TW202345815A - Glp-1受體激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法以及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種具有極佳活體內溶解度、穩定性及生體可用率之GLP-1受體激動劑化合物及其新穎鹽類、其製備方法，及包含其之醫藥組合物。

Description

GLP-1受體激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法以及包含其之醫藥組合物
本發明係關於一種在穩定性、溶解度及其類似方面展現出改進之物理特性及極佳生體可用率的類升糖素肽-1受體(GLP-1R)激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物。
基於大規模臨床研究已熟知，在糖尿病治療中將血糖嚴格控制至正常血糖水平對預防由糖尿病所引起之各種併發症至關重要。可藉由強烈刺激胰島素分泌來降低血糖之候選化合物包括稱為類升糖素肽-1 (GLP-1)之激素。GLP-1最先在1985年發現，作為一種迴腸及結腸中之L-細胞分泌之腸促胰島素激素。GLP-1藉由作用於稱作類升糖素肽-1受體(glucagon like peptide-1 receptor；GLP-1R)之受體而增加胰島素分泌。GLP-1經由吸收之營養素或血糖水平刺激而分泌。使用GLP-1之糖尿病治療具有不會發生低血糖症之優勢，因為胰島素係視葡萄糖濃度而分泌。另外，已知此激素可有效減少上消化系統之運動且抑制食慾，且增殖胰臟之現有β細胞。
目前，已研發出對破壞血液中之GLP-1的DPP-4酶具有抗性之各種GLP-1類似物且其正用作2型糖尿病之治療。因為此等GLP-1類似物與GLP-1相比具有顯著更長的半衰期，所以其具有長時間維持低血糖作用之優點，但存在藥物治療便利性低的問題，因為此等GLP-1類似物不能夠經口投與，且應以注射之形式使用。因此，近年來，已進行一些研究以發現能夠經口投與且研發作為糖尿病治療劑之激動劑的小分子GLP-1R激動劑。
就此而言，改進物理化學特性，諸如溶解度、穩定性、非吸濕性及其類似特性，以及改進生體可用率，且減小毒性為小分子GLP-1R激動劑所需的。
在此背景下，本發明人發現( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇(tromethamine)鹽作為GLP-1受體激動劑化合物與其他通常使用之醫藥學上可接受之鹽化合物相比，具有極佳物理化學特性、高純度及極佳生體可用率，且完成本發明。
[技術難題]
本發明之目的為提供一種( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之新穎鹽類。
特定言之，本發明提供一種新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物，該新穎鹽類具有極佳物理化學及/或醫藥學特性，諸如吸濕性、熱穩定性、溶解度及其類似特性，以具有極佳調配加工性及儲存穩定性以及極佳生體可用率。 [技術方案]
在一個通用態樣中，本發明提供一種作為活性成分之(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸之新穎鹽類、其製備方法及包含其之醫藥組合物。
在下文中，下文提供各詳細描述。
( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 之新穎鹽類出於以上目的，本發明提供一種( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽。
( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可由以下化學式I表示： [化學式I] 。
根據本發明之新穎鹽類在各種態樣中展現出極佳物理化學及藥物動力學特性，諸如熱穩定性、活體內溶解度、生體可用率及其類似特性。
本發明之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可具有展示在170℃或更低下低於1.0 wt%、0.9 wt%、0.8 wt%、0.7 wt%、0.6 wt%、0.5 wt%、0.4 wt%、0.3 wt%或0.2 wt%之重量損失的熱解重量分析(TGA)圖案。特定言之，可展示圖2之熱解重量分析(TGA)圖案。
本發明之胺丁三醇鹽(特定而言，其結晶形式)之特徵在於在差示掃描熱量測定(DSC)圖中，當加熱速率為10℃/分鐘時，在174至204℃下具有吸熱轉變峰值，且較佳地，特徵在於179至199℃、更佳在184至194℃且更佳在189 ± 2℃下具有吸熱轉變峰值。
此外，本發明之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可展示圖2之差示掃描熱量測定。
另外，本發明之新穎胺丁三醇鹽較佳呈結晶形式。
本發明之胺丁三醇鹽的結晶形式可在X射線粉末繞射(XRPD)圖中包含在選自由以下組成之群的2-θ (2θ)角度值下之至少三個繞射峰：4.03 ± 0.2、8.09 ± 0.2、10.04 ± 0.2、15.07 ± 0.2、15.71 ± 0.2、17.90 ± 0.2、19.60 ± 0.2、22.07 ± 0.2、24.92 ± 0.2及25.39 ± 0.2。
更特定言之，本發明之胺丁三醇鹽的結晶形式可在X射線粉末繞射(XRPD)圖中包含在以下之2-θ (2θ)角度下的繞射峰：4.03 ± 0.2、8.09 ± 0.2、10.04 ± 0.2、15.07 ± 0.2、15.71 ± 0.2、17.90 ± 0.2、19.60 ± 0.2、22.07 ± 0.2、24.92 ± 0.2及25.39 ± 0.2。
再更特定言之，本發明之胺丁三醇鹽的結晶形式可在該XRPD圖中進一步包含在選自由以下組成之群的2θ (2θ)角度值下的任一或多個繞射峰：12.17 ± 0.2、14.39 ± 0.2、17.02 ± 0.2、20.18 ± 0.2及21.81 ± 0.2。
在本發明中，具有前述特徵之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可稱為結晶形式1。
