PL187087B1

PL187087B1 - Pochodna 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób jej wytwarzania, pochodna pirydylotetrahydropirydyny, pochodna 1-fenyloalkilopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL187087B1
Application number: PL96324216A
Authority: PL
Inventors: Domenico Badone; Marco Baroni; Rosanna Cardamone; Jacqueline Fournier; Umberto Guzzi; Alessandra Ielmini
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 2004-05-31
Also published as: DK0837848T3; AU6461996A; EE03870B1; PL324216A1; CY2312B1; NO976079D0; IS4641A; CN1153765C; JP3302351B2; PL192353B1; BR9608662A; TR199701710T1; FR2736053A1; PT837848E; JP2001114763A; SK283707B6; WO1997001536A1; HK1014952A1; CA2225746A1; US5981754A

Abstract

1 P o ch od n a 1 -fe n y lo a lk ilo -1 , 2, 3, 6-te tra h y d ro p iry d y n y o w z o rz e (I) w k tórym Y o z n acza -C H - lub -N -; R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3, grupe (C3-C4)alkilo lub (C 1-C4 alkoksy, R2 o z n a cz a atom w o d o ru , atom c h lo r o w c a , h y d ro k sy l lub C F3, gru p e ( C 3-C 4)a lk ilo lub ( C 1-C4))a lk o k sy , R 3 i R4 k a z d y o z n a c z a atom w o d o ru lub ( C 1- C 3)a lk ilo , X o zn acza (a) (C 3-C6 alkilo, (C 3-C6)alkoksy, (C 3-C 7)karboksyalkilo , ( C 1-C4)alkoksykarbonylo(C3-C7)alkilo , (C 3-C 7)karboksyalkoksy lub ( C 1-C 4 )a lk o k sy k a rb o n y lo - -(C3-C6)alkoksy; (b) grupe w y b ra n a z (C 3 -C 7 )c y k lo a lk ilo , ( C 3- C 7)cy k lo a lk o k sy , (C 3 -C 7)c y k lo a lk ilo m e ty l, (C 3 -C 7 )c y k lo a lk ilo a m in o 1 c y k lo h e k s e n y lo , p rz y czym grupy te m oga byc podstaw ione przez atom chlorow ca, hydroksyl, ( C 1-C 4)alkoksy, karboksyl, ( C 1-C 4)alkoksykarb o nyl, am ino lub m ono- lub d i-(C 1-C 4)alkiloam in o, lub (c ) gru p e w y b ra n a z fe n y lo , fe n o k sy , fen ylo am in o , N ( C 1-C 3)a lk ilo fen y lo a m in o , fe n y lo m e ty l, fe n y lo e ty l, fe n y lo k a rb o n y l, fe n y lo tio , fe n y lo su lfo n y l, fen ylo - -su lfin y l i sty ry l, p rz y c z y m g ru p y te m o g a b y c m ono- lub p o lip o d sta w io n e w gru p ie fe n y lo p rz e z atom c h lo ro w c a , C F 3, ( C 1- C 4)a lk ilo , ( C 1-C 4)alk o k sy , cyjano, amino, mono- lub d i-(C 1-C4)aikiloam ino, ( C 1- C 4 ) cyloam ino, karboksyl, ( C 1-C 4)aIkoksykarbonyl, am m okarbonyl, m ono- lub d i-(C 1-C 4 )alk iio am m o karb o n yl. a m in o (C 1-C 4)alkllo , h y d ro k sy (C 1-C 4 )alk tlo lub h a lo g e n o (C 1-C 4 )alk ilo , ich so le 1 so lw a ty i ich c z w a r to rz e d o w e so le am o n o w e 7 Poch od n a p iry d y lo te tra h y d ro p iry d y n y o w z o r z e (II') w którym R 1 * o z n a c z a atom c h lo r o w c a , C F 3 , (C 3 -C 4)a lk ilo lub ( C 1-C 4)a lk o k sy , i ich so le , p rz y c z y m p o ch o d n a ta nie sta n o w i 4-( 3-flu o ro p iryd - -2 - y lo )- 1 , 2, 5, 6-tetrah yd ro p iryd y n y 8 Poch od n a 1 -fe n y lo a lk ilo p ip e ry d y n y o w z o r z e (1) PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn podstawionych w pozycji 4 o działaniu neurotroficznym i neuroochronnym, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz nowych związków pośrednich stanowiących pochodną pirydylotetrahydropirydyny i pochodną 1-fenyloalkilopiperydyny.

W opisie EP-0458696 opisane jest stosowanie 1-(2-naftyloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń mózgowych i neuronalnych. W opisie WO 93/11107 opisane są piperydyny i tetrahydropirydyny o działaniu ochronnym w uszkodzeniach powodowanych przez stany niedotlenienia/niedokrwienia. Znaleziono, że niektóre fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny podstawione grupą fenylową lub pyridylową wspomagają działanie neurotroficzne układu nerwowego, które jest podobne do działania czynnika wzrostu nerwu (NGF), i mogą odbudować funkcję komórek, które są uszkodzone lub wykazują anomalie w ich działaniu fizjologicznym. Zgodnie z jedną swoich cech wynalazek dotyczy związków o wzorze (I):

w którym

Y oznaczz -CH- lub -N-;

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3, grupę (C;,-C,i)alkik3 lub (Cl;C.-O^H«Z<sy;

R? oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl lub CF3, grupę (C3-C4)alkilo lub (CrCTłalkoksy;

R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkilo; i

X oznacza (a) (Ca-Cejalkilo, ^-Cńjalkoksy, (C3-C7)karboksyalkilz, (Cl-C4)αlkoksykarbonylz-(C3-C6)alkilo, (C3-C7)karboksyalkzksy lub (C1-C4)alkoksykarbonylo(C3-Cć)alkoksy;

(b) grupę wybraną z (C3;C7)zykloalkilo, (C3-^”7)t^c^ł<l<^^^^I^oksy, (Ck-Cklcykloalkilometylu, (C3-C7)cykloalkiloamino i cykloheksenylu, przy czym grupy te mogą być podstawione przez atom chlorowca, hydroksyl, (CrCHalkoksy, karboksyl, (Cl;C4)alkzksykcrbzayl, amino lub monolub di-(^1-C4)i^:^^iloamino; lub (c) grupę wybraną z fenylo, fenoksy, fenyloamino, N(Cl-C3)αlkilofenyloαmiao, feaylzmety-lu, fenyloetylu, fenylokarbonylu, fenylotio, fenylosulfonylu, fenylosulfinylu i styrylu, przy czym grupy te mogą być mono- lub polipodstawione w grupie fenylo przez atom chlorowca, CF3, (C1-C4)ałkiio, (C1-C4)alkoksy, cyjano, amino, mono- lub di-(C1-C4)alkiloamino, (C1-C4)-acyloamino, karboksyl, (Cl-C4)alkzksykarbzayl, amiaokcrbznyl, mono- lub di-(Cl-C4)alkiio-αmiaokαrboayl, ami:^<^(i^1-C4)^^kilo, hydroksy(Cl-C4)alkilz lub halogeno(Cl;C4)alkilz, ich soli i solwatów i ich czwartorzędowych soli amonowe.

W niniejszym opisie termin oznacza grupę metylową, etylowa, n-propylową i i-propylową.

Termin ,,(CrC4)alkilo” oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, n-butylową, i-butylową, s-butylową i t-butylową.

187 087

Termin „IC3 tC-)alkilo” oznacza nasyconą lub nienasyconą grupę węglowodorową zat wierającą od 3 do 6 atomów węgla, taką jak, na przykład, ntprapylową, ifprapylawą, nfbutylawą3 ifbueylową3 stbutylową, ttbutylową, mpentylOwą, ifpentylawą, neopentylową, etpentylawą3 ntbeksylową, itheksylową etc.

Termin „alkoksy” oznacza grupę hydroksylową podstawioną grupą alkilową, alkenylową lub alkynylawą.

Gdy X oznacza grupę fenylową, to nomenklatura stosowana dla grupy hifenylowej speb nia przepisy )UPAC, to jest numer pozycji w dwu pierścieniach jest jak następuje:

•ćHS

5' 6* 65 i grupy o tej strukturze mają następujące nazwy;

5' 6' 65 bifenylilo- 3

3' 2'

4' bifenylilo- 2

5’ 6' 6 5

Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze I)), w którym X jest w pozycji 4 grupy fenylo, a także ich sole, zwłaszcza te z nich, które są akceptowalne farmaceutycznie, solwaty i czwartorzędowe sole amonowe.

Szczególnie korzystną grupą związków są te ze związków o wzorze I)), w którym X oznacza grupę Ic) reprezentowaną przez związki w których grupa fenylowa jest podstawiona 1 do 3 atomami chlorowca, 1 do 3 CF3, 1 do 3 ICltC4)alkila, 1 do 3 (CltC4)alkaksy, 1 do 3 cyjano, 1 do 3 amino, 1 do 3 monot lub ditIClfC4)alkrloamina, 1 do 3 ICllC4)acyloamino, 1 do 3 kaabaksyl, 1 do 3 IC1tC4)alkoksykarbonyl, 1 do 3 aminokarbonyl, 1 do 3 monot lub dk tICltC4)alkiloaminakarbonyl, 1 do 3 amino IClfC4)alkila, 1 do 3 hydroksyl tC4)alkilo lub 1 do 3 halageno(CltC4)alkilo.

187 087

Inna korzystna grupa związków składa się ze związków o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę -CH-, a Ri oznacza CF3.

Jeszcze inna korzystna grupa związków składa się ze związków o wzorze (I), w którym Y oznacza atom azotu, a Ri oznacza atom chloru. Następujące związki według wynalazku są szczególnie korzystne:

l-[2-(4-izobutylofenylo)propylo]-4-(3-trifluorometylfenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[(2S)-2-(4-izobutylofenylo)propylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

-[(2R)-2-(4-izobutylofenylo)propylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

l-[2-(4-izobutylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylfenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna;

- [2-(4-tert-butylofenylo)etylo] -4-(3 -trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(4-izobutylofenylo)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetra-hydropirydyna;

-[2-(4-izopropylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(3'-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(2'-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l ,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(4'-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(4'-fluorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(3'-trifluorometylobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna;

l-[2-(4-cykloheksylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna;

-[2-(bifenylilo-4)-2-etylo]-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(bifenylilo-4)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

-[2-(4-fenoksyfenylo)-2-etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;

-[2-(4-benzylofenylo)-2-etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(4-n-butylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna;

-[2-(bifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; l-[2-(4-n-butoksyfenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna;

-[2-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna;

l-[2-(bifenylilo-4)etylo]-4-(6-chloropirydylo-2)-l,2,3,6-tetrahydropirydyna;

l-[2-(2,3'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

l-[2-(3-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, l-[2-(3',5'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

l-[2-(2',4'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

-[2-(2-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, l-[2-(3'-chlorobifenylilo-4)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyna;

l-[2-(2-fluorobifenylilo-4)propylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

l-[2-(4-metoksybifenylo-3-yl)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

187 087

I-[2-(4'-metoksybifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-I,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

1-[2-(4'-hydrzksybifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylfenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna,

1-|2-(4'-etzZsbkαrboaykzbutoZsbbifeaylilo-4)etyloł-4-(3-ΐrifluzrometblofenylo)-1,2,3,6)-tetrahydropirydyna;

1-[2-(bifeaylz-3-yl)etylz]-4-(3-trifIuzrzmetylfenylo)-1,2.3,6-tetrahydrzpirydyaa;

1-[2-(3'-zhlzro-4'-fluorobifenylilo-4)utylo]-4-(3-trifluzrometylofenylo)-1,2.3,6-tetrα-hydropirydyna;

1-[2-(2'-trifluorometblobifeaylilz-4)etylz]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2.3,6-tetra-hydropirydyna;

1-[2-(3.4-diizzbutblzfuaylo)utylz]-4-(3-ΐrifluzrometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna;

1-[2-(3.4-dipropylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2.3.6-tet:rahydropirydyaα; 1-[2-(4-cγklzheksyΊzfeaylo)etγloj-4-(6-chlorzirydγlz-2)-1,2,3,6-tetrahydrzpirydyaa; 1-[2-(4-izobutγkzfeayΊ(z)przpylol-4-(6-zhkzrzpirydγlz-2)-1,2,3,6-tetrahydropirydy'na;

i ich sole.

Wśród nich najkorzystniejsza jest l-[2-(bifenyl-4-ilo)etylo]-4-(3-trifluorzmetylzfenylo)-1.2,3,6-tetrahydropirydyaa, jej sól lub solwat.

Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), ich soli lub solwatów i czwartorzędowych soli amonowych, w którym:

(a) αrylo-1,2,3,6-tetrαhydropirydyaę o wzorze (II):

w którym Y i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się taką jak, na przykład, atom chloru, boru lub jodu lub grupę metanosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy lub trifluorzmetylosulfoayloksy;

i (b) powstały zwiyzek o wzooze (o) wyodręboia się i ewe ntualnie amoks/taka wjeg o sól lub solwat lub czwartorzędową sól amonową.

Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze między temperaturą pokojową i temperaturą refluksu stosowanego rozpuszczalnika.

187 087

Korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohol alifatyczny o i do 6 atomach węgla, taki jak metanol, etanol, izopropcnal, n-butanol lub n-pentcaal, ale możliwe jest ntanawame również innych rozpuszczalników takich jak heksan, dimetyloformamid, dirtylonulfotlenek, sulfolan, acetonitryl, pirydyna i tym podobne.

Korzystnie reakcję prowadzi się w obeczaśyi środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkaliyzzrgo lub Metyloamina, zwłaszcza w przypadku, gdy L oznacza atom chlorowca.

Temperatura reakcji może zmieniać się od temperatury pokojowej (około 20°C) do temperatury refluksu, czas reakcji również emienia się adaawirdaia. Zwykle, po 6 do i2 godzinach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną reakcja dobiega końca i może być wyodrębniony za pomocą konwencjonalnych technik produkt końcowy w postaci wolnej zasady lub jej soli, wolną zasadę można przekształcić w jej sól przez zwykłe zasalanie w rozpuszczalniku ozgaalyeaym, takim jak alkohol, korzystnie etanol lub izopropanol, eter taki jak 1,2 -dimetoksyetan, actcn etylu, aceton lub węglowodorów, taki jak heksan.

Alternatywnie, związki o wzorze (I) w którym Y ozzαyzα -CH-, ich sole lub solwaty, lub czwartorzędowe sole amonowe można otrzymać w sposobie, w którym:

σν) w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (V):

O ll

HO-Ο-

(V) w którym R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie, (b) grupę karbo^^wą o wzorze (VI):

(VI) redukuje się,

187 087

Ic) przejściowy piperydynol o wzorze IVII):

HO

adwodaanra się

Id) powstafy zwiyzek i) wzone (Γ) wyodrębnia się i ewęntualrnt plzeksię w jeg o sól lub solwat, lub czwartorzędową sól amonową.

