル 基を示す。 「(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル」なる用語は、例えば、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチ ル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルなどの、炭素原 子３〜６個を含有する飽和または不飽和炭化水素基を示す。 「アルコキシ」なる用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に よって置換されているヒドロキシル基を示す。 Ｘがフェニル基である場合、ビフェニル基について用いる命名法は、ＩＵＰＡ Ｃ法に従う。すなわち、２つの環の位置の番号付けは、以下のとおりであり： この構造を有する基は、以下のとおり命名される： Ｘがフェニル基の４位にある式(Ｉ)で示される化合物およびその塩、特に医薬 的に許容される塩、その溶媒和物およびその第四アンモニウム塩は、特に好都合 な化合物である。 Ｘが基（ｃ）である式(Ｉ)で示される化合物のうち一の好ましい基は、フェニ ルがハロゲン１〜３個、ＣＦ₃１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個、(Ｃ₁− Ｃ₄)アルコキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミノ１〜３個、モノ−もしくはジ −(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ１〜３個、カル ボキシル１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル１〜３個、アミノカルボニ ル１〜３個、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカルボニル１〜３個 、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個 またはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個によって置換されている化合物によ って表される。 他の好ましい群は、Ｙが基−ＣＨ−であり、Ｒ₁がＣＦ₃である式(Ｉ)で示され る化合物からなる。 他の好ましい群は、Ｙが窒素原子であり、Ｒ₁が塩素原子である式(Ｉ)で示さ れる化合物からなる。 本発明の特に好都合な化合物を以下に挙げる： １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−エチル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−エテニル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エテニル]−４−(３−トリフルオロ メチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−(３−エトキシカルボニルプロポキシ)フェニル)エチル]−４− (３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−クロロピリド−２−イ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２',４'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−( ３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２−フルオロビフェニル−４−イル)プロピル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−メトキシビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニル−４−イル)エチル] −４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン、 １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４− (３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(６−クロロピリド− ２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(６−クロロピリド−２ −イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 およびその塩。 本発明の別の態様によると、本発明は、 （ａ）式(II)： ［式中、ＹおよびＲ₁は、前記定義と同じである］ で示されるアリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを式(III)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、前記定義と同じであり、Ｌは、例えば塩素 原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−ト ルエンスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基など の離脱基である］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望により、その塩もしく は溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換させることを特徴とする、式( Ｉ)で示される化合物、その塩およびその第四アンモニウム塩の製造方法に関す る。 該反応は、室温と用いる溶媒の還流温度との間の温度で有機溶媒中で行われる 。 用いる有機溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール 、ｎ−ブタノールまたはｎ−ペンタノールなどの炭素原子１〜６個を有する脂肪 族アルコールであるが、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、スルホラン、アセトニトリル、ピリジンなどの他の溶媒を用いることもでき る。 該反応は、好都合には、特にＬがハロゲン原子である場合に、炭酸アルカリ金 属またはトリエチルアミンなどの塩基性薬物の存在下で行われる。 反応温度は、室温（約２０℃）と還流温度の間を変動することができ、反応時 間は、それに応じて変動する。一般に、６〜１２時間の還流後、反応が終わり、 得られた最終生成物を、慣用的な技術によってその遊離塩基または塩の形態で単 離することができ、所望により、該遊離塩基を、アルコール、好ましくはエタノ ールまたはイソプロパノール、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル、酢酸 エチル、アセトン、またはヘキサンの如き炭化水素などの有機溶媒中での単純な 塩化によってその塩に転換してもよい。 別法としては、Ｙが−ＣＨ−である式(Ｉ)で示される化合物、その塩または溶 媒和物およびその第四アンモニウム塩は、 （ａ）式(IV)： ［式中、Ｒ₁は、前記定義と同じである］ で示される化合物を、式(Ｖ)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、前記定義と同じである］ で示される酸の機能性誘導体と反応させ、 （ｂ）式(VI)： で示される化合物のカルボニル基を還元し、 （ｃ）式(VII)： で示される中間ピペリジノールを脱水し、 （ｄ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望によりその塩もしくは 溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換することにより製造することがで きる。 工程（ａ）の反応は、好都合には、−１０℃と反応混合物の還流温度との間の 温度で有機溶媒中で行うことができる。 用いることができる式(Ｖ)で示される酸の適切な機能性誘導体は、遊離酸（所 望により、例えばＢＯＰで活性化されていてもよい）、無水物、混合無水物、活 性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭化物である。活性エステルのう ちｐ−ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル 、ベンズヒドリルおよび同様のエステルも適している。 反応温度は、−１０℃と還流温度との間を変動することができるが、該反応は 、一般に、室温または３０−５０℃で行われる。好ましくは、式(Ｖ)で示される 酸の機能性誘導体として塩素を用いる場合のように、発熱性である場合、冷所で 該反応を行うことができる。 用いる反応溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタン、１,１,１− トリクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、または、メタノールま たはエタノールなどのアルコールであるが、用いる反応体と適合し得る他の有機 溶媒、例えば、ジオキソラン、テトラヒドロフラン、またはヘキサンなどの炭化 水素を用いることもできる。 該反応は、好都合には、プロトン受容体、例えば、炭酸アルカリ金属または第 ３級アミンの存在下で行うことができる。 工程（ｂ）の還元は、好都合には、慣用的な方法を用いて、０℃と反応混合物 の還流温度との間の温度で、不活性有機溶媒中、ボラン複合体、例えば、ボラン ／ジメチルスルフィド、水素化アルミニウム、または水素化アルミニウムリチウ ム複合体などの適切な還元剤を用いて行うことができる。 「不活性有機溶媒」は、反応を妨害しない溶媒を意味すると解される。該溶媒 の例としては、ジエチルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ サンまたは１,２−ジメトキシエタンが挙げられる。 本発明の好ましい実施形態では、該反応は、所望により不活性雰囲気下、還流 温度で、初期化合物(VI)に対して過剰量のボラン／ジメチルスルフィドを用いて 行われる。該反応は、通常、数時間後に終わる。 工程（ｃ）の脱水は、例えば、室温と用いる溶媒の還流温度との間の温度で、 酢酸／硫酸混合物を用いて、容易に行われる。 好ましい方法では、工程（ｃ）の反応は、１／３の体積比の酢酸／硫酸混合物 中で行われ、該反応混合物は、約１１０℃で１〜３時間加熱される。 所望の化合物は、慣用的な方法によって、遊離塩基またはその塩の形態で単離 される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノ ール、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテル、酢酸エチル、アセトンまたは ヘキサンの如き炭化水素などの有機溶媒中で簡単な塩化によって、その塩に転換 することができる。 得られた式(Ｉ)で示される化合物は、慣用的な方法によって単離され、所望に よりその酸付加塩に転換されてもよく、または、酸の基が存在する場合、該化合 物の両性的特徴により、該塩を酸または塩基を用いて分離することができる。 式(VI)および(VII)で示される化合物は、式(ｉ)： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＹは、前記定義と同じであり、Ｗは、メ チレン基またはカルボニル基である］ で一緒に示すことができ、式(Ｉ)で示される化合物の合成における重要な中間体 であるが、新規化合物であり、本発明のさらなる課題を構成する。 式(Ｉ)で示される化合物の塩が薬物としての投与のために調製される場合、用 いる酸または塩基は、医薬的に許容されなければならない；式(Ｉ)で示される化 合物の塩が他の目的のために、例えば生成物の精製を改良するためまたは分析的 アッセイを促進するために調製される場合、いずれの酸または塩基を用いること もできる。 医薬的に許容される塩基との塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシ ウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、お よびアミン、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニン、ヒスチジン）、トロメタモ ール、Ｎ−メチルグルタミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。 医薬的に許容される酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩 、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩およびリン酸水素塩などの、鉱酸との塩、クエ ン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン−２−スル ホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩 、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、イセチオン酸塩、 α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、グルコース−１−リン酸塩など の、有機酸との塩が挙げられる。 Ｙが−ＣＨ−である式(II)で示される出発アミンは、公知化合物であるか、ま たは、公知化合物を製造するために用いられる方法と同様の方法によって製造す ることができる。 ＹがＮである式(II)で示される出発アミンは、式(ｐ)： で示される適切な２−ハロゲノピリジンを式(ｑ)： ［式中、Ｐ°は、ベンジル基などの保護基であり、Ｚは、ピリジン上のハロゲン を求核置換させる置換基である］ で示される１,２,３,６−テトラヒドロピリジンと反応させることによって製造 することができる。かかる置換基の例としては、トリブチルスタンナンなどのト リアルキルスタンナン、またはグリニャール化合物が挙げられる。 次いで、適切な条件下、保護基の切断によって、１,２,３,６−テトラヒドロ ピリジンを脱保護する。 式(II')： ［式中、Ｒ₁'は、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アル コキシである］ で示されるアミンおよびその塩は、新規化合物であり、本発明のさらなる課題を 構成する。 式(III)で示される化合物は、 − 式(Ｖ)で示される酸をアルコールに還元し、次いで、ヒドロキシル基を離 脱基に転換することによるか；または、 − Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｈである式(III)で示される化合物を製造するために、より知ら れているフリーデル−クラフツ反応に従って、ルイス酸の存在下、式(ｒ)： ［式中、Ｒ₂およびＸは、前記定義と同じである］ で示される適切なベンゼンを式Ｌ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｈalで示されるハロゲン化ア シルと反応させ、次いで、文献に広く開示されている方法によって、得られた式 (ｓ)： で示されるケトンを還元することによって製造することができる。 式(Ｖ)で示される酸は、一般に、文献に開示されている化合物である。ヘキサ プロフェン、テトリプロフェン、アルクロフェナク、ブチプロフェン、メキソプ ロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフ ェン、フェンクロフェナクなどのこれらの化合物の多くは、一般に、抗炎症薬と して開示されている。 Ｘが所望により置換されていてもよいフェニル基である出発物質(III)および( Ｖ)は、最初のプロセスによって製造することもでき、スズキ（Ｓuzuki）反応は 、本発明の別の課題を構成する新規プロセスにおいて水性媒体中で行われる。 したがって、本発明の別の態様によると、本発明は、触媒、強塩基および相転 移剤の存在下、離脱基によって置換されているフェニル誘導体とベンゼンボロン 酸との間の縮合反応によるビフェニリル誘導体の製造方法に関する。 したがって、本発明は、水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の 存在下、式(ｗ)： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよく、Ｌ'は、Ｌについて前 記した定義と同じ離脱基である］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、前記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ)： ［式中、ベンゼンは、所望により、置換されていてもよく、Ｘ'は、所望により 、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、ア ミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ 、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ− もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一 置換または多置換されていてもよいフェニルである］ で示される化合物の製造方法にも関する。 