FI108637B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108637B FI108637B FI952230A FI952230A FI108637B FI 108637 B FI108637 B FI 108637B FI 952230 A FI952230 A FI 952230A FI 952230 A FI952230 A FI 952230A FI 108637 B FI108637 B FI 108637B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ketoprofen
- salt
- benzoylphenyl
- propanoic acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
108637
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)- (S) -2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbar trometaminsaltet av (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propansyra 5
TEKNINEN ALA
Tämä keksintö liittyy uuteen aryylipropaanihapon suolaan, varsinkin (+)— (S)— 2 — (3 — 10 bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolaan, jolla on seuraava kaava (I).
j? h ch, (l il HiN—CiCHjOH), o (I) 20 Tämä keksintö liittyy myös tämän uuden yhdisteen terapeuttiseen käyttöön.
;::.; 25 teknologinen tausta 2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihappo, tunnettu myös nimellä ketoprofen (II), on » ··. tunnettu ei-steroidinen tulehduksenvastainen lääke, jolla on vahva analgeettinen ja , *, antipyreettinen vaikutus.
30 2 108637 LJ k^J ° (II) 10
Vaikka ketoprofeenia on markkinoitu (+)-(S) ja (-)-(R) enantiomeerien raseemisena seoksena, on havaittu, että sen terapeuttinen vaikutus periaatteessa on S-enantiomeerin [Yamaguchi T. et. al., Folia Pharmacol. Japon. 90, 295 (1987)]. Lisäksi ketoprofeenin (+)-(S) enantiomeeria on vaadittu nopeasti vaikuttavana ja vahvempana analgeettisena 15 aineena, kun raseemista seosta, annosteluannosten ollessa samanlaisia [Sunshine A. et ai., WO 89/04658].
• ·' Rakenteellisesti ketoprofeenilla, samoin kuin muilla aryylipropaanihapoilla, on lipofiili-' · ’ · nen aromaattinen osuus, josta sen heikko liukoisuus veteen riippuu ja vapaa karboksyyli-t · 20 ryhmä, jonka sanotaan liittyvän sen haavaan vaikuttavaan myrkyllisyyteen. Nämä haitat ‘; Y voivat rajoittaa sen käyttöä, sen heikon liukoisuuden tehdessä annostelun vaikeaksi joko suun kautta tai muilla keinoilla.
On ilmoitettu, että aryylipropaanihappojen haitat voidaan oleellisesti voittaa muodosta-: 2-5 maila sen suola emäksisen aminohapon kanssa, kuten lysiinisuola ibuprofeenilla [Kwan . :· K.Ch. EP 424028] ja ketoprofeenilla [Metz G. EP 136470, BE 882889]; tai metal-. γ lisuola, kuten ketoprofeenin natrium- tai sinkkisuolat [Fujimura H. et ai., Oyo Yakuri, 13, 709 (1977) ja vastaavasti Buxade A. ES 2016503].
‘•30 Metalli suolojen, kuten natriumsuolan, terapeuttinen käyttö saattaa olla rajoitettua, ’ · · ’ mainitun metallin ylimääräisen retention organismissa ollessa haitallista, varsinkin kun 3 108637 lääkettä annostellaan usein. Natriumsuolan tapauksessa sen korkea hygroskooppisuus saattaa rajoittaa suun kautta tapahtuvaa annostelua tablettien ja muiden kiinteiden muotojen muodossa, jotka ovat stabiileja ajanmittaan.
5 Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on ketoprofeenin (+)-(S) enantiomeerin uusi suola, josta ei ole mitään mainintaa kiijallisuudessa. Tämä suola valittiin joukosta veteen liukenevia (+)-(S)-ketoprofeenin suoloja, joita ovat natriumsuola, alu-miiniumsuola, L-lysiinisuola ja vastaavat. Yllättäen yhdisteellä (I) on korkeampi ja nopeampi liukoisuus veteen (> 100 % p/t) kuin millään muulla (+)-(S) ketoprofeenin 10 suolalla. Näiden kahden ominaisuuksien yhdistelmä tekee tästä suolasta edullisemman kun mistään muusta suolasta, esimerkiksi L-lysiinisuola on myös hyvin liukeneva veteen, vaikkakin sen liukenevuusnopeus on merkittävästi alempi. Mainitut ominaisuudet sallivat yhdisteen annostelemisen lihasten sisäisesti tai suonensisäisesti tai hyvin liukenevien tablettien muodossa, joilla on hyvin nopea liukenevuus. Annostelun helppou-15 den lisäksi yhdisteellä on nopeampi analgeettinen vaikutus, parempi analgeettinen vastaus ja pidempi kesto kun raseemisella ketoprofeenilla.