Etap reakcji Ia) korzystnie można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym w tempef raturze pomiędzy i10°C i tempeI'aturąaeίluZsu mieszaniny reakcyjnej.

Odpowiednie funkcyjne pochadnu kwasu o wzorze IV), które mogą być stosowane to wolne kwasy ewentualnie aktywowane Ina przykład BOP), bezwodnik, mieszany bezwodnik, aktywny ester lub halogenek kwasowy, korzystnie bromek. Szczególnie korzystnym estrem jest ester plnrtroeunylowy, ale odpowiedni jest również ester mutaksyeenylawy, tritylowy, beneahydrylowy i estry podobne.

Temperatura reakcji może zmieniać się od i10°C do temperatury refluksu, ale na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze paZajowej lub w 30t50°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w niskiej temperaturze, jeśli jest ona egzotermiczna, tak jak w przypadku, gdy jako funkcyjną pochodną kwasu stosuje się chlorek o wzorze IV).

Jako rozpuszczalnik reakcji stosuje się korzystnie rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chlorek metylenu, dichloroetan, 1,1,1 ttrichloaoetαn, chlaaoeorm lub tym podobne, lub αlkahal taki jak metanol lub etanol, ale można również stosować inne rozpuszczalniki organiczne kompatybilne ze stosowanymi reagentami, na przykład dioksan, tetrahydrofuran lub węglowodór taki jak heksan.

Reakcję korzystnie można prowadzić w obecności pZcuptara pratanowugo, na przykład węglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy.

Etap redukcji Ib) korzystnie można prowadzić z odpowiednim środkiem redukującym takim jak kompleksy boranowe, na przykład siarczek baranowo/dimueylowy, siarczki glinowe lub kompleks siarczku litowoglinowega, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temauraf turze pomiędzy 0°C i temperaturą refluksu mieszaniny reakcyjnej, stosując zwykłe techniki.

„Jako obojętny rozpuszczalnik organiczny” należy rozumieć rozpuszczalnik, który nie wchodzi w reakcję. Przykładami takich rozpuszczalników są etery takie jak eter dietylawy, tutrahydrofurpn, dioksan lub 1,2 tdimetoksyetan.

W korzystnej odmianie wynalazku, reakcję prowadzi się z siarczkiem borano/dimetylawym stosowanym w nadmiarze w stosunku do początkowego związku IV)), w temperaturze refluksu, korzystnie w atmosferze obojętnej. Redukcja zwykle dobiega końca po kilku godzinach.

Etap odwodamienia Ic) przeprowadza się łatwo, na przykład stosując mieszaninę kwas octowy/kwas siarkowy w temperaturze pomiędzy temauraturą. pokojową i temperaturą aefluZsu stasawpnega rozpuszczalnika.

187 087

W korzystnym sposobie, etap odwndornienia (c) przeprowadza się stosując mieszaninę kwas octowy/kwas siarkowy w stosunku objętościowym wynoszącym 1/3, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około 110°C w ciągu 1-3 godzin.

Żądany produkt wyodrębnia się za pomocą konwencjonalnych technik w postaci wolnej zasady lub jej soli. Wolna zasada może być przekształcana do jej soli za pomocą zwykłego zasalania w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, korzystnie etanol lub iznpropanol, eter taki jak 1,2-dimetnksyetpn, octan etylu, aceton lub węglowodór taki jak heksan.

Otrzymane związki o wzorze (I) wyodrębnia się za pomocą zwykłych technik i ewentualnie przekształca się w kwasowe sole addycyjne lub, jeśli występuje grupa kwasowa, amfoteryczny charakter związku umożliwia oddzielanie soli albo kwasami, albo zasadami.

Związki o wzorach (VI) i (VII), które mogą być wspólnie przedstawione wzorem (i):

Ri

R₄ / R'

(i) w którym Ri, R2, R3, R4, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę metylenową lub karbonylową, które to związki są kluczowymi związkami preejściowąmi w syntezie związków o wzorze (I), są związkami nowymi i stanowią dalszy przedmiot wynalazku.

Jeśli sole związków o wzorze (I) wytwarza się do podawania jako leki, stosowane kwasy lub zasady muszą być akceptowalne farmaceutycznie; jeśli sole związków o wzorze (I) wytwarza się do innych celów, na przykład to poprawienia czystości produktu lub umożliwienia testów analitycznych, można zastosować dowolny kwas lub zasadę.

Przykładami soli z fαrmαcuutącz.nie akceptowalnymi zasadami są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sód, potas, wapń i magnez, i organiczne zasady takie jak aminy, zasadowe aminokwasy (lizyna, arginina, hestydąnad, trnmutpmor, N-metylnglutαminp, itd.

Przykładami soli z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami są sole z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowodorki, brnmowndorki, borany, fosforany, siarczany, siarkowodorki i fosforowodorki, i sole z kwasami organicznymi to sole z kwasami organicznymi takimi jak, cytrynian, benzoesan, pskorbiniαn, metąlnsulfonipn, naftaleno-2-sulfonian, pikrynian, fumaran, makania^ matonian, szczawian, bursztynim, octan, winian, musylαnipn, tnsylanipn, hydroksy-etylosulfonian, a-ketoglutaranian, α-glicurnfnjforpn, glukozo-1-fosforan, itd.

Aminy wyjściowe o wzorze (II), w którym Y oznacza -CH-, są związkami znanymi lub mogą być wytwarzane sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania znanych związków.

Aminy wyjściowe o wzorze (II), w którym Y oznacza N mogą być wytwarzane za pomocą reakcji odpowiedniej 2-halogenopirydąny o wzorze (p):

(P)

Hal

187 087 z wzorze (q):

Z

(q) w którym P° oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupę benzylową, a Z oznacza podstawnik, który umożliwia podstawienie nukleofilawe chlorowca w pirydynie. Przykładami takich podstawników są trialkilacynlany, takie jak trlbutylacyniazy, lub związki Grignczd'a.

Następnie 1,2,3,6ftrtrahydropizydynę odbezpiecza się odczepiając grupę zabezpieczającą w odpowiednich warunkach.

Aminy o poniższym wzorze (II’):

w którym Rl' aznaczc atom chlorowca, CF3, (C3;C4)alkila lub (Ci^)^^^, z wyłąyzrf niem 4-(3;fluorapiryd-2-ylo)-1,2,5,6ftetrαhydroplrydyny, i ich sole, są związkami nowymi i stanowią dalszy przedmiot wynalazku.

Związki o wzorze (III) mogą być wytwarzane:

- albo za pomocą redukcji kwasów o wzorze (V) do alkoholu i przekształcaniu grupy hydroksylowej do grupy odczepiającej się;

- lub, związki o wzorze (III), w którym R3 = R4 = H, mogą być wytwarzane za pomocą reakcji odpowiedniego benzenu o wzorze (r):

(r) w którym R2 i X mają wyżej podane znaczenie, z αcyloOαlogenkirm o wzorze L-C^-CO-Hal, w obecności kwasu Lewis'a, zgodnie z powszechnie znaną reakcją FziedelfCraftn'a i redukowania otrzymanego ketonu o wzorze (s):

zgodnie z procedurami opisanymi w literaturze.

187 087

Kwasy o wzorze (V) na ogół są związkami opisanymi w literaturze. Większość tych związków jest opisana jako związki przeciwzapalne, przykładami są hexaprofen, tetriprofen, alclofenac, butiprofen, mexoprofen, ibufenac, ibuprofen, flurbiprofen, phenoprofen, fenclofenac, itd.

Materiały wyjściowe (III) i (V), w których X oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową mogą być również wytwarzane w oryginalnym procesie, reakcja Suzuki's prowadzona jest w wodnym środowisku.

Pochodne bifenylilowe wytwarza się za pomocą reakcji kondensacji pomiędzy pochodnymi fenylowymi podstawionymi grupą odczepiającą się i kwasami benzenoboronowymi w obecności katalizatora, silnej zasady i czynnika przejścia fazowego.

Sposób wytwarzania związków o poniższym wzorze (t):

,_, / X' (t) w którym benzen może być ewentualnie podstawiony, a X’ oznacza grupę fenylową ewentualnie mono- lub polipodstawioną atomem chlorowca, CF3, (Ci-C₄)alkilo, (Ci-C₄)alkoksy, cyjano, amino, mono lub di-(Ci-C4)alkiloamino, (Ci-C4)acyloamino, karboksylem, (CrC₄)-alkoksykarbonylem, aminokarbonylem, mono- lub di-(Ci-C4)alkiloaminokarbonylem, amino-(Ci-C4)alkilo, hydroksy(Ci-C4)alkilo lub halogeno(Ci-C4)alkilo, polega na reagowaniu związku o wzorze (w):

(w) w którym benzen może być ewentualnie podstawiony, a L’ oznacza grupę odczepiającą się taką jak zdefiniowana dla L, z kwasem benzenoboronowym o wzorze X’-B(OH)2, w którym X’ ma wyżej podane znaczenie, w obecności soli palladu, silnej zasady i czynnika przejścia fazowego w środowisku wodnym.

Związki o wzorze (t’):

(f) w którym R2, R3, IR i X’ mają wyżej podane znaczenie, a G oznacza grupę karboksylową lub grupę L-CH2-, w której L oznacza grupę odczepiającą się jak zdefiniowano wyżej, wytwarza się w reakcji związku o wzorze (w’):

187 087

t

L

R₂ (w¹) w którym R2, R3, R4, G i L’ mają wyżej padcze zzcyzrzie, z kwasem brzeenaboranowym o wzorze X’-B(OH)2, w którym X’ ma wyżej podane znaczenie, w obecności soli palladu, silnej zasady i czynnika przejścia fazowego w środowisku wodnym.

Korzystnie grupą odczepiającą się jest atom bromu lub grupa trifluoromrtylosulfbn^ylokny.

Korzystną solą palladu jest octan palladu. Przykładami silnej zasady mogą być wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek lub węglan sodu, lub potasu.

Jako czynniki przejścia fazowego mogą być stosowane halogenki trtraalkilaαmoniawr, szczególnie korzystny jest bromek tetrαbutylamaniowy.

Reakcję korzystnie prowadzi się ogrzewając mieszaninę do temperatury między 30°C i temperatury refluksu, jeszcze korzystniej pomiędzy 50°C i 80°C i najkorzystniej do około 70°C.

Reakcja kończy się gwałtownie, zwykle po kilku godzinach, zależnie od zastosowanej temperatury.

Produkty o wzorze (t’) i kwasy o wzorze X’-B(OH)2 są znane z literatury lub mogą być wytwarzane metodami analogicznymi do metod wytwarzania znanych związków. Niemniej przykłady syntezy są włączone do doświadczalnej części opisu.

Działania związków o wzorze (I) na układ nerwowy zostało przedstawione w badaniach in vitro i in vivo stosując metody opisane w EP-0 458 696 i, przy szacowaniu przetrwania ζ^ιrozalzrgo za pomocą testu przetrwania in vitro przeprowadzonego przy zastosowaniu neuronów wyodrębnionych z preparowanych okolic przegrodowych embrionów szczura.

Bardziej dokładnie, okolice przegrodowe i7- do ^-dniowych embrionów szczura usunięto pod mikroskopem prosektaryjnym w warunkach sterylnych i następnie rozdeielano w środowisku trypsyna/EDTA. Zawiesinę komórkową umirszyzana w naczyniu hodowlanym w środowisku DME/Ham's Fi2 (v:v) [Dulbecca Modified Eagle's Medium/Ham's Fi2 Nutrient Mixture - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., I965, 53:288) zawierającym 5% serum cielaka i 5% serum kaniα, i utrzymywano w 37°C w ciągu 90 minut. Działanie to umożliwiło wyeliminowanie komórek ziezeuzanalnych.

Następnie komórki macierzyste zainkulawαzo w zagłębieniach płytki z mianem przy stosunku 17x104 komórek/cm², w środowisku hodowli nie-surowiczej składającego się z DME/Ham's Fi2 zawierającego selen (30 nM) i transeerrin (i,25 uM). Każde zagłębienie potraktowano najpierw poli-L-lizyną. Zαizkulowcze płytki umieszczono w inkubatorze w piecu (37°C; 5% CO2).

Badane związki razpunzyzano w DMSO i rozcieńyzano wymaganym środowiskiem hodowlanym.

Komórki macierzyste pozostawiono na 4 dni na płytkach zawierających badane związki lub odpowiedni rozpuszczalnik, bez zmiany środowiska.

Po 4 dniach środowisko zamieniono na sole trtrazalowe rozpuszczone w środowisku hodowlanym (0,i5 mg/ml). Następnie komórki umleszyeozo w piecu w 37°C na 4 godziny. MitoyOozdrlαlze dehydrogenazy bursztynlazawe żywych komórek redukują sole trtrαeolowr do błękitu fazmazanawego, którego gęstość optyczną zmiezzaza przy 540 nm po rozpuszczeniu

187 087 w DMSO; gęstzść tc mc liaizwą kzrelczję z lizzbą żywyzh komórek (Mcathzrpe i ia., Dev. Brcia Res., i988, 25:i9i-i98).

Różaizę pomiędzy grupcmi zcwiercjązymi bcdcae związki i kzatrzlae zsaczzwcaz zc pzmzzą caclizy stctystyzaaej stzsująz t-test dwbogoazwy Duaaettc.

W teśzie tym związki z waDrae (I) wykczcły dzicłcaie rówae lub silaiejsae aiż zwiąnki zpiscae w EP-0 458 696, skutezaazść aiektóryeh zwiąaków z wzzrze (I) w zdaiesieaiu do przeżyzic aeuroaclaegz jest dwc rcay więksac aiż awiąnku A zpiscaegz w EP-0 458 696.

Z uwcgi ac silae daicłcaie aeurzzzhroaae i aiską tzksyezazść, którc jest kzmpctybilac ae stzszwcaiem izh jckz leków, awiąaki o wzorne (I), izh fcrmceeutyzaaie ckzeptowclae szle cddyzyjae, szlwcty i eawcrtzraędowe szle cmzazwe mzgą być stzszwcae dz wytwcracaic kzmpzzyzji fcrmczeutyzaayeh dz lezzeaic i/lub przfilcktyki wsaystkizh zhzrób pzwzdujązyzh degeaerczję aeurzaclaą. Bcrdaiej dzkłcdaie, zwiąnki według wyaclczku mzgą być stosowcae clbc scme, clbo ae wspólaym podcwcaiem lub w połąeaeaiu a iaaymi substcazjcmi znyaaymi daicłcjązymi ac CNS, ac praykłcd selektywaymi zwiąakcmi Ml acślcdujązymi daicłcaie czetylozholiay, catcgoaistcmi NMDA lub aotropików tckizh jck pirczetcm, awłcszezc w acstępujązyzh wskczcaiceb: zcburneaic pcmięzi, demeazjc aczzyaiowc, acburzeaic występująze po zcpcleaib móagu, acbbrzeaic poudcrowe, syadromy pourcaowe ac skutek urcau zacszki, zcbbrzeaic powstcłe ac skutek aiedotleaieaic móagu, zhorobą Alnheimer'c, demeazjc stcrzzc, demeazjc podkoroaowc tckc jck zhorobą Huatiagtoa'c i zhcrzbc Pcrkiasza'c, demeazjc spowodowcac przez AIDS, aeuropctic ac skutek stcau zborzbzwego lub uszkzdzeaic aerwów współzzblayzb lub zzueizwyeh, zhoroby móagu, tckie jck obraęk móagu, degeaerczjc rdzeaizwz-móżdżkzwc i degeaerczjc rbzbowc aeurzaów, tckc jck, ac praykłcd, cmiztrofiezae stwcrdaieaie bzzzae.

