MXPA04001206A

MXPA04001206A - Composiciones y metodos para prevenir el abuso de opioides.

Info

Publication number: MXPA04001206A
Application number: MXPA04001206A
Authority: MX
Inventors: D Colucci Robert
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2004-07-08
Also published as: EP1414413A1; CA2455420A1; BR0212020A; WO2003013476B1; IL160217A0; DE20220917U1; JP2005500364A; HUP0401344A2; WO2003013476A1; KR20040025741A

Abstract

Metodos y composiciones para prevenir el abuso de formas de dosis, que comprende un analgesico opioide u otro farmaco que puede estar sujeto a abuso, y cuando menos un agente aversivo en una cantidad efectiva para impedir que un abusador administre por via intravenosa, intranasal u oral una forma intervenida de la forma de dosis.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA PREVENIR EL ABUSO DE OPIOIDES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los analgésicos opioides a veces están sujetos a abuso. Típicamente, una dosis particular de analgésicos opioides puede ser más potente al administrarse por vía parentérica, en comparación , a la misma dosis administrada oralmente. Por consiguiente, una modalidad popular de abuso de las formulaciones orales de analgésicos opioides implican la extracción del opioide de la ' forma de dosis, y luego inyectar el opioide (utilizando cualquier vehículo "adecuado" para inyección) para que el individuo se drogue. Además, se pueden intervenir ciertas formulaciones, para extraer el agonista opioide contenido en éstas y tener fácil acceso a éste para su uso ilícito. Por ejemplo, una formulación de agonista opioide de liberación controlada puede molerse para proporcionar el opioide contenido en ésta, para liberación inmediata al administrarse por vía oral o nasal. Una formulación de opioides también puede prestarse a abusos administrando más - de lo que se utiliza como dosis recetada del fármaco. Los antagonistas opioides se han combinado con ciertos agonistas opioides para prevenir el abuso parentérico de los agonistas opioides. En la técnica anterior, la combinación de pentazocina y naloxona fue utilizada en tabletas disponibles en los Estados Unidos, comercialmente disponibles como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop .. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina de liberación inmediata, equivalente 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0.5 mg de base. Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el manejo de dolor severo desde 1978 (Valoron®N, Goedecke) . En 1991 se introdujo una combinación fija de buprenorfina y naloxona en Nueva Zelanda (Temgesic®Nx, Reckit & Colman) para el tratamiento del dolor. Purdue Pharma L.P. ha comercializado en la actualidad analgésicos opioides de liberación sostenida en formas de dosis que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de clorhidrato de oxicodona, bajo el nombre comercial OxyContin®. Las Patentes de los EE.UU. Nos. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 y 5,656,295 revelan formulaciones de oxicodona de liberación sostenida. Las Patentes de los EE.UU. Nos. 4,769,372 y 4,785,000 emitidas para Kreek tienen el propósito de describir métodos de tratamiento para pacientes que sufren de dolor crónico o tos crónica, sin provocar dismotilidad intestinal, administrando de 1 a 2 unidades de dosis que comprenden entre 1.5 a aproximadamente 100 mg de analgésico o antitusivo opioide, y de entre 1 a' aproximadamente 18 mg de un antagonista opioide que posee poca o ninguna actividad antagonista al administrarse oralmente, de 1 a 5 veces diarias . La Patente de los EE.UU. No. 6,228,863 emitida para Palermo y colaboradores describe composiciones y métodos para prevenir el abuso de formas de dosis de opioides. La Patente WO 99/32119 emitida para Kaiko y colaboradores describe composiciones y métodos para prevenir el abuso de formas de dosis de opioides. La Patente de los EE.UU. No. 5,472,943 emitida para Crain y colaboradores tiene el propósito de describir métodos para aumentar la potencia analgésica de los agonistas opioides de acción bimodal, administrando el agonista con un antagonista opioide. La Patente de los EE.UU. No. 3,980,766 emitida para Shaw y colaboradores está relacionada con fármacos adecuados para terapia en el tratamiento de adicción a fármacos narcóticos mediante uso oral, por ejemplo metadona, formulada para prevenir el abuso por inyección mediante la concentración del componente activo en solución acuosa al incorporarse en una forma de dosis sólida o tableta de este fármaco en un sólido ingerible, que posee propiedades de espesamiento, que causan un rápido incremento en la viscosidad cuando se concentra una solución acuosa de éste. No obstante, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento seguro y efectivo del dolor con formas de dosis analgésicas opioides que estén menos sujetas a abuso que las actuales terapias . Todos los documentos citados en la presente, incluidos los anteriores, quedan incorporados en su totalidad a la presente por referencia, para cualquier propósito. OBJETOS Y SUMRRIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de analgésicos opioides, que esté sujeta a menos abuso parentérico que otras formas de dosis. Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de analgésicos opioides, que esté sujeta a menos abuso intranasal que otras formas de dosis . Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de analgésicos opioides, que esté sujeta a menos abuso oral que otras formas de dosis. Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una forma de dosis oral de analgésicos opioides que esté sujeta a menos desviación que otras formas de dosis. Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un método para tratar, el dolor en pacientes humanos con una forma de dosis oral de analgésicos opioides, y al mismo tiempo reducir el potencial de abuso de la forma de dosis. Es un objeto de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un método para fabricar una forma de dosis oral de un analgésico opioide tal que tenga menos potencial de abuso. Estos y otros objetos se obtienen con la presente invención, que está dirigida en parte a una forma de dosis oral que comprende analgésicos opioides; y cuando menos un agente aversivo para reducir el abuso de los analgésicos opioides . En ciertas modalidades de la presente invención, las formas de dosis oral de la presente invención comprenden analgésicos opioides y un agente o agentes aversivos como componentes de la forma de dosis que ayudan a impedir el abuso oral, por inyección o por inhalación disminuyendo lo "atractivo" de la forma de dosis para un abusador potencial. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis comprende un agente aversivo como agentes amargos para desalentar en el abusador la intervención de la forma de dosis, y posteriormente inhalar o tragar la forma de dosis intervenida. Preferiblemente, el agente amargo es liberado cuando se interviene en la forma de dosis, y proporciona un sabor desagradable para el abusador al inhalar o tragar la forma de dosis intervenida.

En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis comprende un agente aversivo como irritantes, para desalentar en el abusador la intervención de la forma de dosis para luego inhalar, inyectar o tragar la forma de dosis intervenida. Preferiblemente, el irritante se libera cuando se interviene la forma de dosis, y proporciona un efecto de ardor o irritación para el abusador cuando éste inhala, inyecta o traga la forma de dosis intervenida. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis comprende un agente aversivo como agentes gelificantes para impedir que el abusador intervenga la forma de dosis para luego inhalar, inyectar o tragar la forma de dosis intervenida. Preferiblemente, el agente gelificante se libera cuando se interviene la forma de dosis y proporciona una cualidad similar a un gel a la forma de dosis intervenida, que frena la absorción del analgésico opioide, de forma que el abusador tiene menos posibilidades de "drogarse" rápidamente. En ciertas modalidades preferidas, cuando se interviene y se expone a una pequeña cantidad (es decir, menos de uno 10 mi) de un liquido acuoso (por ejemplo agua) , la forma de dosis será inadecuada para inyección o inhalación. Al añadir el liquido acuoso, la forma de dosis intervenida se hace espesa y viscosa, haciéndola inadecuada para inyección. El término "inadecuada para inyección" queda definido para propósitos de la presente invención con el significado de que se tendrían grandes dificultades para inyectar la forma de dosis (es decir, debido al dolor al administrarla o la dificultad de empujar la forma de dosis a través de una jeringa) debido a la viscosidad impartida a la forma de dosis. En ciertas modalidades, el agente gelificante está presente en tal cantidad en la forma de dosis, que intentar evaporar (mediante la aplicación de calor) una mezcla acuosa de la forma de dosis, con el fin de producir una concentración más elevada del agente terapéutico, produce una sustancia altamente viscosa inadecuada para inyectarse. Al inhalar nasalmente la forma de dosis intervenida, el agente gelificante puede convertirse en gel, como al administrarla a los pasajes nasales debido a la humedad de las membranas mucosas. Esto también hace que las formulaciones sean aversivas a la administración nasal, puesto que el gel se pega al pasaje nasal y reduce al mínimo la absorción de la sustancia de la que se pretende abusar. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis comprende una combinación de alguno o todos los agentes aversivos anteriormente mencionados (es decir, un agente amargo, un irritante o un agente gelificante) para desalentar al abusador que intervenga la forma de dosis para luego inhalar, inyectar o tragar la forma de dosis intervenida. Las modalidades específicamente contempladas incluyen agentes amargos; agentes gelificantes; irritantes; agente amargo y agente gelificante agente amargo e irritante; agente gelificante e irritante; y agente amargo, agente gelificante e irritante. En ciertas modalidades de la presente invención, el un agente aversivo presente en la forma de dosis está presente en una forma esencialmente no liberable (es decir, "aislada") cuando la forma de dosis se administra intacta, según las instrucciones. Preferiblemente, dado que el agente aversivo está presente en la forma de dosis en forma esencialmente no. liberable, esencialmente no se libera en el tracto gastrointestinal cuando la forma de dosis se administra intacta oralmente. En otras modalidades, el agente aversivo puede no estar "aislado" como se reveló anteriormente, donde el agente aversivo no se libera, o se libera mínimamente, desde una forma de dosis intacta, sino que puede tener una liberación modificada o sostenida para no desechar el agente aversivo en una sección particular del tracto gastrointestinal, por ejemplo el estómago, donde podría causar un efecto indeseado como irritación excesiva. El agente aversivo puede combinarse con un vehículo entérico para retardar su liberación o combinarse con un vehículo para proporcionar una liberación sostenida del agente aversivo. No obstante, queda contemplado en la presente invención que el agente aversivo preferiblemente no tenga efecto secundario alguno (es decir, efecto secundario gastrointestinal) aún si la totalidad del agente aversivo se libera inmediatamente al administrarse por via oral una forma de dosis intacta de conformidad con sus instrucciones . El agente aversivo también puede estar en la forma de dosis en forma liberable o forma no liberable, en cualquier combinación. Por ejemplo, una forma de dosis puede contener un agente amargo, irritante y gelificante o combinaciones de estos en forma liberable y forma no liberable como se revela en la Solicitud de EE.UU. titulada "Formulaciones farmacéuticas que contienen agonista opioide, antagonista liberable y antagonista aislado" registrada ' el 6 de agosto de 2002, cuya revelación se incorpora a la presente en su totalidad por referencia. El término "agente aversivo" queda definido para propósitos de la presente invención como un agente amargo, un irritante, un agente gelificante o combinaciones de estos. El término "intervención" significa cualquier manipulación mediante dispositivos mecánicos, térmicos o químicos que cambien las propiedades físicas de la forma de dosis, es decir, liberar el agonista opioide para liberación inmediata si está en forma de liberación sostenida, o hacer disponible el agonista opioide a usos inapropiados como administración por ruta alternativa, es decir, parenterica. La intervención puede ser, por ejemplo, mediante molido, corte, pulverizado, masticado, disolución en un solvente, calentamiento (es decir, mayor a 45°C), o cualquier combinación de éstos . El término "forma esencialmente no liberable" se refiere para propósitos de la presente invención a un agente aversivo que no se libera o esencialmente no se libera a una hora tras la forma de dosis intacta que contiene tanto el agonista opioide como el antagonista opioide que se administra oralmente (es decir, sin que se haya intervenido en ésta) . El agente aversivo en forma esencialmente no liberable puede prepararse de conformidad con las enseñanzas de la Solicitud de los EE.UU. No. de Serie 09/781,081, titulada "Formulaciones orales resistentes a la intervención de agonistas opioides", registrada el 8 de febrero de 2001, cuya revelación se incorpora en su totalidad a la presente por referencia, que describe una forma de dosis 'que comprende un antagonista opioide en forma esencialmente no liberable. Para propósitos de la presente invención, la cantidad liberada tras la administración oral de la forma de dosis intacta puede medirse in vitro mediante la disolución a una hora de la forma de dosis en 900 mi de fluido gástrico simulado utilizando un aparato USP tipo II (de paletas) a 75 RPM a 37 °C. Esta forma de dosis también se designa como comprendiendo un "agente aversivo aislado". Esta forma de dosis también se describe comprendiendo un "agente aversivo aislado" dependiendo del agente o agentes que no se liberan, o esencialmente no se liberan. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la forma esencialmente no liberable del agente aversivo es resistente a laxantes (por ejemplo aceite mineral) utilizado para manejar el tránsito colónico retardado, y resistente a estados aclorhídricos . Preferiblemente, el agente aversivo no se libera o esencialmente no se libera, 4, 8, 12 o 24 horas tras la administración oral. . El término "efectividad analgésica" está definido para propósitos de la presente invención como una reducción satisfactoria en el dolor o su eliminación, junto con un nivel tolerable de efectos secundarios, determinados según el paciente humano. El término "liberación sostenida" queda definido para propósitos de la presente invención como la liberación del analgésico opioide en la forma de dosis oral a ritmo tal que las concentraciones (niveles) en sangre (es decir en plasma) quedan mantenidas dentro del rango terapéutico pero por debajo de los niveles tóxicos durante un lapso prolongado, por ejemplo de entre 12 a 24 horas en comparación a un producto de liberación inmediata. Preferiblemente la liberación sostenida es suficiente para proporcionar una una formulación de una o dos veces al día. El término "partículas" de antagonista opioide, tal y como se utiliza en la presente, se refiere a gránulos, esferoides, cuentas o esferas que comprenden el agente aversivo. En ciertas modalidades preferidas, las partículas de antagonista opioide son de entre 0.2 a 2 milímetros de diámetro, más preferiblemente de 0.5 a 2 milímetros de diámetro. El término "parentérico", tal y como se usa en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, ' intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal, técnicas de infusión u otros métodos de inyección conocidos en la técnica. El término "inhalado", tal y como se usa en la presente, incluye abuso trans-mucosal, trans-bronquial y trans-nasal . El término "agente amargo", tal y como se usa en la presente, incluye un compuesto utilizado para impartir un sabor o gusto amargo, etc., para un abusador que administra una forma de dosis intervenida de la presente invención. El término "irritante", tal. y como se usa en la presente, incluye un compuesto utilizado para impartir una sensación irritante o de ardor para un abusador que administra una forma de dosis intervenida de la presente invención. El término "agente gelificante", tal y como se usa en la presente, incluye un compuesto o composición utilizado para impartir una cualidad espesante o similar a gel a una forma de dosis intervenida al añadir humedad o liquido. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes aversivos de la presente invención son preferiblemente para utilizarse en relación a formas de dosis oral incluyendo analgésicos opioides, que proporcionan analgesia valiosa pero que pueden prestarse a abusos. Esto es particularmente cierto para productos de analgésicos opioides de liberación controlada que contienen una dosis grande de analgésico opioide destinado a liberarse durante un lapso en cada unidad de dosis. Los abusadores de fármacos típicamente toman un producto de liberación controlada y lo muelen, cortan, mastican, disuelven o calientan, extraen o de otro modo dañan el producto para que todo el contenido de la forma .de dosis quede disponible para absorción inmediata mediante inyección, inhalación o consumo oral. En ciertas modalidades, la presente invención comprende un método para prevenir o impedir el abuso de analgésicos opioides mediante la inclusión de cuando menos un agente aversivo en la forma de dosis con el analgésico opioide . En ciertas modalidades alternativas, la presente invención comprende un método para prevenir o impedir el abuso de fármacos además de analgésicos opioides que también pueden estar sujetos a abuso, incluyendo .cuando menos uno de los agentes aversivos descritos en la presente en una forma de dosis que comprende el fármaco distinto al analgésico opioide que está sujeto a abuso. En ciertas modalidades de la presente invención donde la forma de dosis incluye un agente aversivo que comprende un agente amargo, se pueden utilizar varios agentes amargos incluyendo, por ejemplo y sin limitación, aceites naturales, artificiales o sintéticos de sabor y aromáticos o aceites de sabor, oleorresinas y extractos derivados de planteas, hojas, flores, frutas, etcétera, y combinaciones de estos. Los aceites de sabores representativos y no limitantes incluyen aceite de menta verde, aceite de menta, aceite de eucalipto, aceite de nuez moscada, aceite de pimienta, macia, aceite de almendras amargas, mentol y similares. Los agentes amargos útiles pueden ser sabores frutales artificiales, naturales y sintéticos como aceites cítricos incluyendo limón, naranja, lima, toronja, esencias frutales, etcétera. Los agentes amargos adicionales incluyen derivados de sacarosa (por ejemplo octoacetato de sacarosa), derivados de clorosacarosa, sulfato de quinina y similares) . El agente amargo preferido para utilizarse en la presente invención es benzoato de denatonio NF-anhidro, que se vende con el nombre Bitrex™ (Macfarlan Smith Limited, Edimburgo, Reino Unido) . Con la inclusión de un agente amargo en la formulación, la ingesta de la forma de dosis intervenida produce un sabor amargo al inhalarse o administrarse por via oral, que en ciertas modalidades arruina o disminuye el placer de drogarse con la forma de dosis intervenida, y preferiblemente previene el abuso de la forma de dosis. Se puede añadir un agente amargo a la formulación en una cantidad de menos de 50% del peso, preferiblemente menos del 10% del peso, más preferiblemente menos del 5% del peso de la forma de dosis, y más preferiblemente en una cantidad de entre 0.1 a 1.0 del peso de la forma de dosis, dependiendo del agente amargo particular utilizado. Una forma de dosis que incluye un agente amargo preferiblemente desaliente el uso inapropiado de la forma de dosis intervenida, impartiendo un sabor o gusto desagradable a la forma de dosis intervenida. En ciertas modalidades de la presente invención donde la forma de dosis incluye un agente aversivo que comprende un irritante, se pueden utilizar varios irritantes incluyendo, por ejemplo y sin limitación, capsaicina, un análogo de capsaicina con propiedades de tipo similar a la capsaicina, y similares. Algunos análogos o derivados de capsaicina incluyen, por ejemplo y sin limitación, resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, guaiacilamida de heptanoilo, otras isobutilamidas o guaiacilamidas, dihidrocapsaicina, octiléster de homovanillilo, vanillilamida de nonanoilo u otros compuestos de la clase conocidos como vanilloidos . Resiniferatoxina se describe, por ejemplo, en la Patente de los EE.UU. No. 5,290,816 (Blumberg) emitida el Io de marzo de 1994. La Patente de los EE.UU. No. 4,812,446 (Brand) emitida el 14 de marzo de 1989 describe análogos de capsaicina y métodos para su preparación. Además, la Patente de los EE.UU. No. 4,424,205 (LaHann y colaboradores), emitida el 3 de enero de 1984, cita a "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances" de Newman, publicado en 1954, por su lista de análogos similares a capsaicina picantes. Ton y colaboradores, British Journal of Pharmacology, 10, pp. 175-182 (1955) discute acciones farmacológicas de capsaicina y sus análogos. Con la inclusión de un irritante (por ejemplo capsaicina) en la forma de dosis, cuando se interviene en la forma de dosis, la capsaicina imparte una cualidad de ardor o malestar al abusador, para preferiblemente desalentar la inhalación, inyección o administración oral de la forma de dosis intervenida, y preferiblemente para prevenir el abuso de la forma de dosis. Las composiciones adecuadas de capsaicina incluyen capsaicina (trans 8-metil-N-vanillil-6-noneamida) o análogos de ésta en una concentración de entre 0.00125% y 50% del peso, preferiblemente entre 1 a aproximadamente 7.5% del peso, y más preferiblemente entre el 1 y el 5% del peso de la forma de dosis.

