SK285433B6 - Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov - Google Patents
Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov Download PDFInfo
- Publication number
- SK285433B6 SK285433B6 SK593-2003A SK5932003A SK285433B6 SK 285433 B6 SK285433 B6 SK 285433B6 SK 5932003 A SK5932003 A SK 5932003A SK 285433 B6 SK285433 B6 SK 285433B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- ethyl
- tetrahydropyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy bifenylových derivátov všeobecného vzorca (t), v ktorom benzénové jadro môže byť prípadne substituované substituentom R2, ktorý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinualebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1až 4 atómy uhlíka a skupinou G-C(R3)(R4), v ktorej R3 a R4 každý znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a G znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu L-CH2-, v ktorej L znamená odštiepiteľnú skupinu; a X' znamenáfenylovú skupinu, prípadne monosubstituovanú alebo polysubstituovanú, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (w), v ktorom benzénový kruh môže byť prípadne substituovaný; s benzénbórovou kyselinou X'-B(OH)2, v ktorej X' má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy ačinidla na prenos fáz vo vhodnom prostredí.
Description
Oblasť vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy bifenylových derivátov. Tieto zlúčeniny slúžia na prípravu 4-aryl-l-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinových zlúčenín prejavujúcich neurotrofícké a neuroprotektívne účinky.
Doterajší stav techniky
Najbližší doterajší stav techniky je možné dokumentovať nasledujúcimi materiálmi: Synthetic Communications 1981, 11(7), 513-519, a Tetrahedron 1989, 45(21), 6679-6682.
Prvá z uvedených publikácií sa týka kombinovanej adičnej reakcie fenylbórovej kyseliny s halogénarénovými zlúčeninami, ktorá je katalyzovaná paládiom a uskutočňuje sa za prítomnosti bázickej látky podľa nasledujúcej schémy:
Pd(PPh,)t aq.Na2CO3
Tento postup sa však neuskutočňuje za prítomnosti paládiovej soli [pretože táto tetrakis(trifenylfosfín)paládiová zlúčenina nie je paládiovou soľou] ani za prítomnosti činidla na prenos fáz.
Druhá uvedená publikácia sa zaoberá syntézou diarylových zlúčenín aromatických triflátov (trifluórmetánsulfonátov) s borovými kyselinami, ktorá je katalyzovaná paládiom, pričom prebieha podľa nasledujúcej schémy:
Tento postup však nie je uskutočňovaný za prítomnosti paládiovej soli ani v prítomnosti činidla na prenos fáz, pričom rovnako neprebieha vo vodnom médiu.
Cieľom vynálezu je navrhnúť ľahšie, jednoduchšie a účinnejšie uskutočnenie tohto postupu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (t):
(t), v ktorom:
benzénové jadro môže byť prípadne substituované substitucntom R2, ktorý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinou
R3
I
G-CI r4 , v ktorej:
R3 a R4 každý znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a
G znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu L-CH2-, v ktorej L znamená odštiepiteľnú skupinu;
X' znamená fenylovú skupinu prípadne monosubstituovanú alebo polysubstituovanú halogénom, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, amínovou skupinou, mono- alebo dialkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, pričom sa do reakcie uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (w):
v ktorom:
benzénový kruh môže byť pripadne substituovaný skupinou R2, ktorá bola definovaná, a skupinou
R3
I
G-CI r4, v ktorej R3, ILi a G majú rovnaký význam ako bolo definované; a
Ľ znamená odštiepiteľnú skupinu, s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorca:
X'-B(OH)2, v ktorom:
X' má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz, vo vodnom prostredí.
Podľa prvého alternatívneho uskutočnenia je spôsob podľa predmetného vynálezu zameraný na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (t):
(0, v ktorom:
X' má rovnaký význam ako bolo definované pri zlúčenine všeobecného vzorca (t), pričom podstata spočíva v tom, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (w):
v ktorom:
Ľ znamená odštiepiteľnú skupinu, s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorca:
X'-B(OH)2, v ktorom:
X' má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz, vo vodnom prostredí.
Podľa druhého alternatívneho uskutočnenia je spôsob podľa predmetného vynálezu zameraný na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (ť):
(ť), v ktorom:
R3, R4 a G majú rovnaký význam ako bolo definované, a X' má rovnaký význam ako bolo definované pri zlúčenine všeobecného vzorca (t), pozri skôr;
pričom podstata spočíva vtom, že sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (w'):
(w'), v ktorom:
R2, R3, R4 a G majú rovnaký význam ako je uvedené, a Ľ má rovnaký význam ako v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (w) pozri skôr, s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorca:
X'-B(OH)2, v ktorom X' má rovnaký význam ako bolo uvedené skôr, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázickej zlúčeniny a činidla na prenos fáz, vo vodnom médiu.
Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa vynálezu je odštiepiteľnou skupinou Ľ bróm alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia je použitou soľou paládia acetát paládia.
Vo výhodnom uskutočnení je použitou silnou bázickou zlúčeninou zlúčenina vybratá zo skupiny zahrnujúcej hydroxidy a uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo uhličitan sodný, alebo uhličitan, alebo hydroxid draselný.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sú činidlami na prenos fáz tetraalkylamóniumhalogenidy, pričom podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia podľa vynálezu je týmto činidlom na prenos fáz tetrabutylamóniumbromid.
Reakcia podľa vynálezu sa uskutočňuje vo výhodnom uskutočnení pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 30 °C do teploty varu pod spätným chladičom, používajú sa najmä teploty pohybujúce sa v rozmedzí od 50 °C do 80 °C, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa teplota asi 70 CC.
Táto reakcia prebieha veľmi rýchlo, to znamená, že sa ukončí zvyčajne v intervale niekoľkých hodín, čo však závisí od zvolenej prevádzkovej teploty.
Uvedené produkty všeobecného vzorca (ť) a kyseliny všeobecného vzorca:
X'-B(OH)2 predstavujú bežne známe látky z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, alebo ide o látky, ktoré je možné pripraviť metódami analogickými k tým metódam, ktoré boli použité na prípravu podobných známych zlúčenín. Ale v nasledujúcej časti (príkladová časť) budú uvedené niektoré príklady dokumentujúce tento postup.
Uvedené zlúčeniny slúžia na prípravu ďalej uvedených medziproduktov, ktoré sa používajú na prípravu 4-substituovaných l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínových zlúčenín, ktoré majú neurotrofickú a neuroprotektívnu účinnosť, všeobecného vzorca (I):
v ktorom:
Y znamená skupinu -CH- alebo -N-,
Ri predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,
Rj a K4 predstavujú každý atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a
X znamená:
(a) alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v druhej alkoxy časti, (b) zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované halogénom, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, amínovou skupinou alebo mono- alebo di-alkylamínovou skupinou obsahujúcou I až 4 atómy uhlíka alebo (c) skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylamínovú skupinu, N-alkylfenylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulfinylovú skupinu a styrylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú pripadne monosubstituované alebo polysubstituované na fenylovej skupine halogénom, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, amínovou skupinou, mono- alebo di-alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, a solí a solvátov odvodených od týchto zlúčenín a kvartémych amónnych solí odvodených od týchto zlúčenín.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (1) prejavujú neurotrofický účinok na nervový systém, ktorý je podobný účinku nervového rastového faktora (NGF), pričom tieto zlúčeniny môžu byť použité na obnovenie funkcie buniek, ktoré sú poškodené alebo prejavujú anomálie, čo sa týka ich fyziologických funkcií.