Zgodaie a iaaym cspektem wyaclcaek dotyzzy kzmpzayzji fcrmczeutyzzaej obejmujązej substcazję zayaaą zmieszcaą z zz acjmaiej jedaą fcrmczebtyzzaie ckzeptzwclaą acróbką, przy zzym jckz substcazję zzyaaą zcwierc oac związek z wzorze (I) z podsUwai^h zdefiaiowcayzb wyżej. Związki według wyaclczku mzgą korzystaie być pzdcwcae doustaie, pozcjelitowo, podjęzykowo lub przeaskómie. Ilość substcazji cktywaej pzdcwcaej w lezzeaiu zcburzeń mózgzwyzb i aebroaclayzb zgodaie ze sposobem według wyaclczku zcleży od rodzcju i acsileaic zhoroby, którc mc być zwclzzcac i wcgi pczjeatc. Niemaiej, koraystac dcwkc jedazstkzwc będaie ac ogół zcwiercć zd 0,5 dz 700 mg produktu, korzystaie zd 2 do 300 mg i acjkzrzystaiej zd 5 dz i50 mg, ac praykłcd pomiędzy 5 i 50 mg, micaowizie i, 2, 5, i0, i5, 20, 25, 30, 40 lub 50 mg. Dcwki te będą zwykle podcwcae jedea lub więzej rczy dzieaaie, ac przykłcd 2, 3, 4 lub 5 rcay daieaaie, korzystaie jedea dz traezb rczy dzieaaie, zcłkowitc dcwkc dlc załzwiekc amieaic się pomiędzy i i i400 mg ac dzień i korzystaie pomiędzy 2 i 900 mg ac dzień, ac przykłcd od 3 dz 500 mg i jesazze korzystaiej od i0 dz 300 mg ac dzień.

W kzmpzzyzjczb fcrmczeutyzaayeb według wyaclczku dz pzdcwcaic doustaego, podjęzykowego, podskórnego, dzmięśaiowegz, dożylaegz, przeaskómegz lub dzzdbytaieaegz, substcazjc zzyaac może być pzdcwcac zwierzętom lub ludziom w pzstceiczh jednzstkzwyeh pzdcwcaic, clbo scmc, ac praykłcd w pzstczi liofiliazwcaej lub amieszcac a koaweazjoaclaymi fcrmczebtyezaymi azśaikcmi, do lezzeaic wyżej wymieaizayeh zhorób. Dz odpzwiedaieb pzstczi jedazstkowego pzdcwcaic acleżą postczie doustae tckie jck tcbletki, które mzgą być tcbletkcmi podaielaymi, kcpsułkcmi żelctyazwymi, przszkcmi, grcaulctcmi i roatworcmi lub zcwiesiacmi dz przyjmowcaic doustaego, podjęzykowego i postczicmi dz podcwcaic dz jcmy ustaej, postczie dz pzdcwcaic podskórnego, pzstczie dz pzdcwcaic domięśaiowo lub dożylaie, postczie dz pzdcwcaic miejszowego i postczie do pzdcwcaic doodbytaizzo.

Gdy wytwcrac się kompozyzję stcłą w pzstczi tcbletek, główay skłcdaik zzymy miesac się a fcrmceebtyzzaą zcróbką tcką jck żelctyac, skrobic, lcktozc, stecryaica mcgaeau, tclk, gumc

187 087 arabska lub tym podobnym. Tabletki mogą być pzwleZαau sukrozą lub innymi odpowiednimi substancjami lub mogą być również tak obrobione, aby miały przedłużone lub opóźnione działanie i tak, aby uwalniały określoną ilość substancji czynnej w sposób ciągły.

Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się przez mieszanie składnika czynnego z rozcieńczalnikiem i napełnianie otrzymaną mieszaniną miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny razem ze słodzikiem, korzystnie bezkalorbzeaym, metylzparabea i propylzparαben jako środek antysuptyczay, środek zapachowy i odpowiedni środek barwiący.

Granulki lub proszki dyspergowane w wodzie mogą zawierać składnik aktywny zmieszany z dbspurgeatem lub środkiem zwilżającym lub zawieszającym takim jak pzliwiaylzpirolidoa, oraz słodzikiem lub środkiem poprawiającym smak.

Podawanie doodbytnicze jest realizowane stosując aupoebtory. które są wytwarzane ze środkami wiążącymi topiącymi się w temperaturze odbytu, na przykład masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi. Podawanie pozajelitowe realizowane jest za pomocą wodnych zawiesin, roztworów solankowych lub sterylnych i nadających się do iniekcji roztworów, które zawierają farmakologicznie kompatybilne dbsaergaaty i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butyknowy.

Składnik aktywny może również przybierać postać mikrokapsułek z jednym lub więcej nośnikiem lub odpowiednimi dodatkami, jeśli to konieczne.

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku składnik aktywny może być również w postaci kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrbnazh lub ich estrach lub eterach.

Poniższe przykłady ilustrują bardziej wyczerpująco wynalazek nie stanowiąc jednak jego ograniczenia.

WYTWARZANIE i

Kwas 2-trifluorometylobenzenoboronowy i ,36 ml (0,0i mmola) 2-bromoerifluorometblzbunzeau i i0 ml bezwodnego eteru etylowego zmieszano w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano 7 ml BuLi (i,6 M roztwór w heksanie) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C na 2 godziny. Następnie przeniesiono do roztworu 3 ml triizoprzpblobzranu (0,0i25 mol) i i5 ml bezwodnego THF w -78°C w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawiono w -78°C na 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej na noc. Wlano do i N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano heksanem i wytworzony osad odfiltrowano uzyskując 0,7 g związku tytułowego. T.t. - i40-i43°C.

WYTWARZANIE 2

Kwas 3-chlorobenzenoboronowy

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w WYTWARZANIE i ale stosując 3-bromzchlorzbeazea zamiast 2-bromotrifluoromueylzbeaeenu. T.t. - i76-i78°C.

WYTWARZANIE 3

Kwas (2-Chloro-4-metoksyfenylo)octowy

3i/ 2-Chloro-4-metoksyacetofenon i4,3 g (0,11 moia- 3-chloroznlzołu dzduow noc d0 ciezzanirly 9,3 ml (0,13 mokchlorku acetylu i 350 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w ciągu i godziny, a następnie, utrzymując temperaturę 0°C, dodano 24 g (0,i8 mola) chlorku glinu i pozwolono na przebiegnięcie reakcji w tej temperaturze w ciągu 2 godzin. Następnie dodano 20 ml i N roztworu kwasu chlorowodorowego i 20 ml wody. Oddzielono dwie fazy, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod

187 087 zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumt nowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 8/2 cyZlahuZsan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy.

ii/ 4-(2-Chloro-4-metoksybenzylotiokarbonylo)morfolina

Mieszaninę 5,52 g I0,03 mola) produktu z poprzedniego etapu, 7,1 ml morfoliny i 1,15 g siarki ogrzewano w 130°C w ciągu 4 godzin. Następnie dodano 1 N roztwór kwasu chlorot wodorowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Oddziulana dwie fazy, warstwę orgat niczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt potraktowano 2,5 ml octanu etylu i wytworzony osad adfrltrawaf no uzyskując związek tytułowy. T.t. i 100t102°C.

iii/ Kwas (2-chloro-4-metoksyfenylo)octowy

Mieszaninę 6,6 g produktu z poprzedniuga etapu, 35 ml etanolu i aaztwaru 3 g wodorof tlenku sodu w 55 ml wody ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Przemyto eterem etylowym, wodny roztwór zakwaszono 1 N kwasem chloaawodarawym i ekstrahowano za pomocą eteru etylowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy. T.t. i 115-117°C.

WYTWARZAN)E 4

Kwas (2-chloro-4-hydroksyfenylo)octowy

Roztwór 1,6 g (8 mmol) kwasu I2tchlorot4lmetoksyeenylo)octawego, wytworzonego zgodnie z WYTWARZANIE 3, w 13 ml kwasu bromowodaaawego Iw 48% wodnym raetwof rze) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu dwu godzin. Po schłodzeniu, dodano wodorof tlenku amonu do uzyskania zasadowego pH, i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Odparowano wodę z fazy wodnej i pozostałość przemyto kilka razy etanolem uzyskując zwiąt zek tytułowy.

Przykład 1

Chlorowodorek 1 f[2fI4tizobutylofenylo)propyla] t4tI3 ttrifluaaametylofenylo)-1,2,3,6 4^ ltrahydaopiaydyny la/ 2-(4-Izobutylofenylo)propionian etylu

Gazowy kwas chlorowodorowy baabatowano w ciągu jednej godziny przez roztwór 50 g I0,242 mola) kwasu 2f(4lizobutylofenylo)aropionawega w 700 ml absolutnego alkoholu i następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu dwóch godzin. Rozpuszczalnik adparowana i pozostałość umieszczono w octanie etylu. Mieszaninę przemyto wodnym roztworem biwęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy.

Ib/ Alkohol 2-(4-izobutylofenylo)propylowy

Roztwór 59 g I0,25 mola) związku z papazednrugo etapu w 450 ml eteru etylowego dodat no w atmosferze azotu do zawiesiny 9,55 g wodorku litaglinowugo w 50 ml eteru etylowego, utrzymywano temperaturę 20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i następnie dodano bardzo ostrożnie roztwór 60 ml 95% etanolu i 60 ml wody aby zniszczyć niepazeregowany wodorek. Wytwaazonu sole odfiltrowano i filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy.

lc/ 2-(4-lzobutylofenylo)propylometanosulfonian

Mieszaninę 15,5 g I0,08 mola) związku z popaeudniuga etapu, 100 ml chlorku metylenu i 24,2 g 10,1774 mola) triutylaρminy ochłodzono do 0i5^oC i dodano roztwór 12,9 g I0,1774 mola) chlorku mesylu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w tumperatuaeu pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie roztwór przemyto 1 N roztworem kwasu chlorawadaaowego, wodą, wodnym aaetwaaum biwęglanu sodu i ponownie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad

187 087 siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy.

1d Chlorowodorek 1-(2-(4-izobutylofenylo)propylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,-3,6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 2,63 g (0,01 mola) 4-(3-trifluornmetylofenylo)-1,2,3,6-tetrαhydroairydyny, 4,2 ml (0,03 mola) triutyloaminą i 4 g (0,01 mola) 2-(4-izobutylofenylo)-1-(metąlosulfnnąro-ksy)proppnu w 40 ml izoprop^^u ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 8/2 cykloheksan/octan etylu. Chlorowodorek powstałego oleju wytworzono za pomocą roztworu kwasu chlorowodornwugn w eterze etylowym. Otrzymany osad odfiltrowano i następnie krystalizowano z acetonu. T.t. - 190-192°C.

Przykład 2

Chlorowodorek 1 -[(2S)-2-(4-izobutyłnfenylo)propylo]-4-(3-triflunrometylnfenylo)-1,2,-3,6-tetrahydropirądąny

2a/ 1-((2S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-piperydyna

2,06 g (0,01 mola) kwasu (kPj-U3(4-izo3uty(ofenąlofurąpIopowego, we ml chlorku metylenu, 2,09 g (0,015 mola) trietąrnaminy, 2,45 g (0,01 mola) 4-(3-teifluoromet.ylofunykId-4-piaerydąnolu i 4,42 g (0,01 mola) BOP zmieszano i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godzin. Następnie dodano octan etylu i mieszaninę przemyto wodą, 1 N kwasem chlorowodorowym, wodą, 1 N wodorotlenkiem sodu i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad jiaruepnem sodu i enzpuseczplniZ odparowano pod zmniujszonąm ciśnieniem. Otrzymywany surowy olej oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu kezuminnZowąm stosując jako eluent mieszaninę 9/1 octan utąlu/uąklohekjαn. Wyodrębniono 3,3 g produktu tytułowego. T.t. - 123- 125°C. [a]_D ²⁰ = -66,7° (c = 1%, MeOH).

2b/ Chlorowodorek 1-((2S)-2-(4-izobutylofenylo)propylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluoro-metylofenylo)piperydyna

3,0 g (0,0069 mola) produktu z poprzedniego etapu w 30 ml tetrahydrofuranu ogrzewano do temperatury reflukju i dodano 2,09 ml (0,02 mola) boranu/ siarczek dimetylu w 20 ml tutrphądrofuean. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą. zwrotną w ciągu 4 godzin, roztwór ochłodzono do 10-15°C i ostrożnie wZroplonn 15 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i poenstpłość umieszczono w rozcieńczonym roztworze wodnym amoniaku. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g surowego oleju. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowndnrnwugo w izop^^ac^ uzyskując związek tytułowy. T.t. - 250-252°C. [a],?⁵ = +35,01° (c = 1%, MeOH).

2c/ Chlorowodorek 1-((2S)-2-(4-izobutylofenylo)propylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

1,3 g (0,0023 ,0023 zpoprzuPniezoeiapu rozpu)zrzonowI0ml 1wmu oetowego, i dodann 3 ml 96% kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano w 110°C w ciągu 2 godzin. Wlann do mieszaniny woda/lód, dodano stężonego roztworu wodorotlenku sodu i powstałą mieszaninę ekstrahowano za pomocą eteru etylowego. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,25 g surowego oleju. ChlnrowndoreZ wytworzono za pomocą nasyconego roztworu

187 087 kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując związek tytułowy, który krystalizowano z acetonu. T.t. - 223-225°C. [α^⁰ = + 46,8° (c - 1%, MeOH).

Przykład 3

Chlorowodorek 1-[C2R)-2-(4-izobutYlofcmylo)propyk)]-4-(3-trinuorometylofenylo)-1,2,-3,6-tetrahydropirydyny

3a/ 1-((2R)-2-(4-Izobutylofenylo)propionylo)-4-hydroksy-4-(3-trfluorometylofenylo)-piperydyna

Produkt tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2a, ale stosując kwas (2R)-2-(4-izobutylofenylo)propionowy. T.t. - 122-124°C. [α^ = +68,7° (c = 1⁰%, MeOH).

