PL192353B1 - Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych

Info

Publication number
PL192353B1
PL192353B1 PL357052A PL35705296A PL192353B1 PL 192353 B1 PL192353 B1 PL 192353B1 PL 357052 A PL357052 A PL 357052A PL 35705296 A PL35705296 A PL 35705296A PL 192353 B1 PL192353 B1 PL 192353B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
mixture
formula
compound
ethyl
Prior art date
Application number
PL357052A
Other languages
English (en)
Inventor
Domenico Badone
Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Alessandra Ielmini
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL192353B1 publication Critical patent/PL192353B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych o wzorze (t´): w którym R 2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R 3 i R 4 kazdy oznacza atom wodoru, X´ oznacza grupe fenylowa ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez atom chlorowca, a G oznacza grupe karboksylowa lub grupe L-CH 2-, w której L oznacza grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze a) zwiazek o wzorze (w´): w którym R 2, R 3 i R 4 maja znaczenie podane wyzej, L´ oznacza grupe odszczepiajaca sie, a G oznacza grupe -COOH lub L-CH 2-, lub prekursor takiej grupy, poddaje sie reakcji z kwasem benzenoboronowym o wzorze X´-B(OH) 2, w którym X´ ma wyzej podane znaczenie, w wodzie, w obecnosci octanu palladu, silnej zasady wybranej sposród wodorotlenków metali alkalicznych i weglanów metali alkalicznych i halogenku tetra- alkiloamonu jako czynnika przejscia fazowego; b) jesli to konieczne zwiazek otrzymany w etapie a) przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek, w którym G oznacza -COOH lub L-CH 2-. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych bifenylowych użytecznych przy otrzymywaniu nowych 4-podstawionych 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn o działaniu neurotroficznym i neuroochronnym.
W opisie EP-0458696 opisane jest stosowanie 1-(2-naftyloetylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń mózgowych i neuronalnych. W opisie WO 93/11107 opisane są piperydyny i tetrahydropirydyny o działaniu ochronnym w uszkodzeniach powodowanych przez stany niedotlenienia/niedokrwienia. Znaleziono, że niektóre fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny podstawione grupą fenylową lub pyridylową wspomagają działanie neurotroficzne układu nerwowego, które jest podobne do działania czynnika wzrostu nerwu (NGF), i mogą odbudować funkcję komórek, które są uszkodzone lub wykazują anomalie w ich działaniu fizjologicznym. Takie działanie wykazują nowe związki o wzorze (I):
w którym
Y oznacza -CH- lub -N-;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3, grupę (C3-C4)alkilową lub (C1-C4)-alkoksylową;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę CF3, grupę (C3-C4)-alkilową lub (C1-C4)alkoksylową;
R3 iR4 każdy oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C3)alkilową, a X oznacza fenyl ewentualnie mono- lub polipodstawiony przez atom chlorowca, grupę CF3, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)alkoksylową, cyjanową, aminową, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminową, (C1-C4)acyloaminową, karboksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminokarbonylową, amino(C1-C4)-alkilową, hydroksy(C1-C4)alkilową lub halogeno(C1-C4)alkilową, ich sole i solwaty i ich czwartorzędowe sole amonowe.
Jako związki pośrednie w trakcie otrzymywania związków o wzorze (I) stosuje się pochodne bifenylowe o wzorze (t):
w którym R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, CF3, (C3-C4)alkilową lub (C1-C4)alkoksylową,
R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C3)alkilową,
X' oznacza grupę fenylową ewentualnie mono- lub polipodstawioną przez atom chlorowca, grupę CF3, grupę (C1-C4)alkilową, (C1-C4)alkoksylową, cyjanową, aminową, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminową, (C1-C4)acyloaminową, karboksylową, (C1-C4)alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, mono- lub di-(C1-C4)alkiloaminokarbonylową, amino(C1-C4)alkilową, hydroksy(C1-C4)alkilową lub halogeno(C1-C4)alkilową,a
G oznacza grupę karboksylową lub grupę L-CH2-, w której L oznacza grupę hydroksylową.