En ciertas modalidades de la presente invención donde la forma de dosis incluye un agente aversivo que comprende un agente gelificante, -se pueden utilizar varios agentes gelificantes incluyendo, por ejemplo y sin limitación, azúcares o alcoholes derivados de azúcar, incluyendo manitol, sorbitol y similares, almidón y derivados de almidón, derivados de celulosa, como celulosa microcristalina, celulosa carboximetilica sódica, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragena, goma de tragacanto, goma de acacia, goma de guar, goma de xantano, pectina, gelatina, caolina, lecitina, silicato de aluminio magnésico, carbómeros y carbopoles, polivinilpirrolidona, glicol polietileno, óxido de polietileno, alcohol polivinilico, bióxido de sílice, surfactantes, sistemas mixtos de surfactantes y agentes humectantes, ¦ emulsificantes, otros materiales poliméricos, mezclas de estos, etc. En ciertas modalidades preferidas, el agente gelificante es goma de xantano. En otras modalidades preferidas, el agente gelificante de la presente invención es pectina. La pectina o sustancias pécticas útiles para la presente invención incluyen no sólo pectatos purificados o aislados sino también fuentes naturales de pectina cruda, como residuos de manzana, cítricos o remolacha que han sido sujetos, cuando es necesario, a esterificación o desesterificación, por ejemplo por álcalis o enzimas. Preferiblemente, las pectinas utilizadas en la presente invención se deriven de frutos cítricos como lima, limón, toronja o naranja. Con la inclusión de un agente ge] if.i cante en la forma de dosis, cuando la forma de dosis es intervenida, el agente gelificante preferiblemente imparte una cualidad similar al gel a la forma de dosis intervenida, que preferiblemente arruina o disminuye el placer de "drogarse" rápidamente con la forma de dosis intervenida debido a la consistencia similar a gel en contacto · con la membrana mucosa, y en ciertas modalidades, previene el abuso de la forma de dosis al minimizar la absorción, por ejemplo en los pasajes nasales. Se puede añadir un agente gelificante a la formulación en una proporción de agente gelificante contra agonista opioide de ' entre 1:40 a 40:1 del peso, preferiblemente de entre 1:1 a aproximadamente 30:1 del peso, y más preferiblemente de entre 2:1 a 10:1 del peso del agonista opioide. En ciertas modalidades alternativas, el agente gelificante puede estar presente en una proporción contra el agonista opioide de entre 1:15 a aproximadamente 15:1, preferiblemente en una proporción de entre 1:8 a aproximadamente 8:1, y más preferiblemente de entre 1:3 a 3:1 del peso del agonista opioide.