さらに詳しくは、好都合な態様によると、本発明は、水性媒体中、パラジウム 塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ')： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＧおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、前記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸ'は、前記定義と同じであり、Ｇは、カルボキシ ル基または基Ｌ−ＣＨ₂−であり、ここで、Ｌは、前記定義の離脱基である］ で示される化合物の製造方法に関する。 好ましい離脱基Ｌ'は、臭素およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ基で ある。 酢酸パラジウムが好ましいパラジウム塩である。 用いることがてぎる強塩基の例としては、水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナト リウムまたは水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムなどの水酸化アルカリ金属ま たは炭酸アルカリ金属である。 用いることができる相転移剤は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムであ り、臭化テトラブチルアンモニウムが特に好都合である。 該反応は、好都合には、３０℃〜還流温度に、特に５０℃〜８０℃に、好まし くは約７０℃に混合物を加熱することによって行われる。 反応は、操作温度に依存して、迅速に、通常、数時間以内に終わる。 式(ｔ')で示され生成物および式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂で示される酸は、文献におい て知られているか、または、公知化合物についての方法と同様の方法によって製 造することができる。それにもかかわらず、合成例は、本明細書の実験セクショ ンに含まれる。 神経系に対する式(Ｉ)で示される化合物の活性は、EP-0 458 696に開示されて いる方法を用いて、in vitroおよびin vivo実験で、ならびに、神経生存の評価 については、ラット胎芽の解剖した中隔野から単離されたニューロンを用いて行 われたin vitro生存試験によって示した。 さらに詳しくは、無菌条件下、解剖用顕微鏡下で１７日齢〜１８日齢のラット の胎芽の中隔野を取り出し、次いで、トリプシン／ＥＤＴＡ媒体中で分離した。 細胞懸濁液を、培養フラスコ中、５％ウシ血清および５％ウマ血清を含有するＤ ＭＥ／Ｈam's Ｆ１２（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ修飾イーグル培地／Ｈam's Ｆ １２栄養混合物 − R．G．Ham，Proc．Nat．Sci.，1965，53: 288）中に入れ、 ３７℃で９０分間維持した。この処理により、非神経細胞を除去することができ る。 次いで、セレニウム（３０nＭ）およびトランスフェリン（１.２５μＭ）を含 有するＤＭＥ／Ｈam's Ｆ１２からなる無血清培養培地中、神経芽細胞を１７× １０⁴細胞／cm²の割合でタイタープレートのウエルに接種する。まず、各ウエル をポリ−Ｌ−リシンで処理した。接種プレートをオーブン（３７℃；５％ＣＯ₂ ）中のインキュベーター中に置く。 試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、所望により培養培地で希釈する。 神経芽細胞を試験化合物または対応する溶媒を含有するプレート中に４日間、 培地を交換せずに維持する。 ４日後、培地を培養培地に溶解したテトラゾリウム塩（１.５mg／ml）と交換 する。次いで、該細胞を、３７℃で４時間、オーブン中に置く。肝細胞のミトコ ンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム塩をホルマザンブルーに 還元し、その光学密度は、ＤＭＳＯにおける溶解後に５４０nmで測定する；該光 学密度は、肝細胞の数と直線関係を有する（Manthorpeら，Dev．Brain Res.，19 88，25: 191-198）。 試験化合物および対照を含有するグループ間の差異は、ダネット（Ｄunnett） 両側ｔ検定を用いて統計学的分析により評価した。 該試験では、式(Ｉ)で示される化合物は、EP-0 458 696に開示されている化合 物と同程度に活性であるかまたはより活性であることが証明され、神経生存に関 して式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物の効力は、EP-0 458 696に開示されてい る化合物Ａの２倍である。 薬物としてのそれらの使用に適合したこの有効な神経保護活性およびその低い 毒性により、式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容される付加塩、その溶 媒和物およびその第四アンモニウム塩は、神経変性を含む全ての疾患の治療およ び／または予防において指示される医薬組成物の調製のために用いることができ る。さらに詳しくは、本発明化合物は、それ自体、または、特に以下の適応症： 記憶障害、血管痴呆症、脳炎後障害、卒中後障害、頭部外傷による外傷後症候群 、脳無酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老年痴呆症、ハンチングトン 舞踏病およびパーキンソン病などの皮質下痴呆症、ＡＩＤＳにより生じる痴呆症 、交感神経または感覚神経に対する病的状態または損傷に由来するニューロパシ ー、脳腫瘍などの脳疾患、脊髄小脳変性、および筋萎縮性側索硬化症などの運動 ニュ ーロン変性におけるＣＮＳに作用する他の活性成分、例えば選択的Ｍ１コリン様 作動薬、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはピラセタムなどの非局所薬との共投与も しくは混合で用いることができる。 他の態様によると、本発明は、必要とする患者に治療有効量の本発明化合物を 、そのままで、または、慣用の医薬担体と混合して投与することからなる前記病 気の治療方法に関する。 本発明化合物は、好都合には、経口、非経口、舌下または経皮投与することが できる。本発明の方法によって脳障害および神経障害の治療において投与される 活性成分の量は、治療される病気の性質および重篤度ならびに患者の体重に依存 する。それにもかかわらず、好ましい単位投与量は、生成物０.５〜７００mg、 好都合には、２〜３００mg、好ましくは５〜１５０mg、例えば５〜５０mg、すな わち、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０または５０mgを含有し てなるであろう。これらの単位投与量は、通常、１日１回以上、例えば、１日２ 回、３回、４回または５回、好ましくは、１日１〜３回、投与されるであろうし 、全ヒト投与量は、１日当たり１〜１４００mg、好都合には、１日当たり２〜９ ００mg、例えば、１日当たり３〜５００mg、より好都合には、１日当たり１０〜 ３００mgを変動する。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用の本発明医薬組成 物において、活性成分は、前記病気の治療のために、凍結乾燥形態または慣用の 医薬的担体と混合して、単位投与形態で動物およびヒトに投与することができる 。適切な単位投与形態としては、分割可能な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤 、顆粒剤および経口摂取される溶液剤または懸濁液剤などの経口形態、舌下およ び口腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態ならびに 直腸投与形態が挙げられる。 錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主活性成分を、ゼラチン、デンプン 、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的 ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適切な物質で被覆すること ができるか、または、それらは、延長されたかまたは遅延された活性を有するよ う に、かつ、予め決定された量の活性成分を連続して放出するように処理すること ができる。 ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混 合物をゼラチン軟カプセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって得ら れる。 シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、活性成分を、甘味料（好ま しくは無カロリーである）、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラ ベン、フレーバーリングおよび適切な着色料と一緒に含有することができる。 水分散可能な顆粒または粉末は、分散剤もしくは湿潤剤またはポリビニルピロ リドンなどの懸濁化剤および甘味料もしくは矯味矯臭剤と混合した活性成分を含 有することができる。 直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレ ングリコールを用いて調製される坐剤を用いて行われる。 非経口投与は、水性懸濁液、生理食塩水、または、薬理的に適している分散剤 および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコー ルを含有する無菌注射用溶液を用いて行われる。 活性成分は、また、所望により１以上の担体または添加剤を用いてマイクロカ プセルとして製剤化することができる。 本発明の医薬組成物では、活性成分は、シクロデキストリンまたはそのエーテ ルもしくはエステルにおける包含複合体の形態であってもよい。 以下の実施例は、本発明をより明確に説明するが、これに限定されるものでは ない。 製造例１ ２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 アルゴン雰囲気下、２−ブロモトリフルオロメチルベンゼン１.３６ml（０.０ １ミリモル）および無水エチルエーテル１０mlを混合する。該混合物を０℃に冷 却し、ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ溶液）７mlを添加し、該混合物を０℃で２時 間放置する。次いで、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル ３ml（０.０１２５モル）および無水ＴＨＦ１５mlの溶液に移す。 該混合物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一夜放置する。１Ｎ塩酸水溶液 中に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去する。 残留物をヘキサンで処理し、形成した沈殿物を濾過して、標記化合物０.７gを 得る。融点＝１４０−１４３℃。 製造例２ ３−クロロベンゼンボロン酸 ２−ブロモトリフルオロメチルベンゼンの代わりに３−ブロモクロロベンゼン を用いる以外は、製造例１に記載の方法に従って、標記化合物を得る。融点＝１ ７６−１７８℃。 製造例３ (２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸 ３ｉ／ ２−クロロ４−メトキシアセトフェノン ０℃で、塩化アセチル９.３ml（０.１３モル）および塩化メチレン３５０mlの 混合物に３−クロロアニソール１４.３g（０.１１モル）を添加する。該混合物 を１時間撹拌し、次いで、０℃に維持しつつ、塩化アルミニウム２４g（０.１８ モル）を添加し、該反応をこの温度で２時間進行させる。次いで、１Ｎ塩酸溶液 ２０mlおよび水２０mlを添加する。２つの相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を、 溶離液として８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカ ラム上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、標記化合物を得る 。 ３ii／ ４−(２−クロロ−４−メトキシベンジルチオカルボニル)モルホリン 前記工程の生成物５.５２g（０.０３モル）、モルホリン７.１mlおよび硫黄１ .１５gの混合物を１３０℃で４時間加熱する。次いで、１Ｎ塩酸溶液を添加し、 該混合物を酢酸エチルで抽出する。２つの相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を酢酸エチル２.５mlで処 理し、形成された沈殿物を濾過して、標記化合物を得る。融点１００−１０２℃ 。 ３iii／ (２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸 前記工程の生成物６.６g、エタノール３５mlおよび水酸化ナトリウム３gの水 ５５ml中溶液の混合物を８時間還流させる。酢酸エチルで洗浄し、該水溶液を１ Ｎで塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得る。融点１１５−１ １７℃。 製造例４ (２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸 製造例３に従って製造した(２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸１.６g（ ８ミリモル）の臭化水素酸（４８％水溶液）１３ml中溶液を２時間還流させる。 冷却後、水酸化アンモニウムをpＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を塩化 メチレンで抽出する。水性相から水を上流させ、残留物をエタノールで数回洗浄 して、標記化合物を得る。 実施例１ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸５０g（０.２４２モル）の無水エ タノール７００ml中溶液に塩酸ガスを１時間通気し、次いで、該混合物を２時間 還流させる。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合する。該混合物を重炭酸 ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し て、標記化合物を得る。 １ｂ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコール 窒素下、温度を２０℃に維持しつつ、水素化アルミニウムリチウム９.５５gの エチルエーテル５０ml中懸濁液に前記工程の化合物５９g（０.２５モル）のエチ ルエーテル４５０ml中溶液を添加する。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次 いで、９５％エタノール６０mlおよび水６０mlの溶液を非常に注意しつつ添加し 、未反応水素化物を分解する。形成された塩を濾過し、減圧下、濾液を蒸発させ て、 標記化合物を得る。 １ｃ／ メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピル 前記工程の化合物１５.５g（０.０８モル）、塩化メチレン１００mlおよびト リエチルアミン２４.２g（０.１７７４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩 化メシル１２.９g（０.１７７４モル）の塩化メチレン１０ml中溶液を添加する 。該混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、該溶液を１Ｎ塩酸溶液で、次いで 、水で、重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得る。 １ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン２.６３g（０.０１モル）、トリエチルアミン４.２ml（０.０３モル）および ２−(４−イソブチルフェニル)−１−(メチルスルホニルオキシ)プロパン４g（ ０.０１モル）のイソプロパノール４０ml中混合物を一夜還流させる。減圧下、 溶媒を留去し、残留物を、溶離液として８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混 合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製 する。塩酸のエチルエーテル中溶液で得られた油状物の塩酸塩を製造する。得ら れた沈殿物を濾過し、次いで、アセトンから結晶化する。