PL 192 353 B1
W publikacji Synthetic Communications t. 11, nr 7, 1981, 513-519 opisano reakcję sprzęgania krzyżowego kwasu fenyloborowego z halowęglowodorami aromatycznymi w obecności (silnej) zasady katalizowanej tetrakis(trifenylofosfino)-palladem. W publikacji Synthesis (1996), (5), 614-620 opisano syntezę n-alkilopodstawionych p-oligofenyli, w której stosowanym katalizatorem jest tetrakis(trifenylofosfino)pallad. Sposób ten prowadzi do terfenyli lub wyższych fenyli. W publikacji Tetrahedron (1989), 45(21), 6679-82 opisano syntezę związków diarylowych w katalizowanej palladem reakcji aromatycznych pochodnych trifluoroetylosulfonylofenylowych z kwasami boronowymi. Reakcję prowadzi się w obecności tetrakis(trifenylofosfino)palladu. W publikacji Organometallics (1989), 8(11), 2659-64 opisano reakcję związków organoboronowych z kompleksami diSolvento platyny (II).
Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych o wzorze (t'):
w którym R2 oznaczaatom wodoru lub chlorowca,
R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru,
X'oznaczagrupęfenylowąewentualniemono-lubdipodstawionąprzezatomchlorowca,a G oznacza grupę karboksylową lub grupę L-CH2-, w której L oznacza grupę hydroksylową, poleganatym,że
wktórym R2,R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej dla wzoru (t'), L'oznacza grupę odszczepiającą się, a G oznacza grupę -COOH lub L-CH2-, lub prekursor takiej grupy, poddaje się reakcji z kwasem benzenoboronowym o wzorze X'-B(OH)2,w którym X'ma znaczenie podane wyżej dla wzoru (t'), w wodzie, w obecności octanu palladu, silnej zasady wybranej spośród wodorotlenków metali alkalicznych i węglanów metali alkalicznych i halogenku tetraalkiloamonu jako czynnika przejścia fazowego;.
b) jeśli to konieczne związek otrzymany w etapie a) przekształca się w odpowiedni związek, w którym G oznacza -COOH lub L-CH2-.
Korzystnie grupą odszczepiającą się jest atom bromu lub grupa trifluorometylosulfonyloksylowa.
Jako czynnik przejścia fazowego korzystnie stosuje się bromek tetrabutylamoniowy.
Reakcję korzystnie prowadzi się ogrzewając mieszaninę do temperatury między 30°C i temperatury refluksu, jeszcze korzystniej pomiędzy 50°C i 80°Ci najkorzystniej do około 70°C. Reakcja kończy się gwałtownie, zwykle po kilku godzinach, zależnie od zastosowanej temperatury.
Poniżej podano przykłady wytwarzania związków o wzorze I, w których do wytwarzania związków przejściowych wykorzystano sposób według wynalazku otrzymywania związku o wzorze (t').
Przykład 1
Chlorowodorek 1-[2-(2,3'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
1a) (3-Chloro-4-trifluorometylosulfonylofenylo)octan etylu
Gazowy kwas chlorowodorowy barbotowano poprzez roztwór 5 g (27 mmol) kwasu (3-chloro-4-hydroksyfenylo)octowego w 60 ml etanolu, oziębiając w kąpieli z lodem w ciągu jednej godziny, a następnie mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną wciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość umieszczono w nasyconym wodnym roztworze biwęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odfiltrowano, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik
PL 192 353 B1 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 7/3 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując etylowy octan 3-chloro-4-hydroksyfenylu. 4 g (18,6 mmol) tego związku rozpuszczono w 14ml pirydyny i w atmosferze azotu wkroplono 3,36 ml (20 mmol) bezwodnego kwasu trifluorometanosulfonowego, utrzymywano temperaturę 0°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wlano do lodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy.
lb) (2,3'-Dichlorobifenylilo-4)octan etylu
Mieszaninę 4,9 g (14 mmol) produktu z poprzedniego etapu, 2,45 g (16 mmol) kwasu 3-chlorobenzenoboronowego, 63 mg (0,28 mmola) octanu palladu, 4,84 g (35 mmol) węglanu potasu i 4,5 g (14 mmol) bromku tetrabutyloamoniowego w 19 ml wody mieszano w 70°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując związek tytułowy w postaci oleju.