En otras ciertas modalidades, la forma de dosis forma un gel viscoso luego de intervenir la forma de dosis, disuelta en un liquido acuoso (entre 0.5 a aproximadamente 10 mi y preferiblemente de 1 a 5 mi), causando que la mezcla resultante tenga una viscosidad de cuando menos 10 cP. Más preferiblemente, la mezcla resultante tendrá una viscosidad de cuando menos 60 cP. En otras ciertas modalidades, la forma de dosis forma un gel viscoso luego de intervenir la forma de dosis, disuelta en un liquido acuoso (entre 0.5 a aproximadamente 10 mi y preferiblemente de 1 a 5 mi) y luego calentada (es decir, a más de 45° C) , causando que la mezcla resultante tenga una viscosidad de cuando menos 10 cP. Más preferiblemente, la mezcla resultante tendrá una viscosidad de cuando menos 60 cP. En ciertas modalidades, la forma de dosis pueden incluir uno o más de los agentes aversivos antes mencionados. Por razones de seguridad, la cantidad del agente amargo, irritante o agente gelificante en una formulación de la presente invención no debe ser tóxico para humanos.. En ciertas modalidades, el agente aversivo incluido en la forma de dosis puede ser en una forma esencialmente no liberable. Cuando el agente aversivo está en una forma esencialmente no liberable, la forma esencialmente no liberable del agente aversivo comprende un agente aversivo formulado con uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables, ' de forma que el agente aversivo no se libera, o esencialmente no se libera, durante su tránsito por el tracto gastrointestinal al administrarse por via oral de conformidad con las instrucciones, y cuando no ha sido intervenida. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma esencialmente no liberable del antagonista opioide es vulnerable a intervención mecánica, térmica o química, es decir, e intervención al moler, cortar, pulverizar, masticar o al disolver en un solvente en combinación con calor (es decir, más de 45 °C) de la forma de dosis oral. Si se interviene en ésta, la integridad de la forma esencialmente no liberable del agente aversivo se verá comprometida, y el agente aversivo podrá liberarse. En ciertas modalidades, cuando la forma de dosis se mastica, muele o disuelve y calienta en un solvente, la liberación del agente aversivo obstaculiza, impide o previene la administración de la forma de dosis intervenida por vía oral, intranasal, parenteral o sublingual. En modalidades preferidas, los agonistas opioides útiles en la presente invención incluyen, aunque no se limitan a, alfentanil, allilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di idrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato dedioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoeptazocina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentan l y derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, pirninodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, mezcla de cualquiera de los anteriores, sales de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas modalidades, la cantidad de agonista opioide en la composición opioide reivindicada puede ser de entre 75 ng a 750 mg. En ciertas modalidades preferidas, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, morfina, hidromorfina, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanil y derivados de éstos, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, o sales de éstos y mezclas de éstos. En ciertas modalidades preferidas, el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona. En modalidades donde el analgésico opioide comprende hidrocodona, las formas de dosis pueden incluir dosis analgésicas de entre 2 mg a aproximadamente 50 mg de bitrartrato de hidrocodona. En modalidades donde el analgésico opioide comprende hidromorfona, la forma de dosis puede incluir de entre 2 mg a aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En modalidades donde el analgésico opioide comprende morfina, las formas de dosis pueden incluir dosis analgésicas de entre 2.5 mg a aproximadamente 800 mg de sulfato de morfina, por peso. En modalidades donde el analgésico opioide comprende oxicodona, las formas de dosis pueden incluir dosis analgésicas de entre 2.5 mg a aproximadamente 320 mg de clorhidrato de oxicodona. La forma de dosis puede contener más de un analgésico opioide para proporcionar un efecto terapéutico. Alternativamente, la forma de dosis puede contener cantidades molarmente equivalentes de otras sales de los opioides útiles en la presente invención. La hidrocodona es un analgésico narcótico y antitusivo semisintético con múltiples acciones gastrointestinales y en el sistema nervioso central. Químicamente, hidrocodona es r 5^-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y también se le ' conoce como dihidrocodeinona. Al igual que otros opioides, hidrocodona puede crear hábito y producir farmacodependencia del tipo de morfina. En dosis excesiva, hidrocodona, al igual que otros derivados del opio, deprime la respiración. La hidrocodona oral también está disponible en Europa (Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) como agente antitusivo. En Alemania está también disponible una formulación parentérica como agente antitusivo. Para su uso como analgésico, bitartrato de hidrocodona está comercialmente disponible en los Estados Unidos únicamente como combinación fija con fármacos no opioides (por ejemplo ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etc . ) para aliviar el dolor moderado o moderadamente severo . Una forma común de dosis de hidrocodona es en combinación con acetaminofeno, y está comercialmente disponible como Lortab en los EE.UU. de UCB Pharma Inc en tabletas de hidrocodona/acetaminofeno de 2.5/500 mg, 5/500 mg, 7.5/500 mg y 10/500 mg. Las tabletas también están disponibles en una proporción de 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno; y 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona en combinación con aspirina se da en. forma de dosis oral a adultos generalmente de una a dos tabletas cada 4 a 6 horas, según sea necesario para aliviar el dolor. La forma de .la tableta es de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafeína; o 5 mg de bitartrato de hidrocodona 500 mg de aspirina. Una formulación relativamente nueva comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, comercialmente disponible en los EE.UU. de Knoll Laboratories, es una tableta que contiene 7.5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. La presente invención está contemplada para abarcar todas estas formulaciones,, con la inclusión de partículas de antagonista opioide revestidas con un revestimiento que hace ala antagonista esencialmente no liberable. La oxicodona, químicamente conocida como 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ona, es un agonista opioide cuya principal acción terpéutica es la analgesia. Otros efectos terapéuticos de oxicodona incluyen ansiolisis, euforia y sensación de relajación. Se desconoce el mecanismo preciso de esta acción analgésica, aunque se han identificado receptores opioide específicos del sistema nervioso central para compuestos endógenos con actividad similar a los opiáceos, en el cerebro y la médula espinal, y juegan un papel en los efectos analgésicos de este fármaco. La oxicodona está comercialmente disponible en los Estados Unidos, como Oxycontin® de Purdue Pharma LP, como tabletas de liberación controlada para administración oral que contienen 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de clorhidrato de oxicodona, y como OxylR™, también de Purdue Pharma LP, como cápsulas de liberación inmediata que contienen 5 mg de clorhidrato de oxicodona. En la presente invención está contemplado abarcar todas estas formulaciones, con la inclusión de uno o más agentes aversivos como se describe en la presente. Adicionalmente, se pueden utilizar de conformidad con la presente invención otros agentes además de analgésicos opioides que están sujetos a abuso, en vez de los analgésicos opioides en la forma de dosis. Ciertos agentes incluyen, por ejemplo y sin limitación, tranquilizantes, depresivos del SNC, estimulantes del SNC, hipnóticos sedantes y similares. Más específicamente, barbitúricos como fenobarbital, secobarbital, pentobarbital, butabarbital, talbutal, aprobarbital, mephobarbital, butalbital, sales farmacéuticamente aceptables de estos y similares; benzodiazepinas como diazepam, clorodiazepoxida, alprazolam, triazolam, estazolam, clonazepam, flunitrazepam, sales farmacéuticamente aceptables de estos y similares; estimulantes como gamma-hidroxibutirato, dextroamfetamina, metilfenidato, sibutramina, metilenodioximetamfetamina, sales farmacéuticamente aceptables de estos y similares; y otros agentes como marinol, meprobamato, carisoprodol, sales farmacéuticamente aceptables de estos y similares. PREPARACIÓN DE AGENTE AVERSIVO EN UNA FORMA ESENCIALMENTE NO LIBERABLE En ciertas modalidades de la presente invención, se puede preparar un agente aversivo en una forma esencialmente no liberable combinando el agente aversivo con uno o más materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las partículas de agente aversivo pueden revestirse con un revestimiento que esencialmente impide la liberación del antagonista, donde el revestimiento comprende los materiales hidrofóbicos. Otro ejemplo sería un agente aversivo disperso en una matriz que hace a los antagonistas esencialmente no liberables, donde la matriz comprende los materiales hidrofóbicos. En ciertas modalidades, los materiales hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables comprenden un polímero de celulosa seleccionado del grupo que consiste en etil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular inferior, medio o elevado) , propionato de actato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa, ün ejemplo de etil celulosa es aquel que posee un contenido de etoxi de entre 44 a 55%. Se puede utilizar etilcelulosa en forma de una solución alcohólica. En otras modalidades más, el material hidrofóbico comprende ácido poliláctico, ácido poliglicólico o algún copolimero ácido poliláctico poliglicólico. En ciertas modalidades, el material hidrofóbico puede comprender un polímero de celulosa seleccionado del grupo que consiste en éter de celulosa, éster de celulosa, éter de éster de celulosa, y celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de substitución, GS, en la unidad anhidroglucosa, de entre más de cero a hasta 3 inclusive. Con "grado de substitución" se quiere decir la cantidad promedio de grupos de hidroxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa que comprenden el polímero de celulosa substituidos por un grupo substituyente . Los materiales representativos incluyen un polímero seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcalinatos de mono, di y tricelulosa, aroilatos de mono, di y tricelulosa, y alquenilatos de mono, di y tricelulosa. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa que poseen un GS y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa que posee un contenido de acetilo de entre 32 39.8%; acetato de celulosa que posee un GS de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de entre 21 a 35%; acetato de celulosa que posee un GS de entre 2a 3 y un contenido de acetilo de entre 35 a 44.8%. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que posee un GS de 1.8 y un contenido de propilo de 39.2 a 45 y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato de acetato de celulosa que posee un GS de 1.8, un contenido de acetilo de entre 13 a 15% y un contenido de butirilo de entre 34 a 39%; butirato de acetato de celulosa que posee un contenido de acetilo de entre 2 a 29%; un contenido de butirilo de entre 17 a 53% y un contenido de idroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilato de celulosa que posee un GS de 2.9 a 3 como triacetato de celulosa, trivalerato' de celulosa, trilaurato de celulosa, tripatmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que poseen un GS de entre 2.2 a 2.6 como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, diactanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, y coésteres de celulosa como butirato de acetato de celulosa, butirato de octanoato de acetato de celulosa y propionato de acetato de celulosa. Los polímeros de celulosa adicionales que son útiles para preparar un antagonista opioide en una forma esencialmente no liberable incluyen el acetaldeido de dimetilo de acetato de celulosa, el etilcarbamato de acetato de celulosa, el metilcarbamato de acetato de celulosa y el acetato de dimetilaminocelulosa de acetato de celulosa. Los polímeros acrílicos útiles para la preparación de un agente aversivo en forma esencialmente no liberable incluyen, aunque no se limita a éste, resinas acrílicas que comprenden copolímeros sintetizados de los esteres ácidos acrílico y metacrílico (es decir, el copolímero de ácido acrilico de bajo éster alquílico y el ácido metacrilico de bajo éster alquílico) que contienen de 0.02 a 0.03 moles de un grupo de amonio tri (bajo alquilo) por mole de monómeros acrílicos y metacrílicos utilizados. Un ejemplo de una resina acrílica adecuada es un polímero fabricado por Rohm Pharma GmbH y vendido por la marca registrada Eudragit®RS . Se prefiere Eudragit® RS30D. Eudragit® RS es un copolímero de etil acrílato (EA) insoluble en agua, metacrilato de metilo (MM) y cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo (TAM) donde la proporción molar de TAM contra los componentes restantes (EA y MM) es de 1:40. Se pueden utilizar resinas acrílicas como Eudragit® RS en forma de suspensión acuosa. En ciertas modalidades de la presente invención, el polímero acrilico puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido acrilico y copolímeros de . ácido metacrilico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrilico), poli (ácido metacrilico) , copolímero de alquilamida de ácido metacrilico, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , metacrilico, poli (metacrilato de metilo) ,polimetacrilato, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrilico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Cuando el agente aversivo en forma esencialmente no liberable comprende partículas de agente aversivo revestidas con en revestimiento que hace al antagonista esencialmente no liberable, y cuando un polímero de celulosa o un polímero acrílico se utilizan para la preparación de la composición del revéstimiento, también se pueden mezclar con el polímero plastificantes adecuados, por ejemplo citrato de trietilo de acetilo o citrato de tributilo de acetilo. El revestimiento también puede contener aditivos como colorantes, talco o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica de los revestimientos. La composición de revestimiento puede aplicarse sobre las partículas de antagonistas opioides rociándolas sobre las partículas utilizando cualquier equipo rociador adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un sistema de lecho fluidizado de Wuster en donde un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material revestido y efectúa el secado mientras que se rocía el revestimiento de polímero insoluble. El espesor del revestimiento depende de las características de la composición particular de revestimiento que se utilice. Sin embargo, queda dentro de la capacidad del conocedor de la técnica determinar mediante experimentación rutinaria el espesor óptimo de un revestimiento en particular necesario para una forma de dosis particular de la presente invención. El material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable útil para preparar un agente aversivo en forma esencialmente no liberable incluye un polímero biodegradable que comprende un poli (ácido láctico/glicóiico) ("PLGA"), un poliláctido, un poliglicólico, un polianhídrido,' un poliortoéster, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacaridos, polímeros proteínaceos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, poli (hidroxibutirato) , polifosfoéster o mezclas de cualquiera de éstos. En ciertas modalidades el polímero biodegradable comprende un poli (ácido láctico/glicóiico) , un copolímero de ácido láctico y glicólico, con un peso molecular de entre 2,000 a aproximadamente 500,000 daltons. La proporción de ácido láctico contra ácido glicólico es de entre 100:0 a aproximadamente 25:75, donde se prefiere una proporción de ácido láctico contra ácido glicólico de 65:35. Se puede preparar poli (ácido láctico/glicóiico) mediante el procedimiento descrito en la Patente de los EE.UU. Número 4,293,539 (Ludwxg y colaboradores), cuya revelación se incorpora en su totalidad a la presente por referencia. En pocas palabras, Ludwig prepara el copolímero por condensación de ácido láctico y ácido glicólico en presencia de un catalizador de polimerización de extracción fácil (es decir, una resina de fuerte intercambio de iones ácidos como Dowex HCR-W2-H) .' La cantidad de catalizador no es crítica para la polimerización, aunque típicamente es de entre 0.01 a aproximadamente 20 partes del peso respecto al peso total de los ácidos glicólico y láctico combinados. La reacción de polimerización puede realizarse sin solventes a una temperatura de entre 100 a 250°C durante entre 48 a 96 horas, preferiblemente bajo presión reducida para facilitar la extracción del agua y los productos secundarios. Luego se recupera el poli (ácido láctico/glicólico) filtrando la mezcla de reacción derretida en un solvente orgánico como diclorometano o acetona, y luego filtrando para eliminar el catalizador. Una vez preparado el antagonista opioide en forma esencialmente no liberable, puede combinarse con un agonista opioide, junto con excipientes convencionales conocidos en la técnica, para preparar formas de dosis oral de la presente invención. Queda contemplado que un agente amargo o capsaicina son los agentes aversivos más factibles para incluirse en una formulación aislada. Los polímeros y otros ingredientes anteriormente descritos también pueden utilizarse para formular los agentes aversivos para frenar la liberación o retardar la liberación como se reveló anteriormente . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosis oral es una cápsula o tableta. Al formularse como tableta, el agente aversivo y el agonista opioide pueden combinarse con uno o más excipientes farmacéuticos inertes y no tóxicos adecuados para la fabricación de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte como lactosa; agentes de granulación y desintegración como almidón de maiz; agentes de unión como almidón; y agentes lubricantes como estearato de magnesio . La forma de dosis oral de la presente invención puede formularse para proporcionar liberación inmediata del agonista opioide contenido en éste. Sin embargo, en otras modalidades de la presente invención la forma de dosis oral proporciona liberación sostenida del agonista opioide. En ciertas modalidades, las formas de dosis oral proporcionan liberación sostenida del agonista opioide, y pueden prepararse mezclando el agente aversivo en forma esencialmente no liberable con el agonista y excipientes farmacéuticamente deseables para proporcionar una tableta, y luego revistiendo la tableta con el revestimiento de tableta de liberación sostenida. En ciertas modalidades de la presente invención, se pueden preparar tabletas de liberación sostenida de agonista opioide mezclando la forma esencialmente no liberable del agente aversivo con un agente aversivo en una matriz que proporcionan las tabletas con propiedades de liberación sostenida. FORMAS DE DOSIS La formulación de analgésicos opioides en combinación con uno o más agentes aversivos puede formularse como formulación oral de liberación sostenida en cualquier tableta, tableta revestida o formulación de multipartículas adecuada conocida en la técnica. La forma de -dosis de liberación controlada puede incluir un material de liberación sostenida que se incorpora a una matriz junto con el analgésico opioide. Además, el agente aversivo puede separarse de la matriz, o puede incorporarse a ésta. La forma de dosis oral de liberación controlada puede comprender opcionalmente partículas que contienen analgésicos opioides, donde las partículas poseen un diámetro de entre 0.1 mm a aproximadamente 2.5 mm, preferiblemente entre 0.5 mm a aproximadamente 2 mm. Adicionalmente, se puede incorporar el agente aversivo a estas partículas, o incorporarse a una tableta o cápsula que contiene estas partículas . Las partículas están preferiblemente revestidas con una película de material que permite la liberación del agonista opioide a un ritmo sostenido en un medio de uso. La capa de película está elegida para lograr, en combinación con otras propiedades descritas, un ritmo de liberación in vitro deseado. Las formulaciones de revestimiento de liberación sostenida de la presente invención deben ser capaces de producir una película resistente y continua, lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de revestimiento, no tóxica, inerte y sin protuberancias. En ciertas modalidades, las formas de dosis de la presente invención comprenden matrices de liberación normal que contienen el analgésico opioide y el agente aversivo. CUENTAS REVESTIDAS En ciertas modalidades de la presente invención se utiliza un material hidrofóbico para revestir cuentas farmacéuticamente inertes como cuentas nu pariel 18/20, y una pluralidad de cuentas de liberación controlada sólidas resultantes puede colocarse posteriormente en una cápsula de gelatina, en cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación controlada efectiva al ingerirse y ponerse en contacto con el fluido ambiental, es decir el fluido gástrico o medio de disolución. El o los agentes aversivos también pueden revestirse en las cuentas que comprenden el analgésico opioide, pueden prepararse como cuentas separadas y luego combinarse en una forma de dosis incluyendo las cuentas de liberación controlada que comprenden un analgésico opioide, o el o los agentes aversivos pueden mezclarse en la forma de dosis, donde las cuentas de liberación controlada comprenden el analgésico opioide. En modalidades preferidas donde el analgésico opioide y el agente aversivo se mezclan en una cápsula como cuentas diferentes, las cuentas tienen un aspecto idéntico o similar con el fin de impedir que el abusador separe manualmente las cuentas antes del abuso con el fin de evitar la sustancia aversiva. En las formas de dosis en tabletas, el agente aversivo preferiblemente no se incluye como capa distinta que pueda separarse fácilmente del agente activo, aunque la presente invención abarca estas modalidades . La formulación de cuentas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el analgésico opioide, es decir, al ingerirse y exponerse a fluidos gástricos, y luego a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la presente invención pueden alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de revestimiento con el material hidrofóbico, alterándolo de forma que el plastificante se añade al material hidrofóbico, variando la cantidad de plastificante respecto al material hidrofóbico, incluyendo ingredientes adicionales o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto definitivo también puede modificarse, por ejemplo, incrementando o disminuyendo el espesor del revestimiento retardante. Los esferoides o cuentas revestidos con un analgésico opioide pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo el fármaco en agua y luego rociando la solución en el substrato, por ejemplo cuentas u pariel 18/20, utilizando una inserción de Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes antes de revestir las cuentas para asistir en la unión de los agentes a las cuentas, o para teñir la solución, etcétera. Por ejemplo, puede añadirse a la solución un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo Opadry® comercialmente disponible de Colorcon, Inc.), y mezclarse la solución (por ejemplo durante una hora) antes de aplicarlo a las cuentas. El sustrato revestido resultante, en este ejemplo de cuentas, puede luego revestirse opcionalmente con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo del revestimiento hidrofóbico de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede utilizarse cualquier formador de película conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte el ritmo de disolución del producto final. Las cuentas pueden luego revestirse con una dispersión acuosa de material hidrofóbico. La dispersión acuosa del material hidrofóbico además incluye preferiblemente una cantidad efectiva de plastificante, por ejemplo citrato de trietilo. Pueden utilizarse dispersiones acuosas preformuladas de etilcelulosa, Aquacoat® o Surelease®. Si se utiliza Surelease®, no es necesario añadir separadamente un plastificant . Alternativamente, pueden utilizarse dispersiones acuosas preformuladas de polímeros acrílicos como Eudragit®.

Se puede aplicar material hidrofóbico plastificado al substrato que comprenda el analgésico opioide rociado, utilizando cualquier equipo adecuado de rociado conocido en la técnica. En un método preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidizado de Wurster en donde un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material del núcleo y efectúa el secado mientras se rocía el revestimiento de polímero acrílico. Preferiblemente se aplica una cantidad suficiente de ¦ material hidrofóbico para obtener una liberación controlada predeterminada del agente terapéuticamente activo cuando el substrato revestido se expone a soluciones acuosas, por ejemplo el fluido gástrico, tomando en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la forma de incorporación del plastificante, etcétera. Tras el revestimiento con material hidrofóbico, se aplica opcionalmente otro revestimiento de un formador de película, como Opadry®, a las cuentas. Si se proporciona este recubrimiento adicional, es para reducir significativamente la aglomeración de las cuentas. La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación controlada de la presente invención puede verse también influida, por ejemplo ajustada a un ritmo deseado, añadiendo uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más pasajes a través del revestimiento. La proporción de material hidrofóbico contra material soluble en agua está determinado por, entre otros factores, el ritmo de liberación requerido y las características de solubilidad de los materiales seleccionados . Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o filtrarse desde el revestimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos como hidroxipropilmetilcelulosa. Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión, como almidón y gomas. Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para formar láminas microporosas en el entorno de uso, como policarbonatos comprendidos por poliésteres lineales de ácidos carbónicos donde los grupos de carbonato recurren en la cadena de polímero. El agente modificador de liberación también puede comprender un polímero semipermeable . En ciertas modalidades preferidas, el agente modificador de liberación está seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos de metales, y mezclas de cualquiera de éstos.

Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir un dispositivo de salida que comprende cuando menos un pasaje, un orificio o similar. El pasaje puede estar formado mediante los métodos revelados en las patentes de los EE.UU". Números 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 y 4, 088,864. El pasaje puede tener cualquier forma entre éstas redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera. » FORMULACIONES DE MATRICES En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación de liberación sostenida es lograda mediante una matriz que posee un revestimiento de liberación controlada, tal y como se describió anteriormente. La presente invención también puede utilizar una matriz de liberación sostenida que permite ritmos de disolución in vitro del analgésico opioide dentro de los rangos y liberaciones deseadas del analgésico opioide de forma dependiente del pH o independiente del pH. Una lista no limitante de materiales adecuados de liberación sostenida que pueden incluirse en una matriz de liberación sostenida de conformidad con la presente invención incluye materiales hidrofílieos o hidrofóbicos, como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteína, cera, lacas y aceites como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado. Sin embargo, se puede utilizarse de conformidad a la presente invención cualquier material hidrofóbico o hidrofilico farmacéuticamente aceptable que sea capaz de impartir liberación sostenida al analgésico opioide. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen alquilocelulosas, como etilcelulosa, polímeros y copolímeros ' de ácidos acrilico y metacrílico, y éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilocelulosas (especialmente hidroxipropilmetilce-lulosa) y . carboxialquilcelulosas . Los polímeros y copolímeros preferidos de ácido acrilico y ácido metacrílico incluyen metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (ácido acrilico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo), poli (anhídrido de ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli (anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Ciertas modalidades preferidas utilizan mezclas de cualquiera de los materiales de liberación sostenida antes mencionados en la matriz de la presente invención. La matriz también puede incluir un aglutinante. En tales modalidades, el aglutinante preferiblemente contribuye a la liberación sostenida del analgésico opioide o sal farmacéuticamente aceptable de éste desde la matriz de liberación sostenida.

Si se incluye un material aglutinante hidrofóbico adicional, preferiblemente se selecciona de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de estos. Los ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, ácido esterárico y estearil alcohol. Esta lista no pretende ser exclusiva. En ciertas modalidades preferidas, se incluye una combinación de dos o más materiales aglutinantes hidrofóbicos en las formulaciones de matriz. Los materiales hidrofóbicos adecuados que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención incluyen hidrocarburos digeribles, substituidos o no substituidos de cadenas largas (Ca-Csof especialmente Ci2-C4o) , como ácidos grasos, alcoholes grasos, ásteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos con un punto de fusión de entre 25 y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadenas largas, en ciertas modalidades se prefieren alcoholes grasos (alifáticos) . Las formas de dosis oral pueden contener hasta un 60% (del peso) de cuando menos un hidrocarburo digerible de cadena larga. En ciertas modalidades, el material aglutinante hidrofóbico puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (como alcohol de laurilo, de miristilo, estiarilo, cetilo o preferentemente cetoestearilo) , ácidos grasos, incluyendo pero no limitándose a ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono, di y tri glicéridos) , grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcoholes de estearilo y materiales hidrofóbicos e hidrofilicos que posean estructuras de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, cera de glicpl, cera de ricino y cera de carnauba. Para propósitos de la presente invención, una sustancia cérea se define como cualquier material que normalmente es sólido a temperatura ambiente, y posee un punto de fusión de entre 30 a aproximadamente 100°C. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis comprende una matriz de liberación sostenida que comprende un analgésico opioide, uno o más agentes aversivos y cuando menos una hidrocialquilcelulosa soluble en agua, cuando menos un alcohol alifático C12-C36, preferiblemente C14-C22 Yr opcionalmente, cuando menos un polialquileno glicol. La cuando menos una hidroxialquilocelulosa es preferiblemente una hidroxi (Ci a Ce) alquilocelulosa, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y especialmente hidroxietilcelulosa. La cantidad de cuando menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosis oral se determinará, inter alia, por el ritmo preciso de liberación de opioide necesaria. El cuando menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurilo, alcohol miristirilo o alcohol estearilo. En modalidades particularmente preferidas de la presente forma de dosis oral, el cuando menos un alcohol alifático es cetil alcohol o cetoestearilalcohol . La cantidad de cuando menos un alcohol alifático en la presente forma de dosis oral quedará determinada, tal y como se describió anteriormente, por el ritmo preciso de liberación de opioide necesaria, También dependerá de si está presente o ausente cuando menos un polialquileno glicol en la forma de dosis oral. En ausencia de cuando menos un polialquileno glicol, la forma de dosis oral preferiblemente contiene entre el 20 y 50% (del peso) de cuando menos un alcohol alifático. Cuando está presente cuando menos un polialquileno glicol en la forma de dosis oral, entonces el peso combinado de cuando menos un alcohol alifático y cuando menos un polialquileno glicol, preferiblemente constituye entre el 20 y el 50% (del peso) de la dosis total. En una modalidad, la proporción de cuando menos una resina acrilica hidroxialquilocelulosa contra el cuando menos un alcohol alifático/polialquileno glicol determina, en una considerable medida, el ritmo de liberación del agente. Se prefiere una proporción del la cuando menos hidroxialquilocelulosa contra el cuando menos un alcohol alifático/polialquileno glicol de entre 1:1 a 1:4, y se prefiere particularmente una proporción de entre 1:2 y 1:3. En ciertas modalidades, el polialquileno glicol puede ser, por ejemplo, polipopileno glicol o, lo cual es preferible, polietileno glicol, el peso promedio molecular del cuando menos un polialquileno glicol es preferible entre 1,000 y 15,000, y especialmente entre 1,500 y 12,000. Otra matriz de liberación controlada adecuada comprenderla una alquilocelulosa (especialmente etilcelulosa) , un alcohol alifático C12 a C36 y, opcionalmente, un polialquileno glicol. Además de los anteriores ingredientes, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Con el fin de facilitar la preparación de una forma de dosis oral sólida de liberación sostenida, de conformidad con la presente invención, se proporciona, en un aspecto ulterior de la presente invención, un proceso para la preparación de una forma de dosis oral sólida de liberación sostenida de conformidad con la presente invención que comprende incorporar un analgésico opioide a una matriz de liberación sostenida. Por ejemplo, la incorporación en la matriz puede efectuarse: (a) Formando granulos que comprenden cuando menos un material hidrofóbico o hidrofílico como se especificó anteriormente (es decir, una hidroxialquilcelulosa soluble en agua) junto con el analgésico opioide, y cuando menos un agente aversivo; (b) Mezclando los gránulos que contienen cuando menos un material hidrofobico o hidrofilico con cuando menos un alcohol alifático Ci2-C36; (c) opcionalmente, comprimir y moldear los gránulos . Los gránulos pueden formarse mediante cualquiera de los procesos conocidos para el conocedor de la técnica de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, en un método preferido, los gránulos se forman granulando en húmedo la hidroxialquilcelulosa, analgésico opioide y uno o más agentes aversivos con agua. En una modalidad particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua añadida durante el paso de granulación en húmedo es de preferiblemente entre 1.5 y 5 veces, especialmente entre 1.75 y 3.5 veces, el peso seco del opioide. Opcionalmente, el analgésico opioide y el agente o agentes aversivos se añaden extragranularmente. También se pueden preparar matrices de liberación sostenida mediante técnicas de granulación de fusión o extrusión de fusión. En general, las técnicas de granulación de fusión implican fundir un material hidrofóbico normalmente ' sólido, por ejemplo una cera, e incorporar en ésta un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosis de liberación sostenida, puede ser necesario incorporar una substancia hidrofóbica adicional, por ejemplo etilcelulosa o algún polímero .acrílico insoluble en agua, en el material hidrofóbico de cera derretida. Los ejemplos de formulación de liberación sostenida preparadas mediante técnicas de granulación de fusión se describen en la patente de los EE.UU. Número 4,861,598. El material hidrofóbico adicional puede comprender una o más substancias termoplásticas céreas insolubles en agua, posiblemente mezcladas con una o más substancias termoplásticas ceréas menos hidrofóbicas que las substancias ceréas insolubles en agua. Con el fin de lograr una liberación constante, cada una de las substancias céreas en la formulación deben ser esencialmente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales durante las etapas iniciales de la liberación. Las substancias céreas insolubles en agua útiles pueden ser aquellas con una solubilidad en agua menor a aproximadamente 1:5,000 (del peso) . La preparación de una matriz extruida por fusión adecuada de conformidad a la presente invención puede, por ejemplo, incluir los pasos de mezclar analgésicos opioides y cuando menos un agente aversivo, junto con un material de liberación sostenida y preferiblemente un material aglutinante para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea luego se calienta a temperatura suficiente para cuando menos suavizar suficientemente la mezcla para extruirla. La mezcla homogénea resultante luego se extruye, por ejemplo usando un extrusor de doble cuerda, para formar fibras. El extrudato preferiblemente se enfria y corta en multiparticulas mediante formas conocidas en la técnica. La fibras se enfrian y cortan en multiparticulas. Las multiparticulas luego se dividen en dosis unitarias. El extrudato preferiblemente tiene un diámetro de entre 0.1 aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agonista opioide o sal farmacéuticamente aceptable de éste durante cuando menos 12 horas. Un proceso opcional para preparar las extrusiones de fusión de la presente invención incluyen medir directamente en extrusor un material hidrofóbicof el analgésico opioide, uno o más agentes aversivos, y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extruir la mezcla homogénea para formar fibras; enfriar las fibras que contiene la mezcla homogénea; cortar las fibras en partículas con un tamaño de entre 0.1 a 12 mm; y dividirlas luego en dosis unitarias. En este aspecto de la presente invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo. Opcionalmente, el o los agentes aversivos pueden añadirse a una forma de dosis incluyendo multiparticulas que comprenden analgésico opioide (sin el o los agentes aversivos) . Se pueden incluir plastificantes como los anteriormente descritos en las matrices extruidas por fusión. El plastificante se incluye preferiblemente como entre 0.1 a 30% del peso de la matriz. Se pueden incluir otros excipientes farmacéuticos, como talco, mono o poli-sacáridos, lubricantes y similares en las matrices de liberación sostenida de la presente invención, según se desee. Las cantidades incluidas dependerán de las características que se deseen obtener. El diámetro de la abertura del extrusor o puerto de salida puede ajustarse para variar el espesor de las fibras extruidas. Además, la parte de salida del extrusor no necesariamente debe ser redonda; puede ser oblonga", rectangular, etcétera, las hebras que salen pueden reducirse a partículas utilizando un cortador en caliente, guillotina, etcétera. El sistema de multiparticulas extruidas de fusión puede ser, por ejemplo, en forma de gránulos, .esferoides o trozos, dependiendo del orificio de salida del extrusor. Para propósitos de la presente invención, los términos "multiparticulas de extrusión por fusión", "sistemas de multiparticulas extruidas por fusión" y "partículas extruidas por fusión" se referirán a una pluralidad de unidades, preferiblemente dentro de un rango de tamaños o formas similares y que contienen uno o más agentes activos y uno o más excipientes, preferiblemente incluyendo un material hidrofóbico como los descritos en la presente. Preferiblemente, las multiparticulas extruidas por fusión estarán en un rango de entre 0.1 aproximadamente 12 mm de longitud, y tendrán un diámetro de entre 0.1 a aproximadamente 5 mm. Además, se comprenderá que las multiparticulas extruidas por fusión pueden tener cualquier forma simétrica dentro de este rango de tamaño. En ciertas modalidades, el extrudato puede simplemente cortarse en longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo, sin necesidad del paso de esferización. En una modalidad preferida, las formas de dosis oral se preparan para incluir una cantidad efectiva de multiparticulas extruidas por fusión dentro de una' cápsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multiparticulas extruidas por fusión en una cápsula de gelatina, en cantidades suficientes para proporcionar una dosis de liberación sostenida efectiva al ingerirse y ponerse en contacto con el fluido gastrointestinal. En otra modalidad preferida, se combina una cantidad adecuada de extrudato de multiparticulas con las partículas de antagonista opioide revestidas y comprimidas en una tableta oral utilizando equipo convencional de tabletas, utilizando técnicas convencionales. Las técnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (gelatina dura y blanda) y pildoras, también se describen en el Remington1, s Pharinaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). En otra modalidad preferida más, se puede moldear el extrudato en tabletas como se describe en la patente de los EE.UU. Número 4,957,681 (Klimesch y colaboradores). Opcionalmente, los sistemas o tabletas de multipartículas extruidas por fusión de liberación sostenida pueden revestirse, o la cápsula de gelatina puede además revestirse con un revestimiento de liberación sostenida como los revestimientos de liberación sostenida anteriormente descritos . Estos revestimientos preferiblemente incluyen una cantidad suficiente de material hidrofóbico para obtener un nivel de ganancia de pase de entre 2 a aproximadamente 25%, aunque el revestimiento puede ser mayor, dependiendo del ritmo de liberación deseada, entre otras cosas. El revestimiento puede contener opcionalmente uno o más agentes aversivos . En tales modalidades, se puede aplicar un segundo revestimiento opcional para minimizar la percepción del agente aversivo cuando se administra intacta una forma de dosis de la presente invención.

Las formas de dosis de la presente invención pueden además incluir combinaciones de multiparticulas extruidas que contienen un analgésico opioide; uno o más agentes aversivos, o mezclas de estos. Además, las formas de dosis unitarias pueden además incluir una cantidad liberación inmediata para rápido efecto terapéutico. El agonista opioide de liberación inmediata puede incorporarse, por ejemplo, como trozos separados dentro de una cápsula de gelatina, o pueden revestirse sobre la superficie de, por ejemplo, las multiparticulas de la matriz de extrusión por fusión. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas por fusión de la presente invención pueden alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir el material hidrofóbico, variando la cantidad de plastificantes respecto ala material hidrofóbico, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etcétera. En otras modalidades de la presente invención, el material extruido por fusión se prepara sin incluir analgésico opioide; uno o más agentes aversivos; o mezclas de estos, que se añaden posteriormente a\ extrudato. En estas formulaciones, típicamente contienen analgésico opioide, uno o más agentes aversivos o mezclas de estos mezclados con el material de matriz extruida, y luego la mezcla se forma en tabletas para proporcionar una liberación lenta. Estas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el analgésico opioide; uno o más agentes aversivos; o mezclas de estos, incluidos en la formulación son sensibles a las temperaturas necesarias para suavizar el material hidrofobico o el material retardante. Los típicos sistemas de producción de extrusión por fusión adecuado para utilizarse de conformidad a la presente invención incluyen u motor impulsor del extrusor adecuado que posea velocidades variables y un control constante de torsión, controles de encendido y apagado, y medidor. Además, el sistema de producción incluirá una consola de control de temperatura que incluya detectores de temperatura, sistemas de enfriamiento e indicadores de temperatura a todo lo largo del extrusor. Además, el sistema de producción incluirá un extrusor como un extrusor de doble hélice que consista en dos hélices intercaladas de giro contrario dentro de un cilindro o barril que posea una abertura o dado en su salida. Los materiales de alimentación entran a través de un alimentador y se mueven a través del cilindro mediante los tornillos, y son forzados hacia el dado para formar cuerdas que son luego transportadas mediante una cinta continua móvil para enfriarlos y dirigirlos a un granulador o cualquier otro dispositivo adecuado para convertir las cuerdas extruidas en el sistema de multipartículas . El granulador puede consistir en rodillos, cuchillas fijas, cuchillas giratorias y similares. Los instrumentos y sistemas adecuados están disponibles de distribuidores como C. . Brabender Instruments, Inc., de South Hackensack, Nueva Jersey, EE.UU. Otros aparatos adecuados serán aparentes para los conocedores de la técnica. Otro aspecto de la presente invención está relacionado con la preparación de multiparticulas extruidas por fusión como se especificó anteriormente, de una forma que controla la cantidad de aire que se incluye en el producto extruido. Controlando la cantidad de aire incluido en el extrudato, se descubrió sorprendentemente que el ritmo de liberación del agente terapéuticamente activo de, por ejemplo, el extrudato dé multiparticulas, puede alterarse significativamente. Por consiguiente, en otro aspectos de la presente invención, el producto extruido por fusión se prepara de forma que esencialmente excluye el aire durante la fase de extrusión del proceso. Esto puede lograrse, por ejemplo, utilizando un extrusor Leistritz que posea un anexo de vacio. Se descubrió sorprendentemente que las multiparticulas extruidas preparadas de conformidad a la presente invención, utilizando el extrusor leistritz en condiciones de vacio proporciona un producto extruido por fusión que posee características físicas distintas. En particular, el extrudato es esencialmente no poroso al aumentarse, por ejemplo, utilizando un microscopio de barrido electrónico que proporciona un microfotografia de barrido de electrones. Contrariamente a lo que se pensaba convencionalmente se descubrió que estas formulaciones esencialmente no porosas proporcionan una liberación más rápida del agente terapéuticamente activo, respecto a la misma formulación preparada sin vacio. Las microfotograflas de barrido de electrones de las multiparticulas preparadas utilizando un extrusor al vacío son muy lisas y las multiparticulas tienden a ser más robustas que las multiparticulas preparadas sin vacío. Se observó que en cuando menos ciertas formulaciones, el uso de la extrusión al vacío proporciona un producto extruido de multiparticulas que es más dependiente del pH que su contraparte preparada sin vacío. Alternativamente, el producto de extrusión de fusión se prepara utilizando un extrusor Werner-Pfleiderer de doble cuerda. En ciertas modalidades, se añade un agente esferizante a un granulado o multiparticulas de la presente invención y luego se esferizan para producir esferoides de liberación controlada. Los esferoides luego son opcionalmente revestidos adicionalmente con un revestimiento de liberación controlada mediante métodos como los anteriormente descritos. Los agentes esferizantes que puede utilizarse para preparar las formulaciones de la cuenta de matriz de la presente invención incluyen cualquier agente esferizante conocido en la técnica. Se prefieren los derivados de celulosa, y se prefiere especialmente la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo,- el material que se vende con la marca Avicel PH 101 (Marca Registrada, FMC Corporation) . El agente esferizante se incluye preferentemente en una proporción de entre 1 a 99% de la cuenta de la matriz, en base al peso. En ciertas modalidades, además del analgésico opioide, uno o más agentes aversivos y el agente esferizante, los esferizantes también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, como polímeros solubles en agua y de baja viscosidad, son conocidos para los conocedores de la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefiere alquilcelulosa de bajo hidroxi soluble en agua, como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente, (o alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, como copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, o etilcelulosa. En ciertas modalidades, se aplica un revestimiento de liberación sostenida a los esferoides, gránulos o multipartículas de matriz de liberación sostenida. En ciertas modalidades, el revestimiento de liberación sostenida en general incluirá un material insoluble en agua como (a) una cera, ya sea por sí sola o mezclada con un alcohol graso, o (b) goma laca o zeína¿ El revestimiento preferiblemente se deriva de una dispersión acuosa del material ñidrofóbico de liberación sostenida. En ciertas modalidades, es necesario sobrerevestir los esferoides, gránulos o multipartículas de matriz de liberación sostenida que comprenden el analgésico opioide, uno o más agentes aversivos, y un vehículo de liberación sostenida con una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de, por ejemplo, alquilocelulosa o polímero acrílico, para obtener un nivel de ganancia de peso de entre 2 a aproximadamente 50%, o por ejemplo entre 2 a aproximadamente 25%, para obtener la formulación de liberación sostenida. El sobrerecubrimiento puede ser mayor o menor dependiendo de, por ejemplo, el ritmo deseado de liberación, la inclusión de plantificante en la dispersión acuosa y la forma de incorporarla. Los materiales celulósicos y polímeros, incluyendo alquilocelulosas, son materiales de liberación sostenida muy adecuados para revestir los esferoides, gránulos o matriz de multipartículas de conformidad con la presente invención. Simplemente a · modo de ejemplo, un polímero alquilocelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el conocedor de la técnica apreciará que se pueden utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa o alquilocelulosa, por sí solos o en combinación, como la totalidad o parte de un revestimiento hidrofóbico de conformidad con la presente invención . Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilocelulosa es Aquacoat® (FMC Corp, Filadelfia, Pennsylvania, EE.UU.). Aquacoat® se prepara disolviendo la etilocelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y luego emulsificándolo en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Tras homogeneización para generar gotas de menos de una miera, se evapora el solvente orgánico al vacio para formar un pseudolátex. No se incorpora el plastificador en el pseudolátex durante la etapa de fabricación. Por consiguiente, antes de utilizarlo como revestimiento, es necesario mezclar intimamente el Aquacoat® con un plastificador adecuado antes de utilizarlo. Otra dispersión acuosa de etilocelulosa comercialmente disponible es Surelease® (Colorcon, Inc, West Point, Pennsylvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara una fusión en caliente de un polímero, plastificador (sebacato de dibutilo) y un estabilizador (ácido oleico)como mezcla homogénea, que luego se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente sobre los esferoides, gránulos o matriz de multiparticulas de liberación sostenida. En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico que comprende revestimiento y liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque no limitándose a, ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrílato, copolímero de poli (metacrilato de metilo) , poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico está comprendido de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos de amonio cuaternarios. Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que posean propiedades físicas distintas, como proporciones molares distintas de los grupos cuaternarios de amonio contra los ésteres (met) acrílicos neutros. Ciertos polímeros de tipo de éster de ácido metacrílico son útiles para preparar revestimientos dependientes del pH que pueden utilizarse de conformidad a la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolimeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetil y otros ésteres metacrílieos neutrales, también conocidos como metacrilatos poliméricos o de copolimero de ácido metacrílico, comercialmente disponibles como Eudragit® de Romh Tech, Inc. Existen varios tipos distintos de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de copolimero de ácido metacrílico que se hincha y disuelve en medio ácido. Eudragit® L es un copolimero de- ácido metacrílico que no se hincha a un pH < 5.7 y que es soluble a un pH > 6. Eudragit® S no se hincha a un pH < 6.5 y es soluble a un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS se hinchan en. agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente del pH. Sin embargo, las formas de dosis revestidas con Eudragit® RL y Eudragit® RS son independientes del pH. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm bajo las marcas registradas Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolimeros de esteres acrílicos y metacrílicos con bajo contenido de grupos cuaternarios de amonio, donde la proporción molar de los grupos de amonio contra los ésteres (met) acrxlicos neutrales restantes de 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es de 150,000. Los códigos RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los revestimientos formados con éstos pueden hincharse y son permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. Las dispersiones Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse en cualquier proporción deseada para obtener en última instancia una formulación de liberación sostenida que posea un perfil de disolución deseable. Se pueden obtener formulaciones de liberación sostenida deseables, por ejemplo, a partir de un revestimiento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS, y 10% de Eudragit® RL: 90% Eudragit® RS . Desde luego, el conocedor de la técnica reconocerá que pueden utilizarse otros polímeros acrílicos, como por ejemplo Eudragit® L. En modalidades de la presente invención donde el revestimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofobico, la inclusión de una cantidad efectiva de plastificante en dispersión acuosa de material hidrofobico mejorará aún más las propiedades físicas del revestimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, puesto que la etilocelulosa posee una temperatura de transición de vidrio relativamente alta y no forma películas flexibles bajo condiciones normales de revestimiento, es preferible incorporar un plastificante en un revestimiento de etilocelulosa que contenga un revestimiento de liberación sostenida antes de utilizarlo como material de revestimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una solución de revestimiento se basa en la concentración del formador de película, es decir, de generalmente entre 1 a 50% del peso del formador de película. Sin embargo, la concentración del plastificante puede determinarse apropiadamente únicamente tras una cuidadosa experimentación con la solución del revestimiento particular y el método de aplicación. los ejemplos de plastificantes adecuados de etilocelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible utilizar otros plastificantes insolubles en agua (como monogliceridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera) . El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención. Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, aunque no están limitados a, ésteres de ácido cítrico como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1, 2-propilenglicol . Otros plastificantes que sean demostrados como adecuados para aumentar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietileno glicoles, propileno glicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención. En ciertas modalidades, los esferoides, gránulos o multipartículas de matriz de liberación sostenida revestidos o sin revestir que contienen el analgésico opioide, y uno o más agentes aversivos son curados hasta alcanzar un punto máximo en el que los esferoides, gránulos o multipartículas de matriz de liberación sostenida proporcionan una disolución estable del opioide. El punto máximo de curado puede determinarse comparando el perfil (curva) de disolución de la forma de dosis inmediatamente después del curado con el perfil (curva) de disolución de la forma de dosis tras su exposición a condiciones aceleradas de almacenaje de, por ejemplo, cuando menos un mes a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 75%. Las formulaciones curadas se describen detalladamente en las patentes de los EE.UU. Nos. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,578; 5,639,476; 5,681,585 y 6,024,982. Otros ejemplos de formulaciones y revestimientos de liberación sostenida que pueden utilizarse de conformidad con la presente invención incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU. 5,324,351; 5,356,467 y 5,472,712. Además de los anteriores ingredientes, los esferoides, granulos o multiparticulas de matriz de liberación sostenida pueden contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborxzantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. La cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada. Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para formular formas de dosis oral se describen en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, American P armaceutical Association (1986), incorporado en la presente por referencia . También se ha descubierto que la adición de una pequeña cantidad de talco a los revestimientos de liberación sostenida reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como agente pulimentador. FORMAS DE DOSIS OSMÓTICA Las formas de dosis de liberación controlada de conformidad a la presente invención también pueden prepararse como formulaciones de dosis osmóticas. Las formas de dosis osmóticas preferiblemente incluyen un núcleo de dos capas que comprende una capa de fármaco (que contiene analgésico opioide y opcionalmente uno o más agentes aversivos) y una capa de suministro o de empuje, (que pude contener uno o más agentes aversivos), donde el núcleo de dos capas está rodeado por una pared semipermeable y opcionalmente con cuando menos un pasaje dispuesto en ésta. La expresión "pasaje"', como se usa para propósitos de la presente invención, incluye una abertura, orificio, perforación, poro o elemento poroso a través del que se puede bombear, difundir o migrar la analgésicos opioides o sal de ésta (con o sin naloxona o sal de naloxona) a través de una fibra, tubo capilar, revestimiento poroso, inserción porosa, miembro microporoso o composición porosa. El pasaje también puede incluir un compuesto que se erosiona o se filtra desde la pared en el entorno fluido de uso para producir cuando menos un pasaje. Los compuestos representativos para formar un pasaje incluyen ácido poli (glicólico) erosionable o ácido poli (láctico) en la pared; un filamento gelatinoso; un poli (alcohol vinílico) removible en agua; compuestos filtrables como polisacáridos, ácidos, sales u óxidos removibles con fluidos y formadores de poros. El pasaje puede formarse filtrando un compuesto desde la pared, como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un poro o pasaje dimensional de liberación sostenida. El pasaje puede tener cualquier forma, como redonda, triangular, cuadrada o elíptica, para asistir en la liberación graduada sostenida de analgésicos opioides o sal de ésta en la forma de dosis. La forma de dosis puede fabricarse con uno o más pasajes en relación separada en una o más superficies de la forma de dosis. El pasaje y el equipo para formar el pasaje se revelan en las patentes de los EE.UU. Nos. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 y 4,088,864. Los pasajes que comprenden dimensiones de liberación sostenidas con tamaño, forma y adaptación como poro de liberación formado mediante filtración acuosa para proporcionar un poro de liberación de un ritmo de liberación sostenida se revelan en las patentes de los EE.UU. No. 4,200,098 y 4,285,987. En ciertas modalidades, el núcleo de dos capas comprende una capa de fármaco con analgésico opioide y una capa de desplazamiento o empuje que opcionalmente contiene el o los agentes aversivos. El o los agentes aversivos puede incluirse opcionalmente en la capa de fármaco en vez de, o además de, incluirse en la capa de empuje. En ciertas modalidades, la capa de fármaco también puede comprender cuando menos un idrogel de polímero. El idrogel de polímero puede tener un peso molecular medio de entre 500 a 6,000,000.

Los ejemplos de hidrogeles de polímero incluyen, pero no se limitan a, un polímero de maltodextrina que comprende la fórmula (C6Hi205)n'¾0, donde n es de 3 a 7,500, y el polímero de maltodextrina comprende un peso molecular promedio de entre 500 y 1,250,-000; un poli (óxido de alquileno) representado por, por ejemplo, poli (óxido de etileno) y un poli (óxido de propileno) con un peso molecular promedio de entre 50,000 a 750,000, y más específicamente representados por un poli (óxido de etileno) de cuando menos uno de entre los pesos moleculares promedio 100,000, 200,000, 300,000 o 400,000; una carboxialquilcelulosa alcalina, donde el álcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo o butilo de peso molecular promedio de entre 10,000 a 175,000; y un copolímero de ácido etileno-acrílico, incluyendo ácido metacrílico y etacrílico de peso molecular promedio de entre 10,000 a 500,000. En ciertas modalidades de la presente invención, la capa de suministro de empuje comprende un osmopolímero. Ejemplos de un osmopolímero incluyen, sin limitarse a, un miembro seleccionado del grupo que consiste en un óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El óxido de polialquileno . El óxido de polialquileno posee un peso molecular medio de entre 1,000,000 a 10,000,000. El óxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado del grupo que consiste en óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, donde el óxido de polietileno posee un peso molecular promedio de 1,000,000, el óxido de polietileno comprende un peso molecular promedio de 5,000,000, el óxido de polietileno comprende un peso molecular promedio de 7,000,000, ,ß1 óxido de polimetileno reticulado posee un peso molecular promedio de 1,000,000, y el óxido de polipropileno posee un peso molecular promedio de 1,200,000. El osmopolimero típico de carboxialquilcelulosa comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa potásica, carboxietilcelulosa sódica, litio-carboximetilcelulosa, sodio-carboxietil-celulosa, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetil-hidroxietil-celulosa, carboxietilhidroxietil-celulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolímeros utilizados para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable. Los osmopolímeros hacen pasar fluido a la forma de dosis, con lo que se hincha y expande como hidrogel osmótico (también conocido como osmogel) , con lo que empuja la analgésicos opioides o sal farmacéuticamente aceptable de ésta o sal farmacéuticamente aceptable de ésta de la forma de dosis osmótica. La capa de empuje también puede incluir uno o más compuestos osmóticamente efectivos, también conocidos como osmoagentes, y como solutos osmóticamente efectivos. Se humedecen con un fluido del entorno, por ejemplo del tracto gastrointestinal, hacia la forma de dosis y contribuyen a la cinética de suministro de la capa de desplazamiento. Los ejemplos de compuestos osmóticamente activos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en sales osmóticas y carbohidratos osmóticos. Los ejemplos de osmoagentes específicos incluyen, aunque no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, fosfato de potasio, glucosa, fructosa y maltosa. La capa de empuje puede incluir opcionalmente una hidroxipropilalquilcelulosa con un peso molecular medio de entre 9,000 y 450,000. La hidroxipropilalquilcelulosa está representada por un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa. La capa de empuje también puede comprender opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidación de ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, sin limitarse a, un miembro seleccionado de un grupo que consiste en ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 terciario-butil-4-hidroxianisole, idroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio,, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2, 6-diterciario, alfatocoferol y propilgalato. En ciertas modalidades alternativas, la forma de dosis comprende un núcleo homogéneo que comprende analgésico opioide, uno o más agentes aversivos, un polímero farmacéuticamente aceptable (por ejemplo óxido de polietileno) , opcionalmente un desintegrante (por ejemplo polivinilopirrolidona) , opcionalmente un estimulante de la absorción (por ejemplo un ácido graso, un surfactante, un agente quelante, una sal, etc.). El núcleo homogéneo está rodeado por una pared semipermeable que posee un pasaje, como se definió anteriormente, para la liberación de analgésicos opioides o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. En ciertas modalidades, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en un polímero de éster-celulosa, un polímero de éter-celulosa y un polímero de éster-éter-celulosa. Los polímeros de pared representativos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono-, bi-y trí-celulosa, y alquinilatos de mono-, bi- y tri-celulosa.

