KR20020015068A - 치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 - Google Patents

치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 Download PDF

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존 로버트 리조
마이클 알렉산더 스타스자크
토니 얀타오 장
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 약제의 제조에 있어서 중간체로 유용한 치환된 피페리딘-4-온의 신규 제조 방법을 제공한다.

Description

치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 {Preparation of Substituted Piperidin-4-Ones}
카트발랸과 미스트류코브의 문헌(G. T. Katvalyan and E. A. Mistryukov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 11, 2575, 2436transl., 1968)은 메틸아민과 이소부티르알데히드를 출발 물질로 하는 1-메틸-3,3-디메틸-피페리딘-4-온의 다단계 합성을 개시하고 있다. 또한, 미코빅 등의 문헌(I. V. Micovic, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2041, 1996)은 벤질아민과 메틸 아크릴레이트를 출발 물질로하는 1-벤질-3,3-젬-디메틸-피페리딘-4-온의 다단계 합성을 개시하고 있다.
본 발명은 약제의 제조에 있어서 중간체로 유용한 치환된 피페리딘-4-온의 신규 제조 방법을 제공한다.
3-치환 피페리돈은 본 발명의 원-포트(one-pot) 방법에 따라 간단하고 효율적으로 제조될 수 있음이 발견되었으므로, 디엑크만(Dieckmann) 축합을 요구하는 합성과 같은 전형적인 장시간의 합성 방법은 이제 사용하지 않아도 된다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화학물 및 화학식 IV의화합물을 적절한 산의 존재하에 배합하고, 이어서 적절한 염기와 화학식 V의 화합물을 가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -S(C1-C6알킬), -S(페닐), 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
본 명세서에서, "할로", "할라이드" 또는 "할"은 달리 언급이 없는 한, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 명세서에서, "Me"는 메틸기, "Et"는 에틸기, "Pr"은 프로필기, "iPr"은 이소프로필기, "Bu"는 부틸기, "Ph"는 페닐기, "벤질"은 -CH2페닐기를 나타낸다.
본 명세서에서, "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 일가의 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 일가의 포화된 지방족 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. "C1-C6알킬"은 "C1-C4알킬"을 그의 범위 내에 포함한다.
본 명세서에서, "C1-C6알콕시"는 산소 원자에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다. 전형적인 C1-C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "C1-C6알콕시"는 "C1-C4알콕시"를 그의 정의내에 포함한다.
본 명세서에서, "-S(C1-C6알킬)"은 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2CH2CH2CH3등과 같은, 황 원자에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다.
본 명세서에서, "할로(C1-C6)알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합되어 있는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다. 전형적인 할로(C1-C6)알킬기는 클로로메틸, 2-브로모메틸, 1-클로로이소프로필, 3-플루오로프로필, 2,3-디브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 요오도-t-부틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다. "할로(C1-C6)알킬"은 그의 정의 내에 "할로(C1-C4)알킬"을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다수의 무기 및 유기산 중 임의의 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 관능기를 가질 수 있다.
본 명세서에서, "약제학적으로 허용가능한 염"은 살아있는 유기체에 실질적으로 비-독성인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다. 전형적인 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 반응시켜 제조된 염을 포함한다. 이와 같은 염은 또한 산 부가 염으로 알려져 있다.
산 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 염산염, 이염산염, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, g-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프트탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산과 브롬화수소산과 같은 무기산과 말레산, 옥살산 및 메탄술폰산과 같은 유기산으로 형성된 염이다.
본 발명에 따른 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 카운터이온은 염을 전체로서 약제학적으로 허용가능하게 하고, 카운터이온이 전체로서의 염에 목적하지 않는 성질을 부여하지 않는한 대체적으로 중요한 것이 아니다.
표시 ""는 페이지의 평면에서 전방으로 튀어나온 결합을 나타낸다.
표시 ""는 페이지의 평면에서 후방으로 들어가는 결합을 나타낸다.