lc) Kwas (2,3'-dichlorobifenylilo-4)octowy
Mieszaninę produktu otrzymanego w poprzednim etapie i 1,57 g (28 mmol) wodorotlenku sodu w 39 ml metanolu ogrzewano w 80°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemyto roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt potraktowano heksanem uzyskując biały osad. Odfiltrowano go i krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu uzyskując 1,4 g produktu tytułowego. T.t. 92-94°C.
ld) 1-[(2,3'-Dichlorobifenylilo-4)acetylo]-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Mieszaninę 1,2 g (4,3 mmol) produktuz poprzedniego etapu,1 ,2 g (4,3 mmol) 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny, 17,2 ml chlorku metylenu, 1,54 ml (11 mmol) trietyloaminy i 1,9 g (4,3 mmol) BOP mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Wlano do wody, ekstrahowano chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemyto roztworem 1N kwasu chlorowodorowego, wodą, roztworem 1N wodorotlenku sodu i ponownie wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując produkt tytułowy w postaci białego ciała stałego. T.t. 154-155°C.
le) 1-[2-(2,3'-Dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
1,6g(3,15mmol)związkuzpoprzedniegoetapuw17ml tetrahydrofuranu ogrzewano do temperatury refluksu i dodano 0,92 ml (9,3 mmol) siarczku boran/dimetylu w 12 ml tetrahydrofuranu, refluks utrzymywano w ciągu 4 godzin. Roztwórochłodzonodo0°C,dodano15mlmetanoluimieszaninę mieszanow ciągu30 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonymciśnieniem, pozostałość umieszczono w wodzie (15 ml), dodano stężony wodorotlenekamonudo uzyskania zasadowego pH, mieszaninę ekstrahowanooctanemetylu,fazęorganicznąprzemytowodą i wysuszononadsiarczanemsodu,arozpuszczalnikodparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę1/1cykloheksan/octanetylujakoeluentuzyskując 1 ,2 g produktu tytułowego w postaci oleju.
lf) Chlorowodorek 1-[2-(2,3'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny 1,2 g (2,43 mmola) związku z poprzedniego etapu, 12,7 ml lodowatowego kwasu octowego i 3 ml 96% kwasu siarkowego ogrzewano w 100°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wlano do mieszaniny woda/lód, dodano 20% roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania zasadowego pH, powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 7/3 cykloheksan/octanetylujakoeluent.Chlorowodorekotrzymanegoproduktuwytworzonozapomocąnasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu. Otrzymano białe ciało stałe. T.t. 204-206°C.
PL 192 353 B1
Przykład 2
Chlorowodorek 1-[2-(3-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
2a) (2-Chloro-4-trifluorometylosulfonylfenylo)octan etylu
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1a, ale stosując kwas (2-chloro-4-hydroksyfenylo)octowy zamiast kwasu (3-chloro-4-hydroksyfenylo)octowego.
2b) (3-Chlorobifenylilo-4)octan etylu
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1b, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 1a i kwas benzenoboronowy zamiast kwasu 3-chlorobenzenoboronowego.
2c) kwas (3-Chlorobifenylilo-4)octowy
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1c, ale stosując ester z poprzedniego etapu.
2d) 1-[(3-Chlorobifenylilo-4)acetylo]-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1d, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 1c.
2e) 1-[2-(3-Chlorobifenylilo-4)etylo]-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1e, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produktu z etapu 1d.
2f) Chlorowodorek 1-[2-(3-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1f, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produkt z etapu 1e. T.t. 227°C.
Przykład 3
Chlorowodorek 1-[2-(3',5'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
3a) 2-(3',5'-Dichlorobifenylilo-4)etanol
Związek tytułowy otrzymano za pomocą procedury opisanej wprzykładzie1b ale stosując 2-(p-bromofenylo)etanol zamiast (3-chloro-4-trifluorometylosulfonylofenylo)octanu etylu i kwas 3,5-dichlorobenzenoboronowyzamiastkwasu3-chlorobenzenoboronowego.