' Uudella johdannaisella on nopea ja täydellinen absorptio sekä eläimissä että ihmisissä. ’· ‘ (+)-(S)-ketoprofeenin trometamiinisuolalla on myös nopeampi vaikutus ja parempi * · 20 analgeettinen vastaus kuin raseemisen ketoprofeenin trometamiinisuolalla.
Esimerkiksi tavanomaisessa analgeettisessa eläinmallissa, fenyylibentsokinonin väänte-lehtimistestissä, yhdisteellä (I) todistettiin olevan sama analgeettinen vaikutus kun raseemisen ketoprofeenin tupla-annoksella (Taulukko I ja II), jälkimmäisen ollessa : 25 annosteltu suonensisäisesti suolana ja suun kautta vapaana happona.
·.· Tiedetään, että aryylipropaanihappojen suolojen puhdistus aminohapolla, varsinkin luonnollisilla aminohapoilla (L-muodot), kiteytyksen avulla on vaikeata [Bruzzese T. et ai. US 427996]. (S)-ketoprofeeni-trometaanisuolan tapauksessa, sen korkeampi liu-‘•30 kenevuus etanoliin (10 % p/t) verrattuna esim. L-lysiinisuolaan (0,3 % p/t), sallii i 4 108637 nopean kiteytyksen etanolin ja orgaanisen liuottimen, kuten etyyliasetaatin seoksesta, puhtaan suolan saamiseksi, joka on täydellisesti vapaa haposta tai trometamiinista.
Sen ansiosta, mitä edellä todettiin, (S)-ketoprofeenin trometamiinisuolalla yllättäen ei 5 ole ketoprofeenin haittoja, ei vapaan hapon muodossa eikä tähän päivään asti tuntemattomien suolojen muodossa, kuten ei myöskään (+)-(S)-ketoprofeenin vapaan hapon muodossa, eikä myöskään sen suolamuodossa. Tosiasiassa esillä olevan keksinnön yhdisteillä on edulliset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten: erittäin hyvä ja nopea vesiliukoisuus huoneenlämpötilassa, helppo valmistus ja puhdistus, hyvin alhainen 10 hygroskooppisuus, fysiologisesti kilpailukelpoinen pH vesiliuoksessa, hyvä stabiilisuus sekä vesiliuoksessa että kiinteässä muodossa, ei mitään lämpö- (alueella 15-75 °C) tai valohajoamista pitkään aikaan. Keksinnön mukaisen yhdisteen lisäetuja, verrattuna muihin johdannaisiin, ovat farmakologiset ominaisuudet, kuten: pienemmät vatsaa vaivaavat vaikutukset, pienempi myrkyllisyys ja parempi biosaatavuus, johtuen suuresta 15 ja nopeasta absorptiosta. Yllättäen on havaittu, että (+)-(S)-ketoprofeenin trometa-miinisuola ei ole niin vatsaa haittaava eläimissä kuin (+)-(S)-ketoprofeeni, ·’...· (-)-(R)-ketoprofeeni ja raseeminen ketoprofeeni. Toisaalta (+)-(S)-ketoprofeenin : trometamiinisuolan annostelu keksinnön mukaisesti ihmisille antaa aktiivisen ' (+)-(S)-enantiomeerin korkeammat plasmatasot paljon nopeammin kuin jos annostelko täisiin (+)-(S)-ketoprofeenia joko vapaan hapon muodossa tai annettaisiin raseemisen :; · ketoprofeenin tupla-annos vapaan hapon muodossa. Lisäksi mainitut edulliset ominaisuu-*·" det antavat keksinnön mukaiselle yhdisteelle paremman ja nopeamman analgeettisen vaikutuksen ja sallii sen käytön potilaissa, joilla on vatsasuoli-, hypertensio- (liiallista painetta) tai sydänongelmia, eivätkä siedä natriumin annostelua.
: P
Yhdisteen (I) kakki tunnusomaiset ominaisuudet johtavat samaan terapeuttiseen tehok-• · kuuteen analgeettisena aineena sallien alempia annoksia kuin ne, joita vaaditaan joko vapaalle tai suolan muotoiselle raseemiselle ketoprofeenille ja joilla on huomattavasti ‘. vähemmän vatsaa vaivaavia ominaisuuksia kun vastaavalla vapaalla hapolla tai raseemi-1 -30 sella ketoprofeenilla.
