JP2001114763A - 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン - Google Patents
神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ビフェニル誘導体を新規プロセスで製造する方
法の提供 【解決手段】水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および
相転移剤の存在下、式（ｗ） ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｌ′は、離脱基である］で示される化合物を式Ｘ′
−Ｂ（ＯＨ）２［式中、Ｘ′は、下記定義と同じであ
る］で示されるベンゼンボロン酸と反応させて、式
（ｔ） ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｘ′は、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミ
ノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ
カルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルによって一置換されていてもよいフェニ
ル］で示される化合物を製造する。
法の提供 【解決手段】水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および
相転移剤の存在下、式（ｗ） ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｌ′は、離脱基である］で示される化合物を式Ｘ′
−Ｂ（ＯＨ）２［式中、Ｘ′は、下記定義と同じであ
る］で示されるベンゼンボロン酸と反応させて、式
（ｔ） ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｘ′は、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミ
ノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ
カルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルによって一置換されていてもよいフェニ
ル］で示される化合物を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経栄養活性およ
び神経保護活性を有する新規４−置換１−フェルアルキ
ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、その製造方
法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
び神経保護活性を有する新規４−置換１−フェルアルキ
ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、その製造方
法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】EP-0 458 696には、脳障害および神経障
害の治療薬の調製のための１−(２−ナフチルエチル)−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンの使用が開示されている。
害の治療薬の調製のための１−(２−ナフチルエチル)−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンの使用が開示されている。
【０００３】WO 93/11107には、低酸素性／虚血性状態
によって生じる損傷に対する保護活性を有するピペリジ
ンおよびテトラヒドロピリジンが開示されている。
によって生じる損傷に対する保護活性を有するピペリジ
ンおよびテトラヒドロピリジンが開示されている。
【０００４】今、フェニル基またはピリジン基によって
置換されているある種のフェニルアルキル−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジンが神経発育因子（ＮＧＦ）の
作用と同様の神経系に対する神経栄養作用を生じ、傷つ
けられ、生理学的機能において異常を示す細胞への機能
を復元できることが見いだされた。
置換されているある種のフェニルアルキル−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジンが神経発育因子（ＮＧＦ）の
作用と同様の神経系に対する神経栄養作用を生じ、傷つ
けられ、生理学的機能において異常を示す細胞への機能
を復元できることが見いだされた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の態様の一による
と、本発明は、式(Ｉ)：
と、本発明は、式(Ｉ)：
【化５】 ［式中、Ｙは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｒ1は、
水素、ハロゲンまたはＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキルまた
は(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基であり、Ｒ2は、水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシルまたはＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキル
または（Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基であり、Ｒ3およびＲ4
は、各々、水素または(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり、Ｘ
は、（ａ）(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)アルコキ
シ、（Ｃ3−Ｃ7)カルボキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコ
キシカルボニル(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)カルボ
キシアルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル
(Ｃ3−Ｃ6)アルコキシ、（ｂ）(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルコキシ、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア
ルキルメチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルアミノおよび
シクロヘキセニルから選択される基（ここで、該基は、
ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、カル
ボニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノまた
はモノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノによっ
て置換されていてもよい）、または（ｃ）フェニル、フ
ェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルフ
ェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェ
ニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、
フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基
（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ3、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、シアノ、
アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミ
ノ、(Ｃ1−Ｃ4)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ
4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−も
しくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
またはハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルによって一置換また
は多置換されていてもよい）である］で示される化合
物、その塩および溶媒和物ならびにその第四アンモニウ
ム塩に関する。
水素、ハロゲンまたはＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキルまた
は(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基であり、Ｒ2は、水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシルまたはＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキル
または（Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基であり、Ｒ3およびＲ4
は、各々、水素または(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり、Ｘ
は、（ａ）(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)アルコキ
シ、（Ｃ3−Ｃ7)カルボキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコ
キシカルボニル(Ｃ3−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)カルボ
キシアルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル
(Ｃ3−Ｃ6)アルコキシ、（ｂ）(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルコキシ、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア
ルキルメチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルアミノおよび
シクロヘキセニルから選択される基（ここで、該基は、
ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、カル
ボニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノまた
はモノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノによっ
て置換されていてもよい）、または（ｃ）フェニル、フ
ェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキルフ
ェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェ
ニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、
フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基
（ここで、該基は、フェニル基が、ハロゲン、ＣＦ3、
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、シアノ、
アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミ
ノ、(Ｃ1−Ｃ4)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ
4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−も
しくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミ
ノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
またはハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルによって一置換また
は多置換されていてもよい）である］で示される化合
物、その塩および溶媒和物ならびにその第四アンモニウ
ム塩に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本明細書では、「(Ｃ1−Ｃ3)アル
キル」なる用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基質およびｉ−プロピル基を示す。
キル」なる用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基質およびｉ−プロピル基を示す。
【０００７】「(Ｃ1−Ｃ4)アルキル」なる用語は、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブ
チル基を示す。
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブ
チル基を示す。
【０００８】「(Ｃ3−Ｃ6)アルキル」なる用語は、例え
ば、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｉ−ヘキシルなどの、炭素原子３〜６個を含有する飽和
または不飽和炭化水素基を示す。
ば、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｉ−ヘキシルなどの、炭素原子３〜６個を含有する飽和
または不飽和炭化水素基を示す。
【０００９】「アルコキシ」なる用語は、アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基によって置換されてい
るヒドロキシル基を示す。
アルケニル基またはアルキニル基によって置換されてい
るヒドロキシル基を示す。
【００１０】Ｘがフェニル基である場合、ビフェニル基
について用いる命名法は、ＩＵＰＡＣ法に従う。すなわ
ち、２つの環の位置の番号付けは、以下のとおりであ
り：
について用いる命名法は、ＩＵＰＡＣ法に従う。すなわ
ち、２つの環の位置の番号付けは、以下のとおりであ
り：
【化６】 この構造を有する基は、以下のとおり命名される：
【化７】
【化８】
【化９】
【００１１】Ｘがフェニル基の４位にある式(Ｉ)で示さ
れる化合物およびその塩、特に医薬的に許容される塩、
その溶媒和物およびその第四アンモニウム塩は、特に好
都合な化合物である。
れる化合物およびその塩、特に医薬的に許容される塩、
その溶媒和物およびその第四アンモニウム塩は、特に好
都合な化合物である。
【００１２】Ｘが基（ｃ）である式(Ｉ)で示される化合
物のうち一の好ましい基は、フェニルがハロゲン１〜３
個、ＣＦ3 １〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１〜３個、
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミ
ノ１〜３個、モノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルア
ミノ１〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アシルアミノ１〜３個、カル
ボキシル１〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル１
〜３個、アミノカルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ
−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル１〜３個、アミ
ノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１〜３個、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル１〜３個またはハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１
〜３個によって置換されている化合物によって表され
る。
物のうち一の好ましい基は、フェニルがハロゲン１〜３
個、ＣＦ3 １〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１〜３個、
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミ
ノ１〜３個、モノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルア
ミノ１〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アシルアミノ１〜３個、カル
ボキシル１〜３個、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル１
〜３個、アミノカルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ
−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル１〜３個、アミ
ノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１〜３個、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル１〜３個またはハロゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル１
〜３個によって置換されている化合物によって表され
る。
【００１３】他の好ましい群は、Ｙが基−ＣＨ−であ
り、Ｒ1がＣＦ3である式(Ｉ)で示される化合物からな
る。
り、Ｒ1がＣＦ3である式(Ｉ)で示される化合物からな
る。
【００１４】他の好ましい群は、Ｙが窒素原子であり、
Ｒ1が塩素原子である式(Ｉ)で示される化合物からな
る。
Ｒ1が塩素原子である式(Ｉ)で示される化合物からな
る。
【００１５】本発明の特に好都合な化合物を以下に挙げ
る：１−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン、１−[(２Ｓ)−２−(４−イソブ
チルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−イソブチルフ
ェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−
(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−
(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２'−ク
ロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４'−フ
ルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３'−トリフルオロメチルビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニル−４−イ
ル)−２−エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニ
ル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−
エテニル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−
ベンジルフェニル)−２−エテニル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４
−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフル
オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン、１−[２−(４−(３−エトキシカルボニルプロポ
キシ)フェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−クロ
ロピリド−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン、１−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(３−
クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−
４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２
−(２',４'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２−クロロビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチ
ルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２
−フルオロビフェニル−４−イル)プロピル]−４−(３
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン、１−[２−(４−メトキシビフェニル−
３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２
−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン、１−[２−(４'−ヒドロキシビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
１−[２−(４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニ
ル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
１−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(３,
４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−シクロ
ヘキシルフェニル)エチル]−４−(６−クロロピリド−
２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(６−
クロロピリド−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、およびその塩。
る：１−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン、１−[(２Ｓ)−２−(４−イソブ
チルフェニル)プロピル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−イソブチルフ
ェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−
(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−
(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２'−ク
ロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４'−フ
ルオロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３'−トリフルオロメチルビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニル−４−イ
ル)−２−エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニ
ル−４−イル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−
エテニル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−
ベンジルフェニル)−２−エテニル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(ビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４
−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−(３−トリフル
オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン、１−[２−(４−(３−エトキシカルボニルプロポ
キシ)フェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−クロ
ロピリド−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン、１−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(３−
クロロビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−
４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２
−(２',４'−ジクロロビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２−クロロビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１
−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メチ
ルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(２
−フルオロビフェニル−４−イル)プロピル]−４−(３
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン、１−[２−(４−メトキシビフェニル−
３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２
−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン、１−[２−(４'−ヒドロキシビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
１−[２−(４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニ
ル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、１−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、
１−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(３,
４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン、１−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン、１−[２−(４−シクロ
ヘキシルフェニル)エチル]−４−(６−クロロピリド−
２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−
[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−(６−
クロロピリド−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン、およびその塩。
【００１６】本発明の別の態様によると、本発明は、
（ａ）式(ＩＩ)：
（ａ）式(ＩＩ)：
【化１０】 ［式中、ＹおよびＲ1は、前記定義と同じである］で示
されるアリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
を式(ＩＩＩ)：
されるアリール−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
を式(ＩＩＩ)：
【化１１】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記定義と同じで
あり、Ｌは、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素
原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ基などの離脱基である］で示される化合物と
反応させ、（ｂ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単
離し、所望により、その塩もしくは溶媒和物またはその
第四アンモニウム塩に転換させることを特徴とする、式
(Ｉ)で示される化合物、その塩およびその第四アンモニ
ウム塩の製造方法に関する。
あり、Ｌは、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素
原子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ基などの離脱基である］で示される化合物と
反応させ、（ｂ）得られた式(Ｉ)で示される化合物を単
離し、所望により、その塩もしくは溶媒和物またはその
第四アンモニウム塩に転換させることを特徴とする、式
(Ｉ)で示される化合物、その塩およびその第四アンモニ
ウム塩の製造方法に関する。
【００１７】該反応は、室温と用いる溶媒の還流温度と
の間の温度で有機溶媒中で行われる。
の間の温度で有機溶媒中で行われる。
【００１８】用いる有機溶媒は、好ましくは、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｎ−ペンタノールなどの炭素原子１〜６個を有する
脂肪族アルコールであるが、ヘキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニ
トリル、ピリジンなどの他の溶媒を用いることもでき
る。
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｎ−ペンタノールなどの炭素原子１〜６個を有する
脂肪族アルコールであるが、ヘキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニ
トリル、ピリジンなどの他の溶媒を用いることもでき
る。
【００１９】該反応は、好都合には、特にＬがハロゲン
原子である場合に、炭酸アルカリ金属またはトリエチル
アミンなどの塩基性薬物の存在下で行われる。
原子である場合に、炭酸アルカリ金属またはトリエチル
アミンなどの塩基性薬物の存在下で行われる。
【００２０】反応温度は、室温（約２０℃）と還流温度
の間を変動することができ、反応時間は、それに応じて
変動する。一般に、６〜１２時間の還流後、反応が終わ
り、得られた最終生成物を、慣用的な技術によってその
遊離塩基または塩の形態で単離することができ、所望に
より、該遊離塩基を、アルコール、好ましくはエタノー
ルまたはイソプロパノール、１,２−ジメトキシエタン
の如きエーテル、酢酸エチル、アセトン、またはヘキサ
ンの如き炭化水素などの有機溶媒中での単純な塩化によ
ってその塩に転換してもよい。
の間を変動することができ、反応時間は、それに応じて
変動する。一般に、６〜１２時間の還流後、反応が終わ
り、得られた最終生成物を、慣用的な技術によってその
遊離塩基または塩の形態で単離することができ、所望に
より、該遊離塩基を、アルコール、好ましくはエタノー
ルまたはイソプロパノール、１,２−ジメトキシエタン
の如きエーテル、酢酸エチル、アセトン、またはヘキサ
ンの如き炭化水素などの有機溶媒中での単純な塩化によ
ってその塩に転換してもよい。
【００２１】別法としては、Ｙが−ＣＨ−である式(Ｉ)
で示される化合物、その塩または溶媒和物およびその第
四アンモニウム塩は、（ａ）式(ＩＶ)：
で示される化合物、その塩または溶媒和物およびその第
四アンモニウム塩は、（ａ）式(ＩＶ)：
【化１２】 ［式中、Ｒ1は、前記定義と同じである］で示される化
合物を、式(Ｖ)：
合物を、式(Ｖ)：
【化１３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記定義と同じで
ある］で示される酸の機能性誘導体と反応させ、（ｂ）
式(ＶＩ)：
ある］で示される酸の機能性誘導体と反応させ、（ｂ）
式(ＶＩ)：
【化１４】 で示される化合物のカルボニル基を還元し、（ｃ）式
(ＶＩＩ)：
(ＶＩＩ)：
【化１５】 で示される中間ピペリジノールを脱水し、（ｄ）得られ
た式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望によりその塩
もしくは溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換
することにより製造することができる。
た式(Ｉ)で示される化合物を単離し、所望によりその塩
もしくは溶媒和物またはその第四アンモニウム塩に転換
することにより製造することができる。
【００２２】工程（ａ）の反応は、好都合には、−１０
℃と反応混合物の還流温度との間の温度で有機溶媒中で
行うことができる。
℃と反応混合物の還流温度との間の温度で有機溶媒中で
行うことができる。
【００２３】用いることができる式(Ｖ)で示される酸の
適切な機能性誘導体は、遊離酸（所望により、例えばＢ
ＯＰで活性化されていてもよい）、無水物、混合無水
物、活性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭
化物である。活性エステルのうちｐ−ニトロフェニルエ
ステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチ
ル、ベンズヒドリルおよび同様のエステルも適してい
る。
適切な機能性誘導体は、遊離酸（所望により、例えばＢ
ＯＰで活性化されていてもよい）、無水物、混合無水
物、活性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭
化物である。活性エステルのうちｐ−ニトロフェニルエ
ステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチ
ル、ベンズヒドリルおよび同様のエステルも適してい
る。
【００２４】反応温度は、−１０℃と還流温度との間を
変動することができるが、該反応は、一般に、室温また
は３０−５０℃で行われる。好ましくは、式(Ｖ)で示さ
れる酸の機能性誘導体として塩素を用いる場合のよう
に、発熱性である場合、冷所で該反応を行うことができ
る。
変動することができるが、該反応は、一般に、室温また
は３０−５０℃で行われる。好ましくは、式(Ｖ)で示さ
れる酸の機能性誘導体として塩素を用いる場合のよう
に、発熱性である場合、冷所で該反応を行うことができ
る。
【００２５】用いる反応溶媒は、好ましくは、塩化メチ
レン、ジクロロエタン、１,１,１−トリクロロエタン、
クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、または、メタノー
ルまたはエタノールなどのアルコールであるが、用いる
反応体と適合し得る他の有機溶媒、例えば、ジオキソラ
ン、テトラヒドロフラン、またはヘキサンなどの炭化水
素を用いることもできる。
レン、ジクロロエタン、１,１,１−トリクロロエタン、
クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、または、メタノー
ルまたはエタノールなどのアルコールであるが、用いる
反応体と適合し得る他の有機溶媒、例えば、ジオキソラ
ン、テトラヒドロフラン、またはヘキサンなどの炭化水
素を用いることもできる。
【００２６】該反応は、好都合には、プロトン受容体、
例えば、炭酸アルカリ金属または第３級アミンの存在下
で行うことができる。
例えば、炭酸アルカリ金属または第３級アミンの存在下
で行うことができる。
【００２７】工程（ｂ）の還元は、好都合には、慣用的
な方法を用いて、０℃と反応混合物の還流温度との間の
温度で、不活性有機溶媒中、ボラン複合体、例えば、ボ
ラン／ジメチルスルフィド、水素化アルミニウム、また
は水素化アルミニウムリチウム複合体などの適切な還元
剤を用いて行うことができる。
な方法を用いて、０℃と反応混合物の還流温度との間の
温度で、不活性有機溶媒中、ボラン複合体、例えば、ボ
ラン／ジメチルスルフィド、水素化アルミニウム、また
は水素化アルミニウムリチウム複合体などの適切な還元
剤を用いて行うことができる。
【００２８】「不活性有機溶媒」は、反応を妨害しない
溶媒を意味すると解される。該溶媒の例としては、ジエ
チルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは１,２−ジメトキシエタンが挙げられ
る。
溶媒を意味すると解される。該溶媒の例としては、ジエ
チルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは１,２−ジメトキシエタンが挙げられ
る。
【００２９】本発明の好ましい実施形態では、該反応
は、所望により不活性雰囲気下、還流温度で、初期化合
物(ＶＩ)に対して過剰量のボラン／ジメチルスルフィド
を用いて行われる。該反応は、通常、数時間後に終わ
る。
は、所望により不活性雰囲気下、還流温度で、初期化合
物(ＶＩ)に対して過剰量のボラン／ジメチルスルフィド
を用いて行われる。該反応は、通常、数時間後に終わ
る。
【００３０】工程（ｃ）の脱水は、例えば、室温と用い
る溶媒の還流温度との間の温度で、酢酸／硫酸混合物を
用いて、容易に行われる。
る溶媒の還流温度との間の温度で、酢酸／硫酸混合物を
用いて、容易に行われる。
【００３１】好ましい方法では、工程（ｃ）の反応は、
１／３の体積比の酢酸／硫酸混合物中で行われ、該反応
混合物は、約１１０℃で１〜３時間加熱される。
１／３の体積比の酢酸／硫酸混合物中で行われ、該反応
混合物は、約１１０℃で１〜３時間加熱される。
【００３２】所望の化合物は、慣用的な方法によって、
遊離塩基またはその塩の形態で単離される。遊離塩基
は、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプ
ロパノール、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテ
ル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンの如き炭化水
素などの有機溶媒中で簡単な塩化によって、その塩に転
換することができる。
遊離塩基またはその塩の形態で単離される。遊離塩基
は、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプ
ロパノール、１,２−ジメトキシエタンの如きエーテ
ル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンの如き炭化水
素などの有機溶媒中で簡単な塩化によって、その塩に転
換することができる。
【００３３】得られた式(Ｉ)で示される化合物は、慣用
的な方法によって単離され、所望によりその酸付加塩に
転換されてもよく、または、酸の基が存在する場合、該
化合物の両性的特徴により、該塩を酸または塩基を用い
て分離することができる。
的な方法によって単離され、所望によりその酸付加塩に
転換されてもよく、または、酸の基が存在する場合、該
化合物の両性的特徴により、該塩を酸または塩基を用い
て分離することができる。
【００３４】式(ＶＩ)および(ＶＩＩ)で示される化合物
は、式(ｉ)：
は、式(ｉ)：
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、前記定義
と同じであり、Ｗは、メチレン基またはカルボニル基で
ある］で一緒に示すことができ、式(Ｉ)で示される化合
物の合成における重要な中間体であるが、新規化合物で
あり、本発明のさらなる課題を構成する。
と同じであり、Ｗは、メチレン基またはカルボニル基で
ある］で一緒に示すことができ、式(Ｉ)で示される化合
物の合成における重要な中間体であるが、新規化合物で
あり、本発明のさらなる課題を構成する。
【００３５】式(Ｉ)で示される化合物の塩が薬物として
の投与のために調製される場合、用いる酸または塩基
は、医薬的に許容されなければならない；式(Ｉ)で示さ
れる化合物の塩が他の目的のために、例えば生成物の精
製を改良するためまたは分析的アッセイを促進するため
に調製される場合、いずれの酸または塩基を用いること
もできる。
の投与のために調製される場合、用いる酸または塩基
は、医薬的に許容されなければならない；式(Ｉ)で示さ
れる化合物の塩が他の目的のために、例えば生成物の精
製を改良するためまたは分析的アッセイを促進するため
に調製される場合、いずれの酸または塩基を用いること
もできる。
【００３６】医薬的に許容される塩基との塩の例として
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、およびアミン、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン）、トロメタモール、Ｎ−メチルグルタ
ミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、およびアミン、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン）、トロメタモール、Ｎ−メチルグルタ
ミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【００３７】医薬的に許容される酸との塩の例として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩およびリン酸水素塩などの、鉱酸との
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチ
ル硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸
塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシ
ル酸塩、イセチオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−
グリセロリン酸塩、グルコース−１−リン酸塩などの、
有機酸との塩が挙げられる。
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩およびリン酸水素塩などの、鉱酸との
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチ
ル硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸
塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシ
ル酸塩、イセチオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−
グリセロリン酸塩、グルコース−１−リン酸塩などの、
有機酸との塩が挙げられる。
【００３８】Ｙが−ＣＨ−である式(ＩＩ)で示される出
発アミンは、公知化合物であるか、または、公知化合物
を製造するために用いられる方法と同様の方法によって
製造することができる。
発アミンは、公知化合物であるか、または、公知化合物
を製造するために用いられる方法と同様の方法によって
製造することができる。
【００３９】ＹがＮである式(ＩＩ)で示される出発アミ
ンは、式(ｐ)：
ンは、式(ｐ)：
【化１７】 で示される適切な２−ハロゲノピリジンを式(ｑ)：
【化１８】 ［式中、Ｐ゜は、ベンジル基などの保護基であり、Ｚ
は、ピリジン上のハロゲンを求核置換させる置換基であ
る］で示される１,２,３,６−テトラヒドロピリジンと
反応させることによって製造することができる。かかる
置換基の例としては、トリブチルスタンナンなどのトリ
アルキルスタンナン、またはグリニャール化合物が挙げ
られる。
は、ピリジン上のハロゲンを求核置換させる置換基であ
る］で示される１,２,３,６−テトラヒドロピリジンと
反応させることによって製造することができる。かかる
置換基の例としては、トリブチルスタンナンなどのトリ
アルキルスタンナン、またはグリニャール化合物が挙げ
られる。
【００４０】次いで、適切な条件下、保護基の切断によ
って、１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを脱保護す
る。
って、１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを脱保護す
る。
【００４１】式(ＩＩ')：
【化１９】 ［式中、Ｒ1'は、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキ
ルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシである］で示されるアミ
ンおよびその塩は、新規化合物であり、本発明のさらな
る課題を構成する。
ルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシである］で示されるアミ
ンおよびその塩は、新規化合物であり、本発明のさらな
る課題を構成する。
【００４２】式(ＩＩＩ)で示される化合物は、 − 式(Ｖ)で示される酸をアルコールに還元し、次い
で、ヒドロキシル基を離脱基に転換することによるか；
または、 − Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈである式(ＩＩＩ)で示される化合物を
製造するために、より知られているフリーデル−クラフ
ツ反応に従って、ルイス酸の存在下、式(ｒ)：
で、ヒドロキシル基を離脱基に転換することによるか；
または、 − Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈである式(ＩＩＩ)で示される化合物を
製造するために、より知られているフリーデル−クラフ
ツ反応に従って、ルイス酸の存在下、式(ｒ)：
【化２０】 ［式中、Ｒ2およびＸは、前記定義と同じである］で示
される適切なベンゼンを式Ｌ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｈalで示
されるハロゲン化アシルと反応させ、次いで、文献に広
く開示されている方法によって、得られた式(ｓ)：
される適切なベンゼンを式Ｌ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｈalで示
されるハロゲン化アシルと反応させ、次いで、文献に広
く開示されている方法によって、得られた式(ｓ)：
【化２１】 で示されるケトンを還元することによって製造すること
ができる。
ができる。
【００４３】式(Ｖ)で示される酸は、一般に、文献に開
示されている化合物である。ヘキサプロフェン、テトリ
プロフェン、アルクロフェナク、ブチプロフェン、メキ
ソプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、フルル
ビプロフェン、フェノプロフェン、フェンクロフェナク
などのこれらの化合物の多くは、一般に、抗炎症薬とし
て開示されている。
示されている化合物である。ヘキサプロフェン、テトリ
プロフェン、アルクロフェナク、ブチプロフェン、メキ
ソプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、フルル
ビプロフェン、フェノプロフェン、フェンクロフェナク
などのこれらの化合物の多くは、一般に、抗炎症薬とし
て開示されている。
【００４４】Ｘが所望により置換されていてもよいフェ
ニル基である出発物質(ＩＩＩ)および(Ｖ)は、最初のプ
ロセスによって製造することもでき、スズキ（Ｓuzuk
i）反応は、本発明の別の課題を構成する新規プロセス
において水性媒体中で行われる。
ニル基である出発物質(ＩＩＩ)および(Ｖ)は、最初のプ
ロセスによって製造することもでき、スズキ（Ｓuzuk
i）反応は、本発明の別の課題を構成する新規プロセス
において水性媒体中で行われる。
【００４５】したがって、本発明の別の態様によると、
本発明は、触媒、強塩基および相転移剤の存在下、離脱
基によって置換されているフェニル誘導体とベンゼンボ
ロン酸との間の縮合反応によるビフェニリル誘導体の製
造方法に関する。
本発明は、触媒、強塩基および相転移剤の存在下、離脱
基によって置換されているフェニル誘導体とベンゼンボ
ロン酸との間の縮合反応によるビフェニリル誘導体の製
造方法に関する。
【００４６】したがって、本発明は、水性媒体中、パラ
ジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ)：
ジウム塩、強塩基および相転移剤の存在下、式(ｗ)：
【化２２】 ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｌ'は、Ｌについて前記した定義と同じ離脱基であ
る］で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)2［式中、Ｘ'
は、前記定義と同じである］で示されるベンゼンボロン
酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ)：
く、Ｌ'は、Ｌについて前記した定義と同じ離脱基であ
る］で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)2［式中、Ｘ'
は、前記定義と同じである］で示されるベンゼンボロン
酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ)：
【化２３】 ［式中、ベンゼンは、所望により、置換されていてもよ
く、Ｘ'は、所望により、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ
4)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ
4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはハロ
ゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルによって一置換または多置換さ
れていてもよいフェニルである］で示される化合物の製
造方法にも関する。
く、Ｘ'は、所望により、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ
4)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ
4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはハロ
ゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルによって一置換または多置換さ
れていてもよいフェニルである］で示される化合物の製
造方法にも関する。
【００４７】さらに詳しくは、好都合な態様によると、
本発明は、水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相
転移剤の存在下、式(ｗ')：
本発明は、水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相
転移剤の存在下、式(ｗ')：
【化２４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＧおよびＬ'は、前記定義と同
じである］で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)2［式
中、Ｘ'は、前記定義と同じである］で示されるベンゼ
ンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')：
じである］で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)2［式
中、Ｘ'は、前記定義と同じである］で示されるベンゼ
ンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')：
【化２５】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ'は、前記定義と同じで
あり、Ｇは、カルボキシル基または基Ｌ−ＣＨ2−であ
り、ここで、Ｌは、前記定義の離脱基である］で示され
る化合物の製造方法に関する。
あり、Ｇは、カルボキシル基または基Ｌ−ＣＨ2−であ
り、ここで、Ｌは、前記定義の離脱基である］で示され
る化合物の製造方法に関する。
【００４８】好ましい離脱基Ｌ'は、臭素およびトリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ基である。
ルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【００４９】酢酸パラジウムが好ましいパラジウム塩で
ある。
ある。
【００５０】用いることができる強塩基の例としては、
水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムまたは水酸化