본 명세서에서, "입체이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자들로 구성되지만, 서로 변환될 수 없는 상이한 3-차원 구조를 가지는 화합물을 의미한다. 3-차원 구조는 배위로 불려진다. 본 명세서에서, "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상을 갖는 2개의 입체이성질체를 의미한다. "키랄 중심"은 4개의 다른 기가 결합되어 있는 탄소 원자를 의미한다. 본 명세서에서, "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 말한다. 또한, 단지 하나의 키랄 중심에서 다른 배위를 갖는 2개의 부분입체이성질체는 여기서 "에피머"로 불리운다. "라세미체", "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변환"은 거울상이성질체의 동일한 양으로의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서, "거울상이성질체 풍부"는 하나의 거울상이성질체의 양이 다른 하나에 비해 증가된 경우를 나타낸다. 얻어진 어느 하나의 거울상이성질체가 풍부한 상태를 표현하는 간편한 방법은 거울상이성질체 과량 또는 하기 방정식을 이용하여 표현되는 "ee"의 개념이다.
상기 식에서, E1은 제 1의 거울상이성질체의 양이고, E2는 제2의 거울상이성질체의 양이다. 따라서, 2개의 거울상이성질체의 초기 비율이 라세미 혼합물에 존재하는 것과 같이 50:50이고, 50:30의 최종 비율을 가지기에 충분한 거울상이성질체 풍부를 이루는 경우, 제 1의 거울상이성질체에 대한 ee는 25%이다. 하지만, 최종 비율이 90:10인 경우, 제 1의 거울상이성질체에 대한 ee는 80%이다. 90%를 넘는 ee가 바람직하고, 95%를 넘는 ee가 가장 바람직하고, 99%를 넘는 ee가 매우 가장 바람직하다. 거울상이성질체 풍부는 키랄 칼럼을 사용하는 가스 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 표준 기술과 방법을 사용하여 당업계에서의 통상적인 기술로 용이하게 측정한다. 적절한 키랄 칼럼, 용출제 및 거울상이성질체 쌍의 분리에 필요한 조건의 선택은 당업계에서 통상적인 기술의 지식 내에 잘 알려져 있다. 또한 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체는 예를 들면, 쟈끄 등의 문헌(J. Jacques, et al., "Enatiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981)에 기재 된 바와 같이, 당업계에서 잘 알려진 표준 기술을 사용하며 당업계에서 통상적인 기술로 분할 될 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 가지고, 다양한 입체이성질체 배위로 존재 할 수 있다. 이들 키랄 중심으로 인하여, 본 발명의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체의 혼합물, 개개의 거울상이성질체, 또한 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이와 같은 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두가 본 발명의 범위 내에 속한다.
"R" 및 "S"는 유기 화학에서 키랄 중심의 특정 배위를 나타내기 위해 일반적으로 사용되는 것과 같이 사용된다. "R(rectus)"은 최저 우선순위의 치환기를 향한 결합을 따라 볼 때, 최고에서 끝에서 두 번째의 치환기 우선순위로 이르는 것이 시계 방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배위를 의미한다. "S(sinister)"는 최저 우선순위의 치환기를 향한 결합을 따라 볼 때, 최고에서 끝에서 두 번째의 치환기 우선순위로 이르는 것이 반시계 방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배위를 의미한다. 치환기의 우선순위는 그의 원자 번호(원자 번호가 낮아지는 순서)에 기준한다. 우선순위의 부분적 목록과 입체화학에 관한 논의는 플레처 등의 문헌("Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", J.H.Fletcher, et al., eds., 1974 at pages 103-120)에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 입체이성질체와 거울상이성질체는 엘리엘과 윌렌의 문헌(Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7 Separation of Stereoisomers, Resoluton, Racemization)과 콜렉트와 윌렌의 문헌(Collect and Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981)에 기재된 것과 같은 잘 알려진 기술과 방법을 사용하여 당업계에서 통상적인 기술로 제조할 수 있다. 예를 들면, 특정 입체이성질체와 거울상이성질체는 거울상이성질체 및 기하학적으로 순수하거나, 거울상이성질체 또는 기하학적으로 풍부한 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성으로 제조할 수 있다. 또한, 특정 입체이성질체와 거울상이성질체는 키랄 고정상 상의 크로마토그래피, 효소적 분해 또는 분할의 목적을 위해 사용되는 시약으로 형성시킨 부가 염의 분별 재결정화와 같은 기술로 분할 및 회수할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 같은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 이 반응식은 어떠한 의미에서든 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다. 모든 치환체는 달리 언급이 없는 한, 상기에 정의된 바와 같다. 시약과 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 것이다.