V prípade, že X znamená fenylovú skupinu, potom použitá nomenklatúra pre bifenylovú skupinu zodpovedá pravidlám IUPAC, to znamená číslovanie polôh týchto dvoch kruhov je nasledujúce:
vzorca (I) pripravia postupom zahrnujúcim nasledujúce fázy:
(a) aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridín všeobecného vzorca (II):
(íl), v ktorom majú Y a R] rovnaký význam ako jc uvedené, sa uvádzajú do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
(ΠΙ),
a skupiny, ktoré majú túto štruktúru, sú označované nasledujúcim spôsobom:
S· 6’
1 bifenyl-4-yl
bifenyl-3-yl bifenyl-2-yl v ktorom:
R2, R3, R4 a X majú rovnaký význam ako bolo definované a
L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód, alebo metánsulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupinu alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupinu, a (b) takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát, alebo kvartému amónnu soľ tejto zlúčeniny.
Táto uvedená reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty varu pod spätným chladičom použitého rozpúšťadla.
Týmto použitým organickým rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo n-pentanol, ale taktiež je možné použiť aj iné rozpúšťadlá, ako je napríklad hexán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin a podobné ďalšie rozpúšťadlá. Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítomnosti bázického činidla, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo trietylamín, najmä v prípade, keď L znamená atóm halogénu.
Uvedená reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od teploty miestnosti (čo je približne 20 °C) do teploty varu pod spätným chladičom, pričom reakčný interval sa mení podľa tejto použitej teploty. Všeobecne je možné uviesť, že po 6 až 12 hodinách zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom je táto reakcia ukončená a takto získaný konečný produkt je možné oddeliť bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky vo forme voľných báz alebo solí týchto zlúčenín jednoduchým vysolením v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter, ako je napríklad 1,2-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodík ako je napríklad hexán.
Podľa druhej metódy sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravia postupom zahrnujúcim nasledujúce fázy:
(a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
Podľa prvej metódy sa tieto zlúčeniny všeobecného
(IV), v ktorom má R] rovnaký význam ako bolo uvedené, sa uvádza do reakcie s funkčným derivátom tejto kyseliny všeobecného vzorca (V):
(V), v ktorom majú R2, R_«, R4 a X rovnaký význam ako bolo uvedené, (b) karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
sa redukuje, (c) medziprodukt, ktorým je piperidinolová zlúčenina všeobecného vzorca (VII):
(VII), sa dehydratuje, a (d) výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na soľ alebo solvát tejto zlúčeniny alebo na kvartému amónnu soľ tejto zlúčeniny.
Uvedenú reakciu podľa reakčného stupňa (a) je možné bežným spôsobom uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -10 °C do teploty varu pod spätným chladičom reakčnej zmesi.
Medzi vhodné funkčné deriváty kyseliny s uvedeným všeobecným vzorcom (V), ktoré je možné použiť pri tomto postupe, patria voľné kyseliny (napríklad prípadne aktivované BOP), anhydridy, zmesové anhydridy, aktívne estery alebo halogenidy kyselín, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa používa bromid kyseliny. Zo skupiny aktívnych esterov sa podľa najmä výhodného uskutočnenia používa p-nitrofenylester, ale rovnako je možné použiť metoxyfenylester, trietylester, benzhydryles ter a podobné ďalšie estery.
Použitá reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od -10 °C do teploty varu pod spätným chladičom, ale táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 30 °C do 50 °C. Rovnako je možné túto reakciu uskutočniť za studená, a to v prípade, keď ide o exotermickú reakciu, ako je tomu napríklad v prípade, keď sa použije chlorid ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (V).
Použitým reakčným rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu halogénované rozpúšťadlo, ako je napríklad metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chloroform a podobné ďalšie látky alebo alkohol, ako je napríklad metanol alebo etanol, ale možné je použiť taktiež iné ďalšie organické rozpúšťadlá, ktoré sú kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je napríklad hexán.
Táto uvedená reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítomnosti protónového akceptora, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo terciámy amín.
Redukciu podľa stupňa (b) je možné uskutočniť zvyčajným spôsobom, pri ktorom sa použijú vhodné redukčné činidlá, ako sú napríklad boránové komplexy, napríklad kombinácie borán/dimetylsulfid, hydridy hliníka alebo komplexné lítiumalumíniumhydridy, a reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 °C do teploty varu použitej reakčnej zmesi pod spätným chladičom, pričom sa použijú bežné technické prostriedky známe z doterajšieho stavu techniky.
Termínom „inertné organické rozpúšťadlo“ sa v tomto opise myslí rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje chemickú reakciu. Ako príklad týchto rozpúšťadiel je možné uviesť étery, ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán.
Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa predmetného vynálezu sa táto reakcia uskutočňuje pomocou kombinácie borán/dimetylsulfid, ktorá sa použije v nadbytku vzhľadom na množstvo východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), a postup sa uskutočňuje pri teplote varu pod spätným chladičom, pripadne v inertnej atmosfére. Táto redukcia sa zvyčajne skonči po niekoľkých hodinách.
Dehydratačný stupeň (c) sa uskutoční veľmi ľahko, napríklad tak, že sa použije zmes kyseliny octovej a kyseliny sírovej a postup sa uskutoční pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa uvedený reakčný stupeň (c) uskutočňuje v zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej v objemovom pomere 1/3, pričom sa táto reakčná zmes zahrieva pri teplote asi 110 °C počas 1 až 3 hodín.
Požadovaná zlúčenina sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, vo forme voľnej bázy alebo soli tejto zlúčeniny. Voľnú bázu je potom možné previesť na soľ tejto zlúčeniny jednoduchým vysolením uskutočneným v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter, ako je napríklad 1,2-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je napríklad hexán.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, načo sa prípadne táto zlúčenina prevedie na kyslú adičnú soľ tejto zlúčeniny alebo ak je prítomná kyselinová skupina, potom amfotémy charakter tejto zlúčeniny umožňuje oddelenie solí bud’to s použitím kyseliny alebo bázických látok.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny: l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[(2S)-2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[(2R)-2-(4-izobutylfcnyl)propyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-izobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, l-[2-(4-terc-butylfenyl)etyl]-4-(3-trífluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-izobutylfenyl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-izopropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
-[2-(3 '-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(2'-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4'-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfeny 1) -1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4'-fluórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,
-[2-(3 '-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-cyklohexylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-[2-(bifenyl-4-yl)-2-etyl]-4-(4-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(bifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-fenoxyfenyl)-2-etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
-[2-(4-benzylfenyl)-2-etyl] -4-(3 -trifluórmetyl fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-n-butylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-n-butoxyfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-(3-etoxykarbonylpropoxy)fenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(bifenyl-4-yl)etylj-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,
-(2-(2,3 '-dichlórbifenyl-4-yl)ctyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(3-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(3',5'-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(2',4'-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(2-chlórbifenyl-4-yI)etyi]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
-[2-(3 '-chlórbifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[2-(2-fluórbifenyl-4-yl)propyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-metoxybifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4'-metoxybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4'-hydroxybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetyl fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4'-etoxykarbonylbutoxybifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(bifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín,
-(2-(3 '-chlór-4 '-fluórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenylj-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-(2-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín,
-(2-(3,4-diizobutylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-(2-(3,4-dipropylfenyl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-cyklohexylfenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a soli odvodené od týchto zlúčenín.