3b) 2-(3',5'-Dichlorobifenylilo-4)etylo metanosulfonian
Mieszaninę 15,5 g (0,08 mola) związku z poprzedniego etapu, 100 ml chlorku metylenu i 24,2 g (0,1774 mola) trietyloaminy ochłodzono do 0-5°C i dodano roztwór 12,9 g (0,1774 mola) chlorku mesylu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie roztwór przemyto 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego, wodą, wodnym roztworem biwęglanu sodu i ponownie wodą. Fazęorganiczną wysuszononadsiarczanem sodui rozpuszczalnik odparowanopod zmniejszonym ciśnieniem uzyskujączwiązek tytułowy.
3c) Chlorowodorek 1-[2-(3',5'-dichlorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Mieszaninę 2,63 g (0,01 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 4,2 ml (0,03 mola) trietyloaminyi 4 g (0,01 mola) związku z poprzedniego etapu w 40 mlizopropanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 8/2 cykloheksan/octan etylu. Chlorowodorek powstałego oleju wytworzono za pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymany osad odfiltrowano i następnie krystalizowano z acetonu. T.t. 200-202°C.
Przykład 4
Chlorowodorek 1-[2-(2',4'-dichlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, ale stosując kwas 2,4-dichlorobenzenoboronowy zamiast kwasu 3,5-dichlorobenzenoboronowego. T.t. 204-206°C.
Przykład 5
Chlorowodorek1-[2-(2-chlorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
5a) Kwas (2-chlorobifenylilo-4)octowy
Zapomocą procedury opisanej w przykładzie 1b, ale stosując kwasbenzenoboronowy zamiast kwasu 3-chlorobenzenoboronowego, otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego, który wykrystalizowano z octanu etylu. T.t. 103-105°C.
5b)1-((2-Chlorobifenylilo-4)acetylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyna
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1d, ale stosując związekz poprzedniego etapu zamiast kwasu (2,3'-dichlorobifenylilo-4)octowego. T.t. 46-49°C.
PL 192 353 B1
5c) Chlorowodorek 1-(2-(2-chlorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Związek tytułowy otrzymano za pomocą procedury opisanej w przykładach 1e i 1f, ale stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast 1-[(2,3'-dichlorobifenylo-4-yl)acetylo]-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny. T.t. 210-212°C.
Przykład 6
Chlorowodorek 1-[2-(3'-chlorobifenylilo-4)-2-metylopropylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,64etrahydropirydyny
6a)2-(4-Bromofenylo)-2-metylopropionianetylu
7,5g(31mmol)4-bromofenylooctanuetylurozpuszczonow120mlDMF,ipowolidodano2,5g wodorku sodu (60% dyspersja w oleju). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minutinastępnieoziębionodo10°C,dodano4,1ml(61mmol)jodkumetyluimieszaninęmieszano wtemperaturzepokojowejwciągu4godzin.Wlanodomieszaninywoda/lódiekstrahowanooctanem etylu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowejnażelukrzemionkowymstosującmieszaninę95/5cykloheksan/octanetylujakoeluentuzyskując związek tytułowy.
6b) Kwas 2-(3'-chlorobifenylilo-4)-2-metylopropionowy
Mieszaninę 2,18 g (8 mmoli) produktu z poprzedniego etapu, 1,38 g (8,8 mmoli) kwasu 3-chlorobenzenoboronowego,2,76g(20mmoli)biwęglanupotasu,2,58g(8mmoli)bromkutetrabutyloamoniowegoi 40mgoctanupalladuw11mlwodyogrzewano w70°C w ciągu 3 godzin w atmosferze argonu. Po schłodzeniu ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt reakcji oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9/1 cykloheksan/octan etylu jako eluent uzyskując 1,85 g estru etylowego tytułowego kwasu. Produkt zmieszano z 0,7 g wodorotlenku sodu w 14 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano w 80°C w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wlano do wody. Mieszaninę zakwaszono 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego. Ekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu uzyskując 1 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego. T.t. 145-146°C.
6c) Chlorowodorek 1-(2-(3'-Chlorobifenylilo-4)-2-metylopropylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Związek tytułowy otrzymano za pomocą procedury opisanej w przykładach 1d, 1e i 1f, ale stosując związek z poprzedniego etapu zamiast kwasu (2,3'-dichlorobifenylilo-4)octowego. T.t. 215-217°C.