3b/ Chlorowodorek 1-((2R)-2-(4-izobutylofenylo)propylo)-4-hydroksy-4-(3-trfluoro-metylofenylo)piperydyny

Produkt tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2b stosując związek z etapu 3a. T.t. - 257-260°C. [a]o²° = -37,2° (c - 1%o, MeOH).

3c/ Chlorowodorek 1-((2R)-2-(4-Izobutylofenylo)propylo)-4-(3~trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Produkt tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2c stosując związek z etapu 3b. T.t. - 224-226°C. [a] _D20 = -45,6° (c = 1%, MeOH).

Przykład 4

Chlorowodorek 1 -[2-(4-izobutylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyny

4a/ 1-Bromo-2-(4-izobutylofenylo)etan

Mieszaninę 5 g (0,0373 mola) izobutylobenzenu, 67 ml metylenu i 9,86 g (0,0489 mola) bromku bromoacetylu ochłodzono do 0-5°C i dodano 5,75 g (0,0431 mola) trichlorku glinu. Mieszaninę mieszano w 0-5°C w ciągu jednej godziny i następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Wlano do mieszaniny woda/lód i ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 4,6 g (0,018 mola) powstałego oleju zmieszano z 9,7 ml (0,123 mola) kwasu trifluorooctowego i 12,7 ml (0,0792 mola) trietylosilanu. Mieszaninę ogrzewano w 80°C w ciągu 4 godzin. Następnie dodano nasycony wodny roztwór biwęglanu sodu aż do uzyskania zasadowego pH. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymywany surowy olej oczyszczony za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując cykloheksan jako eluent uzyskując związek tytułowy. Chromatografia cienkowarstewkowa (eluent: cykloheksan): Rf= 0,5.

4b/ Chlorowodorek 1-(2-(4-izobutylofenylo)etylo)-4-(3-triflnorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 2,5 g (0,0095 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 50 ml butanolu, 3,94 g (0,0285 mola) płatków bezwodnego węglanu potasowego i 2,3 g (0,0095 mola) produktu z poprzedniego etapu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu. Mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek powstałego oleju wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując 2,4 g związku tytułowego, który krystalizowano z izopropanolu. T.t. - 242-246°C. Chromatografia cienkowarstewkowa (eluent: cykloheksan/octan etylu = 1/1): Rf = 0,6.

187 087

Przykład 5

Chlorowodorek i-[2f(4-trrt-butyloernylo)etylo]-4-(3-trifluarometylofenylo)-i,2,3,6;tetrchydropiIydyny

5a/ 1-Bromo-2-(4-tert-butylofenylo)etan

Produkt tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 4a, ale stosując tert-butylabrnerz zamiast izobutylabrneezu. Chromatografia yirnkawarstewkowa (eluent: cykloheksan): Rf = 0,6.

5b/ Chlorowodorek 1 -(2-(4-tert-butylofenylo)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisana w przykładzie 4b stosując związek z etapu 5a. T.t. - 26i-265°C. Chromatografia cirzkowarstewkawa (eluent: cyklaOrkf -san/0:)ytcz etylu = i/i): Rf = 0,7.

Przykład 6

Szczawian i-[2-(4-izabutylofrnyla)-2-mrtylapropylo]-4-(3-trifluorometylafezylo)-1,2,-3,6 ;tetrαOydraplrydyny

6a/Kwas 2-(4-izobutylofenylo)-2-metylopropionowy g (0,0227 mola) 2-(4-lzobutylofrzylo)aropiazianu etylu (przykład ia) rozpuszczono w 50 ml DMF, i dodano porcjami i,6 g (0,025, 35 mola) wodorku sodu. Po 30 mizutcy0 dodano 3,2 ml (0,0375 mola) jodku metylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, wlano do mieszaniny wadc/lód i ekstrahowano oytczem etylu, ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ylśnlrzirm. 5,7 g powstałego oleju zmieszano z 5,7 g wodorotlenku sodu, 35 ml wody i 35 ml absolutnego alkoholu i mieszczinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto octanem etylu, fazę wodną zakwaszono kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu, warstwę arganiyzną wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując związek tytułowy w postaci półstałego oleju.

6b/ 1-(2-(4-Izobutylofenylo)-2-metylopropionylo)-4-hydroksy-4-(3-trfluorometylo-fenylo)piperydyna

2,86 g (0,0i3 mola) kwasu z poprzedniego etapu, 45 ml chlorku metylenu, 2,7 ml (0,0i95 mola) trietyloaminy, 3,i8 g (0,0i3 mola) 4-hydraksyf4-(3-trlfluoramrtylofezylo)-piperydyny i 5,74 g (0,0i3 mola) BOP zmieszano i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu i,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą, i N kwasem yOlarawodorowym, wodą, i N wodorotlenkiem sodu i wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano a rozpunzyzalnik odparowano uzyskując olej. Krystalizowano go z eteru izopropylowego uzyskują- i,5 g związku tytułowego. T.t. - i58-i60°C. Chromatografia ημkowazstrwkowc (eluent: cykloheksan/octan etylu = 7/3): Rf = 0,4.

6cd Chlorowodorek 1-(2-(4-izobutylofenylo)-2-metylopropylo)-4-hydroksy-4-(3-triflu-orometylofenylo)piperydyny

2,78 g (0,00622 mola) związku z poprzedniego etapu w 30 ml tetrahydrofuranu ogrzewano do temperatury refluksu i dodano i,9 ml (0,0i86 mola) boranu/ siarczku dimrtylawrgo w 20 ml tetrahydrofuranu, refluks utrzymywano w ciągu 4 godzin. Roztwór ochłodzono do i0-i5°C, i dodano i5 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu i5 minut w temperaturze pokojowej i 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym -iśnieniem, pozostałość umieszczono w wodzie (i5 ml), dodano stężonego wodorotlenku amonu do uzyskania zasadowego pH, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą, warstwę azgaziyezą wysuszono nad siar-zanem sodu a zoeasseyeclzik odparowano

187 087 pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3 g oleju. Olej zasolono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanołu uzyskując i,4 g związku tytułowego. T.t. - 263-265°C. Chromatografia cienkzwarstu\okzwa (eluent: cykloheksan/octan etylu = 7/3): Rf = 0,3 (zasada).

6d/ Szczawian 1-(2-(4-Izobutylofenylo)-2-metyl(>propylo)-4-(3-trijluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i ,2 g (0.0025 mcła) zwlazku z popreeSOaezo etapu, 10 ml lodowlZowego kwgsu owtow-zgo i 3 ml 96% kwasu siarkowego ogrzewano pod chłodnicą, zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę wlano do mieszaniny woda/lód, dodano 20% roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania pH zasadowego, powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej potraktowano kwasem szczawiowym w izzpropanohl uzyskując związek tytułowy. T.t. - i64-i65°C.

Przykład 7

Chlorowodorek 1-[2-(4-izopropylzfenblz)etylo]-4-(3-trifluoromutylofenylo)-1,2,3,6-tetrαhydropirbdyay

7a/1 -Bromo-2-(4-izopropylofenylo)etan

Mieszaninę 4,6 g (0,030 mola) kumenu, 50 ml 25 chlorku metylenu i 2,86 ml (0,033 mola) bromku bromoazetylu ochłodzono do 0-5°C i dodano 4 g (0,030 mola) trichlorku glinu. Mieszaninę mieszano w 0-5°C w ciągu jednej godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Wlano do mieszaniny woda/lód i ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 8,5 g powstałego oleju zmieszano z i9 ml (0,246 mola) kwasu trifluzrzoctowego i 24,6 ml (0,i54 mola) Mieszaninę ogrzewano w 80°C w ciągu 4 godzin.

Następnie dodano nasycony wodny roztwór biwęglanu sodu do uzyskania zasadowego pH, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmaiejszzaym ciśnieniem uzyskując 10 g związku tytułowego.

7b/ Chlorowodorek 1-(2-(4-izopropylofenylo)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 3,7 g (0,0i4 mola) 4-(3-trifluzromutblofenylo)-1l2,3l6-tetrahydropirbdbny, 74 ml butanolu, 4,8 g (0,035 mola) płatków bezwodnego węglanu potasu i 4 g (0,0^ mola) produktu z poprzedniego etapu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek powstałego oleju wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w uzyskując 2 g związku tytułowego, który krystalizowano z izzpropaaolu. T.t. - 262-263°C. Chromatografia zienkowarstewkowa (eluent: cykloheksaa/octan etylu = i/i): Rf = 0,7.

Przykład 8 i -[2-(3 '-Chlorzblfeabllliz-4)etyloj -4-(3-trinuorometylof etylo)-1,2l3l6-tetrαhbdropirbdbaa

8a/ 1-Bromo-2-(3'-chlorobifenylilo-4)etan

Mieszaaiaę 5 g (0,026 mola) 3-chlorobifeablUl 50 ml chlorku metylenu i 6,95 g (0,034 mola) bromku bromoacetylu ochłodzono do 0-5°C i dodano 4 g (0,030 mola) trichlorku glinu. Mieszaninę mieszano w ciągu 4 godzia w temperaturze pokojowej. Wlaao do mieszaniny woda/lód i ekstrahowano chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemyto roztworem i N HCi, wysuszono aad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 7 g powstałego oleju zmieszano z 12,1 ml (0,i56 mola) kwasu trifluorooctowugz i i5,8 ml

187 087

I0,0986 mola) utylosilanu i mieszaninę ogrzewano w 80°C w ciągu 4 godzin. Następnie dot dano nasycony wodny roztwór biwęglanu sodu do uzyskania zasadowego pH. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, fazę organiczną przemyto roztworem biwęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik adparowpna pod zmniejszonym cit śnieniem uzyskując związek tytułowy.

8b/ 1-(2-(3'-Chlorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna

Mieszaninę 2,63 g I0,010 mola) 4tI3ttrifluorometylafenylo)-1,2,3,6ftetrahydropity'dyny, 80 ml butanolu, 3,5 g I0,025 mola) płatków bezwodnego węglanu potasu i 2,63 g produktu z aoprzerniega etapu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Sole odfiltrowano, aazauszczalnrZ adparowana pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu a rozpuszczalnik odpal rowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatot grafii Zalumnowuj na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3/7 octan etylu/cykloheksan jako eluent. Rf = 0,5. Otrzymano 2 g związku tytułowego. T.t. i 85t87°C.

Przykład 9

Chlorowodorek 1 f[2tI2'tchlarobifenyliLlo-4)etylo]4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6 40ορlhydropirydyny a/ l-Bromo-2-(2'-Morobifenylilo-4)etan g związke tyhiiowego eP^zymirzy ma pomoaą nr0cepuay opisanej w przkl(-aZyie 8a, el8 stosując 5 g 2tchlaaobieenylu zamiast 3fchlorobieenylu.

9b/ Chlorowodorek 1-(2-(2-hlorobifenylo-4-yl)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Surową 1 f[2fI2’tchloaobilenylilot4)etyl]-4t(3ttrifluorometyloeenylo)-1,2,3,6ttutrahydrot lpiaydyns otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 b, ale stosując związek z utapu 9a. Oczyszczono ją za pomocą chromatografii kolumnowej na żulu krzemiank-wym stasując jaka eluent mieszaninę 2/8 octan etylu/cykloheksan; Rf = 0,5. Chlorowadarek wytworz-t na za pomocą nasyconego roetwaau kwasu chloaowodorowuąo w izaprapanalu. Otrzymany produkt krystalizowano z izapaoppnalu uzyskując 5 g związku tytułowega. T.t. t 227t230°C.

Przykład 10

1t[2t(4'tChlorobieenylilat4)utylo]f4t(3ftaifluorometylaeenylo)-1,2,3,6 ftutaahydaot tpirydyna

10a/1 -Bromo-2-(4 '-chlorobifenyl ilo-4)etan

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 a, ale stosut jąc 5 ą 4lchlarobifunylu zamiast 3lchlorobieenylu.

10b/ 1-(2-(4'-Chlorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna

Surowy produkt tytułowy otrzymano zgadnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 b, ale stosując związek z etapu 10a. Oczyszczano go za pomocą chromatografii kalumnowej na żelu krzemiankawym stosując mieszaninę 2/8 octan etylu/cykloheksan jako eluent; Rf = 0,5. Otrzymano 4 g związku tytułowego w postaci białega ciała stałego, który wykrystalizowana z octanu etylu. T.t. i 146-148°C.

Przykład 11

Chlorowodorek 1t[2tI4'tfluoaobieenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometyloeenylo)-1,2,3,6l ltutaphyrropiaydyny la/ 1-Bromo-2-(4'-fluorobifenylilo-4)etan

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 a, ale stosut jąc 4lfluarabieunyl zamiast 3lchlorobieunylu.

187 087

11b/ Chlorowodorek ł-(2-(4'-fluorobiferylilo-4)etylo)-4-(3-frifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Surową 1-[2-(4^,-fluorobifeaylilo-4)etylo)-4;(3-triflborometylofenylo)-1,2.3,6-tetra-hydropirydynę otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 b. ale stosując związek z etapu ila. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu HCi w izopropanolu. W wyniku powstał związek tytułowy. który wykrystalizowano z izopropanolu. T.t.- 257-259°C. Chromatografia cienkowarstewkowa (eluent: cykloheksan/octan etylu = 1/1): Rf- 0.5.

Przykład 12

Chlorowodorek 1-[2-(3'-trifluzrzmetylzbifeaylilz·;4)etylz]-4-(3-trifluzrzmetylofenylo)-1 ©J.ó-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8. ale wychodząc z 3-trifluorometylobifenylu zamiast 3;chlorobifeaylu. T.t. - 229-233°C.

Przykład 13

Chlorowodorek 1-[2-(4-cykloheksylofeaylz)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1.2.3.6-tetrahydropirydyny

13a/ 1-Bromo-2-(4-cykloheksylofenylo)etan

5.56 g związku tytułowego otrzymano za pomocą procedury opisanej w przykładzie 8 a. ale stosując 10 g cykloheksylobenzenb zamiast 3-chlzrzbifenylu.

13bf Chlorowodorek 1-(2-(4-cykloheksylofenylo)et^lo)-4-(3-t^ifluoromet^lofenylo)-1,2,-3,6-tetrahydropirydyny

Surową 1-[2-(4-cykloheksylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2.3.6-tetra-hydropirydynę otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8b. ale stosując związek z etapu 13a. Oczyszczono ją za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując 2.55 g związku tytułowego. T.t. - 255-260°C. Chromatografia cienkowarstewkowa (eluent: cykloheksan/octan etylu - 7/3): Rf = 0.5. 20

Przykład 14

Szczawian 1-[2-(Bifeaylilz-4)-2-etylo];4-(4-flbzrofenylo)-1.2,3.6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 1 g (0.0047 mola) 4-(4;flbzrofeaylo)-1.2.3.6-tetrahydropirydyny. 20 ml butanolu. 1,6 g (0.012 mola) płatków bezwodnego węglanu potasu i 1.2 g 1-bromz-2-(bifeaylilo-4)etaab ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Sole odfiltrowano. rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. pozostałość umieszczono w octanie etylu. mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Szczawian powstałego oleju wytworzono za pomocą kwasu szczawiowego w acetonie. W wyniku powstał związek tytułowy. który wykrystalizowano z etanolu. T.t. 211-215°C. Chromatografia cienkowarstewkowa (eluent: octan etyWcykloheksan - 1/1): Rf = 0.6.