5 108637
Samoin mainitut fysikaalis-kemialliset ja farmakokineettiset ominaisuudet johtavat yhdisteeseen (I), jolla on selvä terapeuttinen etu verrattuna ketoprofeenin (+)-(S)-enantiomeerin käyttöön vapaana happona, jota vaaditaan edellä mainitussa patentissa [Sunshine A et ai., WO 89/04658].
5 (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihappo voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, joita on kuvattu kirjallisuudessa, joko enantioselektiivisellä synteesillä [Fadel A., Synlett. 1, 48 (1992)] tai raseemisen ketoprofeenin erottelulla kiteytyksen avulla kiraalisilla amiineilla tai entsymaattisilla menetelmillä [Nohira H. et ai., 10 EP 423467, Sih C.L. et ai., EP 227078 and Carganico G. et ai. Spanish Patents N° 9201189, 9201190 and 9201191].
Menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi on tunnettu siitä, että annetaan (+)-(S)-2—(3-bentsoyylifenyylijpropaanihapon (III) 15 : *20 ° (III) , 25 reagoida trometamiinin kanssa, t^NCiCI^OH^, ekvimolaarisissa määrissä. Reaktio \*!. voidaan suorittaa liuottimessa tai polaaristen liuottimien seoksissa. Polaarisia liuottimia • · ovat vesi, metanoli, etanoli, asetnitriili, tetrahydrofuraani tai asetoni. Edullisesti käytetään vesi-metanolin seosta tai etanolia. Reaktion lämpötila voi vaihdella alueella 0 °C ja liuottimen palautuslämpötila, edullisesti alueella 15-40 °C 1-24 tunnin ajan. :.$0 Yhdisteen puhdistus suoritetaan kiteytyksen avulla orgaanisten liuottimien seoksissa, kuten etanoli-etyyliasetaatissa tai etanoli-etyylieetterissä.
6 108637
Terapeuttisiin käyttöihin yhdiste formuloidaan sopiviin farmaseuttisiin muotoihin, käyttämällä tavanomaista tegnologiaa ja täyteaineita, kuten on kuvattu Remington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Publishing Co. N.Y. USA. Esimerkkejä sellaisista muodoista ovat tabletit, rakeet, liuokset, siirapit, ruiskut ja vastaavat, jotka 5 sisältävät 1-1000 mg per yksikköannos. Seuraavat esimerkit näyttävät tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistuksen sekä farmakologisten aktiivivaikutustestien tulokset.
ESIMERKKI 1 10 (4-WS)-2-(3-bentsoyylifenyvli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistus
Liuos, joka sisältää (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihappoa (5,0 g, 19,7 mmol) etanolissa (15 ml), lisätään trometamiinin liuokseen (2,4 g, 19,7 mmol) 15 vedessä (8 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä xh tunnin ajan, sitten haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan puolikiinteä jäännös, joka jälleen liuotetaan etanoliin ja sitten haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan löysä kiinteä aine, joka kiteytetään etanolietyy- • '. liasetaatista, jolloin saadaan 6,8 g (92 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiteisenä ’. · kiinteänä aineena, jonka sulamispiste 104,8 - 105,1 °C.
*•20 • · [a]D20 = -5,2° (c = 1,47, metanoli).
IR (KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290,1 1020, 720, 650 cm-1.
N.M.R. (300 MHz, CD3OD) 6 ppm: 1,45 (d, 3H), 3,64 (s, 6H); 3,66 (q, 1H); 7,41-7,80 (m, 9H).
. 25 Yhdisteen C2oH25N06 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 63,99 %; H, 6,71 %; N, 3,73 %.
• · Löydetty C, 63,60 %; H, 6,40 %; N, 3,73 %.