Przykład 7
Chlorowodorek 1-[2-(bifenililo-3)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
7a)2-(Bifenililo-3)etanol
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną wprzykładzie 1b, ale stosując alkohol 3-bromofenoetylowy zamiast estru kwasu (3-chloro-4-trifluorometylosulfonylofenylo)octowego i kwas benzenoboronowyzamiastkwasu3-chlorobenzenoboronowego.T.t.58-60°C.
7b)2-(Bifenililo-3)etylo-p-toluenosulfonian
0,7g(3,5mmoli)produktuzpoprzedniegoetapui1g(5,2 mmola)chlorkutosyluw5mlpirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę wlano do 1 N roztworu kwasu chlorowodorowegoiekstrahowanooctanemetylu.Fazę organicznąprzemyto3Mroztworemwodorotlenkusodu. Wysuszono nadsiarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowejnażelukrzemionkowymstosującmieszaninę9/1, anastępnie8/2cykloheksan/octanetylujakoeluentuzyskując związek tytułowy w postaci oleju.
7c)Chlorowodorek1-(2-(bifenililo-3)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Mieszaninę 2,63 g (0,01 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 4,2 ml (0,03 mola) trietyloaminy i 4 g (0,01 mola) produktu z poprzedniego etapu w 40 ml izopropanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 8/2 cykloheksan/octan etylu. Chlorowodorek powstałego oleju wytworzono za pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymany osad odfiltrowano i następnie krystalizowano z acetonu. T.t. 191-192°C.
PL 192 353 B1
Przykład 8
Chlorowodorek 1-[2-(3'-chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
8a) 2-(3'-Chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etanol
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1b, ale stosując 2-(p-bromofenylo)etanol zamiast (3-chloro-4-trifluorometylosulfonylofenylo)octanu etylu i kwas 3-chloro-4-fluorobenzenoboronowy zamiast kwasu 3-chlorobenzenoboronowego.
8b) 2-(3'-Chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etylo metanosulfonian
Mieszaninę 15,5 g (0,08 mola) związku z poprzedniego etapu, 100mlchlorkumetylenui24,2g (0,1774 mola) trietyloaminy ochłodzonodo0-5°Ci dodano roztwór 12,9g (0,1774mola)chlorku mesylu w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie roztwór przemyto 1 N roztworem kwasu chlorowodorowego, wodą, wodnym roztworem biwęglanu sodu i ponownie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskujączwiązektytułowy.
8c) Chlorowodorek 1-[2-(3'-Chloro-4'-fluorobifenylilo-4)etylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny
Mieszaninę 2,63 g (0,01 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 4,2 ml (0,03 mola)trietyloaminy i 4 g (0,01 mola) produktu z poprzedniego etapu w 40 ml izopropanoluogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluentmieszaninę8/2 cykloheksan/octanetylu.Chlorowodorek powstałego oleju wytworzonoza pomocą roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymany osad odfiltrowano i następnie krystalizowano z acetonu. T.t. 21 8-220°C.
WYTWARZANIE 1
Kwas2-trifluorometylobenzenoboronowy
1,36 ml (0,01 mmola) 2-bromotrifluorometylobenzenu i 10 ml bezwodnego eteru etylowego zmieszano w atmosferzeargonu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano 7 mlBuLi (1,6 M roztwór w heksanie) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 0°C na 2 godziny. Następnie przeniesiono do roztworu 3 ml triizopropyloboranu (0,0125 mol) i 15 ml bezwodnego THF w -78°C w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawiono w -78°C na 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej nanoc. Wlano do 1 Nwodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano za pomocą eteru etylowego, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano heksanem i wytworzony osad odfiltrowano uzyskując 0,7 g związkutytułowego.T.t.140-143°C.
WYTWARZANIE 2
Kwas3-chlorobenzenoboronowy
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w WYTWARZANIE 1 ale stosując 3-bromochlorobenzenzamiast2-bromotrifluorometylobenzenu.T.t.176-178°C.