Przykład 15

Chlorowodorek 1 -[2-(bifenylilo-4);2-metyloprzpylz] --d-O-trifuoromety lot enyl°)-1 ^.^tetra-hydropirydyny

15a/ Bifenylilo-4-octan etylu g (0.212 mola) kwasu ^fenyli^^-octowego rozpuszczono w 650 ml absolutnego alkoholu. Gazowy kwas chlorowodorowy barbotowano przez roztwór w ciągu 1 godziny i następnie roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Etanol odparowano. pozostałość umieszczono w octanie etylu i mieszaninę przemyto wodnym roztworem biwęglanu sodu. a następnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 40 g związku tytułowego.

187 087

15b/ Kwas a, a-dimetylobifenylilo-4-octowy

10,8 g (0,04)9 mola) οοΡι^^ z pou rz edmego etego etapu sneaone w Wk k)1 dimotyii -formamidu. Mieszaninę schłodzono do 0-5°C i dodano małymi porcjami 5,04 g 55% wodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze aoZojnwej w ciągu 30 minut. Ponownie ochłodzono do 0-5°C, i wkeoploen 7,9 ml jodku metylu. Mieszaninę miujzpen w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Wlano do mieszaniny woia/lód i ukjtrαhnwaen octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod emetejjzonym uiśniueiem. Otezympeą olej rozpuszczono w roztworze 12 g wodorotlenku sodu w 70 ml wody i 70 ml 95% etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodmcą zwrotną w ciągu 2 goZzm, etanol odparowano pod zmniejseneym ciśeienium i fazę wodną przemyto octanem etylu. Wodny roztwór zakwaszono stężonym kwasem uhlnrownZnrnwym i wytworzony osad odfiltrowano uzyskując 8,2 g związku tytułowego, który wykrystalizowano z 500 ml 50% etanolu. T.t. - 152-157°C.

15c/ l-(2-(Bifenylilo-4)-2-metylopropionylo)-4-hydroksy-4-(3-trijluorometylojenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna

Zmieszano 3,6 g (0,015 mola) produktu z poprzedniego etapu, 60 ml chlorku metylenu, 6,3 ml (0,045 mola) teietyloamiey, 4,2 g (0,015 mola) chlorowodorku 4-(3-teifluoromutylo-fenyln)-4-ptpuryZynolu i 6,6 g (0,015 mola) BOP i miujzaeieg mieszano w temperaturze poZojowej w ciągu 1,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu i miejzpnieg przemyto wodą, następnie rozewnrum 1 N kwasu uhlnrowndnenwego, wodą, 1 N roztworem wodorotlenku sodu i ponownie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmeiejjzoeąm ciśnieniem uzyskując olej, który umieszczono w octanie etylu. Do roztworu dodano żel ZezumionZnky i mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut. Odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejjzoeąm ciśnieniem uzyskując 6,3 g związku tytułowego.

15d/ l^(2-('Bifenylilo-4)-2-metylopropyl.o)-4-hydroksy-4-(3-trijłuorometylojenylo)-piperydyna

Produkt z poprzedniego etapu rozpuszczono w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Roztwór ogrzewano do temperatury reflu-su i w-roplono 3,7 ml (0,039 mola) roztworu bnrae/Zimetąlnjiprczek w 45 ml bezwodnego tetrαhydrofueαeu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 gndete i następnie oziębiono do 10-15°C i ostrożnie dodano 15 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w 15 ml wody, dodano wodorotlenku amonu do uzyjkaeia zasadowego pH, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wyjujzoen nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek tytułowy, który wąkeystpliznwaen z 50 ml metanolu. T.t. 270-272°C.

15e/ Chlorowodorek l-(2-(bijenylilo-4)-2-metylopropylo)-4-(3-trijłuorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Zmieszano 1,7 g (0,0035 mola) produktu z poprzedniego etapu, 14,6 ml lnZnwatnwugo kwasu octowego i 4,4 ml 96% kwasu jiaeknwugn. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu dwóch godzin i następnie wlano do mieszaniny woda/lóZ. Dodano woZnrotlenek sodu do uzyskania zasadowego pH, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, e-stra-t wysuszono nad siarczanem sodu, p rozpuszczalnik odparowano pod zmeiejjzonąm ciśnieniem. ChlnrownZoreZ wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu uhkIrnwoZnenkugr w iznproaρnolu. T.t. - 238-240°C.

187 087

Przykład i6

Chlorowodorek l-[2-(4-Fenoksyfenylo)-2-etylz]-4-(3-trifluorometylzfenylz)-l,2,3,6-tetrchydrzpirydyay

16a/ 1-Bromo-2-(4-fenoksyfenylo)etan

Mieszcaiaę 3,3i g (0,038 molc) bromku brzmoczetylu, 50 ml zhlorku metyleau i 5 g (0,029 molc) eteru difeaylowegz zzhłzdazaz do 0-5°C i dodcao 4,42 g (0,033 molc) zhlorku gliau. Mieszcaiaę mieszcao w temperaturze pokojowej w ziągu 4 godzia. Wlcaz dz mieszcaiay wzdc/lód, rzadzieloao dwie fcay i fczę zrgcaizzną przemyto i N kwcsem zhlorowodorowym i wodą. Wcrstwę orgcniezną wysuszoaz acd sicrzzcaem sodu i rozpuszeaclnik zdpcrowcaz pod zmaiejsazaym ziśmeaiem. Pozostałość oezyszezono zc pomozą zhrzmctogrcfii kolumaowej ac żelu krzemioakowym stzsująz mieszcaiaę 7/3 eyklohekscn/zetca etylu jcko elueat. Wyzdrębaizao frckzję medium zdpowicdcjąee 3,2 g bromku 2-(4-feaoksyfeaylo)czetylu. Powstały olej zmiesz^o z 5,9 ml (0,077 molc) kwcsu trifluorzoztowego i 7,7 ml (0,048 molc) etylosilcau. Miesacamę ograewcao w 80°C w ziągu 4 godzia i pozostałość umiesazazaz w mieszcmaie eter etylu/biwęglca sodu. Oddzieloao dwie fcay, wcrstwę orgcaizaaą wysuszoaz acd sicrzzcaem sodu i roapusazaclaik odpcrowcao pod zmniejsnznym ziśmemem bzyskbjąe 7 g związku tytułowego.

16b/ Chlorowodorek l-(2-(4-fenoksyfenylo)-2-etylo)-4-(3--rifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny

Miesacamę 2,63 g (0,0i0 molc) 4-(3-trifluorometylofenylo)-i,2,3,6-tetrchydrzpirydyay, 80 ml butcazlu, 3,5 g (0,025 molc) płctków bezwodaego węglcau potcsu i 3,05 g (0,0ii molc) produktu a poprzedmego etapu ograewcao pod zhłodaizą awrztaą w ziągu 5 godzia. Szle zdfiltrowcaz, rzapuszzzalaik odpcrowcao pod zmmejszoaym ziśmeaiem, pozostałość umieszzzoao w oztcme etylu, miesacaiaę przemyto wodą i wysuszoaz acd sicrzacaem sodu, c rozpuszzzclaik odpcrowcao pod zmaiejsazaym ziśmemem. Surowy produkt zzaysazaoaz zc pzmozą zhrzmctogrcfii kolumaowej ac żelu krzemioakowym stzsująz miesacaiaę 3/7 oztca etylu/eyklohekscn jckz elueat. Wyzdrębniznz produkt z Rf = 0,5. Chlorowodorek wytworzoaz zc pomozą acsyzoaego roztworu kwcsu eblorzwodzrzwegz w inopropcazlb. T.t. - 196- i98°C.

Przykład i7

Chlorowodorek l-[2-(4-bernyΊofenylo)-2-etylo]-4-(3-trifIuorometylofenylo)-l,2,3,6-tetra-hydropirydyay

17a/ l-Bromo-2-(4-benzylofeKiylo)etan

Miesnaainę 2,7 g (0,030 molc) bromku bromoczetylu, 54 ml zhlorku metyleau i 4 g (0,0238 molc) difeaylometaau ozhłzdzzao do 0-5°C i dodcao 3,7 g (0,0274 molc) zhlorku gliau. Mieszcaiaę miesacao w temperaturze pokojowej w ziągu 4 godzia Wlcaz dz mieszcaiay wzdc/lód i roadnielznz dwie fczy. Wcrstwę zrgcaizzną wysusazaz acd sicrcacaem sodu i roapuszzzclmk odpcrowcaz pod zmaiejszoaym ziśmemem. Pozostałość bmieszeaznz w eterze izopropylowym. Mieszcaiaę miesacao i wytworzoay oscd zdfiltrzwcno. Wyodrębaioaz 4,5 g bromku 2-(4-benaylzfenylz)czetylu. Otrzymcay produkt amiesacao z 8 ml kwcsu trifluoro-oztowego i 4,57 ml (0,048 molc) etylosilcau. Mieszca^ę ogrzewcao w 80°C w ziągu 4 godzia i pozostałość umiesazazaz w miesncninie eter etylowy/biwęglca sodu. Oddaieloaz dwie fczy, wcrstwę zrgcnieaną wysuszoaz acd sicrzzcaem sodu i rzapuszeaclnik odpcrowcao pod zmaiejszoaym eiśnieniem uayskująz 6,5 g awiąaku tytułowego, który ozaysazaoao zc pomozą ebromctogrcfii kolumaowej ac żelu krzemioakowym stosująz mieszcaiaę 9/i eykloheksan/oztan etylu jcko elueat. Wyodrębaioaz pierwszą eluowcmą frckzję, którc odpowicdc związkowi tytułowemu.

187 087

17b/ Chlorowodorek 1-(2-(4-benzylofenylo)-2-etylo)-4-(3-trtfluorometylofenylo)-1,2,-3,6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 2,6 g (0,0098 mola) 4-(3-trifluarometylofenylo)-1,2,3,6ftrtrαOydropirydyzy, 80 ml butanolu, 3,4 g (0,0246 mola) płatków bezwodnego węglanu potasu i 3 g produktu z poprzedniego etapu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Sole odfiltrowano, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczano w octanie etylu. Mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt o-zyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3/7 octan etylu/cykloheksan jako eluent. Wyodrębniono 2 g zasady. Chlorowodorek wytworzana za pomocą nαsyyanego roztworu kwasu chlorowodorowego w izapzopαnalu uzyskując związek tytułowy, który wykrystalizowano z acetonu. T.t. - i69-i72°C.

Przykład i8

Szczawian i;[2f(4-nfbutyloeezyla)etylo]-4-(3-trifluorometyloeenylo)-l l2,3,6-tetrchydzo-pirydyny

18a/1 -Bromo-2-(4-n-butylofenylo)etan

2,5 g związzw tąeuSoweuo zrrzymano ca nomocą n^r°cąduoc epiranej w ρΉγΙο^ζίε aa, ale stosując 4,7 ml (0,030 mola) n-butylobrneezu zamiast 3-yhlazablerzylu. Chromatografia ciezkawczstewkowa (eluent: cykloheksan): Rf = 0,4.

18b/ Szczawian 1-(2-(4-n-butylofenylo)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyny

Surową i;|2f(4-z-butylofezylo)eΐylo|-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetza0yaro-pirydynę otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8 b, ale stosując związek z etapu i8a. Oyeyseceona ją za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę i/i actcn etyO/yykloOrksaz jako eluent. Szczawian wytwozeona za pomocą kwasu seyzawiawega w acetonie. Otrzymany produkt wykrystalizowano z izopropanolu uzyskują- i,i8 g związku tytułowego. T.t. - i62-i65°C.

Przykład i9

1-[2-(Biernylilo-4)etyl^o]-4-(3-trifluozometylofenylo)-i,2,3,6-tetzahyazopizydyzc i jej -hlorowodozrk a/ Bifenylilo-4-octan etylu

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z pza-eauzą opisaną w przykładzie la stosując kwas bifrzyllla-4;o-tawy zamiast kwasu 2-(4-izobutylofrzylo)proplozawego.

19b/ Alkohol bifenylilo-4-etylowy

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie ib stosując produkt z etapu i9a. T.t. - 75-80°C.

19c/ Metanosulfonian 2-(bifenylilo-4)etylowy

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie ic stosując produkt z etapu i9b. T.t. - 75-77°C.

19d/ 1-(2-(Bifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1',2,3,6-tetrahydropirydyna i jej chlorowodorek

Mieszaninę 8,3 g (0,03 mola) produktu z poprzedniego etapu, i00 ml izoprop^^u, i2,8 ml (0,09i5 mola) trietyloaminy i 7,9i g (0,03 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-l,2,3,6-tetzαhyazapizyayny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umiesz-zoza w 70 ml o-tαzu etylu. Mieszaninę przemyto dwa razy wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym -iśzirzlrm uzyskując i;[2-(blfenylilo-4)etylo];4-(3;trifluozo; -mrtylafrnylo)-i,2,3,6-trtrahyaroalryayzę, którą wykrystalizowano z 30 ml izoprop^^u.

187 087

T.t. - 114-116°C. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując związek tytułowy, który wykrystalizowano z 95% etanolu. T.t. - 262-263°C.

Przykład 20

Chlorowodorek 1-[2-(4-n-butoksyfenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

20a/ 1 -(2-(4-Hydroksyfenylo)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna i jej chlorowodorek

Mieszaninę 5,6 g (0,0211 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 7,3 g (0,0528 mola) węglanu potasu, 112 ml alkoholu amylowego i 3,3 g (0,0211, 30 mola) chlorku 4-hydroksyfenoetylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Wszystkie sole odfiltrowano, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując 3 g związku tytułowego. T.t. - 220-222°C.

20b/ Chlorowodorek 1 -(2-(4-n-butok^'^jfeT^^lo)^1^^o)-^^-^^3^^^i^Zf^'uoromet^lofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 1 g (0,0029 mola) związku z poprzedniego etapu w postaci zasady, 15 ml DMSO i 150 mg (0,0038 mola) 60% wodorku sodu mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,4 ml (0,0038 mola) 1-bromobutanu i 150 mg (0,001 mola) jodku potasu i mieszaninę tę mieszano w ciągu dalszych dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Wlano do mieszaniny woda/lód i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu uzyskując 500 mg związku tytułowego. T.t - 212-214°C.

Przykład 21

Chlorowodorek 1-[2-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Przeprowadzono procedurę opisaną w przykładzie 20b stosując 4-bromomaślan etylu zamiast 1-bromobutanu. Uzyskano związek tytułowy, który wykrystalizowano z izopropanolu. T.t. - 204-205°C.