カリウムもしくは炭酸カリウムなどの水酸化アルカリ金
属または炭酸アルカリ金属である。
水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムまたは水酸化
カリウムもしくは炭酸カリウムなどの水酸化アルカリ金
属または炭酸アルカリ金属である。
【００５１】用いることができる相転移剤は、ハロゲン
化テトラアルキルアンモニウムであり、臭化テトラブチ
ルアンモニウムが特に好都合である。
化テトラアルキルアンモニウムであり、臭化テトラブチ
ルアンモニウムが特に好都合である。
【００５２】該反応は、好都合には、３０℃〜還流温度
に、特に５０℃〜８０℃に、好ましくは約７０℃に混合
物を加熱することによって行われる。
に、特に５０℃〜８０℃に、好ましくは約７０℃に混合
物を加熱することによって行われる。
【００５３】反応は、操作温度に依存して、迅速に、通
常、数時間以内に終わる。
常、数時間以内に終わる。
【００５４】式(ｔ')で示され生成物および式Ｘ'−Ｂ
(ＯＨ)2で示される酸は、文献において知られている
か、または、公知化合物についての方法と同様の方法に
よって製造することができる。それにもかかわらず、合
成例は、本明細書の実験セクションに含まれる。
(ＯＨ)2で示される酸は、文献において知られている
か、または、公知化合物についての方法と同様の方法に
よって製造することができる。それにもかかわらず、合
成例は、本明細書の実験セクションに含まれる。
【００５５】神経系に対する式(Ｉ)で示される化合物の
活性は、EP-0 458 696に開示されている方法を用いて、
in vitroおよびin vivo実験で、ならびに、神経生存の
評価については、ラット胎芽の解剖した中隔野から単離
されたニューロンを用いて行われたin vitro生存試験に
よって示した。
活性は、EP-0 458 696に開示されている方法を用いて、
in vitroおよびin vivo実験で、ならびに、神経生存の
評価については、ラット胎芽の解剖した中隔野から単離
されたニューロンを用いて行われたin vitro生存試験に
よって示した。
【００５６】さらに詳しくは、無菌条件下、解剖用顕微
鏡下で１７日齢〜１８日齢のラットの胎芽の中隔野を取
り出し、次いで、トリプシン／ＥＤＴＡ媒体中で分離し
た。細胞懸濁液を、培養フラスコ中、５％ウシ血清およ
び５％ウマ血清を含有するＤＭＥ／Ｈam's Ｆ１２
（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ修飾イーグル培地／Ｈam's
Ｆ１２栄養混合物 − R. G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1
965, 53: 288）中に入れ、３７℃で９０分間維持した。
この処理により、非神経細胞を除去することができる。
鏡下で１７日齢〜１８日齢のラットの胎芽の中隔野を取
り出し、次いで、トリプシン／ＥＤＴＡ媒体中で分離し
た。細胞懸濁液を、培養フラスコ中、５％ウシ血清およ
び５％ウマ血清を含有するＤＭＥ／Ｈam's Ｆ１２
（ｖ：ｖ）培地（ダルベッコ修飾イーグル培地／Ｈam's
Ｆ１２栄養混合物 − R. G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1
965, 53: 288）中に入れ、３７℃で９０分間維持した。
この処理により、非神経細胞を除去することができる。
【００５７】次いで、セレニウム（３０nＭ）およびト
ランスフェリン（１.２５μＭ）を含有するＤＭＥ／Ｈa
m's Ｆ１２からなる無血清培養培地中、神経芽細胞を１
７×１０4細胞／cm2の割合でタイタープレートのウエル
に接種する。まず、各ウエルをポリ−Ｌ−リシンで処理
した。接種プレートをオーブン（３７℃；５％ＣＯ2）
中のインキュベーター中に置く。
ランスフェリン（１.２５μＭ）を含有するＤＭＥ／Ｈa
m's Ｆ１２からなる無血清培養培地中、神経芽細胞を１
７×１０4細胞／cm2の割合でタイタープレートのウエル
に接種する。まず、各ウエルをポリ−Ｌ−リシンで処理
した。接種プレートをオーブン（３７℃；５％ＣＯ2）
中のインキュベーター中に置く。
【００５８】試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、所望に
より培養培地で希釈する。
より培養培地で希釈する。
【００５９】神経芽細胞を試験化合物または対応する溶
媒を含有するプレート中に４日間、培地を交換せずに維
持する。
媒を含有するプレート中に４日間、培地を交換せずに維
持する。
【００６０】４日後、培地を培養培地に溶解したテトラ
ゾリウム塩（１.５mg／ml）と交換する。次いで、該細
胞を、３７℃で４時間、オーブン中に置く。肝細胞のミ
トコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリ
ウム塩をホルマザンブルーに還元し、その光学密度は、
ＤＭＳＯにおける溶解後に５４０nmで測定する；該光学
密度は、肝細胞の数と直線関係を有する（Manthorpeら,
Dev. Brain Res., 1988, 25: 191-198）。
ゾリウム塩（１.５mg／ml）と交換する。次いで、該細
胞を、３７℃で４時間、オーブン中に置く。肝細胞のミ
トコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリ
ウム塩をホルマザンブルーに還元し、その光学密度は、
ＤＭＳＯにおける溶解後に５４０nmで測定する；該光学
密度は、肝細胞の数と直線関係を有する（Manthorpeら,
Dev. Brain Res., 1988, 25: 191-198）。
【００６１】試験化合物および対照を含有するグループ
間の差異は、ダネット（Ｄunnett）両側ｔ検定を用いて
統計学的分析により評価した。
間の差異は、ダネット（Ｄunnett）両側ｔ検定を用いて
統計学的分析により評価した。
【００６２】該試験では、式(Ｉ)で示される化合物は、
EP-0 458 696に開示されている化合物と同程度に活性で
あるかまたはより活性であることが証明され、神経生存
に関して式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物の効力は、
EP-0 458 696に開示されている化合物Ａの２倍である。
EP-0 458 696に開示されている化合物と同程度に活性で
あるかまたはより活性であることが証明され、神経生存
に関して式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物の効力は、
EP-0 458 696に開示されている化合物Ａの２倍である。
【００６３】薬物としてのそれらの使用に適合したこの
有効な神経保護活性およびその低い毒性により、式(Ｉ)
で示される化合物、その医薬的に許容される付加塩、そ
の溶媒和物およびその第四アンモニウム塩は、神経変性
を含む全ての疾患の治療および／または予防において指
示される医薬組成物の調製のために用いることができ
る。さらに詳しくは、本発明化合物は、それ自体、また
は、特に以下の適応症：記憶障害、血管痴呆症、脳炎後
障害、卒中後障害、頭部外傷による外傷後症候群、脳無
酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老年痴呆
症、ハンチングトン舞踏病およびパーキンソン病などの
皮質下痴呆症、ＡＩＤＳにより生じる痴呆症、交感神経
または感覚神経に対する病的状態または損傷に由来する
ニューロパシー、脳腫瘍などの脳疾患、脊髄小脳変性、
および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン変性に
おけるＣＮＳに作用する他の活性成分、例えば選択的Ｍ
１コリン様作動薬、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはピラ
セタムなどの非局所薬との共投与もしくは混合で用いる
ことができる。
有効な神経保護活性およびその低い毒性により、式(Ｉ)
で示される化合物、その医薬的に許容される付加塩、そ
の溶媒和物およびその第四アンモニウム塩は、神経変性
を含む全ての疾患の治療および／または予防において指
示される医薬組成物の調製のために用いることができ
る。さらに詳しくは、本発明化合物は、それ自体、また
は、特に以下の適応症：記憶障害、血管痴呆症、脳炎後
障害、卒中後障害、頭部外傷による外傷後症候群、脳無
酸素症に由来する障害、アルツハイマー病、老年痴呆
症、ハンチングトン舞踏病およびパーキンソン病などの
皮質下痴呆症、ＡＩＤＳにより生じる痴呆症、交感神経
または感覚神経に対する病的状態または損傷に由来する
ニューロパシー、脳腫瘍などの脳疾患、脊髄小脳変性、
および筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン変性に
おけるＣＮＳに作用する他の活性成分、例えば選択的Ｍ
１コリン様作動薬、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはピラ
セタムなどの非局所薬との共投与もしくは混合で用いる
ことができる。
【００６４】他の態様によると、本発明は、必要とする
患者に治療有効量の本発明化合物を、そのままで、また
は、慣用の医薬担体と混合して投与することからなる前
記病気の治療方法に関する。
患者に治療有効量の本発明化合物を、そのままで、また
は、慣用の医薬担体と混合して投与することからなる前
記病気の治療方法に関する。
【００６５】本発明化合物は、好都合には、経口、非経
口、舌下または経皮投与することができる。本発明の方
法によって脳障害および神経障害の治療において投与さ
れる活性成分の量は、治療される病気の性質および重篤
度ならびに患者の体重に依存する。それにもかかわら
ず、好ましい単位投与量は、生成物０.５〜７００mg、
好都合には、２〜３００mg、好ましくは５〜１５０mg、
例えば５〜５０mg、すなわち、１、２、５、１０、１
５、２０、２５、３０、４０または５０mgを含有してな
るであろう。これらの単位投与量は、通常、１日１回以
上、例えば、１日２回、３回、４回または５回、好まし
くは、１日１〜３回、投与されるであろうし、全ヒト投
与量は、１日当たり１〜１４００mg、好都合には、１日
当たり２〜９００mg、例えば、１日当たり３〜５００m
g、より好都合には、１日当たり１０〜３００mgを変動
する。
口、舌下または経皮投与することができる。本発明の方
法によって脳障害および神経障害の治療において投与さ
れる活性成分の量は、治療される病気の性質および重篤
度ならびに患者の体重に依存する。それにもかかわら
ず、好ましい単位投与量は、生成物０.５〜７００mg、
好都合には、２〜３００mg、好ましくは５〜１５０mg、
例えば５〜５０mg、すなわち、１、２、５、１０、１
５、２０、２５、３０、４０または５０mgを含有してな
るであろう。これらの単位投与量は、通常、１日１回以
上、例えば、１日２回、３回、４回または５回、好まし
くは、１日１〜３回、投与されるであろうし、全ヒト投
与量は、１日当たり１〜１４００mg、好都合には、１日
当たり２〜９００mg、例えば、１日当たり３〜５００m
g、より好都合には、１日当たり１０〜３００mgを変動
する。
【００６６】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
または直腸投与用の本発明医薬組成物において、活性成
分は、前記病気の治療のために、凍結乾燥形態または慣
用の医薬的担体と混合して、単位投与形態で動物および
ヒトに投与することができる。適切な単位投与形態とし
ては、分割可能な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、
顆粒剤および経口摂取される溶液剤または懸濁液剤など
の経口形態、舌下および口腔内投与形態、皮下、筋肉内
または静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与
形態が挙げられる。
または直腸投与用の本発明医薬組成物において、活性成
分は、前記病気の治療のために、凍結乾燥形態または慣
用の医薬的担体と混合して、単位投与形態で動物および
ヒトに投与することができる。適切な単位投与形態とし
ては、分割可能な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、
顆粒剤および経口摂取される溶液剤または懸濁液剤など
の経口形態、舌下および口腔内投与形態、皮下、筋肉内
または静脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与
形態が挙げられる。
【００６７】錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、
主活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医
薬的ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他
の適切な物質で被覆することができるか、または、それ
らは、延長されたかまたは遅延された活性を有するよう
に、かつ、予め決定された量の活性成分を連続して放出
するように処理することができる。
主活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医
薬的ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他
の適切な物質で被覆することができるか、または、それ
らは、延長されたかまたは遅延された活性を有するよう
に、かつ、予め決定された量の活性成分を連続して放出
するように処理することができる。
【００６８】ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性
成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カ
プセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって
得られる。
成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カ
プセルまたはゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって
得られる。
【００６９】シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調
製物は、活性成分を、甘味料（好ましくは無カロリーで
ある）、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピル
パラベン、フレーバーリングおよび適切な着色料と一緒
に含有することができる。
製物は、活性成分を、甘味料（好ましくは無カロリーで
ある）、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピル
パラベン、フレーバーリングおよび適切な着色料と一緒
に含有することができる。
【００７０】水分散可能な顆粒または粉末は、分散剤も
しくは湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化
剤および甘味料もしくは矯味矯臭剤と混合した活性成分
を含有することができる。
しくは湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化
剤および甘味料もしくは矯味矯臭剤と混合した活性成分
を含有することができる。
【００７１】直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、
例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールを用い
て調製される坐剤を用いて行われる。
例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールを用い
て調製される坐剤を用いて行われる。
【００７２】非経口投与は、水性懸濁液、生理食塩水、
または、薬理的に適している分散剤および／または湿潤
剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリ
コールを含有する無菌注射用溶液を用いて行われる。
または、薬理的に適している分散剤および／または湿潤
剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリ
コールを含有する無菌注射用溶液を用いて行われる。
【００７３】活性成分は、また、所望により１以上の担
体または添加剤を用いてマイクロカプセルとして製剤化
することができる。
体または添加剤を用いてマイクロカプセルとして製剤化
することができる。
【００７４】本発明の医薬組成物では、活性成分は、シ
クロデキストリンまたはそのエーテルもしくはエステル
における包含複合体の形態であってもよい。
クロデキストリンまたはそのエーテルもしくはエステル
における包含複合体の形態であってもよい。
【００７５】以下の実施例は、本発明をより明確に説明
するが、これに限定されるものではない。
するが、これに限定されるものではない。
【００７６】
【実施例】製造例１ ２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 アルゴン雰囲気下、２−ブロモトリフルオロメチルベン
ゼン１.３６ml（０.０１ミリモル）および無水エチルエ
ーテル１０mlを混合する。該混合物を０℃に冷却し、Ｂ
uＬi（ヘキサン中１.６Ｍ溶液）７mlを添加し、該混合
物を０℃で２時間放置する。次いで、アルゴン雰囲気
下、−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル３ml（０.０
１２５モル）および無水ＴＨＦ１５mlの溶液に移す。該
混合物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一夜放置す
る。１Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物をヘキサンで処理し、形成した沈殿
物を濾過して、標記化合物０.７gを得る。融点＝１４０
−１４３℃。
ゼン１.３６ml（０.０１ミリモル）および無水エチルエ
ーテル１０mlを混合する。該混合物を０℃に冷却し、Ｂ
uＬi（ヘキサン中１.６Ｍ溶液）７mlを添加し、該混合
物を０℃で２時間放置する。次いで、アルゴン雰囲気
下、−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル３ml（０.０
１２５モル）および無水ＴＨＦ１５mlの溶液に移す。該
混合物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一夜放置す
る。１Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物をヘキサンで処理し、形成した沈殿
物を濾過して、標記化合物０.７gを得る。融点＝１４０
−１４３℃。
【００７７】製造例２ ３−クロロベンゼンボロン酸 ２−ブロモトリフルオロメチルベンゼンの代わりに３−
ブロモクロロベンゼンを用いる以外は、製造例１に記載
の方法に従って、標記化合物を得る。融点＝１７６−１
７８℃。
ブロモクロロベンゼンを用いる以外は、製造例１に記載
の方法に従って、標記化合物を得る。融点＝１７６−１
７８℃。
【００７８】製造例３ (２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸 ３ｉ／ ２−クロロ４−メトキシアセトフェノン ０℃で、塩化アセチル９.３ml（０.１３モル）および塩
化メチレン３５０mlの混合物に３−クロロアニソール１
４.３g（０.１１モル）を添加する。該混合物を１時間
撹拌し、次いで、０℃に維持しつつ、塩化アルミニウム
２４g（０.１８モル）を添加し、該反応をこの温度で２
時間進行させる。次いで、１Ｎ塩酸溶液２０mlおよび水
２０mlを添加する。２つの相を分離し、有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶
媒を蒸発させる。粗製生成物を、溶離液として８／２の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフィーに付すことによって精
製して、標記化合物を得る。 ３ｉｉ／ ４−(２−クロロ−４−メトキシベンジルチ
オカルボニル)モルホリン 前記工程の生成物５.５２g（０.０３モル）、モルホリ
ン７.１mlおよび硫黄１.１５gの混合物を１３０℃で４
時間加熱する。次いで、１Ｎ塩酸溶液を添加し、該混合
物を酢酸エチルで抽出する。２つの相を分離し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。粗製生成物を酢酸エチル２.５mlで処理し、形成さ
れた沈殿物を濾過して、標記化合物を得る。融点１００
−１０２℃。 ３ｉｉｉ／ (２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸 前記工程の生成物６.６g、エタノール３５mlおよび水酸
化ナトリウム３gの水５５mｌ中溶液の混合物を８時間還
流させる。酢酸エチルで洗浄し、該水溶液を１Ｎで塩酸
で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去し
て、標記化合物を得る。融点１１５−１１７℃。
化メチレン３５０mlの混合物に３−クロロアニソール１
４.３g（０.１１モル）を添加する。該混合物を１時間
撹拌し、次いで、０℃に維持しつつ、塩化アルミニウム
２４g（０.１８モル）を添加し、該反応をこの温度で２
時間進行させる。次いで、１Ｎ塩酸溶液２０mlおよび水
２０mlを添加する。２つの相を分離し、有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶
媒を蒸発させる。粗製生成物を、溶離液として８／２の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフィーに付すことによって精
製して、標記化合物を得る。 ３ｉｉ／ ４−(２−クロロ−４−メトキシベンジルチ
オカルボニル)モルホリン 前記工程の生成物５.５２g（０.０３モル）、モルホリ
ン７.１mlおよび硫黄１.１５gの混合物を１３０℃で４
時間加熱する。次いで、１Ｎ塩酸溶液を添加し、該混合
物を酢酸エチルで抽出する。２つの相を分離し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。粗製生成物を酢酸エチル２.５mlで処理し、形成さ
れた沈殿物を濾過して、標記化合物を得る。融点１００
−１０２℃。 ３ｉｉｉ／ (２−クロロ−４−メトキシフェニル)酢酸 前記工程の生成物６.６g、エタノール３５mlおよび水酸
化ナトリウム３gの水５５mｌ中溶液の混合物を８時間還
流させる。酢酸エチルで洗浄し、該水溶液を１Ｎで塩酸
で酸性化し、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去し
て、標記化合物を得る。融点１１５−１１７℃。
【００７９】製造例４ (２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸 製造例３に従って製造した(２−クロロ−４−メトキシ
フェニル)酢酸１.６g（８ミリモル）の臭化水素酸（４
８％水溶液）１３ml中溶液を２時間還流させる。冷却
後、水酸化アンモニウムをpＨが塩基性になるまで添加
し、該混合物を塩化メチレンで抽出する。水性相から水
を上流させ、残留物をエタノールで数回洗浄して、標記
化合物を得る。
フェニル)酢酸１.６g（８ミリモル）の臭化水素酸（４
８％水溶液）１３ml中溶液を２時間還流させる。冷却
後、水酸化アンモニウムをpＨが塩基性になるまで添加
し、該混合物を塩化メチレンで抽出する。水性相から水
を上流させ、残留物をエタノールで数回洗浄して、標記
化合物を得る。
【００８０】実施例１ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エ
チル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸５０g（０.
２４２モル）の無水エタノール７００ml中溶液に塩酸ガ
スを１時間通気し、次いで、該混合物を２時間還流させ
る。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合する。該
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物
を得る。 １ｂ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコ
ール 窒素下、温度を２０℃に維持しつつ、水素化アルミニウ
ムリチウム９.５５gのエチルエーテル５０ml中懸濁液に
前記工程の化合物５９g（０.２５モル）のエチルエーテ
ル４５０ml中溶液を添加する。該反応混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで、９５％エタノール６０mlおよび水
６０mlの溶液を非常に注意しつつ添加し、未反応水素化
物を分解する。形成された塩を濾過し、減圧下、濾液を
蒸発させて、標記化合物を得る。 １ｃ／ メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニ
ル)プロピル 前記工程の化合物１５.５g（０.０８モル）、塩化メチ
レン１００mlおよびトリエチルアミン２４.２g（０.１
７７４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化メシル
１２.９g（０.１７７４モル）の塩化メチレン１０ml中
溶液を添加する。該混合物を室温で５時間撹拌する。次
いで、該溶液を１Ｎ塩酸溶液で、次いで、水で、重炭酸
ナトリウム水溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
して、標記化合物を得る。 １ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]
−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１
モル）、トリエチルアミン４.２ml（０.０３モル）およ
び２−(４−イソブチルフェニル)−１−(メチルスルホ
ニルオキシ)プロパン４g（０.０１モル）のイソプロパ
ノール４０ml中混合物を一夜還流させる。減圧下、溶媒
を留去し、残留物を、溶離液として８／２のシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩酸
のエチルエーテル中溶液で得られた油状物の塩酸塩を製
造する。得られた沈殿物を濾過し、次いで、アセトンか
ら結晶化する。融点＝１９０−１９２℃。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エ
チル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸５０g（０.
２４２モル）の無水エタノール７００ml中溶液に塩酸ガ
スを１時間通気し、次いで、該混合物を２時間還流させ
る。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合する。該
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物
を得る。 １ｂ／ ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコ
ール 窒素下、温度を２０℃に維持しつつ、水素化アルミニウ
ムリチウム９.５５gのエチルエーテル５０ml中懸濁液に
前記工程の化合物５９g（０.２５モル）のエチルエーテ
ル４５０ml中溶液を添加する。該反応混合物を室温で２
時間撹拌し、次いで、９５％エタノール６０mlおよび水
６０mlの溶液を非常に注意しつつ添加し、未反応水素化
物を分解する。形成された塩を濾過し、減圧下、濾液を
蒸発させて、標記化合物を得る。 １ｃ／ メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニ
ル)プロピル 前記工程の化合物１５.５g（０.０８モル）、塩化メチ
レン１００mlおよびトリエチルアミン２４.２g（０.１
７７４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化メシル
１２.９g（０.１７７４モル）の塩化メチレン１０ml中
溶液を添加する。該混合物を室温で５時間撹拌する。次
いで、該溶液を１Ｎ塩酸溶液で、次いで、水で、重炭酸
ナトリウム水溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
して、標記化合物を得る。 １ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]
−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１
モル）、トリエチルアミン４.２ml（０.０３モル）およ
び２−(４−イソブチルフェニル)−１−(メチルスルホ
ニルオキシ)プロパン４g（０.０１モル）のイソプロパ
ノール４０ml中混合物を一夜還流させる。減圧下、溶媒
を留去し、残留物を、溶離液として８／２のシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩酸
のエチルエーテル中溶液で得られた油状物の塩酸塩を製
造する。得られた沈殿物を濾過し、次いで、アセトンか
ら結晶化する。融点＝１９０−１９２℃。
【００８１】実施例２ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラピリジン・塩酸塩 ２ａ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｓ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸
２.０６g（０.０１モル)、塩化メチレン３５ml、トリエ
チルアミン２.０９g（０.０１５モル）、４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−４−ピペリジノール２.４５
g（０.０１モル）およびＢＯＰ ４.４２g（０.０１モ
ル）を混合し、該溶液を室温で１.５時間撹拌する。次
いで、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で、１Ｎ塩酸
で、水で、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を留去する。得られた粗製油状物を、溶離液として９
／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製する。標記化合物３.３gを単離する。融点＝１２
３−１２５℃。[α]D 20＝−６６.７°（ｃ＝１％、Ｍe
ＯＨ）。 ２ｂ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の生成物３.０g
（０.００６９モル）を還流温度に加熱し、テトラヒド
ロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスルフィド２.０
９ml（０.０２モル）を添加する。該混合物を４時間還
流し、該溶液を１０−１５℃に冷却し、メタノール１５
mlを注意して滴下する。該混合物を室温で１５分間、次
いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去
し、残留物を稀アンモニア水溶液と混合する。該混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、粗製油状
物３.０gを得る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
処理することによって塩酸塩を製造する。融点＝２５０
−２５２℃。[α]D 20＝＋３５.０１°（ｃ＝１％、Ｍe
ＯＨ）。 ２ｃ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物１.３g（０.００２３モル）を酢酸１
０mlに溶解させ、９６％硫酸３mlを添加し、該混合物を
１１０°で２時間加熱する。次いで、水／氷混合物中に
注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた混合
物をエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、
粗製油状物１.２５gを得る。塩酸のイソプロパノール中
飽和溶液で処理することによって塩酸塩を製造して、標
記化合物を得、これをアセトンから結晶化する。融点＝
２２３−２２５℃。[α]D 20＝＋４６.８°（ｃ＝１％、
ＭeＯＨ）。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラピリジン・塩酸塩 ２ａ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｓ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸
２.０６g（０.０１モル)、塩化メチレン３５ml、トリエ
チルアミン２.０９g（０.０１５モル）、４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−４−ピペリジノール２.４５
g（０.０１モル）およびＢＯＰ ４.４２g（０.０１モ
ル）を混合し、該溶液を室温で１.５時間撹拌する。次
いで、酢酸エチルを添加し、該混合物を水で、１Ｎ塩酸
で、水で、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を留去する。得られた粗製油状物を、溶離液として９
／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製する。標記化合物３.３gを単離する。融点＝１２
３−１２５℃。[α]D 20＝−６６.７°（ｃ＝１％、Ｍe
ＯＨ）。 ２ｂ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の生成物３.０g
（０.００６９モル）を還流温度に加熱し、テトラヒド
ロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスルフィド２.０
９ml（０.０２モル）を添加する。該混合物を４時間還
流し、該溶液を１０−１５℃に冷却し、メタノール１５
mlを注意して滴下する。該混合物を室温で１５分間、次
いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去
し、残留物を稀アンモニア水溶液と混合する。該混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、粗製油状
物３.０gを得る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
処理することによって塩酸塩を製造する。融点＝２５０
−２５２℃。[α]D 20＝＋３５.０１°（ｃ＝１％、Ｍe
ＯＨ）。 ２ｃ／ １−[(２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物１.３g（０.００２３モル）を酢酸１
０mlに溶解させ、９６％硫酸３mlを添加し、該混合物を
１１０°で２時間加熱する。次いで、水／氷混合物中に
注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた混合
物をエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、
粗製油状物１.２５gを得る。塩酸のイソプロパノール中
飽和溶液で処理することによって塩酸塩を製造して、標
記化合物を得、これをアセトンから結晶化する。融点＝
２２３−２２５℃。[α]D 20＝＋４６.８°（ｃ＝１％、
ＭeＯＨ）。
【００８２】実施例３ １−[(２Ｒ)−３−(４−イソブチルフェニル)プロピル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３ａ／ １−[(２Ｒ)−３−(４−イソブチルフェニル)
プロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸を
用いる以外は、実施例２ａに記載の方法に従って、標記
生成物を得る。融点＝１２２−１２４℃。[α] D 20＝＋
６８.７°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ３ｂ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 工程３ａの化合物を用いる以外は、実施例２ｂに記載の
方法に従って、標記生成物を得る。融点＝２５７−２６
０℃。[α]D 20＝−３７.２°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ３ｃ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程３ｂの化合物を用いて、実施例２ｃに記載の方法に
従って、標記生成物を得る。融点＝２２４−２２６℃。
[α]D 20＝−４５.６°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３ａ／ １−[(２Ｒ)−３−(４−イソブチルフェニル)
プロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン (２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸を
用いる以外は、実施例２ａに記載の方法に従って、標記
生成物を得る。融点＝１２２−１２４℃。[α] D 20＝＋
６８.７°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ３ｂ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 工程３ａの化合物を用いる以外は、実施例２ｂに記載の
方法に従って、標記生成物を得る。融点＝２５７−２６
０℃。[α]D 20＝−３７.２°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。 ３ｃ／ １−[(２Ｒ)−２−(４−イソブチルフェニル)
プロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程３ｂの化合物を用いて、実施例２ｃに記載の方法に
従って、標記生成物を得る。融点＝２２４−２２６℃。
[α]D 20＝−４５.６°（ｃ＝１％、ＭeＯＨ）。
【００８３】実施例４ １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−４−(３
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ４ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エ
タン イソブチルベンゼン５g（０.０３７３モル）、塩化メチ
レン６７mlおよび臭化ブロモアセチル９.８６g（０.０
４８９モル）の混合物を０−５°に冷却し、三塩化アル
ミニウム５.７５g（０.０４３１モル）を添加する。該
混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一夜
放置する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。得られた油状物４.６g（０.０１
８モル）をトリフルオロ酢酸９.７ml（０.１２３モル）
およびトリエチルシラン１２.７ml（０.０７９２モル）
と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱する。次い
で、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩基性にな
るまで添加し、該混合物をエチルエーテルで抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。得られた粗製油状物を、溶離液としてシクロヘキ
サンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
に付すことによって精製して、標記化合物を得る。薄層
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）：Ｒｆ
＝０.５。 ４ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.５g（０.００９５モル）、
ブタノール５０ml、無水炭酸カリウムチップ３.９４g
（０.０２８５モル）および前記工程の生成物２.３g
（０.００９５モル）の混合物を８時間還流させる。減
圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該
混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶
液で処理することによって得られた油状物の塩酸塩を製
造し、これをイソプロパノールから結晶化する。融点＝
２４２−２４６℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０.
６。
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ４ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エ
タン イソブチルベンゼン５g（０.０３７３モル）、塩化メチ
レン６７mlおよび臭化ブロモアセチル９.８６g（０.０
４８９モル）の混合物を０−５°に冷却し、三塩化アル
ミニウム５.７５g（０.０４３１モル）を添加する。該
混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一夜
放置する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。得られた油状物４.６g（０.０１
８モル）をトリフルオロ酢酸９.７ml（０.１２３モル）
およびトリエチルシラン１２.７ml（０.０７９２モル）
と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱する。次い
で、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩基性にな
るまで添加し、該混合物をエチルエーテルで抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。得られた粗製油状物を、溶離液としてシクロヘキ
サンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
に付すことによって精製して、標記化合物を得る。薄層
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）：Ｒｆ
＝０.５。 ４ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.５g（０.００９５モル）、
ブタノール５０ml、無水炭酸カリウムチップ３.９４g
（０.０２８５モル）および前記工程の生成物２.３g
（０.００９５モル）の混合物を８時間還流させる。減
圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該
混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶
液で処理することによって得られた油状物の塩酸塩を製
造し、これをイソプロパノールから結晶化する。融点＝
２４２−２４６℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０.
６。
【００８４】実施例５ １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ５ａ／ １−ブロモ−２−(４−tert−ブチルフェニル)
エタン イソブチルベンゼンの代わりにtert−ブチルベンゼンを
用いる以外は、実施例４ａに記載の方法に従って、標記
生成物を得る。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シク
ロヘキサン）：Ｒｆ＝０.６。 ５ｂ／ １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程５ａの化合物を用いて、実施例４ｂに記載の方法に
従って、標記化合物を得る。薄層クロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）：Ｒ
ｆ＝０.７。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ５ａ／ １−ブロモ−２−(４−tert−ブチルフェニル)
エタン イソブチルベンゼンの代わりにtert−ブチルベンゼンを
用いる以外は、実施例４ａに記載の方法に従って、標記
生成物を得る。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シク
ロヘキサン）：Ｒｆ＝０.６。 ５ｂ／ １−[２−(４−tert−ブチルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程５ａの化合物を用いて、実施例４ｂに記載の方法に
従って、標記化合物を得る。薄層クロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）：Ｒ
ｆ＝０.７。
【００８５】実施例６ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプロ
ピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ６ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプ
ロピオン酸 ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エチル５g
（０.０２２７モル）をＤＭＦ ５０mlに溶解させ、水素
化ナトリウム１.６g（０.０２５モル）を数回に分けて
添加する。３０分後、ヨウ化メチル３.２ml（０.０３７
５モル）を添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、
水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該抽出物
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を留去する。得られた油状物５.７gを水酸化カリウム
５.７g、水３５mlおよび無水エタノール３５mlと混合
し、該混合物を２時間還流させる。減圧下、エタノール
を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、水性相を塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去して、半固体油状物の形態
で標記化合物を得る。 ６ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の酸２.８６g（０.０１３モル）、塩化メチレ
ン４５ml、トリエチルアミン２.７ml（０.０１９５モ
ル）、４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)ピペリジン３.１８g（０.０１３モル）および
ＢＯＰ ５.７４g（０.０１３モル）を混合し、該混合物
を室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、１Ｎ塩
酸で、水で、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を留去して、油状物を得る。これをイソプロピルエー
テルから結晶化して、標記化合物１.５gを得る。融点＝
１５８−１６０℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.
４。 ６ｃ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の化合物２.７
８g（０.００６２２モル）を還流温度に加熱し、テトラ
ヒドロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスルフィド
１.９ml（０.０１８６モル）を添加し、４時間還流させ
続ける。該溶液を１０−１５℃に冷却し、メタノール１
５mlを添加し、該混合物を室温で１５分間、次いで、還
流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留
物を水（１５ml）と混合し、濃水酸化アンモニウムを、
pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチル
で抽出し、該抽出物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物３g
を得る。これを、塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
処理することによって塩化して、標記化合物１.４gを得
る。融点＝２６３−２６５℃。薄層クロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒ
ｆ＝０.３（塩基）。 ６ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 前記工程の化合物１.２g（０.００２５モル）、氷酢酸
１０mlおよび９６％硫酸３mlを２時間還流させる。該混
合物を水／氷混合物中に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム
溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、得られた混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物
を得る。これをイソプロパノール中のシュウ酸で処理し
て、標記化合物を得る。融点＝１６４−１６５℃。
ピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ６ａ／ ２−(４−イソブチルフェニル)−２−メチルプ
ロピオン酸 ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸エチル５g
（０.０２２７モル）をＤＭＦ ５０mlに溶解させ、水素
化ナトリウム１.６g（０.０２５モル）を数回に分けて
添加する。３０分後、ヨウ化メチル３.２ml（０.０３７
５モル）を添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、
水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該抽出物
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を留去する。得られた油状物５.７gを水酸化カリウム
５.７g、水３５mlおよび無水エタノール３５mlと混合
し、該混合物を２時間還流させる。減圧下、エタノール
を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、水性相を塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去して、半固体油状物の形態
で標記化合物を得る。 ６ｂ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の酸２.８６g（０.０１３モル）、塩化メチレ
ン４５ml、トリエチルアミン２.７ml（０.０１９５モ
ル）、４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)ピペリジン３.１８g（０.０１３モル）および
ＢＯＰ ５.７４g（０.０１３モル）を混合し、該混合物
を室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、１Ｎ塩
酸で、水で、１Ｎ水酸化ナトリウムで、次いで、水で洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を留去して、油状物を得る。これをイソプロピルエー
テルから結晶化して、標記化合物１.５gを得る。融点＝
１５８−１６０℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.
４。 ６ｃ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン３０ml中の前記工程の化合物２.７
８g（０.００６２２モル）を還流温度に加熱し、テトラ
ヒドロフラン２０ml中のボラン／ジメチルスルフィド
１.９ml（０.０１８６モル）を添加し、４時間還流させ
続ける。該溶液を１０−１５℃に冷却し、メタノール１
５mlを添加し、該混合物を室温で１５分間、次いで、還
流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留
物を水（１５ml）と混合し、濃水酸化アンモニウムを、
pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチル
で抽出し、該抽出物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物３g
を得る。これを、塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
処理することによって塩化して、標記化合物１.４gを得
る。融点＝２６３−２６５℃。薄層クロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）：Ｒ
ｆ＝０.３（塩基）。 ６ｄ／ １−[２−(４−イソブチルフェニル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 前記工程の化合物１.２g（０.００２５モル）、氷酢酸
１０mlおよび９６％硫酸３mlを２時間還流させる。該混
合物を水／氷混合物中に注ぎ、２０％水酸化ナトリウム
溶液を、pＨが塩基性になるまで添加し、得られた混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物
を得る。これをイソプロパノール中のシュウ酸で処理し
て、標記化合物を得る。融点＝１６４−１６５℃。
【００８６】実施例７ １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ７ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソプロピルフェニル)
エタン クメン４.６g（０.０３０モル）、塩化メチレン５０ml
および臭化ブロモアセチル２.８６ml（０.０３３モル）
の混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミニウム４g
（０.０３０モル）を添加する。該混合物を０−５℃で
１時間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌する。次い
で、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。得れられた油状物８.５gをトリフルオロ酢酸１９
ml（０.２４６モル）およびトリエチルシラン２４.６ml
（０.１５４モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時
間加熱する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩
基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去して、標記化合物１０gを得る。 ７ｂ／ １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン３.７g（０.０１４
モル）、ブタノール７４ml、無水炭酸カリウムチップ
４.８g（０.０３５モル）および前記工程の生成物４g
（０.０１８モル）の混合物を５時間還流させる。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混
合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール飽和溶液
で処理することによって、得られた油状物の塩酸塩を製
造して、標記化合物２gを得、これをイソプロパノール
から結晶化する。融点＝２６２−２６３℃。薄層クロマ
トグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）：Ｒｆ＝０.７。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ７ａ／ １−ブロモ−２−(４−イソプロピルフェニル)
エタン クメン４.６g（０.０３０モル）、塩化メチレン５０ml
および臭化ブロモアセチル２.８６ml（０.０３３モル）
の混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミニウム４g
（０.０３０モル）を添加する。該混合物を０−５℃で
１時間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌する。次い
で、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。得れられた油状物８.５gをトリフルオロ酢酸１９
ml（０.２４６モル）およびトリエチルシラン２４.６ml
（０.１５４モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時
間加熱する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが塩
基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去して、標記化合物１０gを得る。 ７ｂ／ １−[２−(４−イソプロピルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフル オロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン３.７g（０.０１４
モル）、ブタノール７４ml、無水炭酸カリウムチップ
４.８g（０.０３５モル）および前記工程の生成物４g
（０.０１８モル）の混合物を５時間還流させる。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混
合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール飽和溶液
で処理することによって、得られた油状物の塩酸塩を製
造して、標記化合物２gを得、これをイソプロパノール
から結晶化する。融点＝２６２−２６３℃。薄層クロマ
トグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）：Ｒｆ＝０.７。
【００８７】実施例８ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン ８ａ／ １−ブロモ−２−(３'−クロロビフェニル−４
−イル)エタン ３−クロロビフェニル５g（０.０２６モル）、塩化メチ
レン５０mlおよび臭化ブロモアセチル６.９５g（０.０
３４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミ
ニウム４g（０.０３０モル）を添加する。該混合物を室
温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、有機相を１ＮＨＣl溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。
得られた油状物７gをトリフルオロ酢酸１２.１ml（０.
１５６モル）およびトリエチルシラン１５.８ml（０.０
９８６モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱
する。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが
塩基性になるまで添加し、該混合物をエチルエーテルで
抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記
化合物を得る。 ８ｂ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１０モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.５g
（０.０２５モル）および前記工程の生成物２.６３gを
５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。粗製生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチル／
シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付すことによって精製する。Ｒｆ＝
０.５。標記化合物２gを得る。融点＝８５−８７℃。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン ８ａ／ １−ブロモ−２−(３'−クロロビフェニル−４
−イル)エタン ３−クロロビフェニル５g（０.０２６モル）、塩化メチ
レン５０mlおよび臭化ブロモアセチル６.９５g（０.０
３４モル）の混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミ
ニウム４g（０.０３０モル）を添加する。該混合物を室
温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、有機相を１ＮＨＣl溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させる。
得られた油状物７gをトリフルオロ酢酸１２.１ml（０.
１５６モル）およびトリエチルシラン１５.８ml（０.０
９８６モル）と混合し、該混合物を８０℃で４時間加熱
する。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pＨが
塩基性になるまで添加し、該混合物をエチルエーテルで
抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記
化合物を得る。 ８ｂ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１０モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.５g
（０.０２５モル）および前記工程の生成物２.６３gを
５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。粗製生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチル／
シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付すことによって精製する。Ｒｆ＝
０.５。標記化合物２gを得る。融点＝８５−８７℃。
【００８８】実施例９ １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ９ａ／ １−ブロモ−２−(２'−クロロビフェニル−４
−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに２−クロロビフェニル
５gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従っ
て、標記化合物８gを得る。 ９ｂ／ １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程９ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の
方法に従って、粗製１−[２−(２'−クロロビフェニル
−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。
これを、溶離液として２／８の酢酸エチル／シクロヘキ
サン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する；Ｒｆ＝０.５。塩
酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。
得られた生成物をイソプロパノールから結晶化して、標
記化合物５gを得る。融点＝２２７−２３０℃。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ９ａ／ １−ブロモ−２−(２'−クロロビフェニル−４
−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに２−クロロビフェニル
５gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従っ
て、標記化合物８gを得る。 ９ｂ／ １−[２−(２'−クロロビフェニル−４−イル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程９ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載の
方法に従って、粗製１−[２−(２'−クロロビフェニル
−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。
これを、溶離液として２／８の酢酸エチル／シクロヘキ
サン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する；Ｒｆ＝０.５。塩
酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。
得られた生成物をイソプロパノールから結晶化して、標
記化合物５gを得る。融点＝２２７−２３０℃。
【００８９】実施例１０ １−[２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン １０ａ／ １−ブロモ−２−(４'−クロロビフェニル−
４−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−クロロビフェニル
５gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従って
標記化合物を得る。１０ｂ／ １−[２−(４'−クロロ
ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラピリジン 工程１０ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って粗製標記化合物を得る。これを、溶離液
として２／８の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製する：Ｒｆ＝０.５。白色固体の形態で
標記化合物４gを得、これを酢酸エチルから結晶化す
る。融点＝１４６−１４８℃。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン １０ａ／ １−ブロモ−２−(４'−クロロビフェニル−
４−イル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−クロロビフェニル
５gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従って
標記化合物を得る。１０ｂ／ １−[２−(４'−クロロ
ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラピリジン 工程１０ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って粗製標記化合物を得る。これを、溶離液
として２／８の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製する：Ｒｆ＝０.５。白色固体の形態で
標記化合物４gを得、これを酢酸エチルから結晶化す
る。融点＝１４６−１４８℃。
【００９０】実施例１１ １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １１ａ／ １−ブロモ−２−(４'−フルオロビフェニル
−４−イル)エタン３−クロロビフェニルの代わりに４
−フルオロビフェニルを用いる以外は、実施例８ａに記
載の方法に従って標記化合物を得る。 １１ｂ／ １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１１ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って、粗製１−[２−(４'−フルオロビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得
る。ＨＣlのイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製
造する。これにより標記化合物を得、これをイソプロパ
ノールから結晶化する。融点２５７−２５９℃。薄層ク
ロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）：Ｒｆ＝０.５。
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １１ａ／ １−ブロモ−２−(４'−フルオロビフェニル
−４−イル)エタン３−クロロビフェニルの代わりに４
−フルオロビフェニルを用いる以外は、実施例８ａに記
載の方法に従って標記化合物を得る。 １１ｂ／ １−[２−(４'−フルオロビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１１ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って、粗製１−[２−(４'−フルオロビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得
る。ＨＣlのイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製
造する。これにより標記化合物を得、これをイソプロパ
ノールから結晶化する。融点２５７−２５９℃。薄層ク
ロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）：Ｒｆ＝０.５。
【００９１】実施例１２ １−[２−(３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３−クロロビフェニルの代わりに３−トリフルオロメチ
ルビフェニルから出発する以外は、実施例８に記載の方
法に従って標記化合物を得る。融点２２９−２３３℃。
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３−クロロビフェニルの代わりに３−トリフルオロメチ
ルビフェニルから出発する以外は、実施例８に記載の方
法に従って標記化合物を得る。融点２２９−２３３℃。
【００９２】実施例１３ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １３ａ／ １−ブロモ−２−(４−シクロヘキシルフェ
ニル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベンゼ
ン１０gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従
って標記化合物５.５６gを得る。 １３ｂ／ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１３ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って粗製１−[２−(４−シクロヘキシルフェ
ニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これ
を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。塩酸のイソプロパノー
ル中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点２５５−２６０
℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン
／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.５。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １３ａ／ １−ブロモ−２−(４−シクロヘキシルフェ
ニル)エタン ３−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベンゼ
ン１０gを用いる以外は、実施例８ａに記載の方法に従
って標記化合物５.５６gを得る。 １３ｂ／ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程１３ａの化合物を用いる以外は、実施例８ｂに記載
の方法に従って粗製１−[２−(４−シクロヘキシルフェ
ニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これ
を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。塩酸のイソプロパノー
ル中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点２５５−２６０
℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン
／酢酸エチル＝７／３）：Ｒｆ＝０.５。
【００９３】実施例１４ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−エチル]−４−
(４−フルオロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン・シュウ酸塩 ４−(４−フルオロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン１g（０.００４７モル）、ブタノール２０
ml、無水炭酸カリウムチップ１.６g（０.０１２モル）
および１−ブロモ−２−(ビフェニル−４−イル)エタン
１.２gの混合物を５時間還流させる。該塩を濾過し、減
圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該
混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。アセトン中のシュウ酸で処理する
ことによって、得られた油状物のシュウ酸塩を製造す
る。これにより標記化合物を得、これをエタノールから
結晶化する。融点＝２１１−２１５℃。薄層クロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／
１）：Ｒｆ＝０.６。
(４−フルオロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン・シュウ酸塩 ４−(４−フルオロフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン１g（０.００４７モル）、ブタノール２０
ml、無水炭酸カリウムチップ１.６g（０.０１２モル）
および１−ブロモ−２−(ビフェニル−４−イル)エタン
１.２gの混合物を５時間還流させる。該塩を濾過し、減
圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該
混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。アセトン中のシュウ酸で処理する
ことによって、得られた油状物のシュウ酸塩を製造す
る。これにより標記化合物を得、これをエタノールから
結晶化する。融点＝２１１−２１５℃。薄層クロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／
１）：Ｒｆ＝０.６。
【００９４】実施例１５ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メチルプロピ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １５ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ビフェニル−４−イル酢酸４５g（０.２１２モル）を無
水エタノール６５０mlに溶解させる。該溶液中に塩酸ガ
スを１時間通気させ、次いで、該溶液を２時間還流させ
る。エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルと混合
し、該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去して、標記化合物４０gを得る。 １５ｂ／ α,α−ジメチルビフェニル−４−イル酢酸 前記工程の生成物１０.８g（０.０４４９モル）をジメ
チルホルムアミド１００mlに溶解させる。該混合物を０
−５℃に冷却し、５５％水素化ナトリウム５.０４gを少
しずつ分けて添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌
する。次いで、０−５℃に再度冷却させ、ヨウ化メチル
７.９mlを滴下し、該混合物を室温で３時間撹拌する。
次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
該抽出物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。得られた油状物を、水
酸化ナトリウム１２gの水７０mlおよび９５％エタノー
ル７０ml中溶液に溶解させる。反応媒体を２時間還流さ
せ、減圧下、エタノールを留去し、水性相を酢酸エチル
で洗浄する。水溶液を濃塩酸で酸性化し、形成された沈
殿物を濾過して、標記化合物８.２gを得、これを５０％
エタノール５００mlから結晶化する。融点＝１５２−１
５７℃。 １５ｃ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピルオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン 前記工程の生成物３.６g（０.０１５モル）、塩化メチ
レン６０ml、トリエチルアミン６.３ml（０.０４５モ
ル）、４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピ
ペリジノール・塩酸塩４.２g（０.０１５モル）および
ＢＯＰ ６.６g（０.０１５モル）を混合し、該混合物を
室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、次いで、
１Ｎ塩酸溶液で、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、次
いで、再度、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物を得、これ
を酢酸エチルと混合する。該溶液にシリカゲルを添加
し、該混合物を１５分間撹拌する。次いで、濾過し、減
圧下、溶媒を留去して、標記化合物６.３gを得る。 １５ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピル]−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物を無水テトラヒドロフラン７０mlに溶
解させる。該溶液を還流温度に加熱し、ボラン／ジメチ
ルスルフィド３.７ml（０.０３９モル）の無水テトラヒ
ドロフラン４５ml中溶液を滴下する。該混合物を４時間
還流させ、次いで、１０−１５℃に冷却し、メタノール
１５mlを注意深く添加する。該混合物を室温で１５分
間、次いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒
を留去し、残留物を水１５mlと混合し、水酸化アンモニ
ウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物
を得、これをメタノール５０mlから結晶化する。融点＝
２７０−２７２℃。 １５ｅ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物１.７g（０.００３５モル）、氷酢酸
１４.６mlおよび９６％硫酸４.４mlを混合する。該混合
物を２時間還流させ、次いで、水／氷混合物中に注ぐ。
水酸化ナトリウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、
該混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソ
プロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点＝２
３８−２４０℃。
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １５ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ビフェニル−４−イル酢酸４５g（０.２１２モル）を無
水エタノール６５０mlに溶解させる。該溶液中に塩酸ガ
スを１時間通気させ、次いで、該溶液を２時間還流させ
る。エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルと混合
し、該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去して、標記化合物４０gを得る。 １５ｂ／ α,α−ジメチルビフェニル−４−イル酢酸 前記工程の生成物１０.８g（０.０４４９モル）をジメ
チルホルムアミド１００mlに溶解させる。該混合物を０
−５℃に冷却し、５５％水素化ナトリウム５.０４gを少
しずつ分けて添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌
する。次いで、０−５℃に再度冷却させ、ヨウ化メチル
７.９mlを滴下し、該混合物を室温で３時間撹拌する。
次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
該抽出物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。得られた油状物を、水
酸化ナトリウム１２gの水７０mlおよび９５％エタノー
ル７０ml中溶液に溶解させる。反応媒体を２時間還流さ
せ、減圧下、エタノールを留去し、水性相を酢酸エチル
で洗浄する。水溶液を濃塩酸で酸性化し、形成された沈
殿物を濾過して、標記化合物８.２gを得、これを５０％
エタノール５００mlから結晶化する。融点＝１５２−１
５７℃。 １５ｃ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピルオニル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリ
フルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン 前記工程の生成物３.６g（０.０１５モル）、塩化メチ
レン６０ml、トリエチルアミン６.３ml（０.０４５モ
ル）、４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４−ピ
ペリジノール・塩酸塩４.２g（０.０１５モル）および
ＢＯＰ ６.６g（０.０１５モル）を混合し、該混合物を
室温で１.５時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で、次いで、
１Ｎ塩酸溶液で、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、次
いで、再度、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物を得、これ
を酢酸エチルと混合する。該溶液にシリカゲルを添加
し、該混合物を１５分間撹拌する。次いで、濾過し、減
圧下、溶媒を留去して、標記化合物６.３gを得る。 １５ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピル]−４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物を無水テトラヒドロフラン７０mlに溶
解させる。該溶液を還流温度に加熱し、ボラン／ジメチ
ルスルフィド３.７ml（０.０３９モル）の無水テトラヒ
ドロフラン４５ml中溶液を滴下する。該混合物を４時間
還流させ、次いで、１０−１５℃に冷却し、メタノール
１５mlを注意深く添加する。該混合物を室温で１５分
間、次いで、還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶媒
を留去し、残留物を水１５mlと混合し、水酸化アンモニ
ウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物
を得、これをメタノール５０mlから結晶化する。融点＝
２７０−２７２℃。 １５ｅ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物１.７g（０.００３５モル）、氷酢酸
１４.６mlおよび９６％硫酸４.４mlを混合する。該混合
物を２時間還流させ、次いで、水／氷混合物中に注ぐ。
水酸化ナトリウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、
該混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソ
プロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点＝２
３８−２４０℃。
【００９５】実施例１６ １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−エチル]−４
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １６ａ／ １−ブロモ−２−(４−フェノキシフェニル)
エタン 臭化ブロモアセチル３.３１g（０.０３８モル）、塩化
メチレン５０mlおよびジフェニルエーテル５g（０.０２
９モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウ
ム４.４２ml（０.０３３モル）を添加する。該混合物を
室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注
ぎ、二相に分離し、有機相を１Ｎ塩酸で、次いで、水で
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として７／３の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
する。２−(４−フェノキシフェニル)アセチルブロミド
３.２gに相当する媒体のフラクションを単離する。得ら
れた油状物をトリフルオロ酢酸５.９ml（０.０７７モ
ル）およびトリエチルシラン７.７ml（０.０４８モル）
と混合する。該混合物を８０℃で４時間加熱し、残留物
をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合す
る。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物７gを得る。 １６ｂ／ １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１０モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.５g
（０.０２５モル）および前記工程の生成物３.０５g
（０.０１１モル）の混合物を５時間還流させる。該塩
を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
と混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離
液として３／７の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。Ｒｆ≒０.５の生成物を単離す
る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造
する。融点＝１９６−１９８℃。
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １６ａ／ １−ブロモ−２−(４−フェノキシフェニル)
エタン 臭化ブロモアセチル３.３１g（０.０３８モル）、塩化
メチレン５０mlおよびジフェニルエーテル５g（０.０２
９モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウ
ム４.４２ml（０.０３３モル）を添加する。該混合物を
室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注
ぎ、二相に分離し、有機相を１Ｎ塩酸で、次いで、水で
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として７／３の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
する。２−(４−フェノキシフェニル)アセチルブロミド
３.２gに相当する媒体のフラクションを単離する。得ら
れた油状物をトリフルオロ酢酸５.９ml（０.０７７モ
ル）およびトリエチルシラン７.７ml（０.０４８モル）
と混合する。該混合物を８０℃で４時間加熱し、残留物
をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合す
る。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物７gを得る。 １６ｂ／ １−[２−(４−フェノキシフェニル)−２−
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６３g（０.０１０モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.５g
（０.０２５モル）および前記工程の生成物３.０５g
（０.０１１モル）の混合物を５時間還流させる。該塩
を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
と混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離
液として３／７の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。Ｒｆ≒０.５の生成物を単離す
る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造
する。融点＝１９６−１９８℃。
【００９６】実施例１７ １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １７ａ／ １−ブロモ−２−(４−ベンジルフェニル)エ
タン 臭化ブロモアセチル２.７g（０.０３０モル）、塩化メ
チレン５４mlおよびジフェニルメタン４g（０.０２３８
モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウム
３.７ml（０.０２７４モル）を添加する。該混合物を室
温で４時間撹拌する。次いで水／氷混合物中に注ぎ、二
相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエーテル
と混合し、該混合物を撹拌し、形成した沈殿物を濾過す
る。２−(４−ベンジルフェニル)アセチルブロミド４.
５gを単離する。得られた生成物をトリフルオロ酢酸８m
lおよびトリエチルシラン４.５７ml（０.０４８モル）
と混合する。該混合物を８０℃で４時間加熱し、残留物
をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合す
る。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物６.５gを得、
これを、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する。標記化合物に相当
する第１溶出フラクションを単離する。 １ ７ｂ／ １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６g（０.００９８モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.４g
（０.０２４６モル）および前記工程の生成物３gの混合
物を５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去する。粗製生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチ
ル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩
基２gを単離する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液
で塩酸塩を製造して、標記化合物を得、これをアセトン
から結晶化させる。融点＝１６９−１７２℃。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 １７ａ／ １−ブロモ−２−(４−ベンジルフェニル)エ
タン 臭化ブロモアセチル２.７g（０.０３０モル）、塩化メ
チレン５４mlおよびジフェニルメタン４g（０.０２３８
モル）の混合物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウム
３.７ml（０.０２７４モル）を添加する。該混合物を室
温で４時間撹拌する。次いで水／氷混合物中に注ぎ、二
相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエーテル
と混合し、該混合物を撹拌し、形成した沈殿物を濾過す
る。２−(４−ベンジルフェニル)アセチルブロミド４.
５gを単離する。得られた生成物をトリフルオロ酢酸８m
lおよびトリエチルシラン４.５７ml（０.０４８モル）
と混合する。該混合物を８０℃で４時間加熱し、残留物
をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合物と混合す
る。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物６.５gを得、
これを、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する。標記化合物に相当
する第１溶出フラクションを単離する。 １ ７ｂ／ １−[２−(４−ベンジルフェニル)−２−エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン２.６g（０.００９８モル）、
ブタノール８０ml、無水炭酸カリウムチップ３.４g
（０.０２４６モル）および前記工程の生成物３gの混合
物を５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去する。粗製生成物を、溶離液として３／７の酢酸エチ
ル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩
基２gを単離する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液
で塩酸塩を製造して、標記化合物を得、これをアセトン
から結晶化させる。融点＝１６９−１７２℃。
【００９７】実施例１８ １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]−４−(３
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 １８ａ／ １−ブロモ−２−(４−ｎ−ブチルフェニル)
エタン ３−クロロビフェニルの代わりにｎ−ブチルベンゼン
４.７ml（０.０３０モル）を用いる以外は、実施例８ａ
に記載の方法に従って標記化合物２.５gを得る。薄層ク
ロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン）：Ｒｆ＝
０.４。 １８ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 工程１８ａの化合物を用いる以外は、実施例８に記載の
方法に従って粗製１−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これを、溶離
液として１／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。アセトン中のシュウ酸でシュウ
酸塩を製造する。得られた生成物をイソプロパノールか
ら結晶化して、標記化合物１.１８gを得る。融点＝１６
２−１６５℃。
−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 １８ａ／ １−ブロモ−２−(４−ｎ−ブチルフェニル)
エタン ３−クロロビフェニルの代わりにｎ−ブチルベンゼン
４.７ml（０.０３０モル）を用いる以外は、実施例８ａ
に記載の方法に従って標記化合物２.５gを得る。薄層ク
ロマトグラフィー（溶離液；シクロヘキサン）：Ｒｆ＝
０.４。 １８ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 工程１８ａの化合物を用いる以外は、実施例８に記載の
方法に従って粗製１−[２−(４−ｎ−ブチルフェニル)
エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジンを得る。これを、溶離
液として１／１の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。アセトン中のシュウ酸でシュウ
酸塩を製造する。得られた生成物をイソプロパノールか
ら結晶化して、標記化合物１.１８gを得る。融点＝１６
２−１６５℃。
【００９８】実施例１９ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−
トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジンおよびその塩酸塩 １９ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸の代わりに
ビフェニル−４−イル酢酸を用いて、実施例１ａに記載
の方法に従って標記化合物を得る。 １９ｂ／ ビフェニル−４−イルエチルアルコール 工程１９ａの生成物を用いて、実施例１ｂに記載の方法
に従って標記化合物を得る。融点＝７５−８０℃。 １９ｃ／ メタンスルホン酸２−(ビフェニル−４−イ
ル)エチル 工程１９ｂの生成物を用いて、実施例１ｃに記載の方法
に従って標記化合物を得る。融点＝７５−７７℃。 １９ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 前記工程の生成物８.３g（０.０３モル）、イソプロパ
ノール１００ml、トリエチルアミン１２.８ml（０.０９
１５モル）および４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン７.９１g
（０.０３モル）の混合物を８時間還流させる。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル７０mlと混合す
る。該混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去して、１−[２−(ビフェニル
−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得、こ
れをイソプロパノール３０mlから結晶化する。融点＝１
１４−１１６℃。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
塩酸塩を製造して、標記化合物を得、これを９５％エタ
ノールから結晶化する。融点＝２６２−２６３℃。
トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジンおよびその塩酸塩 １９ａ／ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピオン酸の代わりに
ビフェニル−４−イル酢酸を用いて、実施例１ａに記載
の方法に従って標記化合物を得る。 １９ｂ／ ビフェニル−４−イルエチルアルコール 工程１９ａの生成物を用いて、実施例１ｂに記載の方法
に従って標記化合物を得る。融点＝７５−８０℃。 １９ｃ／ メタンスルホン酸２−(ビフェニル−４−イ
ル)エチル 工程１９ｂの生成物を用いて、実施例１ｃに記載の方法
に従って標記化合物を得る。融点＝７５−７７℃。 １９ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 前記工程の生成物８.３g（０.０３モル）、イソプロパ
ノール１００ml、トリエチルアミン１２.８ml（０.０９
１５モル）および４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン７.９１g
（０.０３モル）の混合物を８時間還流させる。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル７０mlと混合す
る。該混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去して、１−[２−(ビフェニル
−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンを得、こ
れをイソプロパノール３０mlから結晶化する。融点＝１
１４−１１６℃。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で
塩酸塩を製造して、標記化合物を得、これを９５％エタ
ノールから結晶化する。融点＝２６２−２６３℃。
【００９９】実施例２０ １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ２０ａ／ １−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン５.６g（０.０２１１モル）、
炭酸カリウム７.３g（０.０５２８モル）、アミルアル
コール１１２mlおよび４−ヒドロキシフェネチルクロリ
ド３.３g（０.０２１１モル）の混合物を５時間還流さ
せる。塩化を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。
塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造し
て、標記化合物３gを得る。融点２２０−２２２℃。
２０ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 塩基の形態の前記工程の化合物１g（０.００２９モ
ル）、ＤＭＳＯ １５mlおよび６０％水素化ナトリウム
１５０mg（０.００３８モル）の混合物を室温で２時間
撹拌する。該反応混合物に１−ブロモブタン０.４ml
（０.００３８モル）およびヨウ化カリウム１５０mg
（０.００１モル）を添加し、これを室温でさらに２時
間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、減圧下、溶媒を濾去する。塩酸のイソプロ
パノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合物５
００mgを得る。融点２１２−２１４℃。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ２０ａ／ １−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン５.６g（０.０２１１モル）、
炭酸カリウム７.３g（０.０５２８モル）、アミルアル
コール１１２mlおよび４−ヒドロキシフェネチルクロリ
ド３.３g（０.０２１１モル）の混合物を５時間還流さ
せる。塩化を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。
塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造し
て、標記化合物３gを得る。融点２２０−２２２℃。
２０ｂ／ １−[２−(４−ｎ−ブトキシフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 塩基の形態の前記工程の化合物１g（０.００２９モ
ル）、ＤＭＳＯ １５mlおよび６０％水素化ナトリウム
１５０mg（０.００３８モル）の混合物を室温で２時間
撹拌する。該反応混合物に１−ブロモブタン０.４ml
（０.００３８モル）およびヨウ化カリウム１５０mg
（０.００１モル）を添加し、これを室温でさらに２時
間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、減圧下、溶媒を濾去する。塩酸のイソプロ
パノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合物５
００mgを得る。融点２１２−２１４℃。
【０１００】実施例２１ １−[２−(４−(３−エトキシカルボニルプロポキシ)フ
ェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ブロモブタンの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用
いて、実施例２０ｂに記載の方法を行う。これにより標
記化合物を得、これをイソプロパノールから結晶化す
る。融点＝２０４−２０５℃。
ェニル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ブロモブタンの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用
いて、実施例２０ｂに記載の方法を行う。これにより標
記化合物を得、これをイソプロパノールから結晶化す
る。融点＝２０４−２０５℃。
【表１】
【０１０１】実施例２２ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(６−
クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン ２２ａ／ (１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリダ−４−イル)トリブチルスタンナン 無水ジメトキシエタン１４０ml中の１−ベンジル−４−
ピペリドン１５.８５g（０.０８３７モル）および無水
ジメトキシエタン１４０ml中のトリシリドラジン２５g
（０.０８３７モル）の混合物を室温で３時間撹拌す
る。減圧下、溶媒を留去する。残留物を無水ヘキサン４
２０mlと混合し、無水テトラメチルエチレンジアミン４
２０mlを添加する。該混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム１５６ml（０.２５モル）（ヘキサン中
１.６Ｍ溶液）を滴下する。約３０分後、温度を０℃に
上昇させ、該混合物を１５分間撹拌する。該反応混合物
に塩化トリブチルスタンナン４５ml（０.１６７モル）
を添加する。１時間後、水／氷混合物を非常に注意深く
添加する。該反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。これにより粗製生成物７０gを
得、これを、溶離液として９５／５のシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって精製して、油状物の形
態の標記化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3） − δ（ppm）：０.８４(９
Ｈ;ｍ:ＣＨ3)；１.１９−１.５８(１８Ｈ;ｍ:ＣＨ2 −
鎖)；２.３１(２Ｈ;ｍ)；２.５３(２Ｈ;ｍ)；３.０２
(２Ｈ;ｍ)；３.５６(２Ｈ;ｓ:ベンジルメチレン)；５.
７６(１Ｈ;ｍ*)；７.１４−７.１８(５Ｈ;ｍ:芳香族)。 * サテライトバンド：3Ｊcis(1Ｈ−117Ｓn)および3Ｊ
cis(1Ｈ−119Ｓn)。 ２２ｂ／ １−ベンジル−４−(６−クロロピリダ−２
−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン 窒素雰囲気下、前記工程の化合物１８.５g（０.０４モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド２００mlに溶解させ
る。該溶液に２,６−ジクロロピリジン１１.８g（０.０
８モル）、Ｐd(ＩＩ)(Ｐh3Ｐ)2Ｃl2 ０.６４g、テトラ
メチルアンモニウムクロリド４.３８g（０.０４モル）
および炭酸カリウム２.７６g（０.０２モル）を添加す
る。該混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで、５％
硫酸溶液１００ml中に注ぐ。次いで、エチルエーテルで
抽出し、水性相に水酸化アンモニウムを、pＨが塩基性
になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液として１／１のシク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製し
て、標記化合物を得る。融点１００−１０２℃。 ２２ｃ／ ４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の化合物７.０g（０.０２４モル）のジクロロ
エタン１１０ml中溶液を０−５℃に冷却し、クロロギ酸
クロロエチル５.８ml（０.０５４モル）を添加する。該
混合物を５分間撹拌し、次いで、１.５時間還流する。
減圧下、溶媒を留去し、残留物をメタノール１００mlと
混合し、該混合物を１時間還流させる。溶媒を留去し、
残留物をイソプロパノールと混合し、固体を濾過して、
標記化合物を得、９０％エタノールから結晶化する。融
点＝３０５−３０７℃。 ２２ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニル１.３５g（０.００
５３モル）、ブタノール２５ml、無水炭酸カリウムチッ
プ１.７２g（０.０１２５モル）および前記工程の生成
物１.１６g（０.００５モル）の混合物を６時間還流さ
せる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混
合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエ
ーテル３０mlと混合し、形成された沈殿物を濾過して、
標記化合物を得、これをイソプロパノールから再結晶す
る。融点１３５−１３６℃。
クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン ２２ａ／ (１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリダ−４−イル)トリブチルスタンナン 無水ジメトキシエタン１４０ml中の１−ベンジル−４−
ピペリドン１５.８５g（０.０８３７モル）および無水
ジメトキシエタン１４０ml中のトリシリドラジン２５g
（０.０８３７モル）の混合物を室温で３時間撹拌す
る。減圧下、溶媒を留去する。残留物を無水ヘキサン４
２０mlと混合し、無水テトラメチルエチレンジアミン４
２０mlを添加する。該混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム１５６ml（０.２５モル）（ヘキサン中
１.６Ｍ溶液）を滴下する。約３０分後、温度を０℃に
上昇させ、該混合物を１５分間撹拌する。該反応混合物
に塩化トリブチルスタンナン４５ml（０.１６７モル）
を添加する。１時間後、水／氷混合物を非常に注意深く
添加する。該反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。これにより粗製生成物７０gを
得、これを、溶離液として９５／５のシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって精製して、油状物の形
態の標記化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣl3） − δ（ppm）：０.８４(９
Ｈ;ｍ:ＣＨ3)；１.１９−１.５８(１８Ｈ;ｍ:ＣＨ2 −
鎖)；２.３１(２Ｈ;ｍ)；２.５３(２Ｈ;ｍ)；３.０２
(２Ｈ;ｍ)；３.５６(２Ｈ;ｓ:ベンジルメチレン)；５.
７６(１Ｈ;ｍ*)；７.１４−７.１８(５Ｈ;ｍ:芳香族)。 * サテライトバンド：3Ｊcis(1Ｈ−117Ｓn)および3Ｊ
cis(1Ｈ−119Ｓn)。 ２２ｂ／ １−ベンジル−４−(６−クロロピリダ−２
−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン 窒素雰囲気下、前記工程の化合物１８.５g（０.０４モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド２００mlに溶解させ
る。該溶液に２,６−ジクロロピリジン１１.８g（０.０
８モル）、Ｐd(ＩＩ)(Ｐh3Ｐ)2Ｃl2 ０.６４g、テトラ
メチルアンモニウムクロリド４.３８g（０.０４モル）
および炭酸カリウム２.７６g（０.０２モル）を添加す
る。該混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで、５％
硫酸溶液１００ml中に注ぐ。次いで、エチルエーテルで
抽出し、水性相に水酸化アンモニウムを、pＨが塩基性
になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液として１／１のシク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製し
て、標記化合物を得る。融点１００−１０２℃。 ２２ｃ／ ４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の化合物７.０g（０.０２４モル）のジクロロ
エタン１１０ml中溶液を０−５℃に冷却し、クロロギ酸
クロロエチル５.８ml（０.０５４モル）を添加する。該
混合物を５分間撹拌し、次いで、１.５時間還流する。
減圧下、溶媒を留去し、残留物をメタノール１００mlと
混合し、該混合物を１時間還流させる。溶媒を留去し、
残留物をイソプロパノールと混合し、固体を濾過して、
標記化合物を得、９０％エタノールから結晶化する。融
点＝３０５−３０７℃。 ２２ｄ／ １−[２−(ビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニル１.３５g（０.００
５３モル）、ブタノール２５ml、無水炭酸カリウムチッ
プ１.７２g（０.０１２５モル）および前記工程の生成
物１.１６g（０.００５モル）の混合物を６時間還流さ
せる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混
合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。残留物をイソプロピルエ
ーテル３０mlと混合し、形成された沈殿物を濾過して、
標記化合物を得、これをイソプロパノールから再結晶す
る。融点１３５−１３６℃。
【０１０２】実施例２３ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２３ａ／ (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスル
ホニルフェニル)酢酸エチル 氷浴中で冷却しつつ１時間、(３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル)酢酸５g（２７ミリモル）のエタノール６
０ml中溶液中に塩酸ガスを通気させ、次いで、該混合物
を５時間還流させる。溶媒を留去し、残留物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液と混合し、該混合物を酢酸エチルで
抽出する。該抽出物を濾過し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、
溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合
物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
付すことによって精製して、３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル酢酸エチルを得る。この化合物４g（１８.６
ミリモル）をピリジン１４mlに溶解させ、窒素雰囲気
下、温度を０℃に維持しつつ１時間、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物３.３６ml（２０ミリモル）を滴下
する。該混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、
溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として９／１の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
して、標記化合物を得る。 ２３ｂ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢
酸エチル 前記工程の生成物４.９g（１４ミリモル）、３−クロロ
ベンゼンボロン酸２.４５g（１６ミリモル）、酢酸パラ
ジウム６３mg（０.２８ミリモル）、炭酸カリウム４.８
４g（３５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム
プロミド４.５g（１４ミリモル）の水１９ml中混合物を
７０℃で１時間撹拌する。次いで、冷却し、酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過、減圧下、溶媒を留去する。粗製反応生成物を、溶離
液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して、油状物の形態の標記化合物を得
る。 ２３ｃ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢
酸 前記工程で得た生成物および水酸化カリウム１.５７g
（２８ミリモル）のメタノール３９ml中混合物を８０℃
で２時間加熱する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を１
Ｎ塩酸溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を
留去する。粗製生成物をヘキサンで処理して、白色沈殿
物を得る。これを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル混合物
から結晶化して、標記化合物１.４gを得る。融点９２−
９４℃。 ２３ｄ／ １−[２,３'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)アセチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物１.２g（４.３ミリモル）、４−ヒド
ロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリ
ジン１.２g（４.３ミリモル）、塩化メチレン１７.２m
l、トリエチルアミン１.５４ml（１１ミリモル）および
ＢＯＰ １.９g（４.３ミリモル）の混合物を室温で２４
時間撹拌する。次いで、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、有機相を１Ｎ塩酸溶液で、水で、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留
去する。粗製生成物を、溶離液として１／１のシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、白
色固体の形態で標記生成物を得る。融点１５４−１５５
℃。 ２３ｅ／ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４
−イル)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフル
オロメチルフェニル)ピペリジン テトラヒドロフラン１７ml中の前記工程の化合物１.６g
（３.１５ミリモル）を還流温度に加熱し、還流を４時
間維持しつつ、テトラヒドロフラン１２ml中のボラン／
ジメチルスルフィド０.９２ml（９.３ミリモル）を添加
する。該溶液０℃に冷却し、メタノール１５mlを添加
し、該混合物を還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶
媒を留去し、残留物を水（１５ml）と混合し、濃水酸化
アンモニウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。該生
成物を、溶離液として１／１のシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製して、油状物の形態で標
記生成物１.２gを得る。 ２３ｆ／ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４
−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １００℃で１時間、前記工程の化合物１.２g（２.４３
ミリモル）、氷酢酸１２.７mlおよび９６％硫酸３mlを
加熱する。該混合物を水／氷混合物中に注ぎ、２０％水
酸化ナトリウム溶液を、pＨが塩基性になるまで添加
し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去する。該生成物を、溶離液として７／３のシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩
酸のイソプロパノール中飽和溶液で得られた生成物の塩
酸塩を製造する。白色固体を得る。融点２０４−２０６
℃。
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２３ａ／ (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスル
ホニルフェニル)酢酸エチル 氷浴中で冷却しつつ１時間、(３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル)酢酸５g（２７ミリモル）のエタノール６
０ml中溶液中に塩酸ガスを通気させ、次いで、該混合物
を５時間還流させる。溶媒を留去し、残留物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液と混合し、該混合物を酢酸エチルで
抽出する。該抽出物を濾過し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、
溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合
物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに
付すことによって精製して、３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル酢酸エチルを得る。この化合物４g（１８.６
ミリモル）をピリジン１４mlに溶解させ、窒素雰囲気
下、温度を０℃に維持しつつ１時間、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物３.３６ml（２０ミリモル）を滴下
する。該混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、
溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液として９／１の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
して、標記化合物を得る。 ２３ｂ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢
酸エチル 前記工程の生成物４.９g（１４ミリモル）、３−クロロ
ベンゼンボロン酸２.４５g（１６ミリモル）、酢酸パラ
ジウム６３mg（０.２８ミリモル）、炭酸カリウム４.８
４g（３５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウム
プロミド４.５g（１４ミリモル）の水１９ml中混合物を
７０℃で１時間撹拌する。次いで、冷却し、酢酸エチル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過、減圧下、溶媒を留去する。粗製反応生成物を、溶離
液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して、油状物の形態の標記化合物を得
る。 ２３ｃ／ (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢
酸 前記工程で得た生成物および水酸化カリウム１.５７g
（２８ミリモル）のメタノール３９ml中混合物を８０℃
で２時間加熱する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を１
Ｎ塩酸溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を
留去する。粗製生成物をヘキサンで処理して、白色沈殿
物を得る。これを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル混合物
から結晶化して、標記化合物１.４gを得る。融点９２−
９４℃。 ２３ｄ／ １−[２,３'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)アセチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピペリジン 前記工程の生成物１.２g（４.３ミリモル）、４−ヒド
ロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペリ
ジン１.２g（４.３ミリモル）、塩化メチレン１７.２m
l、トリエチルアミン１.５４ml（１１ミリモル）および
ＢＯＰ １.９g（４.３ミリモル）の混合物を室温で２４
時間撹拌する。次いで、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、有機相を１Ｎ塩酸溶液で、水で、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留
去する。粗製生成物を、溶離液として１／１のシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製して、白
色固体の形態で標記生成物を得る。融点１５４−１５５
℃。 ２３ｅ／ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４
−イル)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフル
オロメチルフェニル)ピペリジン テトラヒドロフラン１７ml中の前記工程の化合物１.６g
（３.１５ミリモル）を還流温度に加熱し、還流を４時
間維持しつつ、テトラヒドロフラン１２ml中のボラン／
ジメチルスルフィド０.９２ml（９.３ミリモル）を添加
する。該溶液０℃に冷却し、メタノール１５mlを添加
し、該混合物を還流下で３０分間撹拌する。減圧下、溶
媒を留去し、残留物を水（１５ml）と混合し、濃水酸化
アンモニウムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。該生
成物を、溶離液として１／１のシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製して、油状物の形態で標
記生成物１.２gを得る。 ２３ｆ／ １−[２−(２,３'−ジクロロビフェニル−４
−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １００℃で１時間、前記工程の化合物１.２g（２.４３
ミリモル）、氷酢酸１２.７mlおよび９６％硫酸３mlを
加熱する。該混合物を水／氷混合物中に注ぎ、２０％水
酸化ナトリウム溶液を、pＨが塩基性になるまで添加
し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去する。該生成物を、溶離液として７／３のシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。塩
酸のイソプロパノール中飽和溶液で得られた生成物の塩
酸塩を製造する。白色固体を得る。融点２０４−２０６
℃。
【０１０３】実施例２４ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２４ａ／ (２−クロロ−４−トリフルオロメチルスル
ホニルフェニル)酢酸エチル (３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸の代わりに
製造例４に従って製造した(２−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル)酢酸を用いる以外は、実施例２３ａに記載
の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｂ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸エチ
ル 工程２３ａの生成物の代わりに前記生成物を用い、３−
クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を
用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記
化合物を得る。 ２４ｃ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 前記工程のエステルを用いる以外は、実施例２３ｃに記
載の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｄ／ １−[(３−クロロビフェニル−４−イル)ア
セチル］−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン 工程２３ｃの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｄに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ２４ｅ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(２−トリフルオロ
メチルフェニル)ピペリジン 工程２３ｄの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｅに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ２４ｆ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程２３ｅの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｆに記載の方法に従って標記化合
物を得る。融点＝２２７℃。
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２４ａ／ (２−クロロ−４−トリフルオロメチルスル
ホニルフェニル)酢酸エチル (３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸の代わりに
製造例４に従って製造した(２−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル)酢酸を用いる以外は、実施例２３ａに記載
の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｂ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸エチ
ル 工程２３ａの生成物の代わりに前記生成物を用い、３−
クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を
用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記
化合物を得る。 ２４ｃ／ (３−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 前記工程のエステルを用いる以外は、実施例２３ｃに記
載の方法に従って標記化合物を得る。 ２４ｄ／ １−[(３−クロロビフェニル−４−イル)ア
セチル］−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)ピペリジン 工程２３ｃの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｄに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ２４ｅ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(２−トリフルオロ
メチルフェニル)ピペリジン 工程２３ｄの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｅに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ２４ｆ／ １−[２−(３−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程２３ｅの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｆに記載の方法に従って標記化合
物を得る。融点＝２２７℃。
【０１０４】実施例２５ １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２５ａ／ ２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エチルの代わりに２−(ｐ−ブロモフェニル)
エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の代わ
りに３,５−ジクロロベンゼンボロン酸を用いる以外
は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記化合物を得
る。 ２５ｂ／ メタンスルホン酸２−(３',５'−ジクロロビ
フェニル−４−イル)エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代
わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例１ｃに
記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２５ｃ／ １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−
４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２
００−２０２℃。
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２５ａ／ ２−(３',５'−ジクロロビフェニル−４−イ
ル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エチルの代わりに２−(ｐ−ブロモフェニル)
エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の代わ
りに３,５−ジクロロベンゼンボロン酸を用いる以外
は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記化合物を得
る。 ２５ｂ／ メタンスルホン酸２−(３',５'−ジクロロビ
フェニル−４−イル)エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代
わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例１ｃに
記載の方法に従って標記化合物を得る。 ２５ｃ／ １−[２−(３',５'−ジクロロビフェニル−
４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２
００−２０２℃。
【０１０５】実施例２６ １−[２−(２',４'−ジクロロビフェニル−４−イル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３,５−ジクロロベンゼンボロン酸の代わりに２,４−ジ
クロロベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２５に
記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２０４−
２０６℃。
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３,５−ジクロロベンゼンボロン酸の代わりに２,４−ジ
クロロベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２５に
記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２０４−
２０６℃。
【０１０６】実施例２７ １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２７ａ／ (２−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 ３−クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン
酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従っ
て、標記化合物を固体の形態で得、これを酢酸エチルか
ら結晶化する。融点＝１０３−１０５℃。 ２７ｂ／ １−[(２−クロロビフェニル−４−イル)ア
セチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)ピペリジン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
に前記工程の化合物を用いる以外は、実施例２３ｄに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝４６−４９
℃。 ２７ｃ／ １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−[(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)アセチ
ル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)ピペリジンの代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従
って標記化合物を得る。融点＝２１０−２１２℃。
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２７ａ／ (２−クロロビフェニル−４−イル)酢酸 ３−クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン
酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従っ
て、標記化合物を固体の形態で得、これを酢酸エチルか
ら結晶化する。融点＝１０３−１０５℃。 ２７ｂ／ １−[(２−クロロビフェニル−４−イル)ア
セチル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)ピペリジン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
に前記工程の化合物を用いる以外は、実施例２３ｄに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝４６−４９
℃。 ２７ｃ／ １−[２−(２−クロロビフェニル−４−イ
ル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−[(２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)アセチ
ル]−４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチルフ
ェニル)ピペリジンの代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従
って標記化合物を得る。融点＝２１０−２１２℃。
【０１０７】実施例２８ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−２−メ
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２８ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロ
ピオン酸エチル ４−ブロモフェニル酢酸エチル７.５g（３１ミリモル）
をＤＭＦ １２０mlに溶解させ、水素化ナトリウム２.５
g（油中６０％分散物）をゆっくりと添加する。該混合
物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１０℃に冷却し、
ヨウ化メチル４.１ml（６１ミリモル）を添加し、該混
合物を室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物を
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製
生成物を、溶離液として９５／５のシクロヘキサン／酢
酸混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。 ２８ｂ／ ２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−
２−メチルプロピオン酸 窒素雰囲気下、前記工程の生成物２.１８g（８ミリモ
ル）、３−クロロベンゼンボロン酸１.３８g（８.８ミ
リモル）、重炭酸ナトリウム２.７６g（２０ミリモ
ル）、テトラブチルアンモニウムブロミド２.５８g（８
ミリモル）および酢酸パラジウム４０mgの水１１ml中混
合物を７０℃で３時間加熱する。冷却後、酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下、溶媒を留去する。粗製反応生成物を、溶離
液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して、標記酸のエチルエステル１.８
５gを得る。この生成物をメタノール１４ml中の水酸化
カリウム０.７gと混合し、該混合物を８０℃で３時間加
熱する。溶媒を留去し、残留物を水中に注ぐ。該混合物
を１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。次いで、塩化メチレンで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下、溶媒を留去する。得られた固体をヘキサン／酢
酸エチル混合物から結晶化して、白色固体の形態で標記
化合物１gを得る。融点＝１４５−１４６℃。 ２８ｃ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イ
ル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
に前記工程の化合物を用いる以外は、実施例２３ｄ、２
３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って標記化合物を得
る。融点＝２１５−２１７℃。
チルプロピル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ２８ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロ
ピオン酸エチル ４−ブロモフェニル酢酸エチル７.５g（３１ミリモル）
をＤＭＦ １２０mlに溶解させ、水素化ナトリウム２.５
g（油中６０％分散物）をゆっくりと添加する。該混合
物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１０℃に冷却し、
ヨウ化メチル４.１ml（６１ミリモル）を添加し、該混
合物を室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物を
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製
生成物を、溶離液として９５／５のシクロヘキサン／酢
酸混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。 ２８ｂ／ ２−(３'−クロロビフェニル−４−イル)−
２−メチルプロピオン酸 窒素雰囲気下、前記工程の生成物２.１８g（８ミリモ
ル）、３−クロロベンゼンボロン酸１.３８g（８.８ミ
リモル）、重炭酸ナトリウム２.７６g（２０ミリモ
ル）、テトラブチルアンモニウムブロミド２.５８g（８
ミリモル）および酢酸パラジウム４０mgの水１１ml中混
合物を７０℃で３時間加熱する。冷却後、酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下、溶媒を留去する。粗製反応生成物を、溶離
液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して、標記酸のエチルエステル１.８
５gを得る。この生成物をメタノール１４ml中の水酸化
カリウム０.７gと混合し、該混合物を８０℃で３時間加
熱する。溶媒を留去し、残留物を水中に注ぐ。該混合物
を１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。次いで、塩化メチレンで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下、溶媒を留去する。得られた固体をヘキサン／酢
酸エチル混合物から結晶化して、白色固体の形態で標記
化合物１gを得る。融点＝１４５−１４６℃。 ２８ｃ／ １−[２−(３'−クロロビフェニル−４−イ
ル)−２−メチルプロピル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
に前記工程の化合物を用いる以外は、実施例２３ｄ、２
３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って標記化合物を得
る。融点＝２１５−２１７℃。
【０１０８】実施例２９ １−[２−(２−フルオロビフェニル−４−イル)プロピ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
にフルルビプロフェンを用いる以外は、実施例２３ｄ、
２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って、標記化合物
を得る。融点１８１−１８３℃（遊離塩基）；融点＝２
０４−２０６℃（塩酸塩）。
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸の代わり
にフルルビプロフェンを用いる以外は、実施例２３ｄ、
２３ｅおよび２３ｆに記載の方法に従って、標記化合物
を得る。融点１８１−１８３℃（遊離塩基）；融点＝２
０４−２０６℃（塩酸塩）。
【０１０９】実施例３０ １−[２−(４−メトキシビフェニル−３−イル)エチル]
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および１−[２−
(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン ４−メトキシビフェニル１１.５g（０.０６５２モ
ル）、ジクロロエタン５０mlおよび臭化ブロモアセチル
５.４２g（０.０６２５モル）を混合する。該混合物を
−１０℃に冷却し、三塩化アルミニウム９.３g（０.０
７０モル）を添加する。該混合物を−１０℃で２時間撹
拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、二相を分離し、水性相
を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、粗製生成物
を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。３−ブロモアセチル−
４−メトキシビフェニルおよび４'−ブロモアセチル−
４−メトキシビフェニル異性体の７２：２５混合物から
なるＲｆ≒０.３のフラクションを単離する。トリフル
オロ酢酸１１.６mlおよびトリエチルシラン５.８ml中の
前記異性体混合物５.８g（０.０１９モル）を３時間還
流させる。該混合物を氷中に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去す。残留物をブタノール１６０
mlと混合し、４−(３−トリフルオロメルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン５.１g（０.０１９
モル）および炭酸カリウム５.９g（０.０４２７モル）
を添加する。該混合物を６時間還流させ、形成された塩
を濾過し、減圧下、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチ
ルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。Ｒｆ≒０.５のフラク
ションを単離する（薄層クロマトグラフィー；溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。わずかに高い
Ｒｆを有する生成物は、１−[２−(４−メトキシビフェ
ニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンに相
当し、塩酸のエチルエーテル中飽和溶液でこの塩酸塩を
製造する。０.９gを得る。融点＝１８５−１８７℃（ア
セトンから結晶化）。１−[２−(４'−メトキシビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンに相
当するわずかに低いＲｆを有する生成物を固体形態でイ
ソプロピルエーテルから単離する。融点＝１２０−１２
３℃。
−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および１−[２−
(４'−メトキシビフェニル−４−イル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン ４−メトキシビフェニル１１.５g（０.０６５２モ
ル）、ジクロロエタン５０mlおよび臭化ブロモアセチル
５.４２g（０.０６２５モル）を混合する。該混合物を
−１０℃に冷却し、三塩化アルミニウム９.３g（０.０
７０モル）を添加する。該混合物を−１０℃で２時間撹
拌し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、二相を分離し、水性相
を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、粗製生成物
を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。３−ブロモアセチル−
４−メトキシビフェニルおよび４'−ブロモアセチル−
４−メトキシビフェニル異性体の７２：２５混合物から
なるＲｆ≒０.３のフラクションを単離する。トリフル
オロ酢酸１１.６mlおよびトリエチルシラン５.８ml中の
前記異性体混合物５.８g（０.０１９モル）を３時間還
流させる。該混合物を氷中に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを、pＨが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去す。残留物をブタノール１６０
mlと混合し、４−(３−トリフルオロメルフェニル)−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン５.１g（０.０１９
モル）および炭酸カリウム５.９g（０.０４２７モル）
を添加する。該混合物を６時間還流させ、形成された塩
を濾過し、減圧下、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチ
ルと混合し、該混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。Ｒｆ≒０.５のフラク
ションを単離する（薄層クロマトグラフィー；溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。わずかに高い
Ｒｆを有する生成物は、１−[２−(４−メトキシビフェ
ニル−３−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンに相
当し、塩酸のエチルエーテル中飽和溶液でこの塩酸塩を
製造する。０.９gを得る。融点＝１８５−１８７℃（ア
セトンから結晶化）。１−[２−(４'−メトキシビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンに相
当するわずかに低いＲｆを有する生成物を固体形態でイ
ソプロピルエーテルから単離する。融点＝１２０−１２
３℃。
【０１１０】実施例３１ １−[２−(４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 実施例３０に従って製造した１−[２−(４'−メトキシ
ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ
ン０.５g（１.１４ミリモル）を酢酸中３３％臭化水素
酸３.５mlに溶解させ、該溶液を３.５時間還流する。次
いで、氷中に注ぎ、該混合物に濃水酸化アンモニウム溶
液を添加し、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を水
で洗浄し、乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。塩酸のエチルエーテル
中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記生成物０.４３gを
得、これを９５％エタノールから結晶化する。融点＝２
４８−２５４℃。
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 実施例３０に従って製造した１−[２−(４'−メトキシ
ビフェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジ
ン０.５g（１.１４ミリモル）を酢酸中３３％臭化水素
酸３.５mlに溶解させ、該溶液を３.５時間還流する。次
いで、氷中に注ぎ、該混合物に濃水酸化アンモニウム溶
液を添加し、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を水
で洗浄し、乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液として７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。塩酸のエチルエーテル
中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記生成物０.４３gを
得、これを９５％エタノールから結晶化する。融点＝２
４８−２５４℃。
【０１１１】実施例３２ １−[２−(４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニ
ル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸
塩 実施例３１の生成物（遊離塩基）４００ml（０.９ミリ
モル）、ＤＭＳＯ ５mlおよび６０％水素化ナトリウム
４９mgの混合物を室温で２時間撹拌する。ヨウ化カリウ
ム４６mgおよび１−ブロモ酪酸エチル０.１７ml（１ミ
リモル）を添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液として８／２のシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって精製する。塩酸のエチ
ルエーテル／イソプロパノール混合物中飽和溶液で塩酸
塩を製造して、標記化合物を得る。融点＝２４２−２４
７℃。
ル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチル
フェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸
塩 実施例３１の生成物（遊離塩基）４００ml（０.９ミリ
モル）、ＤＭＳＯ ５mlおよび６０％水素化ナトリウム
４９mgの混合物を室温で２時間撹拌する。ヨウ化カリウ
ム４６mgおよび１−ブロモ酪酸エチル０.１７ml（１ミ
リモル）を添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液として８／２のシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーに付すことによって精製する。塩酸のエチ
ルエーテル／イソプロパノール混合物中飽和溶液で塩酸
塩を製造して、標記化合物を得る。融点＝２４２−２４
７℃。
【０１１２】実施例３３ １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−４−(３−
トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン・塩酸塩 ３３ａ／ ２−(ビフェニル−３−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エステルの代わりに３−ブロモフェネチルア
ルコールを用い、３−クロロベンゼンベロン酸の代わり
にベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝５８−６０
℃。 ３３ｂ／ ｐ−トルエンスルホン酸２−(ビフェニル−
３−イル)エチル ピリジン５ml中の前記工程の生成物０.７g（３.５ミリ
モル）および塩化トシル１g（５.２ミリモル）を室温で
一夜撹拌する。該混合物を１Ｎ塩酸溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液
で洗浄する。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、蒸発させる。残留物を、溶離液として９／１の、次
いで、８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製して、油状物の形態で標記化合物を得
る。 ３３ｃ／ １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１
９１−１９２℃。
トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン・塩酸塩 ３３ａ／ ２−(ビフェニル−３−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エステルの代わりに３−ブロモフェネチルア
ルコールを用い、３−クロロベンゼンベロン酸の代わり
にベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝５８−６０
℃。 ３３ｂ／ ｐ−トルエンスルホン酸２−(ビフェニル−
３−イル)エチル ピリジン５ml中の前記工程の生成物０.７g（３.５ミリ
モル）および塩化トシル１g（５.２ミリモル）を室温で
一夜撹拌する。該混合物を１Ｎ塩酸溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液
で洗浄する。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、蒸発させる。残留物を、溶離液として９／１の、次
いで、８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製して、油状物の形態で標記化合物を得
る。 ３３ｃ／ １−[２−(ビフェニル−３−イル)エチル]−
４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１
９１−１９２℃。
【０１１３】実施例３４ １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−４
−イル)エチル］−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３４ａ／ ２−(３'−クロロ−４−フルオロビフェニル
−４−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エチルの代わりに２−(ｐ−ブロモフェニル)
エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の代わ
りに３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸を用い
る以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ３４ｂ／ メタンスルホン酸２−(３'−クロロ−４−フ
ルオロビフェニル−４−イル)エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代
わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例１に記
載の方法に従って標記化合物を得る。 ３４ｃ／ １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２
１８−２２０℃。
−イル)エチル］−４−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３４ａ／ ２−(３'−クロロ−４−フルオロビフェニル
−４−イル)エタノール (３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)酢酸エチルの代わりに２−(ｐ−ブロモフェニル)
エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の代わ
りに３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸を用い
る以外は、実施例２３ｂに記載の方法に従って標記化合
物を得る。 ３４ｂ／ メタンスルホン酸２−(３'−クロロ−４−フ
ルオロビフェニル−４−イル)エチル ２−(４−イソブチルフェニル)プロピルアルコールの代
わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例１に記
載の方法に従って標記化合物を得る。 ３４ｃ／ １−[２−(３'−クロロ−４'−フルオロビフ
ェニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメ
チルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝２
１８−２２０℃。
【０１１４】実施例３５ １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３５ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジメト
キシエタン ４−ブロモアセトフェノン２g（０.０１モル）、オルト
ギ酸トリメチル５.６ml、メタノール５.６mlおよびアン
バーライト（ＡmberliteR）ＩＲ １２０ ０.６７gの混
合物を３時間還流させる。冷却後、セライト上で濾過
し、濾過した溶液を蒸発させて、油状物の形態で標記生
成物２.４gを得る。 ３５ｂ／ ２,２−ジメトキシ−２−(２'−トリフルオ
ロメチルビフェニル−４−イル)エタン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸エチルの
代わりに前記工程の生成物を用い、３−クロロベンゼン
ボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルベ
ンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の
方法に従って標記化合物を得る。 ３５ｃ／ ４−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセ
トフェノン ０℃で、前記工程の生成物４.６g（０.０１０５モル）
の塩化メチレン４ml中溶液にトリフルオロ酢酸４mlおよ
び水４mlの溶液を添加する。該混合物を室温で２時間撹
拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を
乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成
物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製して、標記生成物１.９７g
を得る。 ３５ｄ／ α−ブロモ−４−(２−トリフルオロメチル
フェニル)アセトフェノン ０℃で、前記工程の生成物１.９７g（７.５ミリモル）
のメタノール５.４ml中溶液に臭素０.３８ml（７.５ミ
リモル）を滴下する。該混合物を室温で３時間撹拌し、
溶媒を留去し、残留物を水と混合し、該混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記生成物２.３gを
得る。 ３５ｅ／ １−ブロモ−２−(２'−トリフルオロメチル
ビフェニル−４−イル)エタン 前記工程の生成物１.２g（３.５ミリモル）、トリフル
オロ酢酸４.４mlおよびトリエチルシラン２.３mlを混合
し、該混合物を３時間還流させる。次いで、濃水酸化ナ
トリウム溶液および氷からなる混合物中に注ぎ、該反応
媒体を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得
る。 ３５ｆ／ １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩
酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１に記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１７
６−１７８℃。
イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３５ａ／ ２−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジメト
キシエタン ４−ブロモアセトフェノン２g（０.０１モル）、オルト
ギ酸トリメチル５.６ml、メタノール５.６mlおよびアン
バーライト（ＡmberliteR）ＩＲ １２０ ０.６７gの混
合物を３時間還流させる。冷却後、セライト上で濾過
し、濾過した溶液を蒸発させて、油状物の形態で標記生
成物２.４gを得る。 ３５ｂ／ ２,２−ジメトキシ−２−(２'−トリフルオ
ロメチルビフェニル−４−イル)エタン (２,３'−ジクロロビフェニル−４−イル)酢酸エチルの
代わりに前記工程の生成物を用い、３−クロロベンゼン
ボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルベ
ンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例２３ｂに記載の
方法に従って標記化合物を得る。 ３５ｃ／ ４−(２−トリフルオロメチルフェニル)アセ
トフェノン ０℃で、前記工程の生成物４.６g（０.０１０５モル）
の塩化メチレン４ml中溶液にトリフルオロ酢酸４mlおよ
び水４mlの溶液を添加する。該混合物を室温で２時間撹
拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を
乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成
物を、溶離液として９／１のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製して、標記生成物１.９７g
を得る。 ３５ｄ／ α−ブロモ−４−(２−トリフルオロメチル
フェニル)アセトフェノン ０℃で、前記工程の生成物１.９７g（７.５ミリモル）
のメタノール５.４ml中溶液に臭素０.３８ml（７.５ミ
リモル）を滴下する。該混合物を室温で３時間撹拌し、
溶媒を留去し、残留物を水と混合し、該混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記生成物２.３gを
得る。 ３５ｅ／ １−ブロモ−２−(２'−トリフルオロメチル
ビフェニル−４−イル)エタン 前記工程の生成物１.２g（３.５ミリモル）、トリフル
オロ酢酸４.４mlおよびトリエチルシラン２.３mlを混合
し、該混合物を３時間還流させる。次いで、濃水酸化ナ
トリウム溶液および氷からなる混合物中に注ぎ、該反応
媒体を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得
る。 ３５ｆ／ １−[２−(２'−トリフルオロメチルビフェ
ニル−４−イル)エチル]−４−(３−トリフルオロメチ
ルフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン・塩
酸塩 メタンスルホン酸２−(４−イソブチルフェニル)プロピ
ルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例
１に記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１７
６−１７８℃。
【０１１５】実施例３６ １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エチル]−４
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３６ａ／ １,２−ジイソブチルベンゼン 窒素雰囲気下、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ
中２Ｍ溶液に１,２−ジフタルアルデヒド９.４g（０.０
７モル）のＴＨＦ ３０ml中溶液を滴下する。次いで、
該混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和
溶液中に注ぎ、減圧下、ＴＨＦを留去し、残留物をエチ
ルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし
て７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに
よって精製する。得られたジオールを無水エタノール１
１０mlに溶解させ、９６％硫酸５mlおよび１０％Ｐd／
Ｃ ０.６７gを添加する。該混合物を大気圧および室温
で水素添加する。理論値の水素が消費された後（約７時
間）、触媒を濾過し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルと混合し、該混合物を重炭酸塩水溶液で、次いで、水
で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し
て、油状物の形態で標記化合物３.９gを得る。 ３６ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジイソブチルフェ
ニル)エタン イソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例４ａに記載の方法に従って標記化合物
を得る。 ３６ｃ／ １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エタンの代
わりに前記工程の生成物を用い、得られた塩基を塩酸の
代わりにシュウ酸で処理する以外は、実施例４ｂに記載
の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１７５−１７
８℃。
−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３６ａ／ １,２−ジイソブチルベンゼン 窒素雰囲気下、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ
中２Ｍ溶液に１,２−ジフタルアルデヒド９.４g（０.０
７モル）のＴＨＦ ３０ml中溶液を滴下する。次いで、
該混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和
溶液中に注ぎ、減圧下、ＴＨＦを留去し、残留物をエチ
ルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし
て７／３のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに
よって精製する。得られたジオールを無水エタノール１
１０mlに溶解させ、９６％硫酸５mlおよび１０％Ｐd／
Ｃ ０.６７gを添加する。該混合物を大気圧および室温
で水素添加する。理論値の水素が消費された後（約７時
間）、触媒を濾過し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルと混合し、該混合物を重炭酸塩水溶液で、次いで、水
で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し
て、油状物の形態で標記化合物３.９gを得る。 ３６ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジイソブチルフェ
ニル)エタン イソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例４ａに記載の方法に従って標記化合物
を得る。 ３６ｃ／ １−[２−(３,４−ジイソブチルフェニル)エ
チル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(４−イソブチルフェニル)エタンの代
わりに前記工程の生成物を用い、得られた塩基を塩酸の
代わりにシュウ酸で処理する以外は、実施例４ｂに記載
の方法に従って標記化合物を得る。融点＝１７５−１７
８℃。
【０１１６】実施例３７ １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチル]−４−
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３７ａ／ １,２−ジプロピルベンゼン １,２−ジフタルアルデヒドの代わりに１,２−ジカルボ
キシアルデヒドを用いる以外は、実施例３６ａに記載の
方法に従って標記化合物を得る。 ３７ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジプロピルフェニ
ル)エタン １,２−ジイソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生
成物を用いる以外は、実施例３６ｂに記載の方法に従っ
て標記化合物を得る。 ３７ｃ／ １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(３,４−ジイソプロピルフェニル)エ
タンの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施
例３６ｃに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点
＝１８０−１８２℃。
(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン・シュウ酸塩 ３７ａ／ １,２−ジプロピルベンゼン １,２−ジフタルアルデヒドの代わりに１,２−ジカルボ
キシアルデヒドを用いる以外は、実施例３６ａに記載の
方法に従って標記化合物を得る。 ３７ｂ／ １−ブロモ−２−(３,４−ジプロピルフェニ
ル)エタン １,２−ジイソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生
成物を用いる以外は、実施例３６ｂに記載の方法に従っ
て標記化合物を得る。 ３７ｃ／ １−[２−(３,４−ジプロピルフェニル)エチ
ル]−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−(３,４−ジイソプロピルフェニル)エ
タンの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施
例３６ｃに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点
＝１８０−１８２℃。
【０１１７】実施例３８ １−[２−(４−シクロヘキシルフェニル)エチル]−４−
(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニルの代わりに１−ブロ
モ−２−(４−シクロヘキシルフェニル)エタン（実施例
１９ａに従って製造した）を用いる以外は、実施例２２
ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。
(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン ４−(２−ブロモエチル)ビフェニルの代わりに１−ブロ
モ−２−(４−シクロヘキシルフェニル)エタン（実施例
１９ａに従って製造した）を用いる以外は、実施例２２
ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。
【０１１８】実施例３９ １−[２−(４−イソブチルフェニル)プロピル]−４−
(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンの代わりに４−(６−クロロピ
リダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
（実施例２２ｃに従って製造した）を用いる以外は、実
施例１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点
＝１８５−１９０℃。
(６−クロロピリダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジンの代わりに４−(６−クロロピ
リダ−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
（実施例２２ｃに従って製造した）を用いる以外は、実
施例１ｄに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点
＝１８５−１９０℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 41/48 Ｃ０７Ｃ 41/48 43/174 43/174 51/353 51/353 57/58 57/58 67/343 67/343 69/65 69/65 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 // Ａ６１Ｋ 31/4418 Ａ６１Ｋ 31/4418 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/28 25/28 35/00 35/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ロサンナ・カルダモーネ イタリア、イ−22100コモ、ヴィア・ア ル・ロッコロ５チ番 (72)発明者 ジャクリーヌ・フールニエ フランス、エフ−31830プレーザンス−デ ュ−トゥーシュ、リュ・ドゥ・ビラゼル (72)発明者 ウムベルト・グッツィ イタリア、イ−20148ミラノ、ヴィア・ド ン・ニョッキ28番 (72)発明者 アレッサンドラ・イエルミーニ イタリア、イ−21010アルサゴ・セプリオ、 ヴィア・ボッカッチオ10番
Claims (7)
- 【請求項１】 水性媒体中、パラジウム塩、強塩基およ
び相転移剤の存在下、式(ｗ)： 【化１】 ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｌ'は、離脱基である］で示される化合物を式Ｘ'−
Ｂ(ＯＨ)2［式中、Ｘ'は、下記定義と同じである］で示
されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴とす
る、式(ｔ)： 【化２】 ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｘ'は、所望により、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)
アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ
4)アシルアミノ、カルボキシル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルアミノカルボニル、アミノ(Ｃ1−Ｃ
4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはハロ
ゲノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルによって一置換または多置換さ
れていてもよいフェニルである］で示される化合物の製
造方法。 - 【請求項２】 水性媒体中、パラジウム塩、強塩基およ
び相転移剤の存在下、式(ｗ')： 【化３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＧは、下記定義と同じで
あり、Ｌ'は、請求項１における(ｗ)についての定義と
同じである］で示される化合物を式Ｘ'−Ｂ(ＯＨ)2［式
中、Ｘ'は、下記定義と同じである］で示されるベンゼ
ンボロン酸と反応させることを特徴とする、式(ｔ')： 【化４】 ［式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルもしく
はＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルコ
キシ基であり、Ｒ3およびＲ4は、各々、水素または(Ｃ1
−Ｃ3)アルキルであり、Ｘ'は、請求項１における(ｔ)
についての定義と同じであり、Ｇは、カルボキシル基ま
たは基Ｌ−ＣＨ2−である（ここで、Ｌは、離脱基であ
る）］で示される化合物の製造方法。 - 【請求項３】 離脱基Ｌ'が臭素またはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシ基である請求項１または２記載の
方法。 - 【請求項４】 用いられるパラジウム塩が酢酸パラジウ
ムである請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 用いられる強塩基が水酸化アルカリ金属
および炭酸アルカリ金属から選択される請求項１〜４の
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 相転移剤がハロゲン化テトラアルキルア
ンモニウムである請求項１〜５のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項７】 反応が３０℃と還流温度との間の温度で
行われる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
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