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych o wzorze (t'):
w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
R3 i R4 każdy oznacza atom wodoru,
X' oznacza grupę fenylową ewentualnie mono-lub dipodstawioną przez atom chlorowca, a
PL 192 353 B1
G oznacza grupę karboksylową lub grupę L-CH2-, w której L oznacza grupę hydroksylową, znamienny tym, że
a) związek o wzorze (w'):
w którym R2, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej, L' oznacza grupę odszczepiającą się, a G oznacza grupę -COOH lub L-CH2-, lub prekursor takiej grupy, poddaje się reakcji z kwasem benzenoboronowym o wzorze X'-B(OH)2, w którym X' ma wyżej podane znaczenie, w wodzie, w obecności octanu palladu, silnej zasady wybranej spośród wodorotlenków metali alkalicznych i węglanów metali alkalicznych i halogenku tetraalkiloamonu jako czynnika przejścia fazowego;
b) jeśli to konieczne związek otrzymany w etapie a) przekształca się w odpowiedni związek, w którym G oznacza -COOH lub L-CH2-.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa odszczepiająca się oznacza atom bromulub grupę trifluorometylosulfonyloksylową.
3. Sposób według zastrz. 1albo 2, znamienny tymże reakcję prowadzi się w temperaturze od 30°C do temperatury refluksu.
PL357052A 1995-06-28 1996-06-26 Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych PL192353B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9507760A FR2736053B1 (fr) 1995-06-28 1995-06-28 Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
PCT/FR1996/000995 WO1997001536A1 (fr) 1995-06-28 1996-06-26 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL192353B1 true PL192353B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=9480466

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357052A PL192353B1 (pl) 1995-06-28 1996-06-26 Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych
PL96324216A PL187087B1 (pl) 1995-06-28 1996-06-26 Pochodna 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób jej wytwarzania, pochodna pirydylotetrahydropirydyny, pochodna 1-fenyloalkilopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324216A PL187087B1 (pl) 1995-06-28 1996-06-26 Pochodna 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób jej wytwarzania, pochodna pirydylotetrahydropirydyny, pochodna 1-fenyloalkilopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5981754A (pl)
EP (2) EP0837848B1 (pl)
JP (2) JP3147906B2 (pl)
KR (1) KR100460581B1 (pl)
CN (1) CN1153765C (pl)
AT (1) ATE223897T1 (pl)
AU (1) AU715090B2 (pl)
BR (1) BR9608662A (pl)
CA (1) CA2225746C (pl)
CY (1) CY2312B1 (pl)
CZ (1) CZ291075B6 (pl)
DE (1) DE69623631T2 (pl)
DK (1) DK0837848T3 (pl)
EE (1) EE03870B1 (pl)
ES (1) ES2183965T3 (pl)
FR (1) FR2736053B1 (pl)
HK (1) HK1014952A1 (pl)
HU (1) HUP9900055A3 (pl)
IL (1) IL122159A (pl)
IS (1) IS1999B (pl)
NO (1) NO310144B1 (pl)
NZ (1) NZ312723A (pl)
PL (2) PL192353B1 (pl)
PT (1) PT837848E (pl)
RU (1) RU2163237C2 (pl)
SK (2) SK285433B6 (pl)
TR (1) TR199701710T1 (pl)
UA (1) UA62914C2 (pl)
WO (1) WO1997001536A1 (pl)
ZA (1) ZA965527B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2762514B1 (fr) 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
FR2763847B1 (fr) * 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
FR2771006B1 (fr) * 1997-11-14 2000-12-01 Sanofi Sa Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer
CO4980891A1 (es) * 1997-11-14 2000-11-27 Sanofi Sa Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer
FR2771007B1 (fr) * 1997-11-14 2000-12-01 Sanofi Sa Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer
CA2334677A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vincent Patrick Rocco Preparation of heteroaryl compounds
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2823748B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2002085888A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Sanofi-Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7683069B2 (en) * 2002-12-16 2010-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
BRPI0512535A (pt) * 2004-06-24 2008-03-25 Incyte Corp compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações
KR20070024639A (ko) * 2004-06-24 2007-03-02 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US20060122197A1 (en) * 2004-08-10 2006-06-08 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR101368228B1 (ko) * 2004-11-10 2014-02-27 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006055752A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME
FR2883285B1 (fr) * 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
JP4864342B2 (ja) * 2005-04-27 2012-02-01 北興化学工業株式会社 ビアリール化合物の製造方法
EP1931652A2 (en) * 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR101415861B1 (ko) * 2005-12-05 2014-07-04 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 이를 사용하는 방법
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007089683A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007101270A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US20070208001A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
CA2652375A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
JP2011507909A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 四置換ベンゼン
KR101773070B1 (ko) * 2010-01-19 2017-09-12 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법
US10858351B2 (en) 2017-04-26 2020-12-08 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as IDO-1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
DE4325855A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PL324216A1 (en) 1998-05-11
WO1997001536A1 (fr) 1997-01-16
CZ422297A3 (cs) 1998-04-15
CN1153765C (zh) 2004-06-16
UA62914C2 (en) 2004-01-15
NO976079D0 (no) 1997-12-23
KR19990028431A (ko) 1999-04-15
FR2736053B1 (fr) 1997-09-19
MX9710472A (es) 1998-03-31
HUP9900055A3 (en) 1999-11-29
SK283707B6 (sk) 2003-12-02
EP0837848B1 (fr) 2002-09-11
HK1014952A1 (en) 1999-10-08
BR9608662A (pt) 1999-05-04
IS1999B (is) 2005-04-15
EP0837848A1 (fr) 1998-04-29
TR199701710T1 (xx) 1998-05-21
CY2312B1 (en) 2003-11-14
EE9700348A (et) 1998-06-15
CN1189154A (zh) 1998-07-29
ES2183965T3 (es) 2003-04-01
AU6461996A (en) 1997-01-30
NO310144B1 (no) 2001-05-28
CA2225746C (en) 2004-05-18
SK178197A3 (en) 1998-07-08
FR2736053A1 (fr) 1997-01-03
EE03870B1 (et) 2002-10-15
DE69623631T2 (de) 2003-08-07
JP3147906B2 (ja) 2001-03-19
KR100460581B1 (ko) 2005-04-14
JP3302351B2 (ja) 2002-07-15
NZ312723A (en) 1999-10-28
RU2163237C2 (ru) 2001-02-20
DK0837848T3 (da) 2003-01-06
IL122159A (en) 2001-06-14
DE69623631D1 (en) 2002-10-17
JP2001114763A (ja) 2001-04-24
ATE223897T1 (de) 2002-09-15
HUP9900055A2 (hu) 1999-04-28
CA2225746A1 (en) 1997-01-16
IL122159A0 (en) 1998-04-05
SK285433B6 (sk) 2007-01-04
US5981754A (en) 1999-11-09
EP1216996A3 (fr) 2003-10-15
PL187087B1 (pl) 2004-05-31
ZA965527B (en) 1997-01-24
EP1216996A2 (fr) 2002-06-26
AU715090B2 (en) 2000-01-13
NO976079L (no) 1997-12-23
CZ291075B6 (cs) 2002-12-11
PT837848E (pt) 2002-12-31
IS4641A (is) 1997-12-23
JPH11506118A (ja) 1999-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192353B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych bifenylowych
AU689837B2 (en) An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein
OA11388A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (MMP) inhibitors.
IE862605L (en) Preparation of disubstituted pyridine -2,3- dicarboxylates
EP0249950B1 (en) Aromatic compounds
KR960007602B1 (ko) 페녹시알킬카복실산 유도체 및 이의 제조방법
EP1401816B1 (en) Process for the production of the piperidine derivative fexofenadine
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU764388B2 (en) New substituted pyridine or piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20020015068A (ko) 치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법
SK10972000A3 (sk) Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6- -trimetoxyfenyl)piperidínu
US5734059A (en) Production intermediate and process for producing pyridine derivative
US20080194825A1 (en) Process for obtaining montelukast
CA1082712A (en) 4-(p-fluorobenzoyl)-1- 3-(p- fluorobenzoyl)propyl piperidine
HU209737B (en) Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters
US6586598B2 (en) α, α-dibromo-α-chloro-acetophenones as synthons
WO2000026187A1 (en) Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
US6734303B2 (en) Process for the production of quinazolines
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
US5962723A (en) Method for producing benzyl bromide derivatives
US5087732A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
JP3272170B2 (ja) ピリジン誘導体の製造法
JP3735200B2 (ja) フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法
CA2307979C (en) Novel production intermediate and process for producing pyridine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080626