Analiza elementarna	%C	% H	% N
obliczono	62,71	6,27	2,81
znaleziono	62,69	6,34	2,80
Przykład 22

1-[2-(Bifenylilo-4)etylo]-4-(6-chloropirydylo-2)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna

22a/ (1 -Benzylo-1,2,3,6-tetrahydropirydylo-4)tributylocynian

Mieszaninę 15,85 g (0,0837 mola) 1-benzy lo-4-piperidonu w 140 ml bezwodnego dime-toksyetanu i 25 g (0,0837 mola) trisilidrazyny w 140 ml bezwodnego dimetoksyetanu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w 420 ml bezwodnego heksanu, i dodano 420 ml bezwodnej tetrametyloetylenodiaminy. Mieszaninę ochłodzono do -78°C i wkroplono 156 ml (0,25 mola) n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanie). Po około 30 minutach temperaturę podniesiono do 0°C i mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 45 ml (0,167 mola) chlorku tributylocynianu. Po 1 godzinie dodano niezwykle ostrożnie mieszaninę woda/lód. Medium reakcyjne ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod

187 087 zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 70 g surowego produktu, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaaiaę 95/5 zbklzhuksαt/oceaa etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy w postaci oleju.

*H NMR (CDCi₃) - δ (ppm): 0,84 (9H; m: CH₃); 1,19-1,58 (i8H; m: C— - łańcuch); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: mutblenobeneen); 5,76 (1H; m*); 7,i4-7,i8 (5H; m: arom.).

* pasma orbitali: 3Jzis(^1H;¹¹7Sn) i 3jcis(¹H-¹¹⁹Sn).

22b/ 1-Benzylo-4-(6-chloropirydylo-2)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna

18,5 g (0,04 mola) zwiazko z zoprzedniego eiego loα.puszczono w 2o- mlbezwodnekz dimutblfzrmamidu w atmosferze azotu. Do roztworu dodano 11,8 g (0,08 mola) 2,6-dichlzro-pirydyey, 0,64 g Pd(II)(Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mola) chlorku tetramutylzamzaizwugz i 2,76 g (0,02 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewano w 110°C w ciągu 6 godzin i następnie wlaeo do 100 ml 5% roztworu kwasu siarkowego. Ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, dodano wodorotlenku amoeu do fazy wodnej do uzyskania zasadowego pH, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zm2iejszzaym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu 0rzemioa0owbm stosując mieszaninę 1/1 CbOkzheOsaIt/octaa etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy. T.t. - 100-102°C.

22c/ Chlorowodorek 4-(6-chloropirydylo-2)-1, 2,3,6-tetrahydropirydyny

Roztwór 7,0 g (0,024 mola) związku z poprzedniego etapu w 110 ml dichloroetanu ochłodzono do 0-5°C i dodano 5,8 ml (0,054 mola) zhlzroutblzchloromrówczanu. Mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut i następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Rozausezealni0 odparowano pod zmeiejszoaym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w 100 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość umieszczono w izopropanołu i odfiltrowano ciało stałe uzyskując związek tytułowy, który wykrystalizowano z 90% etanolu. T.t. - 305-307°C.

22d/ 1-(2-(Bifenylilo-4)etylo)-4-(6-chloropirydylo-2)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna

Mieszaninę 1,35 g (0,0053 mola) 4-(2-bromoeeblo)bifunblu, 25 ml butanolu, 1,72 g (0,0125 mola) płatków bezwodnego węglanu potasu i 1,16 g (0,005 mola) produktu z poprzedniego etapu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzia. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozauazzealei0 odparowano pod zmniejszoaym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w 30 ml eteru izopropylowego i wbtworzoab osad odfiltrowano uzyskując związek tytułowy, który rekrystalizowα2z z izopropanolu. T.t. - 135-136°C.

Przykład 23

Chlorowodorek 1-[2-(2.3'-dizhlorobifu2ylilo-4)etyΊol-4-(3-tri fluorometylofeeylotyi,2,3,6-tetrahYdropirydyny

23a/ (3-Chloro-4-trifluorometylosulfonylofenylo)octan etylu

Gazowy kwas chlorowodorowy barbotowano poprzez roztwór 5 g (27 mmol) kwasu (3-zhlorz-4-hbdrzksbfuaylz)zctowugo w 60 ml etanolu, oziębiając w kąpieli z lodem w ciągu jednej godziny, i następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość umieszczono w nasyconym wodnym roztworze biwęglaau sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odfiltrowano, warstwę organiczną wysuszono aad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej aa żelu 0rzumioa0owbm stosując mieszanies 7/3 Zb0lohu0sae/octaa etylu jako eluent uzyskując etylowy octan 3-zhlzro-4-hbdrz0sbfeablu. 4 g (18,6 mmol) tego związku rozpuszczono w 14 ml pirYdYnY, i w atmosferze azotu wkroploao 3,36 ml (20 mmol) bezwodnego kwasu trifluoromutaao32

187 087 fsuleanawego, utrzymywana temperaturę 0°C w ciągu 1 gadziny. Mieszaninę wlana do ladu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszana nad siarczanem sadu, odfiltrowana i rozpuszczalnik odparowana pad zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt aczyszczono za pamocą chromatografii Zalumeowaj na żelu kazumionZawym stosując mieszaninę 9/1 cyklaheksan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy.

23b/ (2,3'-Dichlorobifenylilo-4)octan etylu

Mieszaninę 4,9 ą I14 mmal) produktu z aopreudniego etapu, 2,45 g 06 mmal) kwasu 3tchlaaobuneenobaranowega, 63 mg I0,28 mmala) octanu palladu, 4,84 g I35 mmol) węglanu potasu i 4,5 g I14 mmal) bramku tetrabutyloamoniawega w 19 ml wody mieszano w 70°C w ciągu 1 gadziny. Pozwolono na aziębienie i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszona nad siarczanem sadu, adfiltrawano i rozpuszczalnik odparowana pod zmniejszanym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji oczyszczana za pamacą chaompeoąrafri kolumnowej na żelu kazumiankawym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy w postaci aleju.

23c/Kwas (2,3'-dichlorobifenylilo-4)octowy

Mieszaninę produktu otrzymanego w papazudnim etapie i 1,57 ą I28 mmal) wodorotlunZu sodu w 39 ml metanolu ogrzewano w 80°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozastałaść przemyta roztworem 1 N kwasu chlaaowodarawuąo i ekstrahowana chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i adfiltrawano i rozpuszczalnik odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem. Surawy produkt patraktawano heksanem uzyskując biały asad. Odfiltrowano go i krystalizowana z mieszaniny heksan/octan etylu uzyskując 1,4 ą produktu tytułowego. T.t. i 92-94°C.

23d/ l-l(23-iyichlorobfenylil(')-4)acetyl()]-4-hydr()ksy-4-(3-trifhicirometyl(fenylo)-piperydyna

Mieszaninę 1,2 g I4,3 mmol) produktu z paprzudniego etapu, 1,2 g I4,3 mmal) 4fhydraksyl t4t(3ftrifluarometyloeunyla)piperydyny, 17,2 ml chlorku metylenu, 1,54 ml 01 mmol) erietyloαminy i 1,9 ą /4,3 mmol) BOP mieszana w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Wlano da wady i ekstrahowana chlorkiem metylenu i fazę organiczną przemyta roztworem 1 N kwasu chlarowodorowugo, wodą, rozewarum 1 N wadaratlaeZu sodu i panawnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, adfiltrawano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczona za pamacą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stasując mieszaninę 1/1 cykloheksan/actan etylu jako eluent uzyskując produkt tytułowy w postaci białego ciała stałego. T.t. - 154-155°C.

23e/1-[2-(2,3'-Dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-hydrcksy-4-(3-tπflucrcmetylcfenylc)-piperydyna

1,6 g (3,15 mmol) 2maązku i zzucz laimaeo etapu wl7 ml 174111^^0 furano urazuw^z do temauratury refluksu i dodana 0,92 ml I9,3 mmol) siarczku baran/dimetylu w 12 ml tatrahydro-furanu, refluks utrzymywana w ciągu 4 godzin. Roztwór ochładzono do 0°C, dadaeo 15 ml metanolu i mieszaninę mieszano w ciąąu 30 minut pod chłodnicą ewaatną. Rozpuszczalnik odparowana pad zmniejszonym ciśnieniem, pazastałość umieszczono w wodzie I15 ml), dodano stężony wodaaatlueak amanu da uzyskania zasadowego pH, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyta wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pradukt oczyszczona za pomocą chaomρtagrafri Zolumnowaj na żelu krzemianZowym stasując mieszaninę 1/1 cykloheksan/actan etylu jako aluant uzyskując 1,2 ą praduktu tytułowego w postaci aleju.

187 087

23f/ Chlorowodorek 1-[2-(2,3'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trfluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

1,2 g (2,43 mmolak ο^ρ)^ z pkp)ee(naezoetapn, iap⁷m1 lodowatowapt kwaou oetowego i 3 ml 96% kwasu siaeknweao ogrzewano w 100°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wlano do mieszaniny wodt/lód, dodano 20% eoztwoew woZoeotleeZu sodu do uzys-ama zasadowego pH, powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę negaztczzą przemyto wodą i wysuszono zad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmeiujjzneym ciśnieniem. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii Zolwmenwuj na żelu kreeminekowąm stosując miujzαeieę 7/3 cąZlnhekjan/octae etylu ja-o e^ezt. Chlorowodorek otrzymanego produktu wytworzono za pomocą zasyconego roztworu -wasu uhlorowodorowuan w izopropαenlu. Otrzymano białe ciało stałe. T.t. - 204-206°C.

Przykład 24

Chlorowodorek 1-[2-(3-chlnrobifeeąlilo-4)etąlo]-4-(3-tl^^ίf ^^(^^^<^no^l^2^1<^Ifueyl^I)^1,2,3,6-tetrαhyZenpieąZyny

24a/ (2-Chloro-4-trifluorometylosulfonylfenylo)octan etylu

Związek tytułowy otrzymano zgnZme z procedurą opisaną w prząkłαdzie 23a, ale stosując kwas 32-uhloro-4-hyZrokjyfenylo)outową, wytworzony zgoZniu z WYTWARZANIEM 4, zamiast kwasu (3-uhroro-4-hydroksąfueąln)octowego.

24b/ (3-Chlorobifenylilo-4)octan etylu

Związek tytułowy otrzymano zanZeie z procedurą opisaną w aeeykłαdzie 23b, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produkt z etapu 23a i kwas buneeeobneoeową zamiast kwasu 3-chlorobeezunoboroeowego.

24c/ Kwas (3-Chlorobifenylilo-4)octowy

Związek tytułowy otrzymano zgodzie z procedurą opisaną w preąkłaZete 23c, ale stosując ester z poprzedniego etapu.

24dJ 1 -[(3-^hlorobifenylilo-4)acetylo]-4-hydroksy-4-(3-tr'ifluorometylofenylo)piperydyna

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykłαZzte 23Z, ale stosując proZu-t z poprzedniego etapu zamiast proZu-tu z etapu 23c.

24e/ 1-[(-((-Chlorobifenyliio-4)etylo]-4-hydrolay-4-(3(-rifluuιoιnetylofenylo)piperydyna

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opispeą w peeykiaZziu 23e, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast arnZwZtw z etapu 23d.

24f/ Chlorowodorek 1-[2-(3-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofen[ylo)-ł,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w aeeykłαdete 23f, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produkt z etapu 23e. T.t. - 227°C.

Przykład 25

ChlnrowoZnrek 1-[2-(3',5Aiichlorobίfenyliio-4)clylo]-4-(3-tritfuorometylofenylo')-1,2,3,6-tetrahąZropieyZąny

25aJ 2-(C,5'-Dichlorobifenylilo-4)etanol

Związek tytułowy otrzymano za pomocą procedury opisanej w peeykłaZzie 23b, ale stosując

2-(p-bromnfueyln)etpeol zamiast (3-chloro-4-trifluoromutąlojulfonylofenylo)octanu etylu i -was 3,5-Zichlnrobenzueoboronowy zamiast kwasu 3-chlorobunzeeoboenenwegn.

25b/2-(3',5'-Dichlorobifenylilo-4)etylo metanosulfonian

Związek tytułowy otrzymano zgodzie z procedurą opisaną w aezyZłaZziu 1c, ale stosując produkt z poprzuZeiego etapu zamiast alkoholu 2-(4-izobwtylofueylo)prnpylowugo.

187 087 c/ Chlorowodorek 1-[2-(3’,5’-dichlorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otzeymcza zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie id, ale stosująprodukt z poprzedniego etapu zamiast 2-(4-ieabutylofenylo)propylametαnosuleoziαnu. T.t. - 200-202°C.

Przykład 26

Chlarawadarrk i f[2-(2^,,4';al-0larabifenalllo;4)etylo]f4f(3-trifluaromrtyloeeaylo)-i.2,3,6;trtrαhyaroplryayzy

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 25, ale stosując kwas 2,4;al-hlorobezernobarozowy zamiast kwasu 3,5-ai-01orobezzrnoborazawrga.

T.t. - 204-206°C.

Przykład 27

Chlorowodorek 1-[2-(2--0larobifrnylilo;4)etylo]-4-(3-trifluaromrtylafeaylo)-1,2,3,6; -trtrαOyaropizyayzy

7a/ Kwas (2-chlorobifenylilo-4)octowy

Za pomocą procedury opisanej w przykładzie 23b, ale stosując kwas benzezaboronowy zamiast kwasu 3--0larobezeenobarozowego, otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego, który wykrystalizowano z octanu etylu. T.t. - i03-i05°C.

27b/ 1-((2-Chlorobifenylilo-4)acetylo)-4d-ydrrkhy-4-(3--rifluorometylofenylo)piperydyna

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 23d, ale stosując związek z poprzedniego etapu zamiast kwasu (2,3'-al-0lorobifezylila-4)a-towego. T.t. i0 46-49°C.

27c/ Chlkrkwkdσrek 1-(2-(2-chikrobifendilio-4)etdlo)-4-(3-trifluorkmetdiofenylk)-1,2,3,6-tetrahydropiryddny

Związek tytułowy otrzymano za aoma-ą pra-rauzy opisanej w przykładach 23e i 23f, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast 1;[(2,3'-dl-hlarabifezyla;4-yl)a-etylo]-4; -hydroksy-4f(3-trifluorometylafenylo)plperyayzę. T.t. - 2i0-2i2°C.

Przykład 28

Chlorowodorek i-[2-(3'--hlorobieenyllla-4)f2-mrtylopzopylo]-4-(3-trifluarometylOf -fenylo)-1,2,3,6 ftetrαhydroalrydyzy

28a/ 2-(4-Bromkfendio)-2-metdlopropiknlan etylu

7,5 g (31 mmo 1C 4-bro mofznnloociyar ctanu rozpuszczonz w HO mi DMF , i powo H owo dano 2,5 g wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i następnie oziębiono do iO°C, dodano 4,i ml (6i mmol) jodku metylu i mieszaninę mleszana w temperaturze pokojowej w ciągu 4 gaazin. Wlano do mieszaniny woda/lód i ekstzaOowaza octanem etylu, warstwę organiczną wysuszono zad slcr-zazrm sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt o-zysz-zono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 95/5 -ykloOeksaz/o-taa etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy.

28b/ Kwas 2-(3 '-chίorobifendliio-4)-2-melyiopr-)pionowy

Mieszaninę 2,i8 g (8 mmoli) produktu z poprzedniego etapu, i,38 g (8,8 mmoli) kwasu

3--0larobeazezoboranowega, 2,76 g (20 mmoli) biwęglanu potasu, 2,58 g (8 mmoli) bromku tetrcbutylaαmonlowego i 40 mg octanu palladu w ii ml wody ogrzewano w 70°C w ciągu 3 godzin w atmaserrzr argonu. Po s-0łaaeemu ekstrahowano octanem etylu. Warstwę argani-zzą wysuszono nad slaz-zanrm sodu, odfiltrowano i rozpunz-zclaik odparowano pod zmnirjszanym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji o-zyse-zoza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/i -aklahrksaz/o-tan etylu jako eluent uzyskując i,85 g estru etylowego tytułowego kwasu. Produkt zmieszano z 0,7 g wodorotlenku sodu

187 087 w 14 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano w 80°C w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wlano do wody. Mieszaninę zakwaszono 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego. Ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu uzyskując 1 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego. T.t. - 145-146°C.

28c/ Chlorowodorek 1-(2-(3'-Chlorobifenylil)-4)-2-metyl)pr)pylo)-4-(3-trfl^uoro-metyl)fenyl))-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano za pomocą procedury opisanej w przykładach 23d, 23e i 23f, ale stosując związek z poprzedniego etapu zamiast kwasu (2,3'-dichlorobifenylilo-4)-octowego. T.t. - 215-217°C.

Przykład 29

Chlorowodorek 1-[2-(2-fluorobifenylilo-4)propylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładach 23d, 23e i 23f, ale stosując flurobiprofen zamiast kwasu (2,3’-dichlorobifenylilo-4)octowego. T.t. - 181-183°C (wolna zasada); t.t. - 204-206°C (chlorowodorek).

Przykład 30

Chlorowodorek 1-[2-(4-metoksybifenililo-3)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 1-[2-(4’-metoksybifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Zmieszano 11,5 g (0,0652 mola) 4-metoksybifenylu, 50 ml dichloroetanu i 5,42 g (0,0625 mola) bromku bromoacetylu. Mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano 9,3 g (0,0705 mola) trichlorku glinu. Mieszaninę mieszano w -10°C w ciągu 2 godzin i zakwaszono 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego, rozdzielono dwie fazy i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent. Wyodrębniono frakcję o Rf = 0,3, składającą się z mieszaniny 75:25 izomerów 3-bromoacetylo-4-metoksybifenylu i 4'-bromoacetylo-4-metoksybifenylu. Mieszaninę 5,8 g (0,019 mola) powyższego izomeru w 11,6 ml kwasu trifluorooctowego i 5,8 ml etylosilanu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszaninę wlano do lodu, dodano 1 N roztwór wodorotlenku sodu do uzyskania zasadowego pH i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w 160 ml butanolu i dodano 5,1 g (0,019 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 5,9 g (0,0427 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, utworzone sole odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w octanie etylu, mieszaninę przemyto wodą, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 7/3 cykloheksan/octan etylu jako eluent. Wyodrębniono frakcję o Rf = 0,5 (Chromatografia cienkowarstewkowa; eluent: cykloheksan/octan etylu - 1/1). Produkt o nieznacznie wyższym Rf odpowiada 1-[2-(4-metoksybifenylili-3)etylo]-4-(3-trifluot^omel^yloienylo)1,2,3,6-tetrahydropirydynie, której chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Uzyskano 0,9 g. T.t. - 185-187°C (krystalizowano z acetonu). Produkt o nieznacznie niższym Rf odpowiadającym l-[236

187 087

-(4'-metzksybifeaylilz-4)etylo];4-(3-trifluorometylofeaylo)-1.2.3.6-tetrahydiΌpirydyaie wyodrębiono z eteru izopropylowego w postaci ciała stałego. T.t. - 120-123°C.

Przykład 31

Chlorowodorek 1-[2-(4';hydrzksybifeaylilo-t)etyloZ-4--3--riiluorometylofcnylo)-1.2.3.6-tetrahydropirydyny

0.5 g (1.14 mmola) 1-[2-(4'-metoksybifenylilz-4)etylo]-4-(3-trifluzrometylofeaylz)-1.2.-3.6;tetrahydropirydyay, wytworzonej zgodnie z przykładem 30. rozpuszczono w 3.5 ml 33% kwasu bromowodorowego w kwasie octowym i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3.5 godzin. Wlano do lodu i dodano do roztworu stężonego wodorotlenku amonowego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 7/3 cykloheksan/octan etylu jako eluent. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorzwegz w eterze etylowym uzyskując 0.43 g produktu tytułowego. który wykrystalizowano z 95% etanolu. T.t. - 248-254°C.

Przykład 32

Chlorowodorek 1 - [2-(4';etzksykarboaylobbtzksybifeaylilz-4)etylo] -4-(3 -trifluzrometylo-fenvlo)-1.2 ^^-tetrahydropirydyny

Mieszaninę 400 mg (0.9 mmola) produktu z przykładu 31 (wolna zasada). 5 ml DMSO i 49 mg 60% wodorku sodu mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodano 46 mg jodku potasu i 0.17 ml (1 mmol) 1-bromomaślanu etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 8/2 cykloheksan/octan etylu jako eluent. Chlorowodorek wytworzono za pomocą nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w mieszaninie eter etylowy/izopropanol uzyskując związek tytułowy. T.t. - 242-247°C.

Przykład 33

Chlorowodorek 1-[2-(bifemlilo-3)etylo];4-(3-trifluorometylofenylo)-1.2,3,6-tetrahydro-pirydyny

33a/ 2-(Bifenililo-3)etanol

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 23b. ale stosując alkohol 3;bromofeaoetylowy zamiast estru kwasu (3-chloro-4-trifluzrzmetylosblfonylz-fenylo)-octowego i kwas beazeaoboronowy zamiast kwasu 3-chlzrzbeazenzbzrznzwegz. T.t. - 58-60°C.

33b/ 2-(Bifenililo-3)etylo- p-toluenosulfonian

0.7 g (3.5 mmoli) produktu z poprzedniego etapu i 1 g (5.2 mmola) chlorku tosylu w 5 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę wlano do 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto 3 M roztworem wodorotlenku sodu. Wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1. a następnie 8/2 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy w postaci oleju.

33c/ Chlorowodorek ł-(2-(bifenililo-3)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-ł,2,3,6-tetra-hydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1d. ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast 2;(4-izzbbtylofeaylo)przpylometaazsblfzniaab. T.t. - 191-192°C.

187 087

Przykład 34

Chlorowodorek 1-[2-(3'-chloro-4'-fluzrobifu2blilo-a)etblo]-4-(3-trifluorzmutblofenblz)-1,2,3,6-tutrahbdrzpirbdbnb

4a/ 2-(3'-Chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etanol

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 23b, ale stosując

2- (p-bromzfenblo)utaeol zamiast (3-chlorz-a-trifluzrometblosulfonblzfenylz)octaeu etylu i kwas

3- chlorz-a-fluorobu2zunzboronzwy zamiast kwasu 3-zhlorzbunzu2zboro2zwego.

34b/2-(3'-Chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etylo metanosulfonian

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie ic·, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast alkoholu 2-(4-izzbutblofenylz)propblowego.

34c/ Chlorowodorek 1-[2-(3 '-(^4iloro-4'-fluorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie id, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast 2-(4-izzbutblzfenblo)propblometanosulfonian. 10 T.t. -218-220°C.

Przykład 35

Chlorowodorek a-[2-(2'-trifluorometblobifeeylilo-4)etblo]-a-(3-trifluoromutblofeeblo)-1,2,3,6-tutrαhbdropirbdb2b

35a/ 2-(4-Bromofenylo)-2,2-dimetoksyetan

Mieszaninę 2 g (0,01 mola) 4-bromzacetofe2oau, 5,6 ml trimetblzortzmrówczanu, 5,6 ml metanolu i 0,67 g Amberlite® IR 120 ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzia. Po schłodzeniu, przefilerowaez na Celite i preefiltrzwaeb roztwór odparowano) uzyskując 2,4 g produktu tytułowego w postaci oleju.

35b/ 2,2-Dimetoksy-2-(2 '-trifluorometylobifenylilo-4)-etan

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 23b, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast (2.3'-dichlzrzbifenblilo-4)oztanu etylu i kwas 2-triΠuoromu-tblzfeeblobe2eeazborznzwy zamiast kwasu 3-zhlorobeeeenzboronzwegz.

35c/ 4-(2-Trifluorometylofenylo)acetofenon

Roztwór 4 ml kwasu triiluorooctowego i 4 ml wody dodano w 0°C do roztworu 4,6 g (0,0105 mola) produktu z poprzedniego etapu w 4 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, wlaeo do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu kreumizekowbm stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując 1,97 g produktu tytułowego.

35d/ a-Bromo-4-(2-trifluorometylofenylo)acetofenon

0,38 ml (7,5 mmol) bromu wkroaloeo w temperaturze 0°C do roztworu 1,97 g (7,5 mmol) produktu z poprzedniego etapu w 5,4 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość umieszczono w wodzie i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,3 g tytułowego produktu.

35e/ 1-Bromo-2-(2'-trifluorometylobifenylilo-4)etan

Zmieszano 1,2 g (3,5 mmol) produktu z poprzedniego etapu, 4,4 ml kwasu trifluoro-octowego i 2,3 ml utblzsilanu i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzia. Następnie wlano do mieszaniny składającej się ze stężonego roztworu wodorotlenku sodu i lodu, medium reakcyjne ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmeiejseoebm ciśnieaiem uzyskując związek tytułowy.

187 087

35f/ Chlorowodorek 1-(2-(2'-trifluorometylobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otraymcao zgodaie a prozedurą opiscaą w przykłcdzie id, cle stosująz produkt a popraedaiego etcpu zcmicst 2-(4-izobutylofenylo)propylomettcrosulfonicnu T.t. - i76-i78°C.

Przykład 36

Sazzcwica i -[2-(3,4-diiaobbtylofenylo)etylo]-4-(3-trifluoromeΐylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyay

36a/ 1,2-Diizobutylobenzen

Roztwór 9,4 g (0,07 mol) i ,2-diftclcloaldebydb w 30 ml THF wkroploaz w ctmosferze czotu do 2 M roztworu zhlorku izopropylomcgaezu w THF. Mieszcaiaę acstępme mieszcao w temperaturze pokojowej w ziągu 2 godam i wlcao do acsyzoaego roztworu zhlorku cmoaiowego. THF odpcrowcaz pod zmaiejszoaym ziśmemem i poaostcłość ekstrcbowano ac pomozą eteru etylowego. Wcrstwę orgcnienną wysuszoao acd sicrzzcaem sodu i rozpuszzzclaik odpcrowcao pod amaiejsaoaym eiśnieniem. Pozostcłość oeaysaeaono ac pomozą zhromctogrcfii kolumaowej ac żelu kraemioakowym stosująe mieszcaiaę 7/3 eyklohekscn/oetcn etylu jcko elueat. Powstcły diol roapuszzzoao w ii0 ml absolutnego clkoholu i 5 ml 96% kwcsu sicrkowego i dodcao 0,67 g i0% Pd/C. Mieszcaiaę uwodoraioao pod ziśmemem ctmosferyzaaym w tempercturze pokojowej. Po tym jck teoretyzzac ilość wodoru zostcłc zużytc (około 7 godzia), odfiltrowcao kctclizctor, rozpuszezclnik odpcrowcao, poaostcłość umieszezono w oztcme etylu. Miesacaiaę przemyto wodaym roztworem biwęglcrau i acstępme wodą, fczę orgcniezną wysuszoao i roapbszzzclnik odpcrowcao pod amaiejsaoaym ziśmemem uzyskująz 3,9 g awiąaku tytułowego w postczi oleju.

36b/ 1-Bromo-2-(3,4-diizobutylofenylo)etan

Związek tytułowy otmymcao stosująz prozedurę opiscaą w przykłcdzie 4c, cle stosująe produkt a poprzedmego etcpu zcmicst izobutylobeaaeab.

36c/ Szczawian 1-[2-(3,4-diiz)butyl)fenyl))etyl))-4-(3-trijluorometylojenylo)-l.2,3,6-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otraymcao zgodaie a prozedurą opiscaą w prnykłcdnie 4b, cle stosująz produkt z popraedaiego etcpu zcmicst i-bromo^-^-izobutylofenylojetcau i trcktująz otrzymcaą zcscdę kwcsem szzzcwiowym zcmicst kwcsem ehlorowodorowym. T.t. - i75-i78°C.

Przykład 37

Sazacwica 1-[2-(3,4-dipropylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetra-hydropirydyay

37a/ 1,2-Dipropylobenzen

Związek tytułowy otraymcaz zgodaie z prozedurą opiscną w przykłcdzie 36c, cle stosująz 1,2-dikcrboksycldehyd zcmicst 1,2-diftclclodehyd.

7b/ 1-Bromo-2-(3,4-dipropylofenylo)etan

Związek tytułowy otrnymano zgodaiie z prozedurą opiscaą w prnykłcdaie 36b, cle stosując produkt z popraedaiego etcpu zcmicst 1,2-diizobbtylobennenu.

37c/Szczawian l-fi-^J-dipropylofenylo-etylO-t-^-trifluorometylofenylol-l^^ć-tetrahydropirydyny

Związek tytułowy otrzymcao zgodaie a prozedurą opiscną w prnykłcdnie 36z, cle stosująz produkt a popraedaiego etcpu zcmicst 1-bromo-2-(3,4-diizopropylofenylo)etcnu. T.t. - i80-i82°C.

187 087

Przykład 38

1t[2tI4tCykloheksylofenylo)etylo]-4tI6tchlarapirydylo-2)-1,2,3,6-tutaahydropiaydyea

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 22d, ale stosując 1-bromol2t(4tcykloheksyloeenylo)etpe (wytwarzony zgodnia z przykładem 19a) zamiast 4^2tbromoetylodbieaeylu.

Przykład 39

Chlorawodaaek 1t[2tI4tizabutylafueylodprapylo]-4-(6-chloropirydylo-2)-1,2,3,6-tetra~ thydropirydyny

Związek tytułowy otrzymana ząodniu z procedurą opisaną w przykładzie 1d, ale stosując 4tI6tchlarapirydylo-2)-1,2,3,6ttetaahydaopirydyeę Iwytwarzaną zgadnie z przykładem 22c) zamiast 4l(3-trifluorametylofenylo)-1,2,3,6 ttetrahydropirydyny. T.t. - 185-190°C.