108637 7 ESIMERKKI 2
Analgeettinen vaikutus. Fenvylibentsokinonin vääntelehtimistesti 5 Tämä standardi testi, joka perustuu menetelmään Siegmund et ai. [Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729 (1957)] sallii yhdisteen (I) analgeettisen vaikutuksen arvioimisen. Tässä testissä käytetään sveitsiläisiä uroshiiriä, joiden paino on 20-25 g, otettuna mielivaltaisiin 6 hiiren ryhmiin. Tutkimuksen aikana tuotetta ruiskutetaan suonensisäisesti hännän sivusuoneen. Tuote annostellaan liuotettuna fysiologiseen 10 seerumiin konsentraatiossa, joka on sovitettu annosteltavaan annokseen, sen tilavuuden ollessa 10 ml/kg. Välittömästi ruiskun jälkeen 1,03 mM fenyylibentsokinoniliuosta 1:20 etanoli:vedessä annostellaan vatsaontelon sisäisesti, tilavuuden ollessa 10 ml/kg. Jokaista koesarjaa kohden vertailuryhmälle annostellaan systemaattisesti ainoastaan kuljetusseerumia. 5 min. väliajoin sanotun aineen lisäyksestä eläinten vääntelehtimiset 15 lasketaan 5 minuutin ajan. Vääntelehtimisen puuttuminen merkitsee menestynyttä koetulosta. Analgeettisen suojan laajuus voidaan mitata vääntelehtelyn määrän avulla, I ( » *... verrattuna kontrolliryhmään. Seuraava taulukko 1 osoittaa vertailunomaisesti yhdisteen * * * : \ (I) havaitun analgeettisen vaikutuksen kuten myös raseemisen ketoprofeenin trome- ' · ‘ taanisuolan ja (-)-(R) enantiomeerin vaikutuksen. Taulukko 2 osoittaa tulokset, jotka on '· 20 saatu yhdisteellä (I), joka on liuotettu fysiologiseen seerumiin verrattuna ketoprofeeniin homogeenisessa suspensiossa (karboksimetyyliselluloosana : tween-seos fysiologisessa seerumissa), joita molempia annostellaan suun kautta esofagikatetrin avulla 30 minuuttia ennen fenolibentsokinonin ruiskuttamista.
. 25 » f - » » ’ ♦ < * * « 1 * ί 108637 j 8
Taulukko 1. Analgeettinen vaikutus. Fenyylibentsokinonitesti (suonensisäisesti).
Yhdiste Annos (mg/kg)a__% Inhibitio_ _I__0115__71,0 ± 6,6 5 (R,S)-ketoprofeenin 0,30 62,9 ±11,7 trometamiinisuola _ (-)-(R)-ketoprofeenin 0,15 23,7 + 9,4 trometamiinisuola __ 10 a) Ketoprofeiinin määrä, joka on ruiskutettu suolan jokaisessa annostelussa.
15 j Taulukko 2. Analgeettinen vaikutus. Fenyylibentsokinonitesti (suun kautta).
,•*20 Yhdiste Annos (mg/kg)a % Inhibitio !V _I__0115__53,0 ± 12,7 (R,S)-ketoprofeeni 0,30 50,0 ± 7.8 • · * t !. :25 a) Ketoprofeenin määrä, joka annostellaan suolan jokaisessa annostelussa.
• · t t • i
I I I
* * t ί »
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen (+) —(S) —2 —(3 — j bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi, 5 I o H CHj I II HjN—C(CH20H)3 10 0 (I) tunnettu siitä, että menetelmässä annetaan (+) —(S)—2 —(3—bentsoyyli-fenyyli)-15 propaanihapon (III) j? H CHj lv 20 0 (III) 25 reagoida trometamiinin, i^NClCP^OH)^, kanssa ekvimolaarisessa määrässä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio ; suoritetaan polaarisessa liuottimessa tai polaaristen liuottimien seoksessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio *,., suorittaan veden ja metanolin tai etanolin seoksessa. 108637 ίο
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa alueella 0 °C ja liuottimen palautuslämpötilan välillä 1—24 tunnin ajan.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion lämpötila on 15-40 °C. 11 108637
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09202260A ES2058024B1 (es) | 1992-11-10 | 1992-11-10 | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| ES9202260 | 1992-11-10 | ||
| EP9303127 | 1993-11-09 | ||
| PCT/EP1993/003127 WO1994011332A1 (en) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952230A0 FI952230A0 (fi) | 1995-05-09 |
| FI952230A FI952230A (fi) | 1995-05-09 |
| FI108637B true FI108637B (fi) | 2002-02-28 |
Family
ID=8278730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952230A FI108637B (fi) | 1992-11-10 | 1995-05-09 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554789A (fi) |
| EP (1) | EP0668851B1 (fi) |
| JP (1) | JP3778516B2 (fi) |
| KR (1) | KR100284838B1 (fi) |
| AT (1) | ATE153649T1 (fi) |
| AU (1) | AU674040B2 (fi) |
| BG (1) | BG61723B1 (fi) |
| BR (1) | BR9307408A (fi) |
| CA (1) | CA2149013C (fi) |
| CZ (1) | CZ286621B6 (fi) |
| DE (2) | DE69311130T2 (fi) |
| DK (1) | DK0668851T3 (fi) |
| ES (2) | ES2058024B1 (fi) |
| FI (1) | FI108637B (fi) |
| GR (2) | GR960300012T1 (fi) |
| HK (1) | HK1006306A1 (fi) |
| HU (2) | HU217973B (fi) |
| MD (1) | MD921G2 (fi) |
| NO (2) | NO304306B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ257557A (fi) |
| PL (1) | PL175265B1 (fi) |
| RO (1) | RO118712B1 (fi) |
| RU (1) | RU2128160C1 (fi) |
| SK (1) | SK280550B6 (fi) |