Tieto 4-aryl-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prejavujú neurotrofický účinok na nervový systém, ktorý je podobný účinku nervového rastového faktora (NGF), pričom tieto zlúčeniny môžu byť použite na obnovenie funkcie buniek, ktoré sú poškodené alebo prejavujú anomálie, čo sa týka ich fyziologických funkcií.
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) na nervový systém bola demonštrovaná na testoch uskutočnených in vitro a in vivo, pričom na testovanie týchto zlúčenín boli použité rovnaké metódy, ako v európskom patente EP-0 458 696. Na vyhodnotenie neurónového prežitia bol použitý test in vitro na prežitie, ktorý bol uskutočnený s neurónmi izolovanými z odpitvanej septálnej oblasti krysích embryí.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť:
- buď redukovaním kyselín všeobecného vzorca (V) na alkohol a prevedením hydroxylovej skupiny na odštiepiteľnú skupinu,
- alebo je možné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III), v ktorom R3 = R4 = atóm vodíka, použiť reakciu vhodného benzénu všeobecného vzorca (r):
φ*
T? (r), v ktorom majú R2 a X rovnaký význam, ako bolo uvedené, s acylhalogenidom všeobecného vzorca:
L-CH2-CO-Hal, za prítomnosti Lewisovej kyseliny, pričom sa použije všeobecne dobre známa Friedel-Craftsova reakcia, a získaný výsledný ketón všeobecného vzorca (s):
L-CH2-C-^>
sa potom redukuje, pričom sa použijú všeobecne veľmi dobre známe a opísané postupy v tomto odbore z literatúry.
Kyseliny s uvedeným všeobecným vzorcom (V) predstavujú všeobecne zlúčeniny, ktoré sú z literatúry podľa doterajšieho stavu techniky v tomto odbore bežne známe. Veľké množstvo týchto zlúčenín je všeobecne známe a opísané ako protizápalové látky, pričom ako príklad týchto látok je možné uviesť hexaprofén, tetriprofén, alclofenac, butiprofcn, mexoprofén, ibufenac, ibuprofén, flurbiprofén, phenoprofén, fenclofenac atď.
Východiskové aminové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y znamená skupinu -CH-, sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe zlúčeniny alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť postupmi analogickými, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky známe na prípravu podobných zlúčenín v tomto odbore.
Vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny sú účinnými neuroprotektívnymi látkami a vzhľadom na nízku toxicitu týchto zlúčenín, ktorá je kompatibilná s možnosťou použiť tieto zlúčeniny ako liečivá, je zrejmé, že tieto zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I), farmaceutický prijateľné adičné soli odvodené od týchto zlúčenín, solváty týchto zlúčenín a kvartéme amónne soli odvodené od týchto zlúčenín, je možné použiť na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú určené na liečenie a/alebo profylaxiu všetkých ochorení, pri ktorých sa vyskytuje neurónová degenerácia. Konkrétne je možné uviesť, že zlúčeniny je možné použiť, buď samé osebe alebo podávané spoločne, alebo kombinované s ďalšími účinnými látkami pôsobiacimi na centrálny nervový systém, ako sú napríklad selektívne Ml cholinomimetiká, NMDA antagonisty alebo nootropné látky, ako je napríklad piracetam, najmä s nasledujúcimi indikáciami: poruchy pamäti, vaskuláme demencie, postencefalitické poruchy, postapopletické poruchy, posttraumatické syndrómy v dôsledku kramiálnej traumy, poruchy pochádzajúce z cerebrálnej anoxie, Alzheimerova choroba, senilné demencie, subkortikálne demencie, ako je napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená AIDS, neuropatia pochádzajúca z morbídity alebo poškodenia sympatetických alebo senzorických nervov, ochorenia mozgu, ako je napríklad cerebrálny edém, spinocerebrálna degenerácia a motorická neurónová degenerácia, ako je napríklad amyotropná laterálna skleróza.
Východiskové aminové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých Y znamená atóm dusíka, je možné pripraviť reakciou vhodného 2-halogénpyridínu všeobecného vzorca (P):
N Hal (P), s 1,2,3,6-tetrahydropyridínom všeobecného vzorca (q):
v ktorom:
P“ znamená chrániacu skupinu, ako je napríklad benzylová skupina,
Z znamená substituent, ktorý umožňuje nukleofilnú substitúciu halogénu na pyridíne. Ako príklad týchto vhodných substituentov je možné uviesť trialkyleíničitany, ako napríklad tributyleíničitan alebo Grignardove zlúčeniny.
Takto získané 1,2,3,6-tetrahydropyridíny sa potom zbavia chrániacej skupiny odštiepením tejto chrániacej skupiny za vhodných podmienok.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (V), v ktorých X znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, je možné pripraviť celkom jedinečným postupom, a síce postupom podľa predmetného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Postup prípravy podľa predmetného vynálezu bude v ďalšom bližšie ilustrovaný pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú však iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu. Okrem toho budú uvedené aj postupy prípravy východiskových látok.
Príprava 1
Postup prípravy 2-trifluórmetylbenzénbórovej kyseliny
Podľa tohto uskutočnenia sa 1,36 mililitra (čo je 0,01 mmólu) 2-brómtrifluórmetylbenzénu a 10 mililitrov bezvodého etyléteru zmiešalo pod atmosférou argónu. Takto získaná zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C, načo sa pridalo 7 mililitrov butyllítia (1,6 M roztok v hexáne) a táto reakčná zmes sa potom ponechala pri teplote 0 °C počas 2 hodín. V ďalšom postupe sa táto zmes previedla do roztoku obsahujúceho 3 mililitre triizopropylboritanu (čo je 0,0125 mólu) v 15 mililitroch bezvodého THF a potom sa pridalo 15 mililitrov bezvodého THF s teplotou -78 °C pod atmosférou argónu.
Takto získaná reakčná zmes sa potom nechala stáť pri teplote -78 C počas 3 hodín a potom pri teplote miestnosti cez noc. V ďalšom postupe bola táto zmes naliata do 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná etyléterom, načo sa organická fáza usušila pomocou síranu sodného a použité rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku.
Týmto spôsobom vznikol nadbytok, ktorý sa spracoval hexánom a vytvorená zrazenina sa odfiltrovala, pričom sa týmto spôsobom získalo 0,7 gramov požadovanej titulnej zlúčeniny.
Teplota topenia: 140 - 143 °C.
Príprava 2
Postup prípravy 3-chlórbenzénbórovej kyseliny
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup podľa prípravy 1, ale s tým rozdielom, že sa použil 3-brómbenzén namiesto 2-brómtrifluórmetylbenzénu.
Teplota topenia: 176 - 178 °C.