Claims

1. Pochodna l-fennloa.lkilo-l,2,3,6-tettahydropiryd)riy o wzorze (I):

w którym

Y oznacza (CH- lub -N-;

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3, grupę IC3fC4)alkrlo lub IC)fC4)alkoksy;

R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl lub CF3, grupę IC3fC4)alkrlo lub ICitC4)alkoksy;

R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub ICifC3)alkrlo; i

X oznacza la) IC3fC-)alkilo, ICkfCRalkoksy, ^^jkarboksyalkilo, ICltC4)a0koksykarbanyla(C3tC6)t -alkilo, (C3lCl)karbc)ksyalkoksy lub (CltC4)alkaksykarbonylaIC3fC-)a0kaksy;

lb) grupę wybraną z IC3fC7)cykloalkrlo, {^^^ykloalkoksy, ^^^ykloalkilometyl, (C3tC7)cyklaalkiloamina i cyklohekseny^, przy czym grupy te mogą być podstawione przez atom chlorowca, hydroksyl, (CllC4)a0kaksy, kaabaksyl, ICllC4)alkaksykarbonyl, amino lub monot lub dil(CltC4)alki0oamina; lub lc) grupę wybraną z fenylo, fenoksy, eenyloamino, N(CltC3)alkrlafenyloamina, eenylometyl, fenyloetyl, fenylokarbanyl, fenylotia, fenylasulfonyl, fenylasulfmyl i styryl, przy czym grupy te mogą być monot lub polipodstawione w grupie fenylo przez atom chlorowca, CF3, {C rCR-alkilo, (CltC4)alkoksy, cyjano, amino, monot lub ditICltC4)alkilaamina, ICifC4)acyloamino, kaaboksyl, ICltC4)alkaksykarbonyl, aminokaabonyl, monot lub drtIClfC4)alkilaaminakarbonyl, annnoICitC.ikalkilo, hydroksyli^^lkilo lub halogtna(CltC4)alkila, ich sole i solwaty i ich czwartorzędowe sole amonowe.

2. Pochodna według zastrz. 1, w której X podstawiony jest w pozycji 4 grupy fenylowej.

3. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której X oznacza grupę Ic), w której fenyl podt stawiony jest przez 1 do 3 atomów chlorowca, przez 1 do 3 CF3, przez 1 do 3 (CllC4)alkilo, przez 1 do 3 IC1tC4)alkoksy, przez 1 do 3 cyjano, przez 1 do 3 amino, przez 1 do 3 monot lub dit(CltC4)alkilaamina, przez 1 do 3 (ClfC4)acyloamino, przez 1 do 3 kaabaksylo, przez 1 do 3 (ClfC4)alkoksykaabonyla, przez 1 do 3 aminokarbonylo, przez 1 do 3 monot lub dilICltC4)t talkrlaaminokarbonyla, przez 1 do 3 aminaICllC4)alkilo, przez 1 do 3 hydroksy(Ci-C4)alkilo lub przez 1 do 3 halogeno(CltC4)alkila.

4. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 1t[2t(bifenyll4tila)etylo]t4tI3terif0uoaomt1ylat tfenylo)-1,2,3,6 teetaahydropirydyna, jej sól lub solwat.

187 087

5. Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenyloalkiko-1.2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze (I):

R w którym

Y ozzaacz -CH- lkb -N-;

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lbb CF3. grupę (C3-C4)alkilo lbb (Ci-C4)alkoksy;

R2 oznacza atom wodoru. atom chlorowca. hydroksyl lbb CF3. grupę (C 3-C4)alkilo lbb (Ci^^lkoksy;

R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub (Ci-C3)alkilo; i

X oznacza (a) (C3-C6)alkilo, (C3-Cg)alkoksy, (C3-C7)karboksyalkilo, (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(C3-C6)alkilo, (C3-C7)karboksyalkoksy lub (C]-C4)alkoksykarbonylo(C3-Cć)alkoksy;

(b) grupę wybraną z (C3-C7)cykloalkilo, (C3-C7)cykloalkoksy, (C3-C7)cykloalkilometyl, (C3-C7)cykloalkiloamino i cykloheksenylo, przy czym grupy te mogą być podstawione przez atom chlorowca. hydroksyl. (Ci-C4)alkoksy. karboksyl. (Ci-C4)alkoksykarbonyl, amino lub mono- lub di-(Cl-C4)alkiloamiaz; lub (c) grupę wybraną z fenylo. fenoksy. fenyloamino. N(Cl-C3)alkilofenyloamiao. fenylometyl. fenyloetyl. fenylokarbonyl. fenylotio. fenylosulfonyl. fenylosulfinyl i styryl. przy czym grupy te mogą być mono- lub polipodstawione w grupie fenylo przez atom chlorowca. CF3, (C1-C4)-alkilo. (Ci-C4)alkoksy. cyjano. amino. mono- lub di-(Ci-C4)alkiloamino. (Cl-C4)acyloamino, karboksyl. (Ci-C4)alkoksykarbonyl. aminokarbonyl. mono- lub di-(Ci-C4)alkik)amiaokarbonyl. amino(Ci-C4)alkilo. hydroksy(Ci-C4)alkilo lub halogeno(Ci-C4)alkilo, ich soli lub solwatów lub czwartorzędowych soli amonowych. znamienny tym, że:

(a) arylo-l^^.ó-tetrahydropirydynę o wzorze (II):

R (II)

187 087 w którym Y i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):

w którym R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się i (b) powstały związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przekształca w jego sól lub solwat lub czwartorzędową sól amonową.

6. Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenykoilkiki-1,2.3/>tetrahydropirydyny o wzorze (I):

w którym

Y oznaczz -CH- luu -N-;

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3, grupę (Ck-Cfalkik) lub (Cl-C4)clkzksy;

R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl lub CF3, grupę (C3-C4)alkilo lub (Ci-C4)alkoksy;

R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub (^^3^!^^; i

X oznacza (a) (C3-C6)alkilo, (C3-Cć)alkoksy, (C3-C7)karboksyalkilo, (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(C3-C6)alkilo, (C3-Cy)karboksyalkoksy lub (Ci-C4)alkoksykarbonylo(C3-Cć)alkoksy;

(b) grupę wybraną z (C3-C7)cykloalkilo, ^^^ykloalkoksy, (C3-C7)cykloalkilometyl. (C3-C7)zyklzalkiloaminz i cykloheksenylo, przy czym grupy te mogą być podstawione przez atom chlorowca, hydroksyl, (Ci^^lkoksy, karboksyl, (Ci^^lkoksykarbonyl, amino lub mono- lub di-(Cl-C4)alkilzamino; lub (c) grupę wybraną z fenylo, fenoksy, fenylzamiao, N(Cl-C3)alkilzfeayloamlaz, fenylometyl, fenyloetyl, fenylokarbonyl, fenylotio, fenylosulfonyl, fenylosulfinyl i styryl, przy czym grupy te mogą być mono- lub polipodstawione w grupie fenylo przez atom chlorowca, CF3, (C1-C4)-alkilo, (Ci^^lkoksy, cyjano, amino, mono- lub di-(Ci-C4)alkiloamino, (Cl-C4)acylzamino. karboksyl, (Ci-CtlalkoksYkarbonyk amiaokαrboayl, mono- lub di-(Cl-C4)alkiloαminokαrboayl, aminowi-C4)alkilo, hydroksy(Ci-C4)alkilo lub halogenowi-C4)alkilo, ich soli lub solwatów, lub czwartorzędowych soli amonowych, znamienny tym, że:

187 087 (IV) w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (V):

w którym R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenie, (b) grupę karbonylową powstałego związku o wzorze (VI):

redukuje się, (c) otrzymany przejściowy piperydynol o wzorze (VII):

(VH) odwodamia się i (d) powstafy związek o wzorze (I) wyodręynia się i esvęntualnie przekształca się w jego sól lub solwat lub czwartorzędową sól amonową.

187 087

7. Pochodna pirydylotetrahydropirydyny o wzorze (II') w którym Rl’ oznacza atom chlorowca, CF3, (C3-C4)alkilo lub (C_rC4)alkoksy, i ich sole, przy czym pochodna ta nie stanowi 4-(3-fluoropiryd-2-ylo)-1,2,5,6-tetrahydropirydyny.

8. Pochodna 1 ifenyloalkilopiperydyny o wzorze (():

X (i)

Y oanicca (CH- lub 44-;

Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3, grupę (C3-C4)alkilo lub (Ci^^lkoksy;

R 3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub (Ci-C3)alkilo; i

X oznacza (a) (C3*C6)alkilo, (C3-C6)alkoksy, (C3-C7)karboksyalkilo, (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(C3-C6)alkilo, (C3-C7)karboksyalkoksy lub (Ci-C4)alkoksykarbonylo(C3-Ce)alkoksy;

(b) grupę wybraną z (C3-Cl)hyklaalkilo, (C3-C7)cykloalkoksy, (C3-C7)hykloclkilometyl, (C3-C7)cykloalkllaamlno i cykloheksenylo, przy czym grupy te mogą być podstawione przez atom chlorowca, hydroksyl, (Ci^^koksy, ^boksyl, (Cl-C4)clkoksykcrbanyl, amino lub monolub dl-(Cl-C4)alkilacmlno; lub (c) grupę wybraną z fenylo, fenoksy, eenyloamino, N(Ci-C3)alkiloeenyloamino, eenylometyl, fenyloetyl, fenylokarbonyl, feny^io, emylosuleonyl, fenylosulfinyl i styryl, przy czym grupy te mogą być mono- lub polipodstαwiane w grupie fenylo przez atom chlorowca, CF3, (C1-C4)-alkilo, (Ci^^lkoksy, cyjano, amino, mono- lub dif(Cl-C4)αlkilaamiaa, (Ci-C4)acyloamino, karboksyl, (Cl-C4)alkaksykazbaayl, aminokarbonyl, mono- lub di^Ci^^lkiloaminokarbonyl, amino(Ci-C4)alkilo, hydroksyli-C4)alkilo lub halogenowi ^^lkilo, a W oznacza grupę metylenową lub kαrbazylową, i jej sole.

9. Kompozycja Zaπnafeztychna obejm oj ąca subsaancje czynną zmieszaną z co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną zaróbką, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera aoyOodzą 1-fezyloalkilo-1,2,3,6ftrtra0ydzaalrydyny o wzorze (I):

187 087 w którym

Y oznacza - CH-1 ub -N-;

Ri znaczna ctzm wzdzru, ctzm zhlzrzwzc lub CF3, grupę (C3-C4)clkilz lub (Ci-C4clkzksy;

R2 zaaczac ctzm wzdzru, ctzm zhlorzwza, hydrzksyl lub CF3, grupę (CU-Cąjalkilc) lub (Ci-C4)clkzksy;

R3 i R4 kcżdy zaaczac ctzm wzdzru lub (Ci-C3)clkilz; i

X zaaczac (c) (C3-C6)clkilz, (C 3-C6)clkzksy, (C3-C7)kcrbzksyclkilz, (Ci-C4)clkzksykcrbzaylz-(C3-C6)cJkilz, (C3-C7)kcrbzksyclkzksy lub (Ci-C4)clkoksykcrbzaylz(C3-C6)clkoksy;

(b) grupę wybrcaą a (C3-C7)zyklzclkilz, (C3-C7)zyklzclkzksy, (C3-C7)eyklzclkilzmetyl, (C3-C7)zyklzclkilzcmiaz i zyklzhekseaylz, pray zaym grupy te mzgą być pzdstcwizae praea ctzm zhlzrzwzc, hydrzksyl, (Ci-C4)clkzksy, kcrbzksyl, (Ci-C4)clkzksykcrbzayl, cmiaz lub mzazlub di-(Ci-C4)clkilzcmiaz; lub (z) grupę wybrcaą a feaylz, feazksy, feaylzcmiaz, N(C]-C3)clkilzfeaylzcmiaz, feaylzmetyl, feaylzetyl, feaylzkcrbzayl, feaylztiz, feaylzsulfzayl, feaylzsulfmyl i styryl, pray zaym grupy te mzgą być mzaz- lub pzlipzdstcwizae w grupie feaylz praea ctzm zhlzrzwzc, CF3, (C1-C4)-clkilz, (Ci-C4)clkzksy, zyjcaz, cmiaz, mzaz- lub di-(Ci-C4)clkilzcmiaz, (Ci-C4)czylzcmiaz, kcrbzksyl, (Ci-C4)clkzksykcrbzayl, cmiazkcrbzayl, mzaz- lub di-(Ci-C4)clkilocmίaokcrbzayl, cmiaz(Cj-C4)clkilz, hydrzksy(Ci-C4)clkilz lub hclzgeaz(Ci-C4)clkilz, izh szle i szlwcty i izh zawcrtzraędzwe szle cmzazwe.

10. Kzmpzayzjc według acstra. 9, znamienna tym, że jckz substcazję zayaaą acwierc pzzhzdaą z wazrae (I), w którym X pzdstcwizay jest w pzayzji 4 grupy feaylzwej.

11. Kzmpzayzjc według acstra. 9, znamienna tym, że jckz substcazję zay^ą acwierc awiąaek z wazrae (I), w którym X znacenc grupę (z), w której feayl pzdstcwizay jest praea i dz 3 ctzmów zhlzrzwzc, praea i dz 3 CF3, przea i dz 3 (Ci-C4)clkilz, praea i dz 3 (C1-C4)-clkzksy, praea i dz 3 zyjcaz, praea i dz 3 cmiaz, praea i dz 3 mzaz- lub di-(Ci-C4)clkilzcmiaz, praca i dz 3 (Ci^jczylzcmiaz, praea i dz 3 kcrbzksylz, praea i dz 3 (Ci-C4)clkzksykcrbzaylz, praca i dz 3 cmiazkcrbzaylz, praea i dz 3 mzaz- lub di-(Ci-C4)clkilzcmiazkcrbzaylz, praea i dz 3 cmiaz(Ci-C4)clkilz, praea i dz 3 hydrzksy(Ci-C4)clkilz lub praea i dz 3 hclzgeaz(Ci-C4)clkilz.

12. Kompzzyzjc według acstra. 9, znamienna tym, że jckz substcazję zayaaą acwierc i-[2-(bifeayM-ilo\aylo]-4-(3-tnfluorometYlofeaylo)-i,2,3,6-tetrchydrzpirydyac, jej sól lub szlwct.

13. Kzmpoayejc według acstra. 9, znamienna tym, że jest w pzstczi dcwki jedazstkzwej.

14. Kzmpzayzjc fcrmczeutyzaac według acstra. i3, znamienna tym, że acwierc zd 0,5 dz 700 mg substcazji zzyaaej.