반응식 I의 단계 A에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 에탄올과 같은 적절한 유기 용매 중에서 배합하고, 혼합물을 추가로 화학식 II의 화합물과 적절한 산의 존재하에 배합한다. 적절한 산의 예는 무기 또는 유기 브뢴스테드산(Bronsted acid)이고, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 클로로아세트산 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
예를 들면, 약 2.25 당량의 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 에탄올 중에서 배합한다. 이 용액을 에탄올 중의 약 1.05 당량의 화학식 II의 화합물의 용액에 약 1.0 내지 1.2 당량의 염산과 함께 약 50 내지 약 90℃에서, 바람직하게는 환류하에 천천히 가한다. 8 내지 약 24시간 후에, 바람직하게는 약 18시간후에, 단계 B에서, 적절한 염기를 가하고 약 1 당량의 화학식 V의 화합물을 가한다. 적절한 염기의 예는 당업계에 잘 알려진 무기 또는 유기 염기이고, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 이소프로필디에틸아민과 같은 트리알킬아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 삼염기성 인산나트륨 등이 포함되지만, 이로써 제한되지는 않는다. 달리는, R5가 R6와 동일한 경우, 모든 알데히드를 한꺼번에 가할 수 있다. 반응물을 약 50 내지 약 80℃에서 바람직하게는 환류하에 약 2 내지 약 16시간 동안 교반한다.
화학식 I의 화합물을 당업계에서 잘 알려진 기술과 방법을 사용하여 단리하고 정제한다. 예를 들면, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하고 물 중에 용해한 수산화나트륨과 같은 약 1 당량의 염기로 처리한다. 혼합물을 이어서 헵탄과 MTBE와 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 유기 추출물을 이어서 모으고, 무수 황산마그네슘 상에 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I의 화합물을 이어서 재결정화하거나 에틸 아세테이트/헥산과 같은 적절한 용출제로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 정제한다. 다르게는, 생성물의 염을 염기로 처리하지 않고 당업계에 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 단리할 수 있다.
하기 실시예는 상기 반응식 I에 일반적으로 기재한 바와 같이 본 발명의 방법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하려는 것이지, 본 발명을 어떠한 식으로든 제한하려는 의도는 아니다. 시약과 출발 물질은 당업자가 용이하게 입수할 수있는 것이다. 본 명세서에서, 하기 용어들은 다음의 의미를 나타낸다. "eq" 또는 "equiv."는 당량, "g"는 그람, "mg"은 밀리그람, "L"은 리터, "ml"은 밀리리터, "㎕"는 마이크로리터, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "psi"는 평방 인치 당 파운드, "mm Hg"는 머큐리(mercury)의 밀리미터, "min"은 분, "h" 또는 "hr"은 시간, "℃"는 섭씨 온도, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피, "Rf"는 보유 인자, "Rt"는 보유 시간, "δ"는 테트라메틸실란으로부터의 다운-필드 백만분율, "THF"는 테트라히드로푸란, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "DMSO"는 메틸 술폭시드, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드, "aq"는 수성, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트, "MeOH"는 메탄올, "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르, "TMEDA"는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, "RT"는 실온을 나타낸다.