Príklad 1
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)-propyl]-4-(3-trifluórmetyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (la) Postup prípravy etylesteru kyseliny 2-(4-izobutylfenyljpropiónovej
Podľa tohto uskutočnenia sa plynná kyselina chlorovodíková prebublávala počas jednej hodiny roztokom, ktorý obsahoval 50 gramov (čo je 0,242 mólu) 2-(4-izobutylfenyl)propiónovej kyseliny v 700 mililitroch absolútneho etanolu, pričom takto získaná reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Použite rozpúšťadlo sa potom odparilo a zís-
kaný zvyšok bol premiestnený do etylacetátu. Táto zmes sa potom premývala vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, načo sa usušila síranom sodným a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
(lb) Postup prípravy 2-(4-izobutylfenyl)propylalkoholu
Podľa tohto postupu sa použil roztok, ktorý obsahoval 59 gramov (čo je 0,25 mólu) zlúčeniny získanej postupom podľa predchádzajúceho stupňa v 450 mililitroch etyléteru, pričom tento roztok sa pridával pod atmosférou dusíka do suspenzie obsahujúcej 9,55 gramov lítiumalumíniumhydridu v 50 mililitroch etyléteru, za súčasného udržovania teploty na 20 °C. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 2 hodín, načo sa pridal roztok obsahujúci 60 mililitrov 95 %-ného etanolu a 60 mililitrov vody, čo sa uskutočnilo za extrémnej opatrnosti k rozštiepeniu nezreagovaného hydridu. Takto vzniknuté soli sa prefiltrovali a filtrát sa odparil pri zníženom tlaku, čím sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina.
(lc) Postup prípravy 2-(4-izobutyl-fenyl)propylmetánsulfonátu
Pri tomto postupe sa použila reakčná zmes obsahujúca 15,5 gramu (čo predstavuje 0,08 mólu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 100 mililitrov metylénchloridu a 24,2 gramu (čo je 0,1774 mólu) trietylamínu, pričom táto zmes sa ochladila na teplotu pohybujúcu sa v rozmedzí od 0 do 5 °C, načo sa pridal roztok obsahujúci 12,9 gramov (čo je 0,1774 mólu) mesylchloridu v 10 mililitroch metylénchloridu. Takto pripravená reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Získaný roztok sa potom premyl 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom vodou a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu vodou. Organická fáza sa potom usušila s použitím síranu sodného a použité rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čim sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
(ld) Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(3-trifluór-metylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca 2,36 gramu (čo je 0,01 mólu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 4,2 mililitra (čo predstavuje 0,03 mólu) trietylamínu a 4 gramy (čo je 0,01 mólu) 2-(4-izobutylfenyl)-l-(metylsulfonyloxy)propánu v 40 mililitroch izopropanolu, pričom sa táto reakčná zmes zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistil chromatografickým spôsobom na kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 8/2. Hydrochlorid výslednej olejovej látky sa pripravil s použitím roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etyléteri. Takto získaná zrazenina sa prefiltrovala a potom vykryštalizovala z acetónu.
Teplota topenia: 190 - 192 °C.
Príklad 2
Postup prípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu ajeho hydrochloridu (2a) Postup prípravy etylesteru kyseliny bifenyl-4-yl-octovej
Požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým postupom ako v príklade (la), pričom sa použila kyselina bifenyl-4-yl-octová namiesto kyseliny 2-(4-izobutylfenyl)propiónovej.
(2b) Postup prípravy bifenyl-4-yletylalkoholu
Požadovaná titulná zlúčenina sa podľa tohto uskutočnenia získala rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (lb), s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa stupňa (2a).
Teplota topenia: 75 - 80 °C.
(2c) Postup prípravy 2-(bifenyl-4-yl)etylmetánsulfonátu
Táto titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup opísaný v príklade (lc), pričom sa použil produkt pripravený postupom podľa stupňa (2b). Teplota topenia: 75 - 77 °C.
(2d) Postup prípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu ajeho hydrochloridu
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca 8,3 gramu (čo je 0,03 mólu) produktu získaného postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 100 mililitrov izopropanolu, 12,8 mililitra (čo je 0,0915 mólu) trietylamínu a 7,91 gramu (čo je 0,03 mólu) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, pričom táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracoval 70 mililitrami etylacetátu. Táto reakčná zmes sa potom dvakrát premyla vodou a usušila pomocou síranu sodného, pričom použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a týmto spôsobom sa získal l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, ktorý sa vykryštalizoval z 30 mililitrov izopropanolu.
Teplota topenia: 114 - 116 °C.
Hydrochloridová soľ sa potom pripravila s použitím nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina, ktorá sa podrobila ďalšej kryštalizácii z 95 %-ného etanolu.
Teplota topenia: 262 - 263 °C.
Príklad 3
Postup prípravy l-[2-(bifenyI-4-yl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu (3a) Postup prípravy (1 -benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-tributylstanánu
Podľa tohto uskutočnenia sa použila zmes, ktorá obsahovala 15,85 gramu (čo je 0,0837 mólu) 1-benzyl-4-piperidónu v 140 mililitroch bezvodého dimetoxyetánu a 25 gramov (čo je 0,0837 mólu) trisilidrazínu v 140 mililitroch bezvodého dimetoxyetánu, pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa spracoval 420 mililitrami bezvodého hexánu, pričom ďalej sa pridalo 420 mililitrov bezvodého tetrametyletyléndiamínu. Táto reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu -78 °C, načo sa pridalo po kvapkách 156 mililitrov n-butyllítia (čo je 0,25 mólu) (1,6 M roztok v hexáne). Po asi 30 minútach sa teplota tejto reakčnej zmesi nechala stúpnuť na 0 “C a táto zmes sa potom premiešavala počas 15 minút. V ďalšom postupe sa k tejto reakčnej zmesi pridalo 45 mililitrov (čo je 0,167 mólu) tributylstanánchloridu. Po 1 hodine sa pridala zmes vody a ľadu za extrémnej opatrnosti. Toto reakčné médium sa extrahovalo etyléterom, pričom organická fáza sa premyla vodou a usušila síranom sodným, pričom použité rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa pripravilo 70 gramov surového produktu, ktorý sa potom prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako eluč né činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 95/5, a týmto uvedeným spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
‘H NMR (CDClj) δ (ppm): 0,84 (9H, m, CH3) 1,19 - 1,58 (18H, m, CH2 - reťazec), 2,31 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,56 (2H, s, benzylmetylén), 5,76 (IH, m*), 7,14 - 7,18 (5H, m, aróm.) * satclitické pásy: 3JC1S (‘H-117Sn) a 3Jcis('H-119Sn).
(3 b) Postup prípravy l-benzyl-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa použilo 18,5 gramu zlúčeniny pripravenej postupom podľa predchádzajúceho stupňa, pričom tento podiel sa rozpustil v 200 mililitroch bezvodého dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Potom sa do takto získaného roztoku pridalo 11,8 gramu (čo je 0,08 mólu) 2,6-dichlórpyridínu, 0,64 gramu Pd(Ph3P)2Cl2 (paládium v mocenstve +2), 4,38 gramu (čo je 0,04 mólu) tetrametylamóniumchloridu a 2,76 gramu (čo je 0,02 mólu) uhličitanu draselného. Táto reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote 110 °C počas 6 hodín a potom sa naliala do 100 mililitrov 5 %-ného roztoku kyseliny sírovej. Tento podiel sa potom extrahoval etyléterom, načo sa do vodnej fázy pridával hydroxid amónny tak dlho, kým sa nedosiahla alkalická hodnota pH a takto získaná reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Jednotlivé organické fázy sa spojili a tento podiel sa usušil síranom sodným, načo sa použilo rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Zvyšok sa potom prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexán/etylacetát v pomere 1/1, a týmto opísaným postupom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Teplota topenia: 100 - 102 °C.
(3c) Postup prípravy hydrochloridu 4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa použil roztok obsahujúci 7,0 gramov (čo je 0,024 mólu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa predchádzajúceho stupňa v 110 mililitroch dichlóretánu, pričom tento roztok sa ochladil na teplotu v rozmedzí od 0 do 5 °C a potom sa pridalo 5,8 mililitrov (čo je 0,054 mólu) chlóretylchlórmravčanu. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 5 minút, načo sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo pri zníženom tlaku, pričom takto získaný zvyšok sa spracoval 100 mililitrami metanolu a potom sa táto zmes zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok sa spracoval izopropanolom, pričom pevný podiel sa odfiltroval a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina, ktorá sa potom rekryštalizovala z 90 %-ného etanolu.
Teplota topenia: 305 - 307 °C.
(3d) Postup prípravy l-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Pri tomto postupe sa použila zmes, ktorá obsahovala 1,35 gramu (čo je 0,0053 mólu) 4-(2-brómetyl)bifenylu, 25 mililitrov butanolu, 1,72 gramu (čo predstavuje 0,0125 mólu) bezvodého uhličitanu draselného vo forme odštepkov a 1,16 gramov (čo je 0,005 mólu) látky získanej postupom podľa predchádzajúceho stupňa, a táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod sparným chladičom počas 6 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo za zníženého tlaku, pričom zvyšok sa spracoval etylacetátom, ďalej bola táto reakčná zmes premytá vodou a usušená síranom sodným a použité rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku.
Získaný zvyšok sa potom spracoval 30 mililitrami izopropyléteru a takto vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina, ktorá sa rekryštalizovala z izopropanolu.
Teplota topenia: 135 - 136 °C.
Príklad 4
Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(2,3 '-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (4a) Postup prípravy etylesteru (3-chlór-4-trifluórmetylsulfonylfenyljoctovej kyseliny
Podľa tohto postupu sa plynná kyselina chlorovodíková prebublávala roztokom, ktorý obsahoval 5 gramov (čo je 27 mmólov) (3-chlór-4-hydroxyfenyl)octovej kyseliny v 60 mililitroch etanolu, čo sa uskutočnilo za chladenia v ľadovom kúpeli počas jednej hodiny, a takto získaná reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok sa premiestnil do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a táto zmes sa potom extrahovala etylacetátom. Získaný extrakt sa prefiltroval, organická fáza sa usušila síranom sodným a použité rozpúšťadlo sa opäť odstránilo pri zníženom tlaku. Takto získaný surový produkt sa potom prečistil chromatografíckou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7/3 a týmto spôsobom sa pripravil etylester kyseliny 3-chlór-4-hydroxyfenyloctovej.
V ďalšom postupe sa 4 gramy (čo je 18,6 mmólu) tejto zlúčeniny rozpustili v 14 mililitroch pyridínu, načo sa pridalo 3,36 mililitra (čo je 20 mmólov) anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny, pričom tento prídavok sa uskutočnil opatrným spôsobom po kvapkách a pod atmosférou dusíka za súčasného udržovania teploty na 0 “C a tento prídavok sa uskutočňoval počas 1 hodiny. Takto získaná reakčná zmes sa potom naliala na ľad, načo sa tento podiel extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa potom usušila síranom sodným a prefiltrovala a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa potom prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9/1, a týmto uvedeným postupom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
(4b) Postup prípravy etylesteru kyseliny (2,3 ’-dichlórbifenyl-4-yl)octovej
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca 4,9 gramu (čo je 14 mmólov) produktu pripraveného postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 2,45 gramu (čo je 16 mmólov) 3-chlórbenzénbórovej kyseliny, 63 miligramov (čo je 0,28 mmólu) acetátu paládia, 4,84 gramu (35 mmólov) uhličitanu draselného a 4,5 gramu (čo je 14 mmólov) tetrabutylamóniumbromidu v 19 mililitroch vody, pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote 70 °C počas 1 hodiny. V ďalšom postupe sa táto reakčná zmes nechala ochladiť a potom bola extrahovaná etylacetátom. Organická fáza sa usušila síranom sodným a odfiltrovala sa a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Takto získaný surový reakčný produkt sa prečistil chromatografíckou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9/1, a týmto uvedeným postupom sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
(4c) Postup prípravy (2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)octovej kyseliny
Podľa tohto postupu sa použila zmes obsahujúca produkt získaný podľa predchádzajúceho stupňa a 1,57 gramu (čo je 28 mmólov) hydroxidu draselného v 39 mililitroch metanolu, pričom táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyl 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval sa metylénchloridom. Organická fáza sa potom usušila síranom sodným a prefíltrovala sa, načo sa použité rozpúšťadlo opäť odparilo pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa potom spracoval hexánom, čim sa získala biela zrazenina. Táto zrazenina sa odfiltrovala a vykryštalizovala zo zmesi hexánu a etylacetátu, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 1,4 gramu. Teplota topenia: 92 - 94 °C.
(4d) Postup prípravy l-[(2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)acetyl]hydroxy-4-(3-trifluórmetyifenyl)piperidínu
Podľa tohto postupu sa použila reakčná zmes obsahujúca 1,2 gramu (čo jc 4,3 mmólu) produktu pripraveného postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 1,2 gramu (čo je 4,3 mmólu) 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperidínu, 17,2 mililitrov metylénchloridu, 1,54 mililitra (čo je 11 mmólov) trietylamínu a 1,9 gramu (čo je 4,3 mmólu BOP), pričom táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 24 hodín. V ďalšom postupe sa táto reakčná zmes naliala do vody a extrahovala metylénchloridom, pričom organická fáza sa premyla 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom vodou, potom 1 N roztokom hydroxidu sodného a potom opäť vodou. Takto získaná organická fáza sa potom usušila síranom sodným a odfiltrovala, pričom použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom vznikol surový produkt, ktorý sa prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1/1, a týmto uvedeným spôsobom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 154 - 155 °C.
(4e) Postup prípravy l-[2-(2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu
Podľa tohto uskutočnenia sa použilo 1,6 gramu (čo je 3,15 mmólu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa predchádzajúceho stupňa v 17 mililitroch tetrahydrofuránu, pričom táto zmes sa zahrievala až na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pridalo 0,92 mililitra (čo je 9,3 mmólu) zmesi borán/dimetylsulfid v 12 mililitroch tetrahydrofuránu a teplota varu tejto reakčnej zmesi pod spätným chladičom sa potom udržovala počas 4 hodín. V ďalšom postupe sa tento roztok ochladil na teplotu 0 “C, načo sa pridalo 15 mililitrov metanolu a táto reakčná zmes sa premiešavala počas 30 minút pri teplote varu pod spätným chladičom. Použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa spracoval vodou (15 mililitrov), k tomuto podielu sa potom pridával koncentrovaný hydroxid amónny tak dlho, kým sa nedosiahla bázická hodnota pH, získaná reakčná zmes sa potom extrahovala etylacetátom, organická fáza sa premyla vodou a usušila síranom sodným a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Takto získaný produkt sa potom prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1/1 a týmto uvedeným postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 1,2 gramu.
(4f) Postup prípravy hydrochloridu 1-(2-(2,3’-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa použilo 1,2 gramu (čo predstavuje 2,43 mmólu) zlúčeniny pripravenej postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 12,7 mililitra ľadovej kyseliny octovej a 3 mililitre 96 %-ného roztoku kyseliny sírovej, pričom táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 1 hodiny. V ďalšom postupe sa táto reakčná zmes naliala do zmesi vody a ľadu, načo sa pridával 20 %ný roztok hydroxidu sodného tak dlho, kým hodnota pH nedosiahla alkalickú oblasť, táto výsledná reakčná zmes sa potom extrahovala etylacetátom, organická fáza sa premyla vodou a usušila síranom sodným, pričom použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Tento produkt bol potom prečistený chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7/3. Hydrochloridová soľ tohto výsledného produktu sa pripravila pomocou nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a izopropanolu. Týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 204 - 206 °C.
Príklad 5
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(3-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (5a) Postup prípravy etylesteru kyseliny (2-chlór-4-trifluórmetylsulfonylfenylj-octovej
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade (4a), ale s tým rozdielom, že sa použila (2-chlór-4-hydroxyfenyl)octová kyselina, ktorá sa získala postupom podľa prípravy 4, namiesto (3-chlór-4-hydroxyfcnyl)octovej kyseliny.
(5b) Postup prípravy etylesteru kyseliny (3-chlórbifenyI-4-yl)octovcj
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade (4b), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt získaný postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto produktu podľa stupňa (4a), a ďalej sa použila benzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny.
(5c) Postup prípravy (3-chlórbifenyl-4-yl)octovej kyseliny
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom ako je postup uvedený v príklade (4c), ale s tým rozdielom, že sa použil ester podľa predchádzajúceho stupňa.
(5d) Postup prípravy l-[(3-chlórbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4d), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto produktu podľa stupňa (4c).
(5e) Postup prípravy l-[(3-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4e), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto produktu podľa stupňa (4d).
(5í)Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(3-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4f), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto produktu podľa stupňa (4e).
Teplota topenia: 227 °C
Príklad 6
Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(3 ',5 '-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (6a) Postup prípravy 2-(3',5'-dichlórbifenyl-4-yl)etanolu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4b), ale s tým rozdielom, že sa použil 2-(p-brómfenyl)etanol namiesto etylesteru kyseliny (3-chlór-4-trifluórmetylsulfonylfenyl)octovej a 3,5-dichlórbenzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny.
(6b) Postup prípravy 2-(3',5'-dichlórbifenyl-4-yl)-etylsulfonátu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (lc), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyljpropylalkoholu.
(6c) Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(3',5'-dichlórbifenyl-4-yl)etyI]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (ld), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyljpropylmetánsulfonátu.
Teplota topenia: 200 - 202 °C.
Príklad 7
Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(2 ',4 '-dichlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (6), ale s tým rozdielom, že sa použila 2,4-dichlórbenzénbórová kyselina namiesto 3,5-dichlórbenzénbórovej kyseliny. Teplota topenia: 204 - 206 °C.
Príklad 8
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(2-chIórbifenyl-4-yl)-etyl]-4-(3-tnfluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (8a) Postup prípravy (2-chlórbifenyl-4-yl) octovej kyseliny
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4b), ale s tým rozdielom, že sa použila benzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny, pričom táto titulná zlúčenina sa získala vo forme pevnej látky, ktorá sa vykryš talizovala z etylacetátu.
Teplota topenia: 103 - 105 °C.
(8b) Postup prípravy l-[(2-chlórbifenyl-4-yl)-acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4d), ale s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto (2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)octovej kyseliny.
Teplota topenia: 46 - 49 °C.
(8c) Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(2-chlórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4e) a (23f), ale s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 1 -[2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)acetyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyljpiperidínu.
Teplota topenia: 210- 212 °C.
Príklad 9
Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(3 '-chlórbifenyl-4-yl)-2-metylpropyl] -4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tctrahydropyridínu (9a) Postup prípravy etylesteru kyseliny 2-(4-brómfenyl)-2-metylpropiónovej
Podľa tohto postupu sa použilo 7,5 gramu (čo je 31 mmólov) etylesteru kyseliny 4-brómfenyloctovej, pričom sa tento podiel rozpustil v 120 mililitroch DMF, pričom sa potom pomaly opatrne pridalo 2,5 gramu hydridu sodného (vo forme 60 %-nej disperzie v oleji). Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 30 minút, načo sa ochladila na teplotu 10 °C a potom sa pridalo 4,1 mililitra (čo je 61 mmólov) metyljodidu a táto reakčná zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. V ďalšom postupe sa táto zmes naliala do zmesi vody a ľadu a tento podiel sa extrahoval etylacetátom, organická fáza sa usušila síranom sodným a prefiltrovala sa a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 95/5, a týmto spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
(9b) Postup prípravy 2-(3'-chlórbiťenyl-4-yl)-2-metylpropiónovej kyseliny
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa použila reakčná zmes obsahujúca 2,18 gramu (čo je 8 mmólov) produktu pripraveného postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 1,38 gramu (čo je 8,8 mmólu) 3-chlórbenzénbórovej kyseliny, 2,76 gramu (čo je 20 mmólov) hydrogenuhličitanu draselného, 2,58 gramu (čo je 8 mmólov) tetrabutylamóniumbromidu a 40 miligramov acetátu paládia v 11 mililitroch vody, pričom táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 70 °C počas 3 hodín pod atmosférou argónu. Po ochladení tejto reakčnej zmesi sa produkt extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa usušila síranom sodným a prefiltrovala sa, pričom použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku.
Takto získaný surový produkt sa potom prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9/1 a týmto uvedeným postupom sa pripravilo 1,85 gramu etylesteru požadovanej titulnej kyseliny. Tento produkt sa potom premiešal s 0,7 gramu hydroxidu draselného v 14 mililitroch metanolu a táto reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok sa nalial do vody. Táto zmes sa okyslila 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Tento podiel sa potom extrahoval metylénchloridom, organická fáza sa usušila síranom sodným a prefiltrovala sa a použité rozpúšťadlo sa potom opäť odparilo pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získal pevný produkt, ktorý sa vykryštalizoval zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom týmto uvedeným spôsobom sa získal požadovaný titulný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 1 gram, teplota topenia: 145 - 146 °C.
(9c) Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(3 '-chlórbifenyl-4-yl)-2-metylpropyl]-4-(3-trifluórmetylfcnyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4d), (4e) a (4f), ale s tým rozdielom, že sa použila zlúčenina pripravená postupom podľa predchádzajúceho stupňa namiesto (2,3 '-dichlórbífenyl-4-yl)octovej kyseliny. Teplota topenia: 215 - 217 °C.
Príklad 10
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(bifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (10a) Postup prípravy 2-(bifcnyl-3-yl)etanolu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4b), ale s tým rozdielom, že sa použil ester kyseliny (3-chlór-4-trifluórmetylsulfonylfenyl)octovej a benzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny. Teplota topenia: 58 - 60 °C.
