JPH0548234B2

JPH0548234B2 -

Info

Publication number: JPH0548234B2
Application number: JP59251491A
Authority: JP
Inventors: Eru Engeru Garii; Emu Inderikaato Josefu; Ei Roozu Harii; Josefu Makushein Roorensu; Shangu Yangu Kuo
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1993-07-20
Also published as: FR2555990A1; FI80274B; KR850004765A; ZM6384A1; YU45680B; SE8405954D0; AU3589784A; EP0143658A3; CH661732A5; NZ210357A; AU566080B2; FI80274C; OA07876A; HUT35685A; JO1347B1; MA20279A1; DK158354C; PL250593A1; IN163078B; JPS60132990A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的産業上の利用分野本発明は新規なセフアロスポリン誘導体、より
詳しくは、セフアレキシン１水和物の新規な結晶
塩酸塩と、新規な結晶アルカノール溶媒和物から
のその製造方法に関する。従来の技術過去十年間、エレメンタリー（Elementary）
浸透圧ポンプの概念［たとえばセウウエス
（Theeuwes，F.）の“エレメンタリー浸透圧ポ
ンプ”〈“Elementayry Osmotic Pump”〉，J.
Pharm.Sci.，Vol.64，1975，pp1987−1991、ア
メリカ合衆国特許番号3845770；3977404；
4008719；4014334；4016880；4034758；
4036227；4036228；4096238；3916899；
4111203；4116241；4160020；4200098；4210139
参照）］に基づく制御放出運搬システムの開発は
非常に重要なのもであつた。活性成分がその運搬システム中で機能するため
には、運搬システムから薬剤を放出させることが
できるデイフアレンシヤル（differential）浸透
圧を得るに足りる、水および／または体液に対す
る溶解性を有していなければならない。またその
成分は放出の全期間にわたつて薬理学的な有効性
を保持しうる安定性がなければならない。セフアレキシン１水和物、即ち７−（Ｄ−２−
アミノ−２−フエニルアセトアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１水和物（ア
メリカ合衆国特許番号3655656参照）は、細菌感
染症の治療の際に、ヒトに大いに有効であること
が確認されたが、薬物動態学的には、複数回投与
する方法を用いて投与すると最も効果的である。
このように、この化合物は上述のタイプの浸透制
御放出システムに組み入れるのに理想的なもので
あり、投与回数を減らすことができると思われ
た。ところが、セフアレキシン１水和物はカプセル
剤や錠剤のような従来の投与剤型に剤型化するの
に理想的なものではあるが、不幸にも浸透圧ポン
プ技術を用いる投与剤型の中の活性成分としては
剤型化できない。というのも元来その水溶性が比
較的低く、その結果溶液の浸透圧が低くなるため
である。１水和物の結晶ナトリウム塩を作つてこの問題
を解決しようとする試みは、その溶解度は認容で
きるもの（552mg／ml、水）であつたが、溶液中
で急速に分解し、常温で２時間足らずしか安定で
なく、失敗であつた。加えて、セフアレキシン１水和物の塩酸塩を結
晶化する従来の方法を用いる試みも全くの失敗で
あつた（これに関連して、非結晶セフアレキシン
誘導体は一般に不安定で、製剤内で有効であるほ
ど安定なのはセフアレキシンの結晶だけである、
ということを忘れてはならない。）。以下に示す幸
運な結果、つまり従来にない格子変換を含む新規
な合成法の開発によつてのみ、本発明の化合物、
結晶セフアレキシン塩酸塩１水和物の合成が可能
になつた。発明の効果本発明は結晶セフアレキシン塩酸塩１水和物を
提供する。この新しい結晶塩はこれまでになく水に溶け、