<실시예 1>
N-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온의 제조
반응식 I: 벤질아민(214g, 2mol)을 에탄올(1L) 중의 포름알데히드(물 중의 37%, 375g, 4.5mol)와 수시로 냉각하면서 배합하였다. 이중상 혼합물을 90분에 걸쳐 무수 에탄올(1L) 중의 2-메틸-3-부탄온(182g, 2.11mol)의 환류 용액 및 염산(37% 용액의 209g, 2.1mol)에 가하였다. 갈색 용액을 환류하에 추가로 18시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민(310ml, 223.8g, 2.21mol)과 포름알데히드(50g, 36%, 0.6mol)를 연속적으로 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 5℃로 냉각하고 수산화칼륨(117.6g, 2.1mol, 물 200ml 중에 용해됨)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 헵탄(2x500ml)과 MTBE(2x500ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물(농축하기 전, 상기에서 모은 유기 추출물의 18 부피%를 제거한 후에 339.36g)을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(염화메틸렌/에탄올, 100:1)로 정제하여 정제된 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ1.14(s,6H), 2.41(s,2H), 2.52(t,2H), 2.72(t,2H), 3.57(s,2H), 7.2-7.4(m,5H).
<실시예 2>
N-벤질-3,3-디메틸-피페리딘-4-온의 다른 제조
기계적 교반 장치와 함께, 추가의 깔대기와 염화칼슘 건조 튜브가 설비된 1L 삼목플라스크내에서, 37 중량%의 포름알데히드(168.5ml, 2.25mol) 용액을 500ml의 무수 에탄올에 가하여 용해하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 10℃로 냉각하고 벤질아민(109ml, 1mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 기계적 교반 장치와 함께, 추가의 깔대기와 2개의 응축기가 설비된 다른 3L 삼목플라스크 내에, 500ml의 무수 에탄올에 용해된 3-메틸-2-부탄온(113ml, 1.06mol) 및 농축 염화 수소(92ml, 1.11mol)를 가하였다. 생성된 용액을 환류시키고 포름알데히드/벤질아민 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 밤새 환류하에 두고 이어서 주위 온도로 냉각하였다. 디이소프로필에틸아민(142.2g, 1.1mol)과 포름알데히드(22.46ml, 0.3mol)를 가하고 생성된 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한 후, 이어서 주위 온도로 냉각하였다. 용액을 200ml의 물 중의 수산화칼륨(61.6g, 1.1mol)으로 냉각하고 이어서 500ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 진공하에서 농축하여 225g의 적색 오일을 수득하였다. 조질의 오일을 1L의 염화메틸렌 중에 용해하였다. 이 용액을 조심스럽게 소결된 유리 필터 상의 1kg의 실리카 겔 상에 부었다. 이 실리카 겔을 4L의 염화메틸렌으로 세척하였다. 염화메틸렌을 진공하에 농축하여 142g의 황색 오일을 수득하고 냉동실에서 밤새 결정화하였다. 수득율=65.4%
상기 명세서가 설명의 목적으로 제공된 실시예를 들어 본 발명의 원리를 교시하고 있지만, 본 발명의 수행은 하기 청구항과 그의 등가물의 범위내에 드는 통상의 변화, 조정 또는 변형을 포함한다는 것이 당업계 통상의 숙련가에게 이해될 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화학물 및 화학식 IV의 화합물을 적절한 산의 존재하에 배합하고, 이어서 적절한 염기와 화학식 V의 화합물을 가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -S(C1-C6알킬), -S(페닐), 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 적절한 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 적절한 산이 HCl인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R3및 R4가 C1-C6알킬인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R5가 C1-C6알킬이고, R6가 수소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, R3및 R4가 메틸인 방법.
  8. 제6항에 있어서, R5가 메틸인 방법.
  9. 제7항에 있어서, R5및 R6가 수소인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R2가 수소인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R이 수소인 방법.
  12. 제10항에 있어서, R이 벤질인 방법.
  13. 하기 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 과량의 화학식 V의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 적절한 산의 존재하에 배합하고, 이어서 적절한 염기를 가하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 V>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -S(C1-C6알킬), -S(페닐), 할로(C1-C6)알킬, 페닐, NO2및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
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