(10b) Postup prípravy 2-(bifenyl-3-yl)etyl-p-toluénsulfonátu
Podľa tohto uskutočnenia sa použilo 0,7 gramu (čo predstavuje 3,5 mmolu) produktu získaného postupom podľa predchádzajúceho stupňa a 1 gram (čo predstavuje 5,2 mmolu) tosylchloridu v 5 mililitroch pyridínu, pričom táto zmes sa premiešavala pri teplote miestnosti cez noc. Takto získaná reakčná zmes sa potom naliala do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tento podiel sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa premyla 3 M roztokom hydroxidu sodného. Tento produkt sa potom usušil síranom sodným a odparil sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9/1 a potom v pomere 8/2, pričom týmto uvedeným postupom sa pripravila požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
(10c) Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(bifenyl-3-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (ld), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyl)- propylmetánsulfonátu. Teplota topenia: 191 -192 “C.
Príklad 11
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(3'-chlór-4'-fluórfenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetradropyridinu (lla) Postup prípravy 2-(3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-yl)etanolu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup uvedený v príklade (4b), ale s tým rozdielom, že sa použil 2-(p-brómfenyl)etanol namiesto etylesteru kyseliny (3-chlór-4-trifluórmetylsulfonylfenyl)octovej a 3-chlór-4-fluórbenzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny.
(llb) Postup prípravy 2-(3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-y))-etylmetánsulfonátu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (lc), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyl)propylalkoholu.
(llc) Postup prípravy hydrochloridu 1 -[2-(3 '-chlór-4'-fluórbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (ld), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyl)-propylmetánsulfonátu.
Teplota topenia: 218 - 220 °C.
Príklad 12
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridínu (12a) Postup prípravy 2-(4-brómfenyl)-2,2-dimetoxyetánu
Podľa tohto uskutočnenia sa použila zmes obsahujúca 2 gramy (čo je 0,01 mólu) 4-brómacetofenónu, 5,6 mililitra trimetylortomravčanu, 5,6 mililitra metanolu a 0,67 gramu Amberlytu® IR 120, pričom táto reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa táto reakčná zmes prefiltrovala na Celíte a takto prefiltrovaný roztok sa odparil, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 2,4 gramu.
(12b) Postup prípravy 2,2-dimetoxy-2-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etánu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (4b), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt podľa predchádzajúceho stupňa namiesto etylesteru kyseliny (2,3'-dichlórbifenyl-4-yl)-octovej a 2-trifluórmetylfenylbenzénbórová kyselina namiesto 3-chlórbenzénbórovej kyseliny.
(12c) Postup prípravy 4-(2-trifluórmetylfenyl)acetofenónu
Pri tomto postupe sa použil roztok obsahujúci 4 mililitre kyseliny trifluóroctovej a 4 mililitre vody, pričom tento roztok sa pridal pri teplote 0 °C k roztoku obsahujúcemu 4,6 gramu (čo je 0,0105 mólu) produktu pripraveného podľa predchádzajúceho stupňa v 4 mililitroch mctylénchloridu. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 2 hodín, načo sa naliala do vody a extrahovala metylénchloridom. Organická fáza sa usušila a pre filtrovala a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Takto získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9/1, a týmto uvedeným spôsobom sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
Výťažok: 1,97 gramu.
(12d) Postup prípravy a-bróm-4-(2-trifluórmetylfenyljacetofenónu
Pri uskutočňovaní tohto postupu sa 0,38 mililitra (čo predstavuje 7,5 mmólu) brómu pridávalo pomalým spôsobom po kvapkách pri teplote 0 °C do roztoku obsahujúceho 1,97 gramu (čo predstavuje 7,5 mmólu) produktu pripraveného postupom podľa predchádzajúceho stupňa v 5,4 mililitroch metanolu. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala pri teplote miestnosti počas 3 hodín, načo sa použité rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok sa spracoval vodou a táto zmes sa potom extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa potom usušila síranom sodným a prefíltrovala sa, pričom použite rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 2,3 gramu.
(12e) Postup prípravy l-bróm-2-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etánu
Podľa tohto postupu sa použilo 1,2 gramu (čo je 3,5 mmólu) produktu pripraveného postupom podľa predchádzajúceho stupňa, 4,4 mililitra kyseliny trifluóroctovej a 2,3 mililitra trietylsilánu, pričom tieto zložky sa zmiešali a získaná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom sa táto reakčná zmes naliala do zmesi ľadu a koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, pričom sa toto reakčné médium extrahovalo etylacetátom, organická fáza sa usušila síranom sodným a použité rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná titulná zlúčenina.
(12f) Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(2'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)etyl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (ld), ale s tým rozdielom, že sa použil produkt podľa predchádzajúceho stupňa namiesto 2-(4-izobutylfenyl)propylmetánsulfonátu
Teplota topenia: 176 - 178 °C.
Príklad 13
Postup prípravy l-[2-(4-cyklohexylfenyl)etyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (3d), ale s tým rozdielom, že sa použil 1 -bróm-2-(4-cyklohexylfenyljetán (pripravený postupom podľa príkladu 2a) namiesto 4-(2-brómetyl)bifenylu.
Príklad 14
Postup prípravy hydrochloridu l-[2-(4-izobutylfenyl)propyl]-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Táto požadovaná titulná zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup podľa príkladu (ld), ale s tým rozdielom, že sa použil 4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín (ktorý sa pripravil postupom podľa príkladu 2c) namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu.
Teplota topenia: 185 - 190 °C.
Claims (7)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (t):
v ktorom:
benzénové jadro môže byť prípadne substituované substituentom R2, ktorý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinou
R3
I
G-CI
R4, v ktorej:
R3 a R4 každý znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a
G znamená karboxylovú skupinu alebo skupinu L-CH2-, v ktorej L znamená odštiepiteľnú skupinu;
X' znamená fenylovú skupinu prípadne monosubstituovanú alebo polysubstituovanú halogénom, skupinou CF3, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, amínovou skupinou, mono- alebo dialkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, acylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (w):
v ktorom:
benzénový kruh môže byť prípadne substituovaný skupinou R2, ktorá bola definovaná, a skupinou r3
I
G-CI
R4, v ktorej R3, R4 a G majú rovnaký význam ako bolo definované; a
Ľ znamená odštiepiteľnú skupinu, s benzénbórovou kyselinou všeobecného vzorca:
X'-B(OH)2, v ktorom:
X' má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázy a činidla na prenos fáz, vo vodnom prostredí.
2. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (t):
v ktorom:
X' má rovnaký význam ako bolo definované pri zlúčenine všeobecného vzorca (t) v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa do reakcie uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (w):
v ktorom X’ má rovnaký význam ako bolo uvedené, v prítomnosti paládiovej soli, silnej bázickej zlúčeniny a činidla na prenos fáz, vo vodnom médiu.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyzná í u j ú c i sa tým, že odštiepiteľnou skupinou Ľ je bróm alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že použitou soľou paládia je acetát paládia.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že použitou silnou bázickou zlúčeninou je zlúčenina vybratá zo skupiny zahrnujúcej hydroxidy a uhličitany alkalických kovov.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že činidlom na prenos fáz je tetrabutylamóniumbromid.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 30 °C do teploty varu pod spätným chladičom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507760A FR2736053B1 (fr) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| PCT/FR1996/000995 WO1997001536A1 (fr) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK285433B6 true SK285433B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=9480466
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1781-97A SK283707B6 (sk) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu |
| SK593-2003A SK285433B6 (sk) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1781-97A SK283707B6 (sk) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5981754A (sk) |
| EP (2) | EP0837848B1 (sk) |
| JP (2) | JP3147906B2 (sk) |
| KR (1) | KR100460581B1 (sk) |
| CN (1) | CN1153765C (sk) |
| AT (1) | ATE223897T1 (sk) |
| AU (1) | AU715090B2 (sk) |
| BR (1) | BR9608662A (sk) |
| CA (1) | CA2225746C (sk) |
| CY (1) | CY2312B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291075B6 (sk) |
| DE (1) | DE69623631T2 (sk) |
| DK (1) | DK0837848T3 (sk) |
| EE (1) | EE03870B1 (sk) |
| ES (1) | ES2183965T3 (sk) |
| FR (1) | FR2736053B1 (sk) |
| HK (1) | HK1014952A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9900055A3 (sk) |
| IL (1) | IL122159A (sk) |
| IS (1) | IS1999B (sk) |
| NO (1) | NO310144B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ312723A (sk) |
| PL (2) | PL192353B1 (sk) |
| PT (1) | PT837848E (sk) |
| RU (1) | RU2163237C2 (sk) |
| SK (2) | SK283707B6 (sk) |
| TR (1) | TR199701710T1 (sk) |
| UA (1) | UA62914C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997001536A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA965527B (sk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2762514B1 (fr) * | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
| FR2763847B1 (fr) | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| FR2771006B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| FR2771007B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| CO4980891A1 (es) * | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| WO1999065896A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Eli Lilly And Company | Preparation of heteroaryl compounds |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ATE365162T1 (de) | 2001-04-20 | 2007-07-15 | Sanofi Aventis | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
| FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EA009027B1 (ru) * | 2002-12-16 | 2007-10-26 | Мицубиси Фарма Корпорейшн | Производные 3-замещенного-4-пиримидона |
| EP1657240A4 (en) | 2003-08-18 | 2009-04-08 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| TWI350168B (en) * | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| EA200700118A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-08-31 | Инсайт Корпорейшн | Амидосоединения и их применение в качестве лекарственных средств |
| CA2584502A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals |
| EP1758882A4 (en) * | 2004-06-24 | 2008-01-23 | Incyte Corp | AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
| US20060009491A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| EP1758580A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-01-16 | Incyte Corp | N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT |
| US20060122197A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-06-08 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| GEP20125565B (en) * | 2004-11-10 | 2012-07-10 | Incyte Corp | Lactam compounds and their pharmaceutical use |
| US8110581B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
| CA2587153A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Incyte Corporation | Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same |
| FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
| JP4864342B2 (ja) * | 2005-04-27 | 2012-02-01 | 北興化学工業株式会社 | ビアリール化合物の製造方法 |
| US20070066584A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Wenqing Yao | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| BRPI0619446A2 (pt) * | 2005-12-05 | 2011-10-04 | Incyte Corp | compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 |
| WO2007084314A2 (en) * | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| BRPI0707408A2 (pt) * | 2006-01-31 | 2011-05-03 | Incyte Corp | compostos de amido e seu uso como produtos farmacêuticos |
| WO2007101270A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
| US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
| US20070293529A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-12-20 | Yun-Long Li | Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 |
| WO2007137066A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME |
| CL2008001839A1 (es) * | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
| KR20100135711A (ko) | 2007-12-20 | 2010-12-27 | 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 | 사중치환된 벤젠 |
| JP5899119B2 (ja) * | 2010-01-19 | 2016-04-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | アリール酢酸誘導体及びヘテロアリール酢酸誘導体を製造する方法 |
| US10858351B2 (en) | 2017-04-26 | 2020-12-08 | Alberta Research Chemicals Inc. | Substituted tetrahydropyridine derivatives as IDO-1 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
| DE4325855A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1995
- 1995-06-28 FR FR9507760A patent/FR2736053B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-26 EP EP96924023A patent/EP0837848B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 AU AU64619/96A patent/AU715090B2/en not_active Ceased
- 1996-06-26 NZ NZ312723A patent/NZ312723A/en unknown
- 1996-06-26 EE EE9700348A patent/EE03870B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 HU HU9900055A patent/HUP9900055A3/hu unknown
- 1996-06-26 AT AT96924023T patent/ATE223897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 KR KR1019970709747A patent/KR100460581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 WO PCT/FR1996/000995 patent/WO1997001536A1/fr active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/973,712 patent/US5981754A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 EP EP02006482A patent/EP1216996A3/fr not_active Withdrawn
- 1996-06-26 DK DK96924023T patent/DK0837848T3/da active
- 1996-06-26 IL IL12215996A patent/IL122159A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU98101492/04A patent/RU2163237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PL PL357052A patent/PL192353B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50420697A patent/JP3147906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 SK SK1781-97A patent/SK283707B6/sk unknown
- 1996-06-26 CA CA002225746A patent/CA2225746C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 TR TR97/01710T patent/TR199701710T1/xx unknown
- 1996-06-26 PT PT96924023T patent/PT837848E/pt unknown
- 1996-06-26 BR BR9608662A patent/BR9608662A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974222A patent/CZ291075B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DE DE69623631T patent/DE69623631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 UA UA97126360A patent/UA62914C2/uk unknown
- 1996-06-26 SK SK593-2003A patent/SK285433B6/sk unknown
- 1996-06-26 PL PL96324216A patent/PL187087B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 ES ES96924023T patent/ES2183965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CNB961950900A patent/CN1153765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 ZA ZA965527A patent/ZA965527B/xx unknown
-
1997
- 1997-12-23 NO NO19976079A patent/NO310144B1/no unknown
- 1997-12-23 IS IS4641A patent/IS1999B/is unknown
-
1999
- 1999-01-14 HK HK99100183A patent/HK1014952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-31 JP JP2000231069A patent/JP3302351B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-15 CY CY0300004A patent/CY2312B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285433B6 (sk) | Spôsob prípravy bifenylových derivátov vhodných na prípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov | |
| US6610711B2 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUT65837A (en) | Process for producing phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines and pharmaceutical preparations containing them | |
| SK9622002A3 (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| IL160820A (en) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
| US5773448A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| JP4831908B2 (ja) | Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類 | |
| JPH06220045A (ja) | 薬理化合物 | |
| CA2274946C (en) | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0698601B1 (en) | Process for the preparation of the (-)-N-methyl-N-[4-(4-phenyl-4-acetyl-aminopiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US4518713A (en) | Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines | |
| CZ291185B6 (cs) | Způsob přípravy bifenylových derivátů vhodných pro přípravu 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinů | |
| AU606314B2 (en) | Hydropyridine derivatives | |
| MXPA96006531A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| US7326720B2 (en) | Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity | |
| CA2420620A1 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines having neurotrophic and neuroprotective activity | |
| MXPA97010472A (en) | 4-aril-phenylalkil-1,2,3,6-tetrahydropiridines that have a neuroprophic activity and neuroprotect | |
| HU211690A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2010535837A (ja) | 新規調製方法 |