La poli (celulosa) utilizada para la presente invención comprende un número-peso molecular promedio de entre 20,000 a 7,500,000. Los polímeros semipermeables adicionales para propósitos de la presente invención comprenden acetato de acetaldeñido de dimetilcelulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, dietilaminoacetato de acetato de celulosa, poliamida semipermeable, poliuretano semipermeable, poliestireno sulfonado semipermeable, polímero reticulado semipermeable formado por la coprecipitación de un polianión y un policatión como se revela en las patentes de los EE.UU. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 y 3,546,876; polímeros semipermeables como revelan Loeb y Sourirajan en la patente de los EE.UU. No. 3,133,132; poliestirenos reticulados semipermeables; poli (sulfonato de estireno sódico) semipermeable reticulado; poli (cloruro de amonio vinilbenziltrimetil ) ; y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad de fluidos de entre 2.5 x 10"8 a 2.5 x 10"2 (cm2/ r,atm) expresados por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Otros polímeros útiles en la presente invención son conocidos en la técnica en las patentes de los EE.UU. No. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y en el Handbook of Common Polimers, Scott J.R. y W.J. Roff, 1971, Ed. CRC Press, Cleveland, Ohio, EE.UU. En ciertas modalidades, preferiblemente la pared semipermeable es no tóxica, inerte y mantiene su integridad física y química durante la vida de suministro del fármaco. En ciertas modalidades, la forma de dosis comprende un aglutinante, sin limitarse a, un polímero de vinilo terapéuticamente aceptable con un peso molecular de viscosidad media de 5,000 a 350,000 representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste en poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetonida, poli (vinilo pirrolidona) , también conocido como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona y copolímeros de poli-n-vinil-pirrolidona con un miembro seleccionado del grupo que consiste en acetato de vinilo, alcohol de vinilo, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, acacia, almidón, gelatina e hidroxipropilalquilocelulosa de peso molecular promedio de entre 9,200 y 250,000. En ciertas modalidades, la forma de dosis comprende un lubricante, que puede utilizarse durante la fabricación de la forma de dosis para impedir que se pegue a la pared del troquel o las perforadoras. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprilico, fumarato de estearilo de sodio y palmitato de magnesio. SISTEMAS DE SUMINISTRO TRANSDÉR ICO Las formulaciones de la presente invención pueden formularse como sistema de suministro transdérmico, como parches transdérmicos . En ciertas modalidades de la presente invención, un parche transdérmico comprende un agonista opioide contenido en una reserva o matriz, y un adhesivo que permite al dispositivo transdérmico adherirse a la piel, permitiendo el paso del agente activo del dispositivo transdérmico a través de la piel del paciente, con la inclusión de agentes aversivos como se revelan en la presente que no son liberables cuando la forma de dosis se administra intacta, pero que pueden liberarse cuando la forma de dosis se rompe o se interviene en ésta para liberar el opioide del sistema transdérmico. Se conocen sistemas de suministro transdérmico que proporcionan liberación controlada de un agonista opioide. Por ejemplo, el parche Duragesic® (comercialmente disponible de Janssen Pharmaceutical) contiene un agonista opioide (fentanil) , y se dice que proporciona analgesia adecuada hasta por 48 a 72 horas (2 a 3 días) . Esta formulación puede reformularse con un agente aversivo como se revela en la presente. En la literatura se reportan varios tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina. Ver, por ejemplo, la patente de los EE.UU. No. 5,240,711 (Hille y colab. ) , la patente de los EE.UU. No. 5,225,199 (Hidaka y colab.), la patente de los EE.UU. No. 5,069,909 (Sharma y colab.), la patente de los EE.UU. No. 4,806,341 (Chien y colab.) y la patente de los EE.UU. No. 5,026,556 (Drust y colab.), todas éstas incorporadas a la presente por referencia. Estos dispositivos transdérmicos también pueden reformularse con los agentes aversivos que se ' revelan en la presente. El sistema de suministro transdérmico utilizado en la presente invención también puede prepararse de conformidad con la patente de los EE.UU. No. 5,069,909 (Sharma y colab. ) , incorporada a la presente por referencia. T is patent describes a laminated composite for administering buprenorfina transdermally to treat pain. El sistema de suministro transdérmico utilizado en la presente invención también puede prepararse de conformidad con la patente de los EE.UU. No. 4,806,341 (Chien y colab.), incorporada a la presente por referencia. Esta patente describe una unidad de dosis de matriz polimérica farmacéutica de un analgésico o antagonista narcótico de morfinano (incluyendo buprenorfina) esencialmente impermeable a buprenofina, y una capa de disco de matriz polimérica que se adhiere a la capa de respaldo y que posee cantidades efectivas de dosis microdispersas de buprenorfina. El sistema de suministro transdérmico utilizado en la presente invención también puede ser el que se describe en la patente de los EE.UU. No. 5,026,556 (Drust y colab.), incorporada a la presente por referencia. En ésta las composiciones para el suministro transdérmico de buprenorfina comprenden buprenorfina en un vehículo de un material solvente polar seleccionado del grupo que consiste en C3-C4 dioles, C3-C6 trioles, y mezclas de estos, y un material lípido polar seleccionado del grupo que consiste en ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y mezclas de estos, donde el material solvente polar y el material lípido están presentes en una proporción de pesos de material solvente:material lípido de entre 60:40 a aproximadamente-99:1. El sistema de suministro transdérmico utilizado en la presente invención también puede ser el que se describe en la patente de los EE.UU. No. 4,588,580 (Gale, et . al.), incorporada a la presente por referencia. Ese sistema, comprende una reserva para el fármaco que posee una superficie de liberación de material proximal a la piel en el rango de entre 5 a 100 cm2 y que contiene entre 0.1 y 50% del peso de una forma permeable a la piel de buprenorfina. La reserva contiene un gel acuoso que comprende de 47 a 95% de etanol, de 1 a 10% de agente gelificante, de 0.1 a 10% de buprenorfina, y un dispositivo de control del ritmo de liberación dispuesto en la trayectoria de flujo del fármaco hacia la piel que limita el flujo de buprenorfina desde el sistema a través de la piel. El sistema de suministro transdérmico utilizado en la presente invención también puede ser el que se describe en PCT/USOl/04347 emitida para Oshlack y colab. Se contempla que la presente invención abarque todas las formulaciones tr'ansdérmicas, es decir, las tecnologías anteriormente descritas, con la inclusión de un agente aversivo, de manera que la forma de dosis impida el abuso de los opioides que contiene. El agente aversivo en forma no liberable, al administrarse intacta, puede formularse de conformidad con la patente de los EE.UU. No. 5,149,538 emitida para Granger, incorporada a la presente por referencia. Alternativamente, el agente aversivo y el agonista opioide pueden separarse del opioide por una capa que se perturba cuando se interviene la forma de dosis, mezclando así el agente aversivo con el agonista opioide. Alternativamente, puede utilizarse una combinación de ambos sistemas . SUPOSITORIOS Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención pueden formularse como supositorio farmacéutico para administración rectal, que comprende una base de supositorio adecuada, analgésico opioide, y cuando menos un agente aversivo en una matriz de liberación controlada. La preparación de formulaciones de supositorios de liberación sostenida se describen en, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. No. 5,215,758. La base de supositorio elegida deberá ser compatible con los agentes de la presente invención. Además, la base del supositorio es preferiblemente no tóxica y no irritante para las membranas mucosas, debe derretirse o disolverse en los fluidos rectales, y debe ser estable durante el almacenaje. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, para fármacos tanto solubles en agua como insolubles en agua, la base de supositorio comprende una cera de ácido graso seleccionada del grupo que consiste en mono, di y tri-glicéridos de ácidos grasos saturados y naturales con una longitud de cadena de Ci2 a Cíe. Al preparar los supositorios de la presente invención, se pueden utilizar otros excipientes. Por ejemplo, se puede usar una cera para formar la forma adecuada para administrarse por vía rectal. Este sistema también puede usarse sin cera, aunque añadiendo un diluyente rellenado en una cápsula de gelatina para administración tanto rectal como oral . Los ejemplos de mono-, di- y triglicéridos incluyen ácidos grasos naturales saturados de la cadena de carbonos 12-18 que se venden con el nombre comercial Novata TM (tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299), fabricados por Henkel, y Witepsol TM (tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, 31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), fabricados por Dynamit Nobel. Otras bases de supositorio farmacéuticamente aceptables pueden sustituir en parte o totalmente los mono-, di- y triglicéridos anteriormente mencionados. La cantidad de base en el supositorio está determinado por el tamaño (es decir, el peso real) de la forma de dosis, la cantidad de base (es decir, alginato) y fármaco utilizado. En general, la cantidad de base de supositorio es de entre el 20 y el 90 por ciento del peso del peso total del supositorio. Preferiblemente, la cantidad de base de supositorio en . el supositorio es de entre un 65 y un 80 por ciento del peso del peso total del supositorio. En ciertas modalidades de las formas de dosis de la presente invención, se puede también incluir un surfactante. Los surfactantes útiles de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, surfactantes iónicos o no iónicos o agentes humectantes de uso común en la formulaciónd e farmacéuticos, incluyendo sin limitación derivados de aceite de ricino, colesterol, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, sorbitano esteres de ácidos grasos, poloxámeros, polisorbatos, polioxietileno sorbitano ésters de ácidos grasos, compuestos de polioxietileno, derivados monoglicéridos o etoxilados de estos, derivados diglicéridos o polioxietileno de estos, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido cólico o derivados de éste, alcoholes polietoxilados, ésteres etoxilados, amidas etoxiladas, compuestos de polioxipropileno, alcoholes propoxilados, polímeros bloqueadores etoxilados o propoxilados, ésteres propoxilados, alcanolamidas, óxidos de amidas, ésteres de ácidos grasos de alcoholes polihídricos, ésteres de gli-col etileno, ésteres de glicol dietileno, ésteres de glicol propileno, ésteres de glicerol, ésteres de ácidos grasos poliglicerol, SPMsí (es decir, ésteres de sorbitano), TWEEN (es decir ésteres de sacarosa) , ésteres de glucosa (dextrosa) , sulfatos de metales alcalinos, compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas, simeticona, lecitina, alcoholes, fosfolípidos y mezclas de estos. Los surfactantes y agentes humectantes mixtos útiles de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, sulfato de laurilo sódico/glicol polietileno (PEG) 6000 y sulfato de laurilo sódico/ (PEG) 6000/ácido esteárico, etc . En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de dosis también puede incluir un agente emulsificante. Los agentes emulsificantes útiles de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, monoglicéridos, sacarosa/ésteres de ácidos grasos, poliglicerol/ésteres de ácidos grasos, sorbitano/ésteres de ácidos grasos, lecitinas, sales potásicas y sódicas de ácido rosino y ácidos grasos más elevados, así como sulfatos y sulfonatos de estos ácidos, sales aminicas de idroxilaminas de ásteres de ácidos grasos de cadena larga, sales cuaternarias de amonio como cloruro de estearilo-dimetilbenzilamonio y cloruro de tridecilbencenohidroxietilimidazole, ásteres fosfóricos de alcoholes más elevados como alcohol caprilo y octilo, y monoésteres de ácido oléico y pentaeritritol como monooleatos de sorbitano, y mezclas de estos. Las formas de dosis orales y métodos de uso de la presente invención pueden además incluir, además de un analgésico opioide y cuando menos un agente aversivo, uno o más fármacos que pueden o no actuar sinergéticamente con el analgésico opioide. Así, en ciertas modalidades, se puede incluir una combinación de dos analgésicos opioides en la forma de dosis. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir dos analgésicos opioides que poseen propiedades distintas, como vida media, solubilidad, potencia y combinaciones de estos . En otras modalidades más, se incluye uno o más analgésicos opioides, además de un fármaco no opioide. Estos fármacos no opioides preferiblemente proporcionan analgesia adicional, e incluyen por ejemplo aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflaniatorios no esferoides ("NSAIDS"), por ejemplo ibuprofeno, ketoprofeno, etcétera; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) , por ejemplo un morfinano como dextrometorfano o dextrorfano, o ketamina; inhibidores de la ciclooxigenasa-II ("inhibidores COX-II") , o antagonistas del receptor de glicina. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de dosis menores del analgésico opioide en virtud de la inclusión de algún agonista no opioide adicional, como un NSAXD o un inhibidor COX-II. Al utilizar cantidades menores de uno o ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados con el manejo efectivo del dolor en humanos. Los agentes antiinflamatorios no esferoides adecuados incluyen ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, quetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, murprofeno, triaxoprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenamico, ácido meclofenamico, ácido flufenamico, ácido niflumico, ácido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosis útiles de estos fármacos son bien conocidas entre los conocedores de la técnica. Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y abarcan, por ejemplo, morfínanos como dextrometorfano o dextrorfano, ketamina, d-metadona o sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Para propósitos de la presente invención, el término "antagonista de NMDA" también se considera como abarcando fármacos que bloquean una consecuencia intracelular mayor de la activación del receptor NMDA, por ejemplo un gangliosido como GMi o GTib, una fenotiacina como trifluperacina o una naftalenesulfonamida como N- (6-aminotexil) -5-cloro-l-naftalenesulfonamida . Se piensa que estos fármacos inhiben el desarrollo de la tolerancia a o la dependencia a drogas adictivas, por ejemplo analgésicos narcóticos como morfina, codeina,- etcétera en las patentes de los EE.UU. Número 5,321,012 y 5,556,838 (ambas de Mayer y colaboradores), y que tratan el dolor crónico en la patente de los EE.UU. Número 5,502,058 (Mayer y colaboradores) todas estas incorporadas a la presente por referencia. El antagonista NMDA puede incluirse solo, o en combinación con algún anestésico local como lidocaina, como se describe en estas patentes de Mayer y colaboradores . El tratamiento del dolor crónico mediante el uso de antagonistas al receptor de glicina y la identificación de estos fármacos se describe en la patente de los EE.UU. Número 5,514,680 (Weber y colaboradores). Se ha reportado en la técnica que los inhibidores COX-2 y muchas estructuras químicas producen inhibición de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes de los EE.UU. Números 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 y 5,130,311, todas éstas incorporadas a la presente por referencia. Ciertos inhibidores COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238) meloxicam, 6-metoxi~2-ácido naftilacetico (6-MNA) , M -966 (también conocido como vioxx) , nabumetona ( profármaco para 6-???) , nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de éstos. Los niveles de dosis de inhibidor COX-2 en el orden de entre 0.005 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal diarios son terapéuticamente efectivos en combinación con algún analgésico opioide. Alternativamente, se administra en combinación con un analgésico opioide aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 7 g por paciente diarios de algún inhibidor COX-2. En otras modalidades más, se puede incluir un fármaco no opioide que proporciona un efecto deseado además de la analgesia, por ejemplo antitusivo, expectorante, descongestivo, fármacos antihistamínicos, anestésicos locales y similares. la invención que se revela en la presente tiene como intención abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de analgésicos opioides. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales metálicas como sal sódica, sal potásica, sal césica y similares; metales alcalino-térreos como sal cálcica, sal magnésica y similares; sales orgánicas aminicas como sal trietilaminica, sal piridínica, sal picolinica, sal etanolamínica, sal trietanolaminica, sal diciclohexilaminica, sal ?,?' -dibenziletilenodiamínica y similares; sales de ácidos inorgánicos como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, tereftalato y similares; sales de ácidos orgánicos como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; sales de aminoácidos como arginato, asparginato, glutamato y similares. Las formas de dosis orales de la presente invención pueden ser en forma de tabletas, grageas, polvo o gránulos, cápsulas duras o blandas, microparticulas (es decir microcápsulas, microesferas y similares) , tabletas bucales, etc. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de liberación controlada de un analgésico opioide que comprende preparar las formas de dosis anteriormente descritas . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para impedir la desviación de una forma de dosis oral de analgésicos opioides, que comprende preparar las formas de dosis anteriormente descritas . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar el dolor, y al mismo tiempo reduciendo el riesgo de abuso, administrando a un paciente humano las formas de dosis anteriormente descritas. Como se reveló anteriormente, los agentes aversivos de la presente invención pueden utilizarse para otros fármacos que pueden estar sujetos a abuso. Los opioides, como oxicodona, son las modalidades preferidas de la presente invención. Sin embargo, está contemplado que todas las revelaciones contenidas en la presente respecto a formulaciones opioides que contengan los agentes aversivos puedan aplicarse a formulaciones que contengan fármacos de abuso además de opioides . Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención. No deben interpretarse de manera alguna como limitación para las reivindicaciones anexas. EJEMPLO 1 Se prepara tina formulación de 20 mg de oxicodona que contiene goma de xantano como agente aversivo En este ejemplo, se añade una pequeña cantidad de goma de xantano a la formulación de oxicodona durante el proceso de granulación. También se pueden añadir como agentes gelificantes otros agentes como lecitina, carragena, alginatos, pectina, gelatina, furcelerano, agar, goma de guar, goma de algarrobilla, goma de tara, tragacanto, acacia, glucomananos, karaya, almidón y sus derivados, polvo de clara de huevo, lacto-albúmina, proteina de soya, Jargel, goma de gelano, goma welan, goma rhamsan y similares. También se pueden utilizar como materiales gelificantes alternativos otros materiales sernisintéticos como chitosano, pululano, polilevulano, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxaetilcelulosa, todos los derivados de éteres de celulosa, y similares. TABLA 1 Ingredientes Cant . /Unidad (mg) Cant. /Lote (gm) HC1 de oxicodona 20.0 200.0 Lactosa secada con 59.25 592.5 rociador Po idone 5.0 50.0 Eudragit® RS30D (sólidos) 10.0 100 Triacetina 2.0 20.0 Goma de xantano 9.0 90.0 Alcohol estearilico 25.0 250.0 Talco 2.5 25.0 Estearato de magnesio 1.25 . 12.5 Opadry Rosa Y-S-1 518A 5.0 50.0 Proceso: 1. Dispersión: Dispersar Eudragit y Triacetina en un medio acuoso para formar una dispersión de Eudragit/Triacetina . 2. Granulación: Rociar la dispersión de Eudragit/Triacetin en HC1 de Oxicodona, Lactosa Secada con rociador, goma de xantano y Povidona utilizando un granulador de lecho fluido. 3. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino 4. Encerado: Fundir el alcohol estearilico a 50°C y añadirlo a la granulación molida utilizando una mezcladora. Dejarlo enfriar. , 5. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino . 6. Lubricación: Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio utilizando una mezcladora. 7. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas utilizando uña prensa para tabletas. EJEMPLO 2 Se prepara una formulación de 40 mg de oxicodona que contiene goma de xantano como agente aversivo Para determinar el efecto de cantidades variables de goma de xantano sobre la propiedad gelificante y itmo de disolución de una tableta de oxicodona, se añadieron tres niveles de goma de xantano a una granulación de 40 mg de oxicodona y se comprimió en tabletas. Se determinó la recuperación de oxicodona de la extracción con agua de la tableta y el ritmo de liberación de fármaco. La granulación de oxicodona granulada del Ejemplo 2 se describe en la siguiente Tabla 2: TABLA 2 Los Ejemplos 2A a 2C fueron preparados añadiendo distintas cantidades (3 mg, 5 mg y 9 mg) de goma de xantano a 125 mg de granulación de oxicodona del Ejemplo 2. EJEMPLO 2A Proceso: 1. Dispersión: Dispersar Eudragit y Triacetina en un medio acuoso para formar una dispersión de Eudragit/Triacetina. 2. Granulación: Rociar la dispersión de Eudragit/Triacetin en HC1 de Oxicodona, Lactosa Secada con rociador, goma de xantano y Povidona utilizando un granulador de lecho fluido. 3. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino 4. Encerado: Fundir el alcohol estearilico a 50°C y añadirlo a la granulación molida utilizando una mezcladora. Dejarlo enfriar. 5. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino. 6. Lubricación: lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio utilizando una mezcladora. 7. Añadir goma de xantano (3 niveles) a la granulación y mezclar bien. 8. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas utilizando una prensa para tabletas. EJEMPLO 3 Se añadió un agente espesante, pectina cítrica, a una tableta placebo (tableta sin el fármaco presente) de 10 mg Oxycontin® y se añadieron pequeñas cantidades de agua (es decir 1 mi, 2 mi y 3 mi) . Los siguientes resultados fueron obtenidos y comparados, y se describen en la siguiente Tabla 3: TABLA 3 Formación de gel a diferentes concentraciones (Agua, pectina y tableta placebo de 10 mg de Oxycontin®) Peso de Volumen, de Volumen de Volumen de pectina (mg) extracción extracción extracción (1 mi) (2 mi) (3 mi) 25 ESPESO (55 CP) ESPESO (34 cP) ESPESO (24 CP) 50 MUY ESPESO (375 MÁS ESPESO (8.4 ESPESO (42 CP) CP) cP) 75 MUY ESPESO (1830 MUY ESPESO (154 MÁS ESPESO (94 CP) cP) cP) LÍQUIDO (menos de 10 cP) : La solución puede llenarse en una jeringa. ESPESO (10 cP a 60 cP) : Aunque se puede llenar la jeringa con esta solución, es difícil hacerlo. MÁS ESPESO (60 cP a 120 cP) : La jeringa no puede ser llenada sin tener grandes burbujas de aire. MUY ESPESO (120 cP o más, es decir, hasta 2,000 cP o hasta 5, 000 cP) : La solución no puede ser inyectada, o es muy difícil llenarla en una jeringa o inyectarla. Los resultados resumidos en la Tabla 3 indican que todos los extractos fueron difíciles o muy difíciles de jalar a una jeringa de insulina. La pectina también puede emulsificar los excipientes en la mezcla acuosa, haciendo difícil su filtración. El revestimiento de la tableta está suspendido en la mezcla, que se asemeja a una pasta. Todas las muestras tienen una textura cremosa y color lechoso. Adicionalmente, la filtración con algodón no pudo eliminar el material suspendido, por lo que la mezcla no pudo ser atractiva para un adicto. Este experimento demuestra que un ingrediente, como pectina, puede ser añadido a las tabletas de Oxycontin® para hacer que la extracción de oxicodona sea más difícil, y por lo tanto se reduce el potencial de abuso. Añadir pectina a las tabletas parece hacer la extracción extremadamente difícil. EJEMPLO 4 En el Ejemplo 4, se preparan tabletas de liberación controlada que contienen un agonista opioide (HC1 de oxicodona y un agente gelificante (celulosa microcristalina) . Las tabletas de liberación controlada comprenden un granulado que comprende el agonista opioide y el agente gelificante dispersado en una matriz de liberación controlada. Los granulados se combinan con cera fundida (alcohol estearílico) para producir gránulos encerados, que luego son molidos y mezclados con otros excipientes y se comprimen en tabletas. TABLA 4 Ingredientes Cant . /Unidad {mg} Cant . /Lote (gm) HC1 de oxicodona 10.0 11.0 Celulosa microcristalina 200.00 220.00 Lactosa secada con 68.75 75.62 rociador Povidone 5.0 5.50 Triacetina 2.0 2.20 Alcohol estearílico 25.0 25.50 Talco 2.5 2.75 Estearato de magnesio 1.25 1.38 Opadry blanco 5.0 5.50 Agua -purificada 31.16* Total 319.50 382.61 *Permanece en el producto únicamente como humedad residual . Proceso: 1. Granulación: Poner HC1 de Oxicodona, Lactosa Secada con rociador, agua, Povidona, celulosa microcristalina y triacetina en un granulador de lecho fluido. 2. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino. 3. Secado: Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado. 4. Encerado: Fundir el alcohol estearilico a 50°C y añadirlo a la granulación molida utilizando una mezcladora, 5. Enfriado: Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido. 6. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino. 7. Mezclado: Mezclar la granulación encerada molida, talco y estearato de magnesio. 8. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas utilizando una prensa para tabletas. 9. Revestimiento: Preparar una solución de película de revestimiento surtiendo Opadry en agua purificada y aplicándolo a los núcleos de las tabletas. EJEMPLO 5 En el Ejemplo 5, se preparan tabletas de liberación controlada que contienen un agonista opioide (sulfato de morfina) y un agente gelificante (hídroxietilcelulosa) . Las tabletas de liberación controlada comprenden un granulado que comprende el agonista opioide y el agente gelificante dispersado en una matriz de liberación controlada. Los granulados se combinan con cera fundida (alcohol cetoestearilico) para producir gránulos encerados, que luego son molidos y mezclados con otros excipientes y se comprimen en tabletas. TABLA 5 Ingredientes Cant . /Unidad (mg) Cant. /Lote (gm) Sulfato de morfina' 30.00 108.0 (pentahidrato) Lactosa secada con 69.5 250.2 rociador Celulosa icrocristalina 600.00 2160.0 Agua purificada 75.9* Alcohol cetoestearilico 35.0 126.0 Talco 3.0 10.8 Estearato de magnesio 2.0 7.2 Opadry violeta 3.0 10.8 Agua purificada 61.2* Total 742.50 2673 *Permanece en el producto únicamente como humedad residual. Proceso: 1. Granulación: Poner sulfato de morfina, Lactosa Secada con rociador, agua, e hidroxietilcelulosa en una licuadora y granular. 2. Secado: Secar la granulación anterior en un secador de lecho fluido. 3. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino. 4. Secado: Secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado. 5. Encerado: Fundir el alcohol cetoestearilico y añadirlo a la granulación molida utilizando una mezcladora. 6. Enfriado: Enfriar la granulación encerada en un secador de lecho fluido. 7. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino. 8. Mezclado: Mezclar la granulación encerada molida, talco y estearato de magnesio. 9. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas utilizando una prensa para tabletas. 10. Revestimiento: Preparar una solución de película de revestimiento surtiendo Opadry en agua purificada y aplicándolo a los núcleos de las tabletas. En los Ejemplos 6-8, se prepararon tabletas de 10 mg de HC1 oxicodona de la forma siguiente: Se prepara una tableta de liberación controlada con la fórmula que se describe a continuación, granulando en húmedo clorhidrato de oxicodona (25.00 gm) con lactosa monohidratada (417.5 gm) e hidroxietilcelulosa (100.00 gm) . Los gránulos se tamizan a través de una malla de 12 mesh. Luego se secan los gránulos en un secador de lecho fluido a 50°C y se tamizan a través de una malla de 16 mesh. Se añade alcohol cetoestearílico (300.0 gm) a la oxicodona tibia que contiene gránulos, y se mezcla cuidadosamente. Se deja enfriar la mezcla al aire, se regranula y se tamiza a través de una malla de 16 mesh. Luego se añaden talco purificado (15.0 gm) , estearato de magnesio (7.5 gm) y pectina (62.5 gm) y se mezclan con los gránulos. Los gránulos son luego comprimidos en tabletas.

TABLA 6 EJEMPLO 7 Se preparó una tableta de liberación controlada que contiene 10 mg de oxicodona y 50.00 mg de pectina y que posee la siguiente fórmula, de la misma manera que en el Ejemplo 6: TABLA 7 Ingredientes Cant < /Unidad (mg) Cant./Lote (gm) Oxicodona HCI 10.00 25.0 Lactosa Monohidratada 167.00 417.5 Hidroxietilcelulosa 40.00 100.0 Alcohol cetoestearilico 120.00 300.0 Talco 6.0 15.0 Estearato de Magnesio 3.0 7.5 Pectina 50.00 125.00 EJEMPLO 8 Se preparó una tableta de liberación controlada que contiene 10 mg de oxicodona y 75.00 mg" dé péctiria" y" que po'see la siguiente fórmula, de la misma manera que en el Ejemplo 6: TABLA 8 EJEMPLO 9 Se prepara una formulación de 20 mg de oxicodona que contiene un agente amargo En este ejemplo, se añade una pequeña cantidad de benzoato de denatonium a una formulación de oxicodona durante el proceso de granulación. El sabor amargo podría reducir el abuso de oxicodona por via oral o intranasal. La formulación de oxicodona del Ejemplo 9 se describe en la* siguiente Tabla TABLA 9 *Ajustado para 99.6% de ensayo y 4.2% de humedad residual. Proceso: 1. Dispersión: Dispersar Eudragit y Triacetina en un medio acuoso para formar una dispersión de Eudragit/Triacetina . 2: Granulación: Rociar la dispersión de Eudragit/Triacetin en HC1 de Oxicodona, Lactosa Secada con rociador y Povidona utilizando un granulador de lecho fluido. 3. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino 4. Encerado: Fundir él alcohol éstéárílicó y añadirlo a la granulación molida utilizando una mezcladora.

Dejarlo enfriar. 5. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino. 6. Lubricación: Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio utilizando una mezcladora. 7. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas utilizando una prensa para tabletas. EJEMPLO 10 En el Ejemplo ?0, se prepara una forma esencialmente no liberable de un agente amargo (benzoato de denatonium.) revistiendo partículas de benzoato de denatonium con un revestimiento que hace al benzoato de denatonium esencialmente no liberable. La fórmula del ejemplo 10 aparece en la siguiente Tabla 10. TABLA 10 Agua purificada 17.11 REVESTIMIENTO NO LIBERABLE (PARA HACER AL AGENTE AMARGO ESENCIALMENTE NO LIBERABLE Eudragit RS30D (peso seco) 12.10 Citrato de trietil- 2.42 Talco 4.84 Agua purificada 49.21 SOBRERECUBRIMIENT0 Opadry blanco 1-5-7068 4.12 Agua purificada 23.35* Total 79.07 * Permanece en el producto únicamente como humedad residual . PROCESO: 1. Preparación de solución: disolver el benzoato de denatonium en agua purificada. Una vez disuelto,- añada el Opadry blanco y siga mezclando hasta obtener una dispersión homogénea . 2. Carga: Aplique la dispersión anterior a las esferas de azúcar usando una máquina de revestimiento de lecho fluido. 3. Sobrerecubrimiento: Prepare una solución de sobrerecubrimiento dispersando Opadry blanco en agua purificada. Aplique esta dispersión sobre esferas de azúcar cargadas con benzoato de denatonium usando una máquina revestidora de lecho fluido. 4. Revestimiento retardante: Prepare la solución de revestimiento no liberable mezclando Eudragit RS30D, citrato de trietilo, talco y agua purificada. Aplique esta dispersión sobre las esferas de azúcar cargadas y sobrerrecubiertas usando una máquina revestidora de lecho fluido. 5. Sobrerrecubrimiento: Prepare una segunda solución de sobrerrecubrimiento dispersando Opadry blanco en agua purificada. Aplique esta dispersión sobre las esferas de benzoato de denatonium revestidas y no liberables usando una máquina de revestimiento de lecho fluido. 6. Curado: Cure las esferas a 45°C durante aproximadamente 48 horas. EJEMPLO 11 En el Ejemplo 11, se prepara una forma esencialmente no liberable de un agente amargo (benzoato de denatonium) como benzoato de denatonium que contiene granulados. Los granulados están comprendidos por benzoato de denatonium dispersados en una matriz que hace al benzoato de denatonium esencialmente no liberable. La Fórmula del Ejemplo 11 aparece en la siguiente Tabla 11.

TABLA 11 * Se usa como vehículo para la aplicaciónde polímero PLGA polimer. PROCESO: 1. Preparación de la solución: Disolver PLGA en Acetato de Etilo al mezclar. 2. Granulación: Poner el benzoato de denatonium, y el fosfato de dicalcio en una máquina revestidora de lecho fluido y granular rociando la solución anterior. EJEMPLO 12 En el Ejemplo 12, se prepara una forma esencialmente no liberable de agente amargo (benzoato de denatonium) como gránulos extruidos de benzoato de denatonium. La fórmula para el Ejemplo 12 se describe en la siguiente Tabla 12.

TABLA 12 PROCESO: 1. Molido: Pasar hojuelas de alcohol estearilico por un molino de impacto. 2. Mezclado: Mezclar benzoato de denatonium, Eudragit y alcohol estrarílico molido en una mezcladora de doble aspa. 3. Extrusión: Alimentar continuamente el material mezclado a un extrusor de doble cuerda y recolectar las hebras resultantes en una banda transportadora. 4. Enfriado: Dejar enfriar las hebras en la banda. 5. Granulación: Cortar las hebras enfriadas usando un granulador de cuchilla. 6. Tamizado: Tamizar los gránulos y recolectar la porción de tamiz deseada. EJEMPLO 13 Oxicodona 20 mg de liberación controlada En el Ejemplo 17, se prepara una formulación de liberación sostenida de 20 mg de oxicodona con la formulación que aparece en la siguiente Tabla 13. TABLA 13 1. Granulación: Rociar la dispersión Eudragit/Triacetin sobre Oxicodona HCI, Lactosa secada con rociador y povidone usando un granulador de lecho fluido. 2. Molido: Descargar la granulación y pasarla por un molino. 3. Encerado: Fundir el alcohol estearilico y añadir a la granulación molida con una mezcladora. Dejar enfriar. 4. Molido: Pasar la granulación enfriada por un molino. 5. Lubricación: Lubricar la granulación con talco y estearato de magnesio usando una mezcladora. 6. Compresión: Comprimir la granulación en tabletas usando una prensa de tabletas. 7. Revestimiento de película: Aplicar una capa de película acuosa a las tabletas. El conocedor de la técnica puede incorporar uno o más agentes aversivos a las tabletas de oxicodona. Los agentes aversivos pueden esta en forma liberable, no liberable o esencialmente no liberable, o combinaciones de éstas . EJEMPLO 14 Hidrocodona de liberación controlada Se preparó una formulación de hidrocodona de liberación sostenida con la fórmula de la siguiente Tabla 14. TABLA 14 1. Mezclar alcohol es'tearilico molido, Eudragit RLPO, Bitartrato de hidrocodona y Eudragit RSPO usando una mezcladora Hobart. 2. Extruir la granulación utilizando una alimentadora de polvo, extrusora de fusión (equipada con dado de 6 x 1 xnm) , Transportadora, Lasermike y granuladora. Velocidad de alimentación de polvo: 40g/min; vacio: ~980 mBar Transportadora: tal que el diámetro del extrudato sea 1 mm. Granuladora: tal que los gránulos se corten a una longitud de 1 mm. 3. Tamizar gránulos usando mallas de #16 mesh #20 mesh. Recolectar el material que pase por la malla de #16 y quede retenida en la malla de #20 mesh. 4. Llenar cápsulas de gelatina transparente #2 con los gránulos. Rango: no menor a 114 mg y no mayor a 126 mg. Uno o más de los agentes aversivos que se describen en la presente pueden ser incorporados en una cápsula con los gránulos de hidrocodona, en los gránulos de hidrocodona o sobre los gránulos de hidrocodona por un conocedor de la técnica. El o los agentes aversivos pueden estar en forma liberable, no liberable o esencialmente no liberable, o combinaciones de éstas. Preferiblemente, cuando los granulos que comprenden los agentes aversivos son incorporados en la cápsula, son indistinguibles de los gránulos de hidrocodona. EJEMPLO 15 Cuentras de HCl Oxicodona para cápsula (Lote #814-40) Se preparó una formulación de cuentas de HCl oxicodona con la fórmula de la siguiente Tabla 15. TABLA 15 PROCESO: 1. Disolver HCl oxicodona y Opadry (HPMC) agua. Rociar la solución de fármaco sobre cuentas non pareil en un revestidor de lecho fluido con inserción de Wurster. 2. Dispersar Eudragit RS, Eudragit RL, citrato de trietilo y Cabosil en agua. Rociar la dispersión sobre las cuentas en el revestidor de lecho fluido. 3. Disolver Opadry en agua. Rociar la solución sobre las cuentas en el revestidor de lecho fluido. 4. Curar las cuentas a 60°C durante 24 horas. El conocedor de la técnica puede incorporar uno o más agentes aversivos como los descritos en la presente en una cápsula con las cuentas de oxicodona beads, dentro de las cuentas de oxicodona o sobre las cuentas de oxicodona. El o los agentes aversivos pueden estar en forma liberable, no liberable o esencialmente no liberable, o combinaciones de éstas. Preferiblemente, cuando los gránulos que comprenden los agentes aversivos son incorporados en la cápsula, son indistinguibles de los gránulos de hidrocodona. EJEMPLO 16 Hidromorfona de liberación controlada Se preparó una formulación de cuentas de HC1 hidromorfona con la fórmula de la siguiente Tabla 16: TABLA 16 Ingredientes Cant . /Unidad (mg) HC1 Hidromorpfona 12.0 Eudragit RSPO 76.5 Etocel 4.5 PROCESO: 1. Mezclar ácido esteárico molido, etocel, bitartrato de hidrocodona y Eudragit RSPO usando una mezcladora V. 2. Extruir la granulación utilizando una alimentadora de polvo, extrusora de fusión (equipada con dado de 6 x 1 mm) , Transportadora, Lasermike y granuladora. Velocidad de alimentación de polvo: 4.2 kg/min; vacio: -980 mBar Transportadora: tal que el diámetro del extrudato sea 1 mm. Granuladora: tal que los gránulos se corten a una longitud de 1 mm. 3. Tamizar gránulos usando mallas de #16 mesh #20 mesh. Recolectar el material que pase por la malla de #16 y quede retenida en la malla de #20 mesh. 4. Llenar cápsulas de gelatina transparente #2 con los gránulos. Rango: no menor a 114 mg y no mayor a 126 mg. Uno o más de los agentes aversivos que se describen en la presente pueden ser incorporados en una cápsula con los gránulos de hidrocodona, en los gránulos de hidrocodona o sobre los gránulos de hidrocodona por un conocedor de la técnica. El o los agentes aversivos pueden estar en forma liberable, no liberable o esencialmente no liberable, o combinaciones de éstas. Preferiblemente, cuando los gránulos que comprenden los agentes aversivos son incorporados en la cápsula, son indistinguibles de los gránulos de hidrocodona. Los ejemplos 9-12 pueden ser repetidos utilizando una cantidad suficiente de capsaicina en lugar de, o además de, los agentes aversivos que se revelan en la presente. Aunque la presente invención ha sido descrita e ilustrada haciendo referencia a ciertas modalidades preferidas de ésta, el conocedor de la técnica apreciará que pueden hacerse modificaciones obvias en ésta sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Estas variaciones quedan contempladas como dentro del alcance de las reivindicaciones anexas-

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada formada cuando la forma de dosis se muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un liquido acuoso; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por vía oral a un paciente humano. 2. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el excipiente comprende un material de liberación controlada. 3. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el agente gelificante comprende un material de liberación controlada. 4. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el fármaco es un analgésico opioide seleccionado de grupo que consiste en levorfanol, meperidina, dihidrocodeína, dihidromorfina, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de estos, y mezclas de estos. 5. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el fármaco es un analgésico opioide. 6. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, donde el analgésico opioide es morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 7. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, donde el analgésico opioide es hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 8. La forma de dosis oral de ' liberación controlada de la reivindicación 5, donde el analgésico opioide es hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 9. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, donde el analgésico opioide es oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 10. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, donde el analgésico opioide es codeina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 11. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 5, donde el fármaco está seleccionado del grupo que consiste en un tranquilizante, un depresivo del SNC, un estimulante del SNC (por ejemplo, metilfenidato o sal farmacéuticamente aceptable de éste) , un hipnótico sedante o combinaciones de estos. 12, La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde la proporción del agente gelificante contra el fármaco es de entre 1:40 a 40:1. 13. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde la proporción del agente gelificante contra el fármaco es de entre 1:1 a 30:1. 14. la forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde la proporción del agente gelificante contra el fármaco es de entre 2:1 a 10:1. 15. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el agente gelificante está seleccionado del grupo que consiste en azúcares, alcoholes derivados del azúcar, derivados de celulosa, gomas, surfactantes, agentes emulsificantes y mezclas de estos. 16. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el agente gelificante está seleccionado del grupo que consiste - en pectina, goma de xantano y combinaciones de estos. . 17. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde el liquido acuoso es agua. 18. Lá forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde la viscosidad no adecuada se obtiene cuando se mezclan de 1 a 3 mi de liquido acuoso con la forma de dosis molida. 19. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10'ml del liquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 10 cP. 20. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 1, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del liquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 60 cP. 21. La forma de dosis oral de liberación controlada de las reivindicaciones 4-10, que además comprende, un fármaco adicional seleccionado del grupo que consiste en un NSAID, un inhibidor COX-2, acetaminofeno, aspirina, un antanalgésico receptor M DA, un fármaco que bloquea una consecuencia intracelular importante de la activación del receptor MDA, un antitusivo, un expectorante, un descongestivo, un antihistaminico y mezclas de estos. 22. Un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de liberación controlada de un fármaco que comprende: preparar la forma de dosis con una cantidas terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso, junmto con uno · o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada formada cuando la forma de dosis se .muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un líquido acuoso; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por vía oral a un paciente humano. 23. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde el excipiente comprende un material de liberación controlada. 24. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde el agente gelificante comprende un material de liberación controlada. 25. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del líquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 10 cP. 26. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del líquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 25 cP. 27. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del liquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 60 cP. 28. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde el fármaco es un analgésico opioide seleccionado de grupo que consiste en levorfanol, meperidina, dihidrocodelna, dihidromorfina, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de estos, y mezclas de estos. 29. La ' forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 22, donde el agente gelificante está seleccionado del grupo que consiste en azúcares, alcoholes derivados del azúcar, derivados de celulosa, gomas, surfactantes, agentes emulsificantes y mezclas de estos, que comprende un material de liberación controlada. 30. Una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada formada cuando la forma de dosis se muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un liquido acuoso y posteriormente se calienta; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por vía oral a un paciente humano. 31. Un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende: preparar la forma de dosis con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco susceptible a abuso, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada ormada cuando la forma de dosis se muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un liquido acuoso; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por via oral a un paciente humano. 32. Un método para prevenir la desviación de una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende: preparar la forma de dosis con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco susceptible a abuso, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada formada cuando la forma de dosis se muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un líquido acuoso; la forma de dosis •proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por vía oral a un paciente humano. 33. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32, donde el excipiente comprende un material de liberación controlada. 34. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32, donde el agente gelificante comprende un material de liberación controlada. 35. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del líquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 10 cP. 36. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32, donde añadir entre 0.5 a aproximadamente 10 mi del líquido acuoso causa que la mezcla solubilizada tenga una viscosidad de cuando menos 25 cP. 37. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32 donde el fármaco es un analgésico opioide seleccionado de grupo que consiste en levorfanol, meperidina, dihidrocodeí a, dihidromorfina, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de estos, y mezclas de estos. 38. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 32, donde el agente gelificante está seleccionado del grupo que consiste en azúcares, alcoholes derivados del azúcar, derivados de celulosa, gomas, surfactantes, agentes emulsificantes y mezclas de estos . 39. Un método para tratar el dolor que comprende: administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un analgésico opioide junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, de forma tal que la forma de dosis proporciona alivio efectivo contra el dolor durante cuando menos 12 horas al administrarse por vía oral a un paciente humano; la forma de dosis además incluye un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para administración, seleccionado del grupo que consiste en administración parentérica y nasal, a una mezcla solubilizada formada cuando la forma de dosis se muele y mezcla con entre 0.5 a 10 mi de un liquido acuoso. 40. Una forma de dosis oral de liberación controlada que comprende: una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco susceptible a abuso junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; un agente gelificante en una cantidad efectiva para impartir una viscosidad no adecuada para abosrción nasal al administrarlo a los pasajes nasales tras la intervención; la forma de dosis proporciona un efecto terapéutico de cuando menos 12 horas cuando se administra por vía oral a un paciente humano. 41. Una forma de dosis oral que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso; una cantidad efectiva de un irritante para impartir una senciación irritante para un abusador al administrar la forma de dosis tras la intervención. 42. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el irritante está seleccionado del grupo que consiste en capsaicina, un análogo de capsaicina y mezclas de estos. 43. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el irritante es un análogo de capsaicina seleccionado de grupo que consiste en resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, guaiacilamida de heptanoilo, otras isobutilamidas o guaiacilamidas, dihidrocapsaicina, octiléster de omovanillilo, vanillilamida de nonanoilo y mezclas de estos. 44. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el irritante es capsaicina. 45. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el irritante es vanillilamida. 46. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el irritante está en forma aislada. 47. La forma de dosis oral de la reivindicación 46, donde el irritante aislado está en forma de multiparticulas individualmente revestidas con un material que previene la liberación del irritante aislado. 48. La forma de dosis oral de la reivindicación 46, donde el irritante aislado está disperso en una matriz que comprende un material aislante que esencialmente previene la liberación de este irritante. 49. La forma de dosis oral de la reivindicación 41, donde el fármaco es un analgésico opioide. 50. La forma de dosis oral de la reivindicación 49, donde el analgésico opioide es morfina, codeina, tramadol o sales farmacéuticamente aceptables de estos. 51. La forma de dosis oral de la reivindicación 49, donde el analgésico opioide es hidromorfona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 52. La forma de dosis oral de la reivindicación 49, donde el analgésico opioide es hidrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 53. La forma de dosis oral de la reivindicación 49, ¦ donde el analgésico opioide es oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 54. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde el fármaco está seleccionado del grupo que consiste en un tranquilizante, un depresivo del SNC, un estimulante del SNC (por ejemplo, metilfenidato o sal farmacéuticamente aceptable de éste) , un hipnótico sedante o combinaciones de estos. 55. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde la administración - es administración oral. 56. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde la administración es administración nasal. 57. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde la administración es administración parenteral. 58. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde el irritante está en una cantidad de entre 0.00125% a aproximadamente 50% del peso de la forma de dosis. 59. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde el irritante está en una cantidad de entre 1% a aproximadamente 7.5% del peso de la forma de dosis. 60. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 41, donde el irritante está en una cantidad de entre 1% a aproximadamente 5% del peso de la forma de dosis. 61. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 4G, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. 62. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 61, donde el excipiente es un excipiente de liberación sostenida. 63. La forrea de dosis oral de liberación controlada de la reivindicación 62, donde la forma de dosis proporciona un efecto analgésico de cuando menos 12 horas tras la administración oral a un paciente humano. 64. La forma de dosis oral de liberación controlada de la reivindicaciones 41-63, donde el irritante está cuando menos parcialmente interdisperso con el analgésico opioide. 65. Un método para tratar el dolo que comprende administrar al paciente una forma de dosis oral de las reivindicaciones 41-64. 66. Un método para preparar una forma de dosis farmacéutica que comprende combinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso, en una forma de dosis con una cantidad efectiva de un irritante para impartir una sensación irritante a un abusador al administrar la forma de dosis tras la intervención. 67. El método de la reivindicación 66, donde el irritante está cuando menos parcialmente interdisperso con el fármaco susceptible a abuso. 68. Un método para prevenir el abuso de una forma de dosis oral de un fármaco susceptible a abuso que comprende: preparar la forma de dosis con una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso; y un irritante en una cantidad efectiva para impartir una sensación irritante a un abusador al administrar la forma de dosis tras la intervención. 69. Una forma de dosis oral que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco susceptible a abuso; y un agente amargo en una cantidad efectiva para impartir un sabor amargo a un abusador al administrar la forma de dosis tras la intervención. 70. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amrgo . está seleccionado del grupo que consiste en aceites esenciales, aromáticos saborizantes/ oleorresinas, extratos derivados de plantas, hojas, flores; sabores frutales; derivados de sacarosa; derivados de clorosacarosa; sulfato de quinina; benzoato de denatonium; y combinaciones de estos. 71. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está seleccionado del grupo que consiste en aceite de menta verde, aceite de menta, aceite de eucalipto, aceite de nuez moscada, aceite de pimienta, macia, aceite de almendras amargas, mentol y combinaciones de estos. 72. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está seleccionado del grupo que consiste en limón, naranja, lima, toronja y mezclas de estos. 73. La forma de dosis oral de la reivindicación 69r donde el agente amargo es benzoato de denatonium. 74. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está en forma aislada. 75. La forma de dosis oral de la reivindicación 74, donde el agente amargo está en forma de multipartxculas individualmente revestidas con un material que previene la liberación del agente amargo aislado. 76. La forma de dosis oral de la reivindicación 74, donde el agente amargo está disperso en una matriz que comprende un material aislante que esencialmente previene la liberación de este agente amargo. 77. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el fármaco es un analgésico opioide. 78. La forma de dosis oral de la reivindicación 77, donde el analgésico opioide es morfina, codeina, tramadol o sales farmacéuticamente aceptables de estos. 79. La forma de dosis oral de la reivindicación 77, donde el analgésico opioide es hidromorfona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 80. La forma de dosis oral de la reivindicación 77, donde el analgésico opioide es idrocodona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 81. La forma de dosis oral de la reivindicación 77, donde el analgésico opioide es oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de ésta. 82. La forma de dosis oral de la reivindicación 6 , donde el fármaco está seleccionado del grupo que consiste en un tranquilizante, un depresivo del SNC, un estimulante del SNC (por ejemplo, metilfenidato o sal farmacéuticamente aceptable de éste), un hipnótico sedante o combinaciones de estos. 83. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde la administración es administración oral. 84. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde la administración es administración nasal. 85. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está e una cantidad de menos de un 50% del peso de la forma de dosis. 86. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está en una cantidad de menos de un 10% del peso de la forma de dosis. 87. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está en una cantidad de menos de un 5% del peso de la forma de dosis. 88. La forma de dosis oral de la reivindicación 69, donde el agente amargo está en una cantidad de entre el 0.1 al 1.0% del peso de la forma de dosis. 89. La forma de dosis oral de la reivindicación. 69, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable . 90. La forma de dosis oral de la reivindicación 89, donde el excipiente es un excipiente de liberación sostenida. 91. La forma de dosis oral de la' reivindicación 90, donde la forma de dosis proporciona un efecto analgésico durnate cuando menos 12 horas tras la administración oral aun paciente humano. 92. La forma de dosis oral de las reivindicaciones 69-91, donde el agente amargo está cuando menos parcialmente interdisperso con el analgésico opioide.