此外，本發明之胺丁三醇鹽的結晶形式可在該XRPD圖中進一步包含在選自由19.80±0.2及24.53±0.2組成之群的2-θ (2θ)角度值下之任一或多個繞射峰。
在本發明中，本發明之胺丁三醇鹽的結晶形式可在該XRPD圖中進一步包含在19.80±0.2及24.53±0.2之2-θ (2θ)角度值下之繞射峰，結晶形式可為結晶形式1A。
此外，本發明之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可展現出圖1之X射線粉末繞射光譜學圖案。
在本發明中，製備先前技術中從未使用之新穎鹽類。特定而言，( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽可具有極佳熱穩定性及根據溫度及濕度的穩定性，藉此在較長時間段內穩定地維持量不變。特定言之，胺丁三醇鹽對高溫具有極佳熱穩定性及其類似特性，展現出極佳儲存穩定性。因此，本發明之新穎鹽類的原料能夠以高產率及高純度獲得，且相關物質之增加甚至在長時間儲存時亦顯著較低，且因此可長時段維持高純度。
另外，本發明之新穎鹽類可在各種pH條件(尤其生物相關介質條件)下展現出極佳溶解度值，從而具有較高生體可用率，由此實現極佳藥理學作用，且可有效地用作能夠治療各種適應症之醫藥組合物的新穎活性成分。
根據本發明之一個實施例，當製備模擬胃液(SGF)、空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)且在接近活體內環境之條件下進行用於量測溶解度及溶解之測試時，展現出良好溶解度。特定言之，胺丁三醇鹽在FaSSIF中之溶解度極佳。由此發現證實，根據本發明之新穎鹽類具有顯著極佳活體內溶解性，且展現出高生體可用率。此外，由於根據本發明之新穎鹽類具有高活體內溶解度，從而在身體內展現出較高暴露量，且維持高血液濃度，由此具有極佳生體可用率之顯著作用。
另外，由於本發明之新穎鹽類在經口投與時展現出高生體可用率，因此即使在服用少量時亦有可能展現出極佳治療作用，由此顯著改善患者之藥物順應性。
此外，本發明之新穎鹽類可快速起效且具有熱力學上穩定的形式，且在醫藥產品之加工及儲存方面可為極其有利的，容易調配，且此外，即使在製備調配物之後亦可維持相同狀態，使得調配物量之均勻性可穩定維持長時段，且因此新穎鹽類可容易應用於大批量生產。
在本發明中，( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽(結晶形式1)在特定相對濕度條件下，特定言之在20℃及55% RH或更高下暴露於大氣濕度後，可變為結晶形式1A。
但結晶形式1A可在藉由將相對濕度條件改變為20℃、低於55% RH，較佳20℃、50% RH或更低，更佳20℃，45% RH或更低而解吸附之後恢復至晶體形式1。
根據本發明之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽(結晶形式1)為非化學計量的水合物，且當暴露於高達90% RH之廣泛範圍的大氣中之濕氣時，僅出現歸因於水分子之晶格膨脹及收縮，且在吸附及解吸附期間不存在晶格結構之崩塌或晶體相轉變。因此，即使根據本發明之胺丁三醇之結晶形式在暴露於廣泛範圍之濕度時吸附濕氣，其仍可在解吸附時恢復為原始結晶形式，亦即結晶形式1。
( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸之胺丁三醇鹽 的製備方法在另一通用態樣中，本發明提供一種由以下化學式I表示之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽的製備方法： [化學式I] 。
特定言之，本發明之製備方法可分為以下步驟： (1)將由以下化學式II表示之化合物與單一有機溶劑或混合有機溶劑混合，且與由以下化學式III表示之胺丁三醇反應； [化學式II] ， [化學式III] ， (2)將步驟(1)中獲得之反應溶液加熱且溫熱攪拌； (3)將步驟(2)中獲得之反應溶液冷卻且攪拌；及 (4) 將步驟(3)之產物過濾及乾燥。
在本發明之製備方法中，由以下化學式II表示的化合物為( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸，其可為根據本發明之比較實例1製備的游離鹼。
在本發明之製備方法中，用於步驟(1)中之反應的有機溶劑可為單一有機溶劑或有機溶劑之混合物。有機溶劑可為選自由以下組成之群中的一者或者兩者或更多者之組合：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。較佳地，有機溶劑可為選自由以下組成之群的有機溶劑中之一者或者兩者或更多者之組合：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮及乙酸乙酯。
混合溶劑之混合比率按體積計可為1:1至1:20。
在本發明中，由化學式III表示之胺丁三醇稱為參(羥基甲基)胺基甲烷，且亦稱為Tris。因此，如本文所用，Tris意謂胺丁三醇。
步驟(1)中之胺丁三醇較佳以( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之1.0當量計，以0.6至1.5當量之量，更佳以0.7至1.3當量之量，且再更佳以0.9至1.1當量之量使用。
在本發明之製備方法中，步驟(1)中之反應可在20至80℃，較佳40至70℃，且更佳55至60℃之溫度下進行。
步驟(2)可為沈澱固體沈澱物之步驟，且步驟(3)可為分離步驟(2)中所產生之固體沈澱物之步驟，其中固體沈澱物可藉由通常在相關領域中進行之製程(諸如原理分離方法及其類似方法)分離。
在本發明之新穎鹽類的製備方法中，反應溫度及時間可根據用於反應之樣品及溶劑之類型及量進行調節，但不限於以上範圍。
醫藥組合物本發明提供用於預防或治療代謝疾病之醫藥組合物，其包含由以下化學式I表示之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽： [化學式I] 。
根據本發明之新穎胺丁三醇鹽可具有極佳穩定性、熱穩定性及pH穩定性，且可在接近活體內環境之生物相關介質條件下展現出極佳活體內溶解度，藉此展現出極佳藥理學作用。
本文所用之術語代謝疾病包括例如糖尿病(T1D及/或T2DM，諸如糖尿病前期)、特發性T1D (1b型)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、早期發病型T2DM (EOD)、年輕發病型非常型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病(例如，急性腎衰竭、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性改變(pro-inflammatory changes))、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪累積、睡眠呼吸中止症、肥胖(例如，下視丘性肥胖及單基因性肥胖)及相關合併症(例如，骨關節炎及尿失禁)、飲食障礙(例如，暴食症候群、神經性厭食症及肥胖症候群，諸如普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)及巴-比二氏症候群(Bardet-Biedl syndrome))、由於使用其他藥物(例如使用類固醇及抗精神病藥物)引起之體重增加、糖分攝入過多、血脂異常(包括高脂質血症、高三酸甘油酯血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、NAFLD (包括相關疾病，諸如脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化及肝細胞癌)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不良、血管順應性異常、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、巴金森氏症(Parkinson's disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝異常、空腹血糖異常的症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白(hyper-apo) B脂蛋白血症、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、認知損傷、發炎性腸病、短腸症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、大腸急躁症、多囊性卵巢症候群，及成癮(例如酒精及/或藥物濫用)。
特定而言，該代謝疾病可為選自由以下組成之群的至少任一者：糖尿病、特發性1型糖尿病、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、早期發病型2型糖尿病(EOD)、年輕發病型非常型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病、糖尿病視網膜病變、內臟脂肪累積、睡眠呼吸中止症、肥胖、飲食障礙、血脂異常、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、巴金森氏症、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝異常、空腹血糖異常的症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白B脂蛋白血症、阿滋海默症、精神分裂症、認知損傷、發炎性腸病、短腸症候群、克隆氏病、結腸炎、大腸急躁症及多囊性卵巢症候群。
詳言之，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可例如為選自由以下組成之群的至少任一者：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化及肝細胞癌。上文所描述之例示性非酒精性脂肪肝病包括除酒精性肝病之類別以外的一類與各種醫學疾病顯著關聯的代謝疾病。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：由以下化學式I表示之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽，及醫藥學上可接受之載劑： [化學式I] 。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物中之任一者及全部。
根據本發明之組合物可呈各種形式。根據本發明之組合物可呈例如液體、半固體及固體劑量之形式，諸如液體溶液(例如，可注射及可注射溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。形式視預期投與途徑及其治療目的而定。
典型組合物呈可注射及可輸注溶液之形式。一種投與模式為非經腸模式(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內模式)。
固體調配物之經口投與可例如基於硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑來達成，該等形式各自含有預定量之一或多種根據本發明之化合物。在一些實施例中，經口投與可基於粉末或顆粒形式達成。
在再其他實施例中，經口投與可以液體劑型達成。用於經口投與之液體劑型包括例如醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如水)之酏劑。
可使用醫藥技術中已知之其他載劑物質及投與模式。根據本發明之醫藥組合物可藉由任何熟知的醫藥技術，諸如有效調配及投與程序來製備。
此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或揭示於文獻[參見Remington's Pharmaceutical Science (最新版本), Mack Publishing Company, Easton PA]中之方法製備，且可調配成多種調配物，視各疾病或組分而定。
本發明之組合物可根據所需方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部投與)，且劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、排泄速率及疾病嚴重程度而變化。本發明之新穎鹽類的每日劑量為約0.01至500 mg/kg，較佳0.1至100 mg/kg，且可分開及投與，一日一次或若干次。
本發明之醫藥組合物可進一步含有除新穎鹽類之外至少一種展現出相同或類似醫學作用之活性成分。
用於治療代謝疾病之治療用途及方法及其用於製造用以治療之藥劑的用途本發明提供一種用於預防或治療代謝疾病的醫藥組合物，其包含：由以下化學式I表示之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽： [化學式I] 。
本發明提供一種用於治療代謝疾病之方法，其包含：向有需要之個體投與治療有效量之如上文所描述之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽。
片語「有需要之個體」意謂哺乳動物，包括人類，其包括哺乳動物，諸如人類、猴、牛、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠。
如本文所用，術語「治療有效量」係指新穎鹽類或包含其之醫藥組合物可有效預防或治療代謝疾病之量，且例如可包括包含上述鹽之醫藥組合物的任何量作為向待治療個體投與之新穎鹽類的量，以預防代謝疾病出現或復發，緩解症狀，抑制直接或間接病理學結果，預防癌轉移，降低進展速率，或緩解或暫時改善病狀或改善預後。換言之，治療有效量可解釋為涵蓋使代謝疾病之症狀藉由醫藥組合物改善或治癒的所有劑量。
本發明之用於預防或治療代謝疾病之方法不僅包括在病徵發作之前治療疾病本身，而且亦包括藉由投與上述鹽類或包含其之醫藥組合物來抑制或避免其病徵。在疾病之管理中，特定活性成分之預防性或治療性劑量將視疾病或病狀之性質及嚴重程度以及活性成分之投與途徑而變化。劑量及給藥頻率將視個別患者之年齡、體重及反應而變化。一般技術者可自然地考慮此等因素，易選擇適合之給藥方案。此外，使用本發明之醫藥組合物治療代謝疾病之方法可進一步包括連同上述鹽一起投與治療有效量之適用於治療疾病之額外活性劑，其中該額外活性劑可展現出與作為根據本發明之活性成分之上述鹽的協同或輔助作用。
本發明亦提供( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽之用途，其用於製造用以治療代謝疾病之藥劑。用於製備藥劑之上述鹽類可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑及其類似物混合，且可呈與其他活性劑之組合製劑形式製備以具有活性成分之協同作用。
本發明之用途、組合物及處理方法中提及之物質同等適用，只要其彼此不抵觸即可。 [有利作用]
根據本發明之新穎鹽類可具有極佳穩定性，從而增加調配物之穩定性，且可具有改進的溶解度(特定言之，活體內溶解度)及生體可用率，有效地用作醫藥組合物之活性成分。
在下文中，將詳細描述實例以及類似者以幫助理解本發明。然而，根據本發明之此等實例可以各種其他形式進行修改，且本發明之範圍不應視為限於以下實例。提供本發明之此等實例以向一般技術者更充分地解釋本發明。
＜ XRPD 、 DVS 及 NMR 分析條件 ＞ 1) XRPD ( X 射線粉末繞射儀 )使用由PANalytical公司製造之DYY884-AERIS-300來量測X射線粉末繞射(XRPD)圖案，且在2θ角中以約2°至45°範圍內約0.02°之步長進行分析。使用條件設定如下表1中所示。 [表1]
設置 參數
掃描軸 Gonio
掃描模式 連續
起始角(°) 2.99
端角(°) 45
步長(°) 0.0217329
每步驟時間(s) 34.425
總時間(min) 00:04:55
產生器設置 7.5 mA，40 kV
X射線波長(Å) 1.54056 Å
儀器K值 0.5 (Kα-2/Kα-1比率)
2) DVS ( 動態蒸氣吸附 )在25℃下在0%至90%相對濕度(RH)循環下根據下表2中之參數使用由Surface Measurement System公司製造之DVS Intrinsic 1測試約5至25 mg之量的樣品的濕氣吸附/解吸附概況。 [表2]
設置 參數
溫度 25℃
樣品大小 5-25 mg
氣體及流速 N 2，200 mL/分鐘
階段時間 30分鐘
RH範圍 0-90% RH
RH步長 10% RH
3) 1H-NMR ( 核磁共掁 )將約3 mg化合物稱重於核磁管中，且添加0.5 mL氘化二甲亞碸以完全溶解樣品。將該管置於轉子中，且置放於自動取樣器之打開位置中，且用BRUKER AVANCE III (400 MHz)掃描。
＜ 實例 1＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸之胺丁三醇鹽向根據比較實例1製備之500 mg ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼中添加5 mL丙酮且在室溫混合。向混合物中添加1.1當量胺丁三醇且在回流攪拌下反應1小時。將反應溶液冷卻至室溫且攪拌12小時。過濾所得固體，用丙酮洗，且乾燥，得到0.4 g胺丁三醇鹽(產率：65.6%)。
根據實例1製備之胺丁三醇鹽之NMR分析的結果如下。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) ：δ8.99 (dd, Ja= 2.0 Hz, Jb= 0.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, Ja= 8.0 Hz, Jb= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, Ja= 8.4 Hz, Jb= 1.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, Ja= 16.0 Hz, Jb= 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.09 - 5.07 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.94 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 5H) 。
＜ 實例 2＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 之胺丁三醇鹽向根據比較實例1製備之16 g ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼中添加3 mL甲醇及15 mL乙醇且在室溫混合。將1.05當量胺丁三醇添加至混合物中，且藉由在70℃攪拌1小時反應。將反應溶液冷卻至室溫且攪拌12小時。過濾所得固體，用乙醇洗，且乾燥，得到17.64 g胺丁三醇鹽(產率：90.0%)。
＜ 實例 3＞ 製備 (S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸之胺丁三醇鹽向根據比較實例1製備之3.4 kg ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼中添加17 L甲醇及34 L乙酸乙酯且在室溫下混合。將1.05當量胺丁三醇添加至混合物中，且藉由在55至60℃下攪拌1小時進行反應。將反應溶液冷卻至室溫且攪拌12小時。過濾所得固體，用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到3.84 kg胺丁三醇鹽(產率：92.31%)。
作為量測實例3中製備之胺丁三醇鹽之XRPD的結果，證實如圖1及表3中所示之2θ繞射圖案，其證實實例3中製備之胺丁三醇鹽具有與實例1及2之胺丁三醇鹽相同的結晶形式。另外，以上結果僅展示一種結晶形式。 [表3]
峰位置 (2θ ± 0.2° 2θ) 相對強度(%)
4.0306 52.65
8.0949 25.24
10.0371 14.47
12.1710 6.19
14.3917 44.63
14.8574 30.86
15.0714 53.37
15.7076 100.00
17.0190 24.86
17.9014 47.73
19.5997 39.99
20.1847 41.72
21.8141 25.69
22.0691 53.87
24.9189 74.90
25.3857 63.83
＜ 比較實例 1＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 游離鹼( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼可以如韓國專利特許公開案第10-2021-0059653號所揭示相同之方式製備且其特定方法如下。
步驟 (1) ：合成 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 甲酯將6-(((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈(233 mg)、( S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(232 mg)及碳酸鉀(436 mg)置於圓底燒瓶，溶解於乙腈(10 mL)中且在60℃下攪拌一天。藉由TLC確認反應完成後，用乙酸乙酯稀釋溶液，且有機層用NaHCO 3飽和水溶液、NH 4Cl飽和水溶液及鹽水洗滌。隨後，有機層經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下過濾，以獲得濾液。減壓濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈透明糖漿狀之目標化合物( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(390 mg，產率89%)。
步驟 (2) ：合成 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸將步驟(1)中獲得之化合物(387 mg)置於圓底燒瓶中，溶解於乙腈(10 mL)中，且攪拌。在攪拌時逐滴添加1.0 M TBD水溶液(1.4 mL)。將純化水(0.6 mL)添加至混合物中且在60℃下攪拌一天。在藉由TLC確認反應完成之後，用1 N HCl水溶液將混合物中和至pH 7，用10% DCM/MeOH溶液萃取，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾，獲得濾液。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH)純化，獲得呈淺綠色固體狀之最終化合物(225 mg，產率60%)。
＜ 比較實例 2＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 之 L- 精胺酸 鹽向含有20 mg ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼之2 mL小瓶中添加1 mL乙腈且在室溫下混合所得混合物5秒。向混合物中添加1.1當量L-精胺酸，且採用ThermoMixer C (Eppendorf)進行加熱及冷卻循環。在溫度循環之後，將懸浮液離心，獲得沈澱物，且在室溫下在真空條件下乾燥所得沈澱物，獲得L-精胺酸鹽。對L-精胺酸鹽進行XRPD分析，且其結果展示於圖5中。
＜ 比較實例 3＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 之葡甲胺鹽向含有20 mg ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼之2 mL小瓶中添加1 mL乙腈且在室溫下混合所得混合物5秒。向混合物中添加1.1當量葡甲胺，且採用ThermoMixer C (Eppendorf)進行加熱及冷卻循環。在溫度循環之後，將懸浮液離心，獲得沈澱物，且在室溫下在真空條件下乾燥所得沈澱物，獲得葡甲胺鹽。對葡甲胺鹽進行XRPD分析，且其結果展示於圖8中。
＜ 比較實例 4＞ 製備 ( S)-2-((4-(6-((5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 氧雜環丁 -2- 基甲基 )-1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 之鉀鹽向含有20 mg ( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼之2 mL小瓶中添加1 mL乙腈且在室溫下混合所得混合物5秒。向混合物中添加1.1當量氫氧化鉀(KOH)，且採用ThermoMixer C (Eppendorf)進行加熱及冷卻循環。在溫度循環之後，將懸浮液離心，獲得沈澱物，且在室溫下在真空條件下乾燥所得沈澱物，獲得鉀鹽。對鉀鹽進行XRPD分析，且其結果展示於圖11中。
＜ 實驗實例 1＞ 熱解重量 (TGA) 分析對實例3中製備之胺丁三醇鹽、比較實例1中製備之游離鹼、比較實例2中製備之L-精胺酸鹽、比較實例3中製備之葡甲胺鹽及比較實例4中製備之鉀鹽進行熱解重量(TGA)分析。熱解重量分析係使用由TA Instruments公司製造的TGA Q50在氮氣條件下自20℃至350℃以10℃/分鐘之加熱速率進行。量測各鹽在約170℃或更低下之重量損失，且其結果展示於圖2 (胺丁三醇鹽)、圖3 (游離鹼)、圖6 (L-精胺酸鹽)、圖9 (葡甲胺鹽)及12 (鉀鹽)中，且概述於下表4中。 [表4]
測試化合物 在約170℃或更低下之重量損失(%)
實例3 胺丁三醇鹽 0.1207
比較實例1 游離鹼 3.323
比較實例2 L-精胺酸鹽 7.368
比較實例3 葡甲胺鹽 2.8132
比較實例4 鉀鹽 4.284
如自以上結果可見，比較實例1之游離鹼與比較實例2至4之其他鹽展示由含有水或有機溶劑引起之重量損失，但根據本發明之胺丁三醇鹽展示極少重量損失。因此，可證實根據本發明之胺丁三醇鹽具有不含水或有機溶劑之極佳物理化學特性。
＜ 實驗實例 2＞ 差示掃描熱量測定 (DSC) 分析對實例3中製備之胺丁三醇鹽、比較實例1中製備之游離鹼及比較實例2至4中製備之其他鹽進行差示掃描熱量測定(DSC)分析。特定言之，使用DSC分析儀，在氣密盤中在氮氣吹掃下在30℃至300℃之範圍內以10℃/分鐘之掃描速率量測DSC。因此，實例3中製備之胺丁三醇鹽的DSC結果展示於圖2中，比較實例1之游離鹼的DSC結果展示於圖4中，且比較實例2至4中獲得之其他鹽的DSC結果展示於圖7、10及13中，且概述於下表5中。 [表5]
測試化合物 起始(℃) 峰(℃)
實例3 胺丁三醇鹽 187.44 189.27
比較實例1 游離鹼 114.57 126.99
比較實例2 L-精胺酸鹽 136.17 144.12
比較實例3 葡甲胺鹽 132.68 138.74
比較實例4 鉀鹽 151.55 161.81
表5中可證實，( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼由於熔點低而具有熱力學穩定性不佳的缺點。另一方面，可證實本發明之胺丁三醇鹽具有顯著高於比較實例2至4中獲得之其他鹽及游離鹼的熔點，由此展現出極佳熱力學穩定性。
＜ 實驗實例 3＞ 吸濕性測試 (1) 25 ℃ 及 90% RH 條件量測實例3中製備之胺丁三醇鹽、比較實例2中製備之L-精胺酸鹽、比較實例3中製備之葡甲胺鹽及比較實例4中製備之鉀鹽的吸濕性。其結果分別展示於圖14至圖17中，且根據濕氣吸附之重量增加百分比的結果展示於下表6中。 [表6]
測試化合物 重量增加百分比(%)
實例3 胺丁三醇鹽 1.44
比較實例2 L-精胺酸鹽 6.84
比較實例3 葡甲胺鹽 17.77
比較實例4 鉀鹽 5.97
圖14至圖17及表6中可證實，相比於L-精胺酸鹽、葡甲胺鹽及鉀鹽，胺丁三醇鹽在25℃及90%濕度下經由DVS量測吸濕性時展示約1.44%之重量變化，且展現出顯著較低的吸濕性。因此，證實本發明之新穎胺丁三醇鹽具有極佳儲存穩定性。
(2) 25 ℃ 及 80% RH 條件在歐洲藥典(EP)之吸濕性測試條件下，將實例3中製備之胺丁三醇鹽及比較實例1中製備之游離鹼在25℃之溫度及80%之相對濕度下儲存24小時，且隨後量測樣品因吸濕性所致的質量變化。
其結果展示於圖7中。 [表7]
測試化合物 重量增加百分比(%)
實例3 胺丁三醇鹽 0.22
比較實例1 游離鹼 2.7
表7中可證實，本發明之胺丁三醇鹽具有0.22%之吸濕係數，且展現出與( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼相比顯著極佳的非吸濕性。
因此，證實本發明之胺丁三醇鹽與游離鹼相比具有顯著極佳的儲存穩定性且適用於調配。
＜ 實驗實例 4＞ 評價在生物相關介質中之溶解度證實( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼及胺丁三醇鹽在水及生物相關介質，亦即模擬胃液(SGF)、空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中之溶解度。
生物相關介質之緩衝液如下製備。
水：實驗室Milli-Q純化水。
SGF (模擬胃液)：使用溶解於1000 mL水中之2.0 g氯化鈉及7 mL鹽酸。
FaSSIF (禁食狀態模擬腸液)：使用購自Bio-Relevant公司且根據說明製造之商業產品。
FeSSIF (進食狀態模擬腸液)：使用購自Bio-Relevant公司且根據說明製造之商業產品。
對於實驗，將約2 mg化合物(2 mg呈游離鹼形式)稱重於各玻璃瓶中，且隨後添加1 mL介質(最終濃度為2 mg/mL)。隨後，在室溫下在電磁攪拌器中在5000 rpm速度下連續攪拌樣品24小時。隨後，量測pH且使用MultiScreen® HTS-HV 96孔盤(Merck；0.45 μm親水性低蛋白質結合Durapore ®膜)過濾混合物。使用HPLC分析溶解度。其實驗結果展示於表8中。 [表8]
介質 實例3 比較實例1
胺丁三醇鹽 游離鹼
溶解度(mg/mL) 最終pH 溶解度(mg/mL) 最終pH
SGF (pH 2.0) 0.710 1.90 0.850 1.74
FaSSIF (pH 6.5) ＞2.00 6.50 0.160 6.49
FeSSIF (pH 5.8) 0.336 5.85 0.063 5.70
水 ＞2.00 7.21 0.106 6.64
表8中可證實，胺丁三醇鹽展現出在所有SGF、FaSSIF及FeSSIF中之極佳溶解度，其調節pH類似於活體內胃、餐前小腸及餐後小腸，但尤其在模擬發生大部分藥物吸收之小腸的空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)條件下展現出極佳溶解度。此作用展示，胺丁三醇鹽能夠不管是否用餐而展現出高溶解度，且與游離鹼相比具有較高吸收率，由此具有極佳生體可用率及其類似特性。
＜ 實驗實例 5＞ 藥物穩定性評估將( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之游離鹼及胺丁三醇鹽稱重至各小瓶中且在應力條件下儲存以研究穩定性。
應力條件如下： - 高溫開放室條件：80℃； 在儲存開始(第0天)及第1週時藉由XRPD及HPLC分析樣品。其HPLC結果展示於表9中。 [表9]
測試化合物 HPLC純度%之化學穩定性
起始(第0天) 80℃ (第1週)
比較實例1 游離鹼 97.84 96.70
實例3 胺丁三醇鹽 97.99 97.32
如表9中可見，根據本發明之胺丁三醇鹽在嚴苛條件下具有低於1%之純度變化率，展示與游離鹼相比顯著極佳的穩定性。另外，證實根據本發明之胺丁三醇鹽在苛刻條件下為極穩定材料，其未展示XRPD圖案之任何變化且外觀無變化。
＜ 實驗實例 6＞ 在各種相對濕度條件下晶體形式之分析 ( 可逆的吸附 / 解吸附 ).在20℃下在自15% RH至90% RH之不同相對濕度的條件下對( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽的結晶形式1進行XRPD分析，且證實根據相對濕度之結晶形式變化。結果展示於圖18、表10及表11中。表10展示當相對濕度自15% RH變化至60% RH時之結晶形式，且表11展示在50% RH至15% RH之解吸附期間的結晶形式。 [表10]
相對濕度(%RH，20℃) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
結晶形式 形式1 形式1 形式1 形式1 形式1 形式1 形式1 形式1 形式1A 形式1A
[表11]
相對濕度(%RH，20℃) 50 40 30 15
結晶形式 形式1與形式1A之間的中間反映 形式1 形式1 形式1
圖18中可證實，結晶形式1A具有上表3中所示之2θ繞射圖案(2θ±0.2 °)，且進一步包含在19.8019±0.2及24.5314±0.2之2-θ (2θ)角度下的繞射峰。
表10及表11中可證實，本發明之胺丁三醇鹽在20℃下在15% RH或更高及低於55% RH的條件下維持結晶形式1之形式。
然而，在20℃下在55% RH或更高之條件下(形成形式1A)展現出XRPD峰值變化，但在20℃下在15% RH或更高及低於55% RH之條件下進行解吸附時，形式1A恢復為結晶形式1之形式。
以上結果展示( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽的結晶形式為非化學計量的水合物，僅在水之吸附及解吸附期間發生晶格膨脹及收縮，且不存在晶格結構之崩塌。
附接至本說明書之以下圖式繪示本發明之較佳實施例，且用以進一步理解本發明之技術想法以及本發明之上述內容，且因此本發明不應視為僅限於此等圖式中所描述之內容。
圖1為本發明之實例3中製備之由化學式I表示之胺丁三醇鹽化合物(結晶形式1)的X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。
圖2為本發明之實例3中製備的由化學式I表示之胺丁三醇鹽化合物(結晶形式1)之熱解重量分析(TGA)圖案分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)圖案圖。
圖3為比較實例1中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼的熱解重量分析(TGA)圖案分析圖。
圖4為比較實例1中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸游離鹼的差示掃描熱量測定(DSC)圖案分析圖。
圖5為比較實例2中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之L-精胺酸鹽化合物的X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。
圖6為比較實例2中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之L-精胺酸鹽化合物的熱解重量分析(TGA)圖案分析圖。
圖7為比較實例2中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之L-精胺酸鹽化合物的差示掃描熱量測定(DSC)圖案分析圖。
圖8為比較實例3中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之葡甲胺鹽的X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。
圖9為比較實例3中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之葡甲胺鹽的熱解重量分析(TGA)圖案分析圖。
圖10為比較實例3中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之葡甲胺鹽的差示掃描熱量測定(DSC)圖案分析圖。
圖11為比較實例4中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之鉀鹽的XRPD圖。
圖12為比較實例4中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之鉀鹽的TGA圖案分析圖。
圖13為比較實例4中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之鉀鹽的DSC圖案分析圖。
圖14為展示本發明之實例3中製備的由化學式I表示之胺丁三醇鹽化合物(結晶形式1)之動態蒸汽吸附(DVS)量測結果的圖。
圖15為展示比較實例2中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之L-精胺酸鹽化合物之DVS量測結果的圖。
圖16為展示比較實例3中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之葡甲胺鹽化合物之DVS量測結果的圖。
圖17為展示比較實例4中製備之( S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸之鉀鹽化合物之DVS量測結果的圖。
圖18為在55% RH或更高之條件下在20℃下分析的本發明之實例3中製備之由化學式I表示之胺丁三醇鹽化合物(結晶形式1)及結晶形式1A的X射線粉末繞射分析(XRPD)圖。

Claims (14)

  1. 一種(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇(tromethamine)鹽，其由以下化學式I表示： [化學式I] 。
  2. 如請求項1之胺丁三醇鹽，其中該胺丁三醇鹽具有顯示在170℃或更低下低於0.2 wt%之重量損失的熱解重量分析(TGA)圖案。
  3. 如請求項1之胺丁三醇鹽，其中該胺丁三醇鹽在差示掃描熱量測定(DSC)圖中具有吸熱轉變峰值在174至204℃。
  4. 如請求項1之胺丁三醇鹽，其中該胺丁三醇鹽在差示掃描熱量測定(DSC)圖中具有吸熱轉變峰值在189±2℃。
  5. 如請求項1之胺丁三醇鹽，其中該胺丁三醇鹽呈結晶形式。
  6. 如請求項5之胺丁三醇鹽，其中該結晶形式在X射線粉末繞射(XRPD)圖中包含至少三個繞射峰在選自由以下組成之群的2-θ (2θ)角度值：4.03 ± 0.2、8.09 ± 0.2、10.04 ± 0.2、15.07 ± 0.2、15.71 ± 0.2、17.90 ± 0.2、19.60 ± 0.2、22.07 ± 0.2、24.92 ± 0.2及25.39 ± 0.2。
  7. 如請求項6之胺丁三醇鹽，其中該結晶形式在該XRPD圖中包含繞射峰在以下之2-θ (2θ)角度：4.03 ± 0.2、8.09 ± 0.2、10.04 ± 0.2、15.07 ± 0.2、15.71 ± 0.2、17.90 ± 0.2、19.60 ± 0.2、22.07 ± 0.2、24.92 ± 0.2及25.39 ± 0.2。
  8. 如請求項6之胺丁三醇鹽，其中該結晶形式在該XRPD圖中進一步包含任一或多個繞射峰在選自由以下組成之群的2-θ (2θ)角度值：12.17 ± 0.2、14.39 ± 0.2、17.02 ± 0.2、20.18 ± 0.2及21.81 ± 0.2。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之胺丁三醇鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
  10. 一種由以下化學式I表示之(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸之胺丁三醇鹽的製備方法，其包含： (1) 將由以下化學式II表示之化合物與單一有機溶劑或混合有機溶劑混合，且與由以下化學式III表示之胺丁三醇反應； (2) 將步驟(1)中獲得之反應溶液加熱且溫熱攪拌； (3) 將步驟(2)中獲得之反應溶液冷卻且攪拌；及 (4) 將步驟(3)之產物過濾及乾燥： [化學式I] ， [化學式II] ， [化學式III] 。
  11. 如請求項10之製備方法，其中步驟(1)中之該有機溶劑係選自由以下組成之群中的一者或者兩或更多者之組合：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮及乙酸乙酯。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之胺丁三醇鹽的用途，其用於製造用以治療代謝疾病的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該代謝疾病為選自由以下組成之群的至少任一者：糖尿病、特發性1型糖尿病、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、早期發病型2型糖尿病(EOD)、年輕發病型非常型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病、糖尿病視網膜病變、內臟脂肪累積、睡眠呼吸中止症、肥胖、飲食障礙、血脂異常、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、巴金森氏症(Parkinson's disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓形成、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝異常(impaired)、空腹血糖異常的症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、牛皮癬、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、高載脂蛋白(hyper-apo) B脂蛋白血症、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、認知損傷、發炎性腸病、短腸症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、大腸急躁症，及多囊性卵巢症候群。
  14. 如請求項13之用途，其中該非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係選自由以下組成之群中的至少任一者：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、纖維化、肝硬化，及肝細胞癌。
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