37℃で蒸溜水に766mg／mlまで溶けて飽和水溶液
となる。その溶液のPHは約0.5であり、浸透圧は
143気圧を示す。これは、蒸溜水に12.6mg／mlし
か溶せず、その溶液のPHは3.2で浸透圧が1.5気圧
でしかないセフアレキシン１水和物と対照的であ
る。また塩酸塩１水和物の高い溶解生のために、従
来のカプセルや錠剤のような製剤で投与後直ちに
高い血中濃度が得られるようになる。発明の構成本発明の新規な結晶塩は、1.5418Åのニツケル
濾光銅標的管（nickel−filtered copper
targettube）を用い、114.6mmデビイーシエーラ
ー（Debey−Scherrer）カメラで計測すると、次
のＸ線粉末回析特性を示す。面間隔ｄ（Å）相対強度Ｉ／I₁ 14.03 1.00 7.08 ．33 5.42 ．33 4.63 ．73 4.41 ．27 4.31 ．13 4.17 ．47 3.99 ．13 3.78 ．40 3.70 ．27 3.55 ．53 3.38 ．20 3.21 ．07 3.12 ．07 3.03 ．07 2.85 ．13 2.73 ．03 2.65 ．03 2.59 ．03 2.53 ．13 2.37 ．20 2.29 ．13 2.18 ．03 2.14 ．03 1.996 ．13 1.959 ．07 前述のように、結晶セフアレキシン塩酸塩１水
和物が対応する結晶C_1-4アルカノール塩酸塩溶媒
和物から得られたことは驚くべき発見であつた。本発明者らはセフアレキシン塩酸塩の新規な結
晶エタノール溶媒和物を合成し、その不安定さに
驚いた。また、相対湿度がある一定の条件の下で
は、全く従来にはない変換が起こることを見出し
た。このように、この条件下では、水分子が結晶
格子からエタノール分子を置換していて、本発明
の１水和物が得られた。興味深いことに、２つの
溶媒和物のＸ線粉末回析パターンは似ているけれ
ども同一ではなく、置換が起こつた後、格子構造
の分子転位がおこつた。さらに研究を進めると、これと同じ置換がすべ
ての結晶セフアレキシン塩酸塩C_1-4アルカール溶
媒和物で多かれ少なかれ起こつていることがわか
つた。本発明はまた、結晶セフアレキシン塩酸塩C_1-4
アルカノール溶媒和物を水和することからなる結
晶セフアレキシン塩酸塩１水和物の製造法を提供
する。水和の際には溶媒を約10〜約50％の相対湿度を
有する外気（代表的には空気）にさらすことが好
ましく、約10〜約50℃の温度で充分な転換率が得
られる。一般的に、温度が高いほど相対湿度は低
くした方が良い。アルカノール溶媒和物の水和はメタノールおよ
びエタノール溶媒和物が最も容易である。事実、
プロパノールおよびブタノール溶媒和物の水和を
完遂するのはずつと困難である。本発明の結晶アルカノール溶媒和物はセフアレ
キシン１水和物のアルカノール懸濁液に過剰の塩
化水素または塩酸を加えることにより製造でき
る。C_1-2アルカノール溶媒和物を製造する時に
は、アルカノール溶媒和物を形成している間、無
水すなわち塩化水素ガスを用いるのが好ましい。
一方、C_3-4アルカノール溶媒和物は塩酸水溶液を
用いて行なうのが好ましい。セフアレキシン塩酸塩アルカノール溶媒和物は
典型的には溶液から結晶化する。結晶化は、好ま
しくは15〜25℃、最も好ましくは20〜22℃に冷却
するかまたは炭化水素のような反溶剤、例えば、
ヘキサンを加えることによつて促進できる。塩酸
塩１水和物またはアルカノール化物の種晶を加え
ることも結晶化を促進しうる。結晶セフアレキシン塩酸塩アルカノール溶媒和
物は新規化合物であり、本発明により、提供され
る。本発明の結晶セフアレキシン塩酸塩アルカノー
ル溶媒和物中間体は無水条件で比較的安定である
が、相対湿度が約10％以上の外気にさらされると
溶媒和物は不安定になり、本発明の１水和物同質
異像に変化する。変化率は溶媒和物の分子の大き
さ、さらす相対湿度、外温によつて変化する。も
し溶媒和物中間体が高い相対湿度の外気にさらさ
れるなら、この物質は本発明の１水和物結晶構造
を形成せず、非結晶物になる。好ましい具体例としては、エタノール塩酸塩溶
媒和物は、約20〜50℃の温度で、相対湿度が約20
〜45％の空気にさらす。このような条件下では、
本発明の塩酸塩１水和物結晶型への変換は約１〜
約15日で大体完遂する。本発明のセフアレキシン塩酸塩１水和物結晶型
は経口抗生物質剤として有用であり、特に前述の
持続型製剤またはカプセルや錠剤のような従来の
投与型に製剤化するのに適している。このよう
に、この化合物はスクロース、ポリビニルピロリ
ドン、ステアリン酸、スターチなど従来の担体お
よび付型材に混合しカプセル化が可能であり、必
要なら製剤を圧縮して錠剤にすることもできる。
好ましい具体例としては、ヒトの化学療法用錠剤
であつて、その活性成分が生体組織にかなり急速
に放出するような製剤である。このような製剤は活性成分を約10〜約98重量
％、たとえば約200〜約1200mg含み、細菌感染症
の抑制および予防のために１日１回以上対象人に
投与する。加えて本化合物は、メタクリル酸エス
テル、グリコール酸、乳酸のようなヒドロキシ酸
といつた重合性物質から作られるポリマーと混合
し、錠剤などに剤型化できる。セフアレキシン塩酸塩１水和物結晶型は上述の
ように従来のカプセル化および錠剤化技術を用い
て経口投与製剤にすることができるが、放出制御
投与型、特に速度制御薬剤運搬のための浸透作用
技術を用いた製剤とするのが理想的である。浸透
圧ポンプによる搬送に適した化合物は、長時間溶
解すべき水または水様液体に充分に溶解すること
が必要であり、薬理効果的に必要な速度で必要な
期間搬送継続可能でなければならない。また溶液
状態で投与期間全般にわたつて治療効果が継続し
うるよう安定でなければならない。本発明の化合
物は、溶解性、浸透圧、安定性といつたこれらの
条件を満たす唯一のものである。浸透圧駆動運搬体に含まれるセフアレキシン塩
酸塩１水和物の量は厳格に規定する必要はない
が、所望の薬剤を放出する時間浸透圧的に運搬体
を制御し、よつて所望の活性成分の治療的濃度が
所望する時間維持されるのに必要な量以上であ
る。また、本発明セフアレキシン塩酸塩１水和物の
結晶構造物は、C_1-2アルカノール不純物の濃度を
２重量％以下、通常は１重量％以下の純粋な薬剤
として許容できる状態に容易に製造できる。よつ
て本発明の新規な１水和物同質異像体98重量％以
上、好ましくかつ典型的には99重量％以上の純粋
な薬剤として許容できる状態で存在する。さらに本発明は、１つ以上の薬剤として許容で
きる担体または付形剤と結合した結晶セフアレキ
シン塩酸塩１水和物を活性成分として含む製剤を
提供する。抗生物質として有効なセフアレキシン塩酸塩１
水和物の量は動物体重当り約１〜約30mg／Kgであ
る。セフアレキシン塩酸塩１水和物はセフアレキ
シン１水和物とよく似た活性作用を示すであろう
が、現在販売されているセフアレキシン１水和物
よりもセフアレキシン塩酸塩１水和物の方がこれ
までにない溶解性の高さのために、高い血中濃度
と急速な作用の発現が達成されるであろう。この
ように、本発明の化合物には急速放出錠剤用化合
物としての高い能力がある。本発明を次の実施例を参照して例示するが、こ
れらは本発明を制限するものではない。実施例１セフアレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物セフ
アレキシン１水和物100ｇを無水エタノール300ml
に懸濁した。懸濁液はすべての粒子が溶けるまで
塩化水素を通しながら25℃で撹拌した。反応混合
物を25℃で２時間撹拌後、０℃に冷却しさらに２
時間撹拌した。結晶産物を濾取し、１：１（ｖ／
ｖ）エタノール＝酢酸エチル200mlで洗浄し、次
いで酢酸エチル200mlで洗浄した。生成物はセフ
アレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物と同定され
た。収量53ｇ。 NMR（D₂0）：δ1.2（ｔ，3H）； δ2.02（ｓ，1H）； δ3.23（ｑ，2H）； δ3.65（ｑ，2H）； δ5.0（ｄ，1H）； δ5.3（ｓ，1H）； δ5.61（ｄ，1H）； δ7.59（ｓ，5H）；Ｘ線粉末回析は、1.5405Åのニツケル濾光銅標
的管を備えた回析計で測定した。面間隔ｄ（Å）相対強度Ｉ／I₁ 14.48 1.00 10.04 ．005 9.16 ．01 8.58 ．02 7.34 ．095 6.10 ．055 5.75 ．05 5.48 ．175 5.08 ．01 4.62 ．035 4.32 ．035 4.02 ．025 3.97 ．025 3.78 ．01 3.72 ．035 3.68 ．06 3.43 ．01 3.36 ．06 3.16 ．035 3.04 ．035 2.74 ．01 2.54 ．01 2.52 ．025 2.45 ．01 2.42 ．015 実施例２セフアレキシン塩酸塩１水和物 168の無水エタノールに45Kgのセフアレキシ
ン１水和物を加え撹拌した懸濁液に、5.7Kgの塩
化水素を30分以上かけて少しずつ加えた。反応混
合物を25℃で30分間撹拌し、10℃に冷却してさら
に２時間撹拌した。析出した結晶沈澱物を濾取
し、24の１：１（ｖ／ｖ）エタノール＝ヘキサ
ンで洗浄し、最後に22のヘキサンで洗浄した。
濾過ケークはNMRでセフアレキシン塩酸塩エタ
ノール溶媒和物であることを確かめた（NMRは
実施例１の結果と同じである。）。元素分析エタノール溶媒和物： C₁₆H₁₇N₃O₄S・HCl・CH₃CH₂OHとして計算値（％）：Ｃ，50.29；Ｈ，5.63；Ｎ，9.77；
Ｓ，7.46；Cl，8.25 実験値（％）：Ｃ，50.03；Ｈ，5.45；Ｎ，9.84；
Ｓ，7.35；Cl，8.37. 上記のエタノール溶媒和物濾過ケークを、約25
〜30℃で相対湿度が約35％の空気に２週間さらし
て、31.76Kgのセフアレキシン塩酸塩１水和物を
得た。 NMR（D₂0）：δ2.06（ｓ，3H）； δ3.30（ｑ，2H）； δ5.0（ｄ，1H）； δ5.32（ｓ，1H）； δ5.68（ｄ，1H）； δ7.61（ｓ，5H）． IR（KBr）：3290cm^-1 3120 1760 1710 1680 1560 1490 カール・フイツシヤー水分分析：4.48％（ｎ＝
４）、約１モルの水に相当する。残留エタノール：0.68％元素分析セフアレキシン塩酸塩１水和物： C₁₆H₁₇N₃O₄S・HCl・H₂Oとして計算値（％）：Ｃ，47.82；Ｈ，5.02；Ｎ，10.46；
Ｓ，7.98；Cl，8.82 実験値（％）：Ｃ，48.03；Ｈ，4.82；Ｎ，10.27；
Ｓ，7.87；Cl，8.90. 本化合物を特定する示差熱分析によると、揮発
物質が消失していると思われる109℃付近のかな
り広い吸熱部と、化合物が分解する202℃での鋭
い発熱部がある。熱重量分析を行なうと、63℃で
重量の損失がはじまり135℃で5.7重量％損失し
た。本化合物は、セフアレキシン塩酸塩１水和物
として前期のものと同一のＸ線粉末回析パターン
を示す。実施例３セフアレキシン塩酸塩エタノール溶媒和物のセ
フアレキシン塩酸塩１水和物への変換率に対する
湿度の影響を、エタノール溶媒和物のサンプルを
異なる相対湿度のチヤンバー内に25℃で保管した
後Ｘ線回析により調べた。エタノール溶媒和物か
ら１水和物への変化は、面間隔7.34ÅのＸ線最大
値の消失を見て追跡した。その結果を表１に示
す。

【表】 70％の相対湿度で保つたエタノール溶媒和物は
24時間以内にすべて溶けた。実施例４セフアレキシン塩酸塩１水和物の安定性実施例２のセフアレキシン塩酸塩１水和物のサ
ンプルを高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）
で分析し84.6％のセフアレキシンを含むことがわ
かつた。（これはセフアレキシン塩酸塩１水和物
の純度としては99.2％であり、残りはほとんどエ
タノールである。）この物質のサンプルを様々な
温度で長期間保存した。このサンプルをHPLCと
カール・フイツシヤー（KF）滴定で定期的に測
定した。その結果を表２に示す。

【表】実施例５セフアレキシン塩酸塩メタノール用媒和物 100mlの無水メタノールを５℃に冷却し８ｇの
塩化水素ガスで処理した後、35.2ｇのセフアレキ
シン１水和物を室温で加えた。得られたセフアレ
キシン１水和物の溶液は15分以内に表題の化合物
の希薄スラリーになつた。収量18.0ｇ。この物質のＸ線回析パターンは母液の存在下に
シールドガラスキヤピラリー内で1.5418Åのニツ
ケル濾光銅標的管を用いる114.6mmデビイーシエ
ーラー（Debye−Scherrer）カメラで測定した。以下にその結果を示す。面間隔ｄ（Å）相対強度Ｉ／I₁ 13.97 1.00 7.10 ．49 6.50 ．01 6.08 ．01 5.65 ．15 5.40 ．40 4.69 ．43 4.38 ．03 4.23 ．50 4.04 ．03 3.78 ．66 3.61 ．44 3.48 ．29 3.41 ．18 3.27 ．04 3.07 ．12 2.93 ．06 2.86 ．18 2.74 ．03 2