| UA (1) | UA44233C2 (fi) |
| UY (1) | UY24179A1 (fi) |
| WO (1) | WO1994011332A1 (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2124196B1 (es) * | 1997-06-04 | 1999-12-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion. |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| EP1572190B1 (en) * | 2002-12-17 | 2007-04-18 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| EP1739072A1 (en) * | 2005-06-15 | 2007-01-03 | Laboratorios Menarini S.A. | Polymorphic forms of dexketoprofen trometamol, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| TWI364413B (en) * | 2008-07-25 | 2012-05-21 | Univ Nat Central | Racemic ibuprofen amine salt and synthesis method thereof |
| JP5628816B2 (ja) * | 2008-10-31 | 2014-11-19 | ツェー・アー・イー・エルバイオサイエンスシーズ、ゲーエムベーハー | リコフェロンのコリンおよびトロメタミン塩 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| ES2350670B1 (es) * | 2009-06-10 | 2011-12-07 | Polichem, S.L. | Composicion veterinaria de ketoprofeno |
| CN101928214B (zh) * | 2009-06-19 | 2012-12-19 | 黄石世星药业有限责任公司 | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 |
| WO2011001213A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for preparing dexketoprofen trometamol form a and form b crystals |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102557976B (zh) * | 2010-12-15 | 2015-06-10 | 辽宁盛京制药有限公司 | 溴芬酸有机盐及其制备方法、其组合物及用途 |
| TR201205317A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | B�Lg�� Mahmut | Deksketoprofen içeren efervesan formülasyonlar. |
| TR201104864A2 (tr) | 2011-05-18 | 2012-12-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Deksketoprofen içeren suda çözünebilir formülasyonlar. |
| CN102381986A (zh) * | 2011-07-25 | 2012-03-21 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 |
| WO2013022410A2 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Mahmut Bilgic | Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen |
| WO2013095315A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer) |
| WO2013100877A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Dexketoprofen formulations |
| ES2501415T3 (es) | 2012-06-06 | 2016-02-22 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas estables de acción rápida |
| EP2759293A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-30 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid tromethamine salt |
| ES2512497T1 (es) | 2013-02-06 | 2014-10-24 | Galenicum Health S.L. | Proceso para preparar una composición farmacéutica estable que comprende dexketoprofeno trometamol |
| ITMI20130210A1 (it) | 2013-02-14 | 2014-08-15 | Menarini Lab | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
| TR201616365A1 (tr) | 2016-11-14 | 2018-05-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deksketoprofen ve eletri̇ptanin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
| AU2017364349A1 (en) | 2016-11-28 | 2019-07-11 | Sarin PARAYIL | Novel organic crystalline salt of haloacetic acid |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| KR102552315B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2023-07-06 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 |
| KR102462607B1 (ko) * | 2020-11-11 | 2022-11-03 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하는 안정성이 증가된 약학적 조성물 |
| TW202345815A (zh) * | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 南韓商日東製藥股份有限公司 | Glp-1受體激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法以及包含其之醫藥組合物 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US427996A (en) * | 1890-05-13 | houg-hton | ||
| FR1201726A (fr) * | 1959-06-20 | 1960-01-05 | Procédé d'obtention de dérivés flavoniques à partir des feuilles de certains végétaux | |
| FR1546478A (fr) * | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| GB1408853A (en) * | 1972-03-17 | 1975-10-08 | Upjohn Co | Medical process and treatment |
| US3821289A (en) * | 1972-07-03 | 1974-06-28 | Rorer Inc William H | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives |
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| US4097674A (en) * | 1975-03-17 | 1978-06-27 | Syntex Corporation | 2-Naphthylacetic acid derivatives |
| FR2319340A1 (fr) * | 1975-07-28 | 1977-02-25 | Roussel Uclaf | Nouveau sel de l'acide a-methyl benzoyl-5 thiophene-2 acetique, procede de preparation et application a titre de medicament |
| ES455698A1 (es) * | 1977-02-07 | 1978-01-01 | Invest Tecnica Aplicada | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado buta-nolaminico. |
| GR68102B (fi) * | 1978-08-08 | 1981-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| DE3328401A1 (de) * | 1983-08-05 | 1985-02-21 | Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren | Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen |
| CH664563A5 (it) * | 1985-04-19 | 1988-03-15 | Seuref Ag | Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| AU599944B2 (en) * | 1985-12-20 | 1990-08-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-alpha-methylarylacetic acids |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| WO1989005798A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Ciba-Geigy Ag | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE |
| US4960892A (en) * | 1988-06-10 | 1990-10-02 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US4868214A (en) * | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
-
1992
- 1992-11-10 ES ES09202260A patent/ES2058024B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-11 UA UA95058442A patent/UA44233C2/uk unknown
- 1993-11-09 DE DE69311130T patent/DE69311130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 KR KR1019950701827A patent/KR100284838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 PL PL93308466A patent/PL175265B1/pl unknown
- 1993-11-09 DK DK93924604.7T patent/DK0668851T3/da active
- 1993-11-09 EP EP93924604A patent/EP0668851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 BR BR9307408A patent/BR9307408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-09 DE DE0668851T patent/DE668851T1/de active Pending
- 1993-11-09 WO PCT/EP1993/003127 patent/WO1994011332A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-09 RO RO95-00865A patent/RO118712B1/ro unknown
- 1993-11-09 AU AU54210/94A patent/AU674040B2/en not_active Expired
- 1993-11-09 SK SK603-95A patent/SK280550B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 CA CA002149013A patent/CA2149013C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 MD MD96-0285A patent/MD921G2/ro unknown
- 1993-11-09 JP JP51169794A patent/JP3778516B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 ES ES93924604T patent/ES2081780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 AT AT93924604T patent/ATE153649T1/de active
- 1993-11-09 NZ NZ257557A patent/NZ257557A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 US US08/428,231 patent/US5554789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 HU HU9501375A patent/HU217973B/hu unknown
- 1993-11-09 HU HU9802850A patent/HU219975B/hu unknown
- 1993-11-09 RU RU95112575A patent/RU2128160C1/ru active
- 1993-11-09 CZ CZ19951149A patent/CZ286621B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-02 BG BG99609A patent/BG61723B1/bg unknown
- 1995-05-08 NO NO951790A patent/NO304306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 FI FI952230A patent/FI108637B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 UY UY24179A patent/UY24179A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-31 GR GR960300012T patent/GR960300012T1/el unknown
-
1997
- 1997-07-31 GR GR970401991T patent/GR3024344T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105382A patent/HK1006306A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-31 NO NO2006007C patent/NO2006007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108637B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi | |
| EP0610595B1 (en) | Composition of l-dopa esters | |
| US5607969A (en) | L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease | |
| BRPI0822909B1 (pt) | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea | |
| CN111635309B (zh) | 一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| US20090170945A1 (en) | Pregabalin salts | |
| CN102548988A (zh) | 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 | |
| CN111635315B (zh) | 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| JP2611949B2 (ja) | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 | |
| CA2105683C (en) | N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| HRP20040560A2 (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| IE883418L (en) | Cysteine derivatives | |
| KR20130036210A (ko) | 신규 다형체 및 염 | |
| FI105919B (fi) | Menetelmä (+)-5-bentsoyyli-2,3-dihydro-1H-pyrrolitsiini-1-karboksyylihapon 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyliesterin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| WO1996016017A1 (en) | Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| KR980009255A (ko) | 간장질환 치료 및 예방에 유용한 화합물의 신규 유기염류 및 그 제조방법 | |
| HU210203A9 (hu) | Lényegesen kevesebb gasztrointesztinális irritációt és fekélyképződést okozó ketorolak-származékok Az átmeneti oltalom az 1-2.. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |