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Verfahren zur Darstellung von 2, 6-Dimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäureestern
Es wurde gefunden, daß sich Acetondicarbonsäureestern mit Acetaldehyd und Ammoniak,
primären Alkyl- oder Aralkylaminen zu Diinethvlketopiperidindicarbonsäureestern
kondensieren lassen. An Stelle von Ammoniak, primären Alkvl- oder Aralky laminen
können auch deren Salze verwendet' werden, wobei die Ausbeute meist besser ist als
bei Benutzung der freien Basen.
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Die Dimethylketopiperidindicarbonsäureester stellen zum Teil niedrig
schmelzende. zum Teil ölige Verbindungen dar, welche in organischen Lösungsmitteln
löslich sind. Ihre mineralsauren Salze, namentlich die Nitrate, sind schön kristallisierende
Stoffe. Die neuen Ester bilden wichtige Zwischenprodukte für die Darstellung therapeutisch
verwertbarer Verbindungen.
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Es ist zwar bekannt, daß sich Ammoniak und primäre aliphatische Basen
mit Benzaldelivd und Acetondicarbonsäureester zu Ketopiperidinderivaten kondensieren
lassen (vgl. Ber. d. deutsch. chem. Ges., Bd. 39 [ igo6] , S. 1358). Ferner ist
ein Ketopiperidinderivat beschrieben worden, das aus Ammoniak, Acetondicarbonsäureester
und Isobuty raldehyd erhalten wurde (vgl. Chem. Zentralblatt, Jahrg. 1g16, I, S.
1o55). Es war aber nicht vorauszusehen, daß auch Acetaldehv d unter Ketopiperidinringschlitß
mit Acetondicarbonsäureester und primären Aminen reagieren würde; denn es wird im
Schrifttuiri ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Art des Aldehvds von erheblichem
Einfluß auf den Reaktionsverlauf ist (vgl. Ber. d. deutsch. chem. Ges., Bd. 4.o
[19o7], S. 2882). Es entstehen nämlich keineswegs mit allen Aldehyden Ketopiperidinderivate,
sondern oft i, 5-Diketone, z. B. mit Zimtaldehyd oder mit Furfurol. Wie die Reaktion
zwischen AcetaIdelivd, Acetondicarbonsäureester und primären Aminen verlaufen würde,
war daher ganz ungewiß, zumal der Acetaldehyd besonders große Neigung zur Polymerisation
und Selbstkondensation zeigt.
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Beispiel i Eine Lösung von 1o Teilen Ainmoniumbromid in 4o Teilen
5oprozentigem Alkohol wird mit 1o Teilen Acetondicarbonsäureäthvlcster und 1o Teilen
Acetaldehyd versetzt; die Mischung bleibt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Dann destilliert man den überschüssigen Acetaldehyd ab und nimmt den Rückstand mit
verdünnter Salzsäure auf. Der sauren Lösung entzieht man die nicht basischen Produkte
durch Ausschütteln mit Äther. Dann scheidet -man den Diniethylketopiperidiiidicarbonsäureester
durch Zusatz von Kaliumcarbonat ab. Beim Anreiben mit Petroläther erstarrt er leicht
und kann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther
umkristallisiert
werden. Er bildet feine Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 63°. Das salzsaure Salz schmilzt
unter Zersetzung bei I46 ° .
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Beispiele Zu einer Mischung von io Teilen Acetondicarbonsäureäthylester
und io Teilen Acetaldehyd gibt man eine Lösung von 5 Teilen Methylaminhydrochlorid
in 25 Teilen 6oprozentigem Alkohol und läßt den Ansatz 24 Stunden im Eisschrank
stehen. Dann werden Acetaldehyd und Alkohol auf dem Wasserbade abdestilliert und
der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung gibt an Äther
nur wenig ab; nach Zusatz von Kaliurncarbonat lassen sich mit Äther etwa i i Teile
basisches Öl ausschütteln. Es ist auch im Vakuum nicht unzersetzt destillierbar.
Dieser ölige 1, 2, 6-Trimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäureester gibt ein
schön kristallisierendes Nitrat vom Schmelzpunkt I23 bis I24°.
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Einen wesentlich anderen Verlauf nimmt die Reaktion, wenn das Gemisch
aus Acetondicarbonsäureester, Methylaminhydrochlorid und Acetaldehyd mit Methylarnin
schwach alkalisch gemacht wird. Es entsteht dann der von K n o e v e n a g e 1 beschriebene
Äthvlidenbisacetondicarbonsäureester.
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Beispiel 3 Eine Mischung von 22 Teilen Acetondicarhonsäuremethylester
und 2o Teilen Acetaldehyd versetzt man mit einer Lösung von io Teilen Methylaminhydrochlorid
in 15 Teilen Wasser und io Teilen Methanol. Man erhält eine homogene, sich beträchtlich
erwärmende Flüssigkeit. Nach eintägigem Stehen im Eisschrank wird der überschüssige
Aldehyd und der Methylalkohol auf dem Wasserbade vertrieben. Die wässerige, mit
einigen Tropfen Salzsäure deutlich angesäuerte Flüssigkeit wird mit Äther ausgeschüttelt,
der nur wenig aufnimmt. Auf Zusatz von Kaliumcarbonat fällt der leicht erstarrende
1, 2, 6-Trimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäuredimethylester in einer Ausbeute
von 7 5 Prozent der Theorie aus. Er kristallisiert aus der neunfachen Menge Petroläther
in großen Prismen vom Schmelzpunkt 75 bis 76°. Das schön kristallisierende Nitrat
schmilzt gegen 136° unter Zersetzung.
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Beispiel Man fügt zur Mischung von i Teil Acetondicarbonsäuredimethylester
und i Teil frisch destilliertem Acetaldehyd eine Lösung von i Teil Benzylaminhydrochlorid
in 2,4 Teilen Wasser. Nach eintägigem Stehen wird der überschüssige Aldehyd auf
dein Wasserbad verjagt, das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen Salzsäure deutlich
kongosauer gemacht und ausgeäthert. Wird nun mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht,
so fällt in guter Ausbeute die neue Base in festem Zustande aus. Sie wird aus Alkohol
umkristallisiert und schmilzt dann bei 97 bis 9ß°. Der i-Benzyl-2, 6-dimethyl-4-0x0-3,
5-piperidindicarbonsäuredimethylester bildet finit Salpetersäure ein in schönen
Nadeln kristallisierendes Nitrat vom Zersetzungspunkt 130 bis 1330. Beispiel 5 Gibt
man zur Mischung von i Teil Acetondicarbonsäuredimethylester und i Teil frisch destilliertem
Acetaldehyd eine Lösung von i Teil ß-Phenyläthylaminhy drochlorid in der doppelten
Menge Wasser zu, so tritt unter schwacher Erwärmung eine Reaktion ein, die nach
eintägigem Stehen beendet ist. Nachdem der überschüssige Aldehyd auf dem Wasserbade
verdunstet und das Reaktionsgemisch bei saurer Reaktion ausgeäthert ist, beginnt
das salzsaure Salz des i, ,B-Phenyläthyl-2, 6-dimethvl-4-0x0-3, 5-piperidindicarbonsäuredirnethyIesters
auszukristallisieren, das in Wasser ziemlich schwer löslich ist. Aus Aceton kristallisiert
es in langen Prismen vom Zersetzungspunkt 122 bis 124°. Die freie Base ist ölig
und nicht destillierbar; sie gibt ein gut kristallisierendes Nitrat.
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Beispiel 6 Ein Gemisch von i7 Teilen Acetondicarbonsäurediäthylester
und io Teilen Acetaldehyd wird unter Kühlung mit getrocknetem Ammoniakgas gesättigt.
Nach 12 Stunden ist das Reaktionsgemisch zum größten Teil in verdünnter Salzsäure
löslich. Die salzsaure Lösung erwärmt man zunächst zur Vertreibung von Acetaldehyd
auf dem Wasserbad und schüttelt sie dann nacheinander mit Benzol und Äther aus,
wodurch eine beträchtliche :Menge nicht basischer Stoffe der Lösung entzogen wird.
Macht man die salzsaure Lösung nunmehr mit Kaliumcarbonat alkalisch, so scheidet
sich ein C51 ab. Es wird in Äther aufgenommen, und der Äther verdunstet. Der Ätherrückstand
erstarrt nach kurzem Stehen zu einer Kristallmasse. Die so gewonnene Base ist identisch
mit der im Beispiel i beschriebenen.
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Beispiel? Eine Mischung von 17 Teilen Acetondicarbonsäurediäthylester
und io Teilen Acetaldehyd wird unter Kühlung mit trockenem Methylamingas gesättigt.
Die Aufarbeitung erfolgt in derselben Weise wie bei Beispiel 6. Man erhält eine
Base, die mit der in Beispiel 2 beschriebenen identisch ist, insbesondere dasselbe
Nitrat voin Schmelzpunkt 123 bis 124° gibt. ,