融点＝１９０−１９２ ℃。 実施例２ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラピリジン・塩酸塩 ２ａ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオニル]−４−ヒ ドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｓ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸２.０６g(０.０１モル) 、塩化メチレン３５ml、トリエチルアミン２.０９g（０.０１５モル）、４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−４−ピペリジノール２.４５g（０.０１モル） およびＢＯＰ ４.４２g（０.０１モル）を混合し、該溶液を室温で１.５時間撹 拌 する。次いで、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で、１Ｎ塩酸で、水で、１Ｎ 水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、減圧下、溶媒を留去する。得られた粗製油状物を、溶離液として９／１の酢 酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ ィーに付すことによって精製する。標記化合物３.３gを単離する。融点＝１２３ −１２５℃。[α]_D ²⁰＝−６６.７°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ２ｂ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−ヒドロ キシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の生成物３.０g（０.００６９モル） を還流温度に加熱し、テトラヒドロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスルフィ ド２.０９ml（０.０２モル）を添加する。該混合物を４時間還流し、該溶液を１ ０−１５℃に冷却し、メタノール１５mlを注意して滴下する。該混合物を室温で １５分間、次いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留物 を稀アンモニア水溶液と混合する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、粗製油状物３ .０gを得る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で処理することによって塩酸塩 を製造する。融点＝２５０−２５２℃。[α]_D ²⁰＝＋３５.０１°（ｃ＝１％、Ｍ eＯＨ）。 ２ｃ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３− トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物１.３g（０.００２３モル）を酢酸１０mlに溶解させ、９６ ％硫酸３mlを添加し、該混合物を１１０°で２時間加熱する。次いで、水／氷混 合物中に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をエチルエー テルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶 媒を留去して、粗製油状物１.２５gを得る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液 で処理することによって塩酸塩を製造して、標記化合物を得、これをアセトンか ら結晶化する。融点＝２２３−２２５℃。[α]_D ²⁰＝＋４６.８°（ｃ＝１％、Ｍ eＯＨ）。 実施例３ １−[(２Ｒ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３ａ／ １−[(２Ｒ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピオニル]−４−ヒ ドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸を用いる以外は、実施例 ２ａに記載の方法に従って、標記生成物を得る。融点＝１２２−１２４℃。 [α]_D ²⁰＝＋６８.７°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ３ｂ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−ヒドロ キシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 工程３ａの化合物を用いる以外は、実施例２ｂに記載の方法に従って、標記生 成物を得る。融点＝２５７−２６０℃。[α]_D ²⁰＝−３７.２°（ｃ＝１％、Ｍe ＯＨ）。 ３ｃ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(３− トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程３ｂの化合物を用いて、実施例２ｃに記載の方法に従って、標記生成物を 得る。融点＝２２４−２２６℃。[α]_D ²⁰＝−４５.６°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ） 。 実施例４ １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エタン イソブチルベンゼン５g（０.０３７３モル）、塩化メチレン６７mlおよび臭化 ブロモアセチル９.８６g（０.０４８９モル）の混合物を０−５°に冷却し、三 塩化アルミニウム５.７５g（０.０４３１モル）を添加する。該混合物を０−５ ℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一夜放置する。次いで、水／氷混合物中に注 ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去する。得られた油状物４.６g（０.０１８モル）をトリフルオロ酢酸９.７ ml（０.１２３モル）およびトリエチルシラン１２.７ml（０.０７９２モル）と 混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱する。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水 溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物をエチルエーテルで抽出し、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得られた粗製油 状物を、溶離液としてシクロヘキサンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグ ラフィーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。薄層クロマトグラフ ィー（溶離液：シクロヘキサン）：Ｒｆ＝０.５。 ４ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン２.５g（０.００９５モル）、ブタノール５０ml、無水炭酸カリウムチップ３. ９４g（０.０２８５モル）および前記工程の生成物２.３g（０.００９５モル） の混合物を８時間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混 合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で処理することによって得られた油状 物の塩酸塩を製造し、これをイソプロパノールから結晶化する。融点＝２４２− ２４６℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１ ／１）：Ｒｆ＝０.６。 実施例５ １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ５ａ／ １−ブロモ−２−(４−tert−ブチルフェニル)エタン イソブチルベンゼンの代わりにtert−ブチルベンゼンを用いる以外は、実施例 ４ａに記載の方法に従って、標記生成物を得る。薄層クロマトグラフィー（溶離 液：シクロヘキサン）：Ｒｆ＝０.６。 ５ｂ／ １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程５ａの化合物を用いて、実施例４ｂに記載の方法に従って、標記化合物を 得る。薄層クロマトグラフィー(溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１) ：Ｒｆ＝０.７。 実施例６ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ６ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピオン酸 ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エチル５g（０.０２２７モル）を ＤＭＦ ５０mlに溶解させ、水素化ナトリウム１.６g（０.０２５モル）を数回に 分けて添加する。３０分後、ヨウ化メチル３.２ml（０.０３７５モル）を添加す る。該混合物を室温で２時間撹拌し、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出 し、該抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す る。得られた油状物５.７gを水酸化カリウム５.７g、水３５mlおよび無水エタノ ール３５mlと混合し、該混合物を２時間還流させる。減圧下、エタノールを留去 し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出 し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、半固体油状物の形態 で標記化合物を得る。 ６ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピオニル]−４ −ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の酸２.８６g（０.０１３モル）、塩化メチレン４５ml、トリエチル アミン２.７ml（０.０１９５モル）、４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロ メチルフェニル)ピペリジン３.１８g（０.０１３モル）およびＢＯＰ ５.７４g （０.０１３モル）を混合し、該混合物を室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶 媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、１Ｎ塩酸で、水で 、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、濾過し、溶媒を留去して、油状物を得る。これをイソプロピルエーテル から結晶化して、標記化合物１.５gを得る。融点＝１５８−１６０℃。薄層クロ マトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０. ４。 ６ｃ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピル]−４−ヒ ドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の化合物２.７８g（０.００６２２モ ル）を還流温度に加熱し、テトラヒドロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスル フィド１.９ml（０.０１８６モル）を添加し、４時間還流させ続ける。該溶液を １０−１５℃に冷却し、メタノール１５mlを添加し、該混合物を室温で１５分間 、次いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を水（１ ５ml）と混合し、濃水酸化アンモニウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該 混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物３gを得る。これを、塩酸のイソ プロパノール中飽和溶液で処理することによって塩化して、標記化合物１.４gを 得る。融点＝２６３−２６５℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキ サン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.３（塩基）。 ６ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロピル]−４−( ３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュ ウ酸塩 前記工程の化合物１.２g（０.００２５モル）、氷酢酸１０mlおよび９６％硫 酸３mlを２時間還流させる。該混合物を水／氷混合物中に注ぎ、２０％水酸化ナ トリウム溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチル で抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留 去して、油状物を得る。これをイソプロパノール中のシュウ酸で処理して、標記 化合物を得る。融点＝１６４−１６５℃。 実施例７ １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ７ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソプロピルフェニル)エタン クメン４.６g（０.０３０モル）、塩化メチレン５０mlおよび臭化ブロモアセ チル２.８６ml（０.０３３モル）の混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミニ ウム４g（０.０３０モル）を添加する。該混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次 いで、室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで 抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得れら れた油状物８.５gをトリフルオロ酢酸１９ml（０.２４６モル）およびトリエチ ルシラン２４.６ml（０.１５４モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱 する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合 物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去して、標記化合物１０gを得る。 ７ｂ／ １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン３.７g（０.０１４モル）、ブタノール７４ml、無水炭酸カリウムチップ４.８ g（０.０３５モル）および前記工程の生成物４g（０.０１８モル）の混合物を５ 時間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合 物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸の イソプロパノール飽和溶液で処理することによって、得られた油状物の塩酸塩を 製造して、標記化合物２gを得、これをイソプロパノールから結晶化する。融点 ＝２６２−２６３℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸 エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０.７。 実施例８ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ８ａ／ １−ブロモ−２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)エタン ３−クロロビフェニル５g（０.０２６モル）、塩化メチレン５０mlおよび臭化 ブロモアセチル６.９５g（０.０３４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、三塩 化アルミニウム４g（０.０３０モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹拌 する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。得られ た油状物７gをトリフルオロ酢酸１２.１ml（０.１５６モル）およびトリエチル シラン１５.８ml（０.０９８６モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱 する。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し 、該混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得る。 ８ｂ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−ト リフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン２.６３g（０.０１０モル）、ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３. ５g（０.０２５モル）および前記工程の生成物２.６３gを５時間還流させる。該 塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物 を、溶離液として３／７の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲ ルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。Ｒｆ＝０.５。 標記化合物２gを得る。融点＝８５−８７℃。 実施例９ １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ９ａ／ １−ブロモ−２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに２−クロロビフェニル５gを用いる以外は、 実施例８ａに記載の方法に従って、標記化合物８gを得る。 ９ｂ／ １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−ト リフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程９ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の方法に従って、粗製１ −[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これを、溶離液と して２／８の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上で クロマトグラフィーに付すことによって精製する；Ｒｆ＝０.５。塩酸のイソプ ロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。得られた生成物をイソプロパノール から結晶化して、標記化合物５gを得る。融点＝２２７−２３０℃。 実施例１０ １−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン １０ａ／ １−ブロモ−２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−クロロビフェニル５gを用いる以外は、 実施例８ａに記載の方法に従って標記化合物を得る。 １０ｂ／ １−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３− トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラピリジン 工程１０ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の方法に従って粗製標 記化合物を得る。これを、溶離液として２／８の酢酸エチル／シクロヘキサン混 合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製 する：Ｒｆ＝０.５。白色固体の形態で標記化合物４gを得、これを酢酸エチルか ら結晶化する。融点＝１４６−１４８℃。 実施例１１ １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １１ａ／ １−ブロモ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−フルオロビフェニルを用いる以外は、実 施例８ａに記載の方法に従って標記化合物を得る。 １１ｂ／ １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１１ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の方法に従って、粗製 １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。ＨＣlのイソ プロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。これにより標記化合物を得、これ をイソプロパノールから結晶化する。融点２５７−２５９℃。薄層クロマトグラ フィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０.５。 実施例１２ １−[２−(３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３−クロロビフェニルの代わりに３−トリフルオロメチルビフェニルから出発 する以外は、実施例８に記載の方法に従って標記化合物を得る。融点２２９−２ ３３℃。 実施例１３ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １３ａ／ １−ブロモ−２−(４−シクロヘキシルフェニル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベンゼン１０gを用いる以外 は、実施例８ａに記載の方法に従って標記化合物５.５６gを得る。 １３ｂ／ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１３ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の方法に従って粗製１ −[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これを、溶離液として ９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロ マトグラフィーに付すことによって精製する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶 液で塩酸塩を製造する。融点２５５−２６０℃。薄層クロマトグラフィー（溶離 液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.５。 実施例１４ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−エチル]−４−(４−フルオロフェニ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ４−(４−フルオロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン１g（０. ００４７モル）、ブタノール２０ml、無水炭酸カリウムチップ１.６g（０.０１ ２モル）および１−ブロモ−２−(ビフェニル−４−イル)エタン１.２gの混合物 を５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ ルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去する。アセトン中のシュウ酸で処理することによって、得られた油状物の シュウ酸塩を製造する。これにより標記化合物を得、これをエタノールから結晶 化する。融点＝２１１−２１５℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ ル／シクロヘキサン＝１／１）：Ｒｆ＝０.６。 実施例１５ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １５ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ビフェニル−４−イル酢酸４５g（０.２１２モル）を無水エタノール６５０ml に溶解させる。該溶液中に塩酸ガスを１時間通気させ、次いで、該溶液を２時間 還流させる。エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を重 炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物４０gを得る。 １５ｂ／ α,α−ジメチルビフェニル−４−イル酢酸 前記工程の生成物１０.８g（０.０４４９モル）をジメチルホルムアミド１０ ０mlに溶解させる。該混合物を０−５℃に冷却し、５５％水素化ナトリウム５. ０４gを少しずつ分けて添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで 、０−５℃に再度冷却させ、ヨウ化メチル７.９mlを滴下し、該混合物を室温で ３時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該抽出 物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する 。得られた油状物を、水酸化ナトリウム１２gの水７０mlおよび９５％エタノー ル７０ml中溶液に溶解させる。反応媒体を２時間還流させ、減圧下、エタノール を留去し、水性相を酢酸エチルで洗浄する。水溶液を濃塩酸で酸性化し、形成さ れた沈殿物を濾過して、標記化合物８.２gを得、これを５０％エタノール５００ mlから結晶化する。融点＝１５２−１５７℃。 １５ｃ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピルオニル]− ４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テト ラヒドロピリジン 前記工程の生成物３.６g（０.０１５モル）、塩化メチレン６０ml、トリエチ ルアミン６.３ml（０.０４５モル）、４−(３−トリフルオロメチルフェニル)− ４−ピペリジノール・塩酸塩４.２g（０.０１５モル）およびＢＯＰ ６.６g（０ ．０１５モル）を混合し、該混合物を室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶媒 を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、次いで、１Ｎ塩酸溶 液で、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物を得、これを酢 酸エチルと混合する。該溶液にシリカゲルを添加し、該混合物を１５分間撹拌す る。次いで、濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物６.３gを得る。 １５ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−ヒ ドロキシ−４−(トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物を無水テトラヒドロフラン７０mlに溶解させる。該溶液を還 流温度に加熱し、ボラン／ジメチルスルフィド３.７ml（０.０３９モル）の無水 テトラヒドロフラン４５ml中溶液を滴下する。該混合物を４時間還流させ、次い で、１０−１５℃に冷却し、メタノール１５mlを注意深く添加する。該混合物を 室温で１５分間、次いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、 残留物を水１５mlと混合し、水酸化アンモニウムを、pＨが塩基性になるまで添 加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得、これをメタノール５０ mlから結晶化する。融点＝２７０−２７２℃。 １５ｅ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−( ３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸 塩 前記工程の生成物１.７g（０.００３５モル）、氷酢酸１４.６mlおよび９６％ 硫酸４.４mlを混合する。該混合物を２時間還流させ、次いで、水／氷混合物中 に注ぐ。水酸化ナトリウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸 エチルで抽出し、該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点＝２３８−２ ４０℃。 実施例１６ １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−エチル]−４−(３−トリフルオロ メチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １６ａ／ １−ブロモ−２−(４−フェノキシフェニル)エタン 臭化ブロモアセチル３.３１g（０.０３８モル）、塩化メチレン５０mlおよび ジフェニルエーテル５g（０.０２９モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化ア ルミニウム４.４２ml（０.０３３モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹 拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、二相に分離し、有機相を１Ｎ塩酸で、 次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留 去する。残留物を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を 用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。 ２−(４−フェノキシフェニル)アセチルブロミド３.２gに相当する媒体のフラク ションを単離する。得られた油状物をトリフルオロ酢酸５.９ml（０.０７７モル ）およびトリエチルシラン７.７ml（０.０４８モル）と混合する。該混合物を８ ０℃で４時間加熱し、残留物をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合 する。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 して、標記化合物７gを得る。 １６ｂ／ １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−エチル]−４−(３−ト リフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン２.６３g（０.０１０モル）、ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３. ５g（０.０２５モル）および前記工程の生成物３.０５g（０.０１１モル）の混 合物を５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸 エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、 溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチル／シクロヘキ サン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ 溶液で塩酸塩を製造する。融点＝１９６−１９８℃。 実施例１７ １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １７ａ／ １−ブロモ−２−(４−ベンジルフェニル)エタン 臭化ブロモアセチル２.７g（０.０３０モル）、塩化メチレン５４mlおよびジ フェニルメタン４g（０.０２３８モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化アル ミニウム３.７ml（０.０２７４モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹拌 する。次いで水／氷混合物中に注ぎ、二相を分離する。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエーテルと混合し 、該混合物を撹拌し、形成した沈殿物を濾過する。２−(４−ベンジルフェニル) アセチルブロミド４.５gを単離する。得られた生成物をトリフルオロ酢酸８mlお よびトリエチルシラン４.５７ml（０.０４８モル）と混合する。該混合物を８０ ℃で４時間加熱し、残留物をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合す る。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し て、標記化合物６.５gを得、これを、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢 酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに よって精製する。標記化合物に相当する第１溶出フラクションを単離する。 １７ｂ／ １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン２.６g（０.００９８モル）、ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３. ４g（０.０２４６モル）および前記工程の生成物３gの混合物を５時間還流させ る。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混 合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製 生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシ リカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩基２g を単離する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合 物を得、これをアセトンから結晶化させる。融点＝１６９−１７２℃。 実施例１８ １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １８ａ／ １−ブロモ−２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりにｎ−ブチルベンゼン４.７ml（０.０３０モル ）を用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従って標記化合物２.５gを得る。 薄層クロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン）：Ｒｆ＝０.４。 １８ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 工程１８ａの化合物を用いる以外は、実施例８に記載の方法に従って粗製１− [２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これを、溶離液として１／１ の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグ ラフィーに付すことによって精製する。アセトン中のシュウ酸でシュウ酸塩を製 造する。得られた生成物をイソプロパノールから結晶化して、標記化合物１.１ ８gを得る。融点＝１６２−１６５℃。 実施例１９ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 １９ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸の代わりにビフェニル−４−イル 酢酸を用いて、実施例１ａに記載の方法に従って標記化合物を得る。 １９ｂ／ ビフェニル−４−イルエチルアルコール 工程１９ａの生成物を用いて、実施例１ｂに記載の方法に従って標記化合物を 得る。融点＝７５−８０℃。 １９ｃ／ メタンスルホン酸２−(ビフェニル−４−イル)エチル 工程１９ｂの生成物を用いて、実施例１ｃに記載の方法に従って標記化合物を 得る。融点＝７５−７７℃。 １９ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 前記工程の生成物８.３g（０.０３モル）、イソプロパノール１００ml、トリ エチルアミン１２.８ml（０.０９１５モル）および４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン７.９１ｇ（０.０３モル）の 混合物を８時間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル７０ml と混合する。該混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、 溶媒を留去して、１−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得、これをイソ プロパノール３０mlから結晶化する。融点＝１１４−１１６℃。 塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合物を得、こ れを９５％エタノールから結晶化する。融点＝２６２−２６３℃。 実施例２０ １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２０ａ／ １−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン５.６g（０.０２１１モル）、炭酸カリウム７.３g（０.０５２８モル）、アミ ルアルコール１１２mlおよび４−ヒドロキシフェネチルクロリド３.３g（０.０ ２１１モル）の混合物を５時間還流させる。塩化を濾過し、減圧下、溶媒を留去 し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液 で塩酸塩を製造して、標記化合物３gを得る。融点２２０−２２２℃。 ２０ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 塩基の形態の前記工程の化合物１g（０.００２９モル）、ＤＭＳＯ １５mlお よび６０％水素化ナトリウム１５０mg（０.００３８モル）の混合物を室温で２ 時間撹拌する。該反応混合物に１−ブロモブタン０.４ml（０.００３８モル）お よびヨウ化カリウム１５０mg（０.００１モル）を添加し、これを室温でさらに ２時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧下 、溶媒を濾去する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標 記化合物５００mgを得る。融点２１２−２１４℃。 実施例２１ １−[２−(４−(３−エトキシカルボニルプロポキシ)フェニル)エチル]−４− (３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩 酸塩 １−ブロモブタンの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いて、実施例２０ｂに 記載の方法を行う。これにより標記化合物を得、これをイソプロパノールから結 晶化する。融点＝２０４−２０５℃。 実施例２２ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−クロロピリダ−２−イ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ２２ａ／ (１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−４−イル)ト リブチルスタンナン 無水ジメトキシエタン１４０ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン１５.８５g （０.０８３７モル）および無水ジメトキシエタン１４０ml中のトリシリドラジ ン２５g（０.０８３７モル）の混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、溶媒を 留去する。残留物を無水ヘキサン４２０mlと混合し、無水テトラメチルエチレン ジアミン４２０mlを添加する。該混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ ム１５６ml（０.２５モル）（ヘキサン中１.６Ｍ溶液）を滴下する。約３０分後 、温度を０℃に上昇させ、該混合物を１５分間撹拌する。該反応混合物に塩化ト リ ブチルスタンナン４５ml（０.１６７モル）を添加する。１時間後、水／氷混合 物を非常に注意深く添加する。該反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相 を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。これによ り粗製生成物７０gを得、これを、溶離液として９５／５のシクロヘキサン／酢 酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに よって精製して、油状物の形態の標記化合物を得る。 ¹Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣl₃) − δ（ppm）：０.８４(９Ｈ;ｍ:ＣＨ₃)；１.１９ −１.５８(１８Ｈ;ｍ:ＣＨ₂− 鎖）；２.３１(２Ｈ;ｍ)；２.５３(２Ｈ;ｍ)；３ .０２(２Ｈ;ｍ)；３.５６(２Ｈ;ｓ:ベンジルメチレン)；５.７６(１Ｈ;ｍ*)；７ .１４−７.１８(５Ｈ;ｍ:芳香族)。 *サテライトバンド：³Ｊ_cis(¹Ｈ−¹¹⁷Ｓn)および³Ｊ_cis(¹Ｈ−¹¹⁹Ｓn)。 ２２ｂ／ １−ベンジル−４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン 窒素雰囲気下、前記工程の化合物１８.５g（０.０４モル）を無水ジメチルホ ルムアミド２００mlに溶解させる。該溶液に２,６−ジクロロピリジン１１.８g （０.０８モル）、Ｐd(II)(Ｐh₃Ｐ)₂Ｃl₂０.６４g、テトラメチルアンモニウム クロリド４.３８g（０.０４モル）および炭酸カリウム２.７６ｇ（０.０２モル ）を添加する。該混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで、５％硫酸溶液１０ ０ml中に注ぐ。次いで、エチルエーテルで抽出し、水性相に水酸化アンモニウム を、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせ た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶 離液として１／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラ ム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。融 点１００−１０２℃。 ２２ｃ／ ４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ ピリジン・塩酸塩 前記工程の化合物７.０g（０.０２４モル）のジクロロエタン１１０ml中溶液 を０−５℃に冷却し、クロロギ酸クロロエチル５.８ml（０.０５４モル）を添加 する。該混合物を５分間撹拌し、次いで、１.５時間還流する。減圧下、溶媒を 留去し、残留物をメタノール１００mlと混合し、該混合物を１時間還流させる。 溶媒を留去し、残留物をイソプロパノールと混合し、固体を濾過して、標記化合 物を得、９０％エタノールから結晶化する。融点＝３０５−３０７℃。 ２２ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−クロロピリ ダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニル１.３５g（０.００５３モル）、ブタノー ル２５ml、無水炭酸カリウムチップ１.７２g（０.０１２５モル）および前記工 程の生成物１.１６g（０.００５モル）の混合物を６時間還流させる。減圧下、 溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエーテル３ ０mlと混合し、形成された沈殿物を濾過して、標記化合物を得、これをイソプロ パノールから再結晶する。融点１３５−１３６℃。 実施例２３ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２３ａ／ (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)酢酸エ チル 氷浴中で冷却しつつ１時間、(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸５g （２７ミリモル）のエタノール６０ml中溶液中に塩酸ガスを通気させ、次いで、 該混合物を５時間還流させる。溶媒を留去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水 溶液と混合し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。該抽出物を濾過し、有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液と して７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で クロマトグラフィーに付すことによって精製して、３−クロロ−４−ヒドロキシ フェニル酢酸エチルを得る。 この化合物４g（１８.６ミリモル）をピリジン１４mlに溶解させ、窒素雰囲気 下、温度を０℃に維持しつつ１時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３. ３６ml（２０ミリモル）を滴下する。該混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出 する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。 粗製生成物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用い てシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、標記 化合物を得る。 ２３ｂ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸エチル 前記工程の生成物４.９g（１４ミリモル）、３−クロロベンゼンボロン酸２. ４５g（１６ミリモル）、酢酸パラジウム６３mg（０.２８ミリモル）、炭酸カリ ウム４.８４g（３５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムプロミド４.５g （１４ミリモル）の水１９ml中混合物を７０℃で１時間撹拌する。次いで、冷却 し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、減圧下 、溶媒を留去する。粗製反応生成物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／ 酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこと によって精製して、油状物の形態の標記化合物を得る。 ２３ｃ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸 前記工程で得た生成物および水酸化カリウム１.５７g（２８ミリモル）のメタ ノール３９ml中混合物を８０℃で２時間加熱する。減圧下、溶媒を留去し、残留 物を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物をヘキサンで処理し て、白色沈殿物を得る。これを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化 して、標記化合物１.４gを得る。融点９２−９４℃。 ２３ｄ／ １−[２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)アセチル]−４−ヒ ドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物１.２g（４.３ミリモル）、４−ヒドロキシ−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)ピペリジン１.２g（４.３ミリモル）、塩化メチレン１ ７.２ml、トリエチルアミン１.５４ml（１１ミリモル）およびＢＯＰ １.９g（ ４.３ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで、水中に注ぎ、塩 化メチレンで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸溶液で、水で、１Ｎ水酸化ナトリウム 溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾 過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として１／１のシクロヘ キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに 付すことによって精製して、白色固体の形態で標記生成物を得る。融点１５４− １５５℃。 ２３ｅ／ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４− ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン テトラヒドロフラン１７ml中の前記工程の化合物１.６g（３.１５ミリモル） を還流温度に加熱し、還流を４時間維持しつつ、テトラヒドロフラン１２ml中の ボラン／ジメチルスルフィド０.９２ml（９.３ミリモル）を添加する。該溶液０ ℃に冷却し、メタノール１５mlを添加し、該混合物を還流下で３０分間撹拌する 。減圧下、溶媒を留去し、残留物を水（１５ml）と混合し、濃水酸化アンモニウ ムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相 を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。該生成物 を、溶離液として１／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲ ルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、油状物の形態で 標記生成物１.２gを得る。 ２３ｆ／ １−[２−(２,３−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−( ３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸 塩 １００℃で１時間、前記工程の化合物１.２g（２.４３ミリモル）、氷酢酸１ ２.７mlおよび９６％硫酸３mlを加熱する。該混合物を水／氷混合物中に注ぎ、 ２０％水酸化ナトリウム溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、得られた混合 物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下、溶媒を留去する。該生成物を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢 酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに よって精製する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で得られた生成物の塩酸塩 を製造する。 白色固体を得る。融点２０４−２０６℃。 実施例２４ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２４ａ／ (２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)酢酸エ チル (３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸の代わりに製造例４に従って製造 した(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸を用いる以外は、実施例２３ａ に記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｂ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸エチル 工程２３ａの生成物の代わりに前記生成物を用い、３−クロロベンゼンボロン 酸の代わりにベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従 って標記化合物を得る。 ２４ｃ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 前記工程のエステルを用いる以外は、実施例２３ｃに記載の方法に従って標記 化合物を得る。 ２４ｄ／ １−[(３−クロロビフェニル−４−イル)アセチル]−４−ヒドロキ シ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン 工程２３ｃの生成物の代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例２３ ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｅ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−ヒドロ キシ−４−(２−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン 工程２３ｄの生成物の代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例２３ ｅに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｆ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３− トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程２３ｅの生成物の代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例２３ ｆに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２２７℃。 実施例２５ １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２５ａ／ ２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)酢酸エチルの代わ りに２−(ｐ−ブロモフェニル)エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸 の代わりに３,５−ジクロロベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに 記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２５ｂ／ メタンスルホン酸２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル) エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代わりに前記工程の生成 物を用いる以外は、実施例１ｃに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２５ｃ／ １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４ −(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・ 塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピルの代わりに前記工程 の生成物を用いる以外は、実施例１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。 融点＝２００−２０２℃。 実施例２６ １−[２−(２',４'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３,５−ジクロロベンゼンボロン酸の代わりに２,４−ジクロロベンゼンボロン 酸を用いる以外は、実施例２５に記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝ ２０４−２０６℃。 実施例２７ １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２７ａ／ (２−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 ３−クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を用いる以外は、実 施例２３ｂに記載の方法に従って、標記化合物を固体の形態で得、これを酢酸エ チルから結晶化する。融点＝１０３−１０５℃。 ２７ｂ／ １−[(２−クロロビフェニル−４−イル)アセチル]−４−ヒドロキ シ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わりに前記工程の化合物を 用いる以外は、実施例２３ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝４ ６−４９℃。 ２７ｃ／ １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３− トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−[(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)アセチル]−４−ヒドロキシ− ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンの代わりに前記工程の生成物 を用いる以外は、実施例２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って標記化合物を 得る。融点＝２１０−２１２℃。 実施例２８ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−( ３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸 塩 ２８ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロピオン酸エチル ４−ブロモフェニル酢酸エチル７.５g（３１ミリモル）をＤＭＦ １２０mlに 溶解させ、水素化ナトリウム２.５g（油中６０％分散物）をゆっくりと添加する 。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１０℃に冷却し、ヨウ化メチル４ .１ml（６１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、 水／氷混合物を中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として９５／５ のシクロヘキサン／酢酸混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ ーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。 ２８ｂ／ ２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピオン 酸 窒素雰囲気下、前記工程の生成物２.１８g（８ミリモル）、３−クロロベンゼ ンボロン酸１.３８g（８.８ミリモル）、重炭酸ナトリウム２.７６g（２０ミリ モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド２.５８ｇ（８ミリモル）および酢 酸パラジウム４０mgの水１１ml中混合物を７０℃で３時間加熱する。冷却後、酢 酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶 媒を留去する。 粗製反応生成物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物 を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して 、標記酸のエチルエステル１.８５gを得る。この生成物をメタノール１４ml中の 水酸化カリウム０.７gと混合し、該混合物を８０℃で３時間加熱する。溶媒を留 去し、残留物を水中に注ぐ。該混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。次いで、塩 化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶 媒を留去する。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化して、白 色固体の形態で標記化合物１gを得る。融点＝１４５−１４６℃。 ２８ｃ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピ ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ ジン・塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わりに前記工程の化合物を 用いる以外は、実施例２３ｄ、２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って標記化 合物を得る。融点＝２１５−２１７℃。 実施例２９ １−[２−(２−フルオロビフェニル−４−イル)プロピル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わりにフルルビプロフェン を用いる以外は、実施例２３ｄ、２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って、標 記化合物を得る。融点１８１−１８３℃（遊離塩基）；融点＝２０４−２０６℃ （塩酸塩）。 実施例３０ １−[２−(４−メトキシビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および１− [２−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−メトキシビフェニル１１.５g（０.０６５２モル）、ジクロロエタン５０m lおよび臭化ブロモアセチル５.４２g（０.０６２５モル）を混合する。該混合物 を−１０℃に冷却し、三塩化アルミニウム９.３g（０.０７０モル）を添加する 。該混合物を−１０℃で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、二相を分離し 、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下、溶媒を留去し、粗製生成物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン ／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ とによって精製する。３−ブロモアセチル−４−メトキシビフェニルおよび４' −ブロモアセチル−４−メトキシビフェニル異性体の７２：２５混合物から トリエチルシラン５.８ml中の前記異性体混合物５.８g（０.０１９モル）を３時 間還流させる。該混合物を氷中に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウムを、pＨが塩基性 になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す。残留物をブタノール１６０mlと混合し、４ −(３−トリフルオロメルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン５.１ ｇ（０.０１９モル）および炭酸カリウム５.９g（０.０４２７モル）を添加する 。該混合物を６時間還流させ、形成された塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去する 。残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として７／３のシク ロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ ー ロマトグラフイー；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。わずかに 高いＲｆを有する生成物は、１−[２−(４−メトキシビフェニル−３−イル)エ チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ リジンに相当し、塩酸のエチルエーテル中飽和溶液でこの塩酸塩を製造する。０ .９gを得る。融点＝１８５−１８７℃（アセトンから結晶化）。１−[２−(４' −メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンに相当するわずかに低いＲｆを有す る生成物を固体形態でイソプロピルエーテルから単離する。融点＝１２０−１２ ３℃。 実施例３１ １−[２−(４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 実施例３０に従って製造した１−[２−(４'−メトキシビフェニル−４−イル) エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ ピリジン０.５g（１.１４ミリモル）を酢酸中３３％臭化水素酸３.５mlに溶解さ せ、該溶液を３.５時間還流する。次いで、氷中に注ぎ、該混合物に濃水酸化ア ンモニウム溶液を添加し、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、 乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として７／３のシクロヘ キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに 付すことによって精製する。塩酸のエチルエーテル中飽和溶液で塩酸塩を製造し て、標記生成物０.４３gを得、これを９５％エタノールから結晶化する。融点＝ ２４８−２５４℃。 実施例３２ １−[２−(４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニル−４−イル)エチル] −４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン・塩酸塩 実施例３１の生成物（遊離塩基）４００ml（０.９ミリモル）、ＤＭＳＯ ５ml および６０％水素化ナトリウム４９mgの混合物を室温で２時間撹拌する。ヨウ化 カリウム４６mgおよび１−ブロモ酪酸エチル０.１７ml（１ミリモル）を添加す る。該混合物を室温で２時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機 相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物 を、溶離液として８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲ ルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩酸のエチルエ ーテル／イソプロパノール混合物中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合物を 得る。融点＝２４２−２４７℃。 実施例３３ １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３３ａ／ ２−(ビフェニル−３−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)酢酸エステルの代 わりに３−ブロモフェネチルアルコールを用い、３−クロロベンゼンベロン酸の 代わりにベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って 標記化合物を得る。融点＝５８−６０℃。 ３３ｂ／ ｐ−トルエンスルホン酸２−(ビフェニル−３−イル)エチル ピリジン５ml中の前記工程の生成物０.７g（３.５ミリモル）および塩化トシ ル１g（５.２ミリモル）を室温で一夜撹拌する。該混合物を１Ｎ塩酸溶液中に注 ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。次 いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。残留物を、溶離液とし て９／１の、次いで、８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリ カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、油状物の形 態で標記化合物を得る。 ３３ｃ／ １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピルの代わりに前記工程 の生成物を用いる以外は、実施例１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。 融点＝１９１−１９２℃。 実施例３４ １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４ −(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・ 塩酸塩 ３４ａ／ ２−(３'−クロロ−４−フルオロビフェニル−４−イル)エタノー ル (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)酢酸エチルの代わ りに２−(ｐ−ブロモフェニル)エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸 の代わりに３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例 ２３ｂに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ３４ｂ／ メタンスルホン酸２−(３'−クロロ−４−フルオロビフェニル−４ −イル)エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代わりに前記工程の生成 物を用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って標記化合物を得る。 ３４ｃ／ １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−４−イル)エ チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ リジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピルの代わりに前記工程 の生成物を用いる以外は、実施例１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。 融点＝２１８−２２０℃。 実施例３５ １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３ −トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３５ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジメトキシエタン ４−ブロモアセトフェノン２g（０.０１モル）、オルトギ酸トリメチル５.６ ６７gの混合物を３時間還流させる。冷却後、セライト上で濾過し、濾過した溶 液を蒸発させて、油状物の形態で標記生成物２.４gを得る。 ３５ｂ／ ２,２−ジメトキシ−２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル− ４−イル)エタン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸エチルの代わりに前記工程の生 成物を用い、３−クロロベンゼンボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフ ェニルベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標 記化合物を得る。 ３５ｃ／ ４−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセトフェノン ０℃で、前記工程の生成物４.６g（０.０１０５モル）の塩化メチレン４ml中 溶液にトリフルオロ酢酸４mlおよび水４mlの溶液を添加する。該混合物を室温で ２時間撹拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過 し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として９／１のシクロヘキ サン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付 すことによって精製して、標記生成物１.９７gを得る。 ３５ｄ／ α−ブロモ−４−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセトフェノ ン ０℃で、前記工程の生成物１.９７ｇ（７.５ミリモル）のメタノール５.４ml 中溶液に臭素０.３８ml（７.５ミリモル）を滴下する。該混合物を室温で３時間 撹拌し、溶媒を留去し、残留物を水と混合し、該混合物を酢酸エチルで抽出する 。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記 生成物２.３gを得る。 ３５ｅ／ １−ブロモ−２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル )エタン 前記工程の生成物１.２g（３.５ミリモル）、トリフルオロ酢酸４.４mlおよび トリエチルシラン２.３mlを混合し、該混合物を３時間還流させる。次いで、濃 水酸化ナトリウム溶液および氷からなる混合物中に注ぎ、該反応媒体を酢酸エチ ルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標 記化合物を得る。 ３５ｆ／ １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル)エチル ]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピルの代わりに前記工程 の生成物を用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って標記化合物を得る。融 点＝１７６−１７８℃。 実施例３６ １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３６ａ／ １,２−ジイソブチルベンゼン 窒素雰囲気下、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ中２Ｍ溶液に１,２− ジフタルアルデヒド９.４g（０.０７モル）のＴＨＦ ３０ml中溶液を滴下する。 次いで、該混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、 減圧下、ＴＨＦを留去し、残留物をエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として７／３ のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグ ラフィーに付すことによって精製する。得られたジオールを無水エタノール１１ ０mlに溶解させ、９６％硫酸５mlおよび１０％Ｐd／Ｃ ０.６７gを添加する。該 混合物を大気圧および室温で水素添加する。理論値の水素が消費された後（約７ 時間）、触媒を濾過し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物 を重炭酸塩水溶液で、次いで、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去して、油状物の形態で標記化合物３.９gを得る。 ３６ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エタン イソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例４ａ に記載の方法に従って標記化合物を得る。 ３６ｃ／ １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリ フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エタンの代わりに前記工程の生成 物を用い、得られた塩基を塩酸の代わりにシュウ酸で処理する以外は、実施例４ ｂに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１７５−１７８℃。 実施例３７ １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３７ａ／ １,２−ジプロピルベンゼン １,２−ジフタルアルデヒドの代わりに１,２−ジカルボキシアルデヒドを用い る以外は、実施例３６ａに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ３７ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジプロピルフェニル)エタン １,２−ジイソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、 実施例３６ｂに記載の方法に従って標記化合物を得る。 ３７ｃ／ １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(３,４−ジイソプロピルフェニル)エタンの代わりに前記工 程の生成物を用いる以外は、実施例３６ｃに記載の方法に従って標記化合物を得 る。融点＝１８０−１８２℃。 実施例３８ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−(６−クロロピリダ− ２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニルの代わりに１−ブロモ−２−(４−シクロ ヘキシルフェニル)エタン（実施例１９ａに従って製造した）を用いる以外は、 実施例２２ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。 実施例３９ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(６−クロロピリダ−２ −イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ ンの代わりに４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ ピリジン（実施例２２ｃに従って製造した）を用いる以外は、実施例１ｄに記載 の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１８５−１９０℃。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年２月１７日 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、 Ｒ₁は、水素、ハロゲンまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ基であり、 Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまた は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり、 Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、 Ｘは、 （ａ）(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇)カルボキシア ルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)カル ボキシアルコキシまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ 、 （ｂ）(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇) シクロアルキルメチル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニ ルから選択される基(ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ −もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノによって置換されていてもよい)、ま たは （ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルフェ ニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニル チオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択され る基（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アル キルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカ ルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカ ルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハ ロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一置換または多置換されていてもよい） である］ で示される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第四アンモニウム塩。 ２．Ｘがフェニル基の４位にある請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、フェニルがハロゲン１〜３個、ＣＦ₃１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ ル１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミノ１〜３個 、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルア ミノ１〜３個、カルボキシル１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル１〜３ 個、アミノカルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ カルボニル１〜３個、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキル１〜３個またはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個によって置換さ れている基（ｃ）である請求項１または２記載の化合物。 ４．(ａ)式(II)： ［式中、ＹおよびＲ₁は、請求項１における(Ｉ)についての定義と同じである］ で示されるアリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを式(III)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、請求項１における(Ｉ)についての定義と同 じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望により、その塩もしく は溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換させることを特徴とする、式( Ｉ)で示される化合物、その塩もしくは溶媒和物またはその第四アンモニウム塩 の製造方法。 ５．(ａ)式(IV)： ［式中、Ｒ₁は、請求項１における(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物を、式(Ｖ)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、請求項１における(Ｉ)についての定義と同 じである］ で示される酸の機能性誘導体と反応させ、 （ｂ）得られた式(VI)： で示される化合物のカルボニル基を還元させ、 （ｃ）得られた式(VII)： で示される中間ピペリジノールを脱水させ、 （ｄ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望によりその塩もしくは 溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換することを特徴とする、Ｙが−Ｃ Ｈ−である式(Ｉ)で示される化合物、その塩もしくは溶媒和物およびその第四ア ンモニウム塩の製造方法。 ６．式(II')： ［式中、Ｒ₁'は、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アル コキシである］ で示される化合物およびその塩。 ７．式(ｉ)： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＹは、請求項１における(Ｉ)についての 定義と同じであり、Ｗは、メチレン基またはカルボニル基である］ で示される化合物およびその塩。 ８．水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ)： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよく、Ｌ'は、離脱基である ］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、下記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ)： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよく、Ｘ'は、所望により、 ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ、 カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−も しくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、 ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一置 換または多置換されていてもよいフェニルである］ で示される化合物の製造方法。 ９．水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ')： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧは、下記定義と同じであり、Ｌ'は、請求項８に おける(ｗ)についての定義と同じである］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、下記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')： ［式中、Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アル キルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または (Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、Ｘ'は、請求項８における(ｔ)についての定義と同 じであり、Ｇは、カルボキシル基または基Ｌ−ＣＨ₂−である(ここで、Ｌは、離 脱基である)］ で示される化合物の製造方法。 １０．離脱基Ｌ'が臭素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である 請求項８または９記載の方法。 １１．用いられるパラジウム塩が酢酸パラジウムである請求項８〜１０のいず れか１項記載の方法。 １２．用いられる強塩基が水酸化アルカリ金属および炭酸アルカリ金属から選 択される請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。 １３．相転移剤がハロゲン化テトラアルキルアンモニウムである請求項８〜１ ２のいずれか１項記載の方法。 １４．反応が３０℃と還流温度との間の温度で行われる請求項８〜１３のいず れか１項記載の方法。 １５．_請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の有効量を含有してなる神 経栄養活性／神経保護活性を有する 医薬組成物。 １６．該化合物が少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合される、 単位投与形態の請求項１５記載の医薬組成物。 １７．該化合物０.５〜７００mgを含有してなる請求項１６記載の医薬組成物 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フールニエ，ジャクリーヌ フランス、エフ−31830プレーザンス−デ ュ−トゥーシュ、リュ・ドゥ・ビラゼル (72)発明者 グッツィ，ウムベルト イタリア、イ−20148ミラノ、ヴィア・ド ン・ニョッキ28番 (72)発明者 イエルミーニ，アレッサンドラ イタリア、イ−21010アルサゴ・セプリオ、 ヴィア・ボッカッチオ10番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、 Ｒ₁は、水素、ハロゲンまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ基であり、 Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまた は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり、 Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、 Ｘは、 （ａ）(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇)カルボキシア ルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)カル ボキシアルコキシまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル(Ｃ₃−Ｃ₆)アルコキシ 、 （ｂ）(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₇) シクロアルキルメチル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニ ルから選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)ア ルコキシ、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ −もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノによって置換されていてもよい）、ま たは （ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルフェ ニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニル チオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択され る基（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル 、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アル キルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカ ルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカ ルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハ ロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一置換または多置換されていてもよい） である］ で示される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその第四アンモニウム塩。 ２．Ｘがフェニル基の４位にある請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、フェニルがハロゲン１〜３個、ＣＦ₃１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ ル１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミノ１〜３個 、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルア ミノ１〜３個、カルボキシル１〜３個、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル１〜３ 個、アミノカルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ カルボニル１〜３個、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄ )アルキル１〜３個またはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル１〜３個によって置換さ れている基（ｃ）である請求項１または２記載の化合物。 ４．（ａ）式(II)： ［式中、ＹおよびＲ₁は、請求項１における(Ｉ)についての定義と同じである］ で示されるアリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを式(III)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、請求項１における(Ｉ)についての定義と同 じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望により、その塩もしく は溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換させることを特徴とする、式( Ｉ)で示される化合物、その塩もしくは溶媒和物またはその第四アンモニウム塩 の製造方法。 ５．（ａ）式(IV)： ［式中、Ｒ₁は、請求項１における(Ｉ)についての定義と同じである］ で示される化合物を、式(Ｖ)： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、請求項１における(Ｉ)についての定義と同 じである］ で示される酸の機能性誘導体と反応させ、 （ｂ）得られた式(VI)： で示される化合物のカルボニル基を還元させ、 （ｃ）得られた式(VII)： で示される中間ピペリジノールを脱水させ、 （ｄ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望によりその塩もしくは 溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換することを特徴とする、Ｙが−Ｃ Ｈ−である式(Ｉ)で示される化合物、その塩もしくは溶媒和物およびその第四ア ンモニウム塩の製造方法。 ６．式(II')： ［式中、Ｒ₁'は、ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アル コキシである］ で示される化合物およびその塩。 ７．式(ｉ)： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＹは、請求項１における(Ｉ)についての 定義と同じであり、Ｗは、メチレン基またはカルボニル基である］ で示される化合物およびその塩。 ８．水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ)： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよく、Ｌ'は、離脱基である ］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、下記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ)： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよく、Ｘ'は、所望により、 ハロゲン、ＣＦ₃、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、シアノ、アミ ノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アシルアミノ、 カルボキシル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−も しくはジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、 ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはハロゲノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルによって一置 換または多置換されていてもよいフェニルである］ で示される化合物の製造方法。 ９．水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ')： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧは、下記定義と同じであり、Ｌ'は、請求項８に おける(ｗ)についての定義と同じである］ で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)₂［式中、Ｘ'は、下記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')： ［式中、Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣＦ₃、(Ｃ₃−Ｃ₄)アル キルまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ基であり、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、水素または (Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルであり、Ｘ'は、請求項８における(ｔ)についての定義と同 じであり、Ｇは、カルボキシル基または基Ｌ−ＣＨ₂−である（ここで、Ｌは、 離脱基である）］ で示される化合物の製造方法。 １０．離脱基Ｌ'が臭素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である 請求項８または９記載の方法。 １１．用いられるパラジウム塩が酢酸パラジウムである請求項８〜１０のいず れか１項記載の方法。 １２．用いられる強塩基が水酸化アルカリ金属および炭酸アルカリ金属から選 択される請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。 １３．相転移剤がハロゲン化テトラアルキルアンモニウムである請求項８〜１ ２のいずれか１項記載の方法。 １４．反応が３０℃と還流温度との間の温度で行われる請求項８〜１３のいず れか１項記載の方法。 １５．活性成分として請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含有してな る医薬組成物。 １６．活性成分が少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と混合される、 単位投与形態の請求項１５記載の医薬組成物。 １７．活性成分０.５〜７００mgを含有してなる請求項１６記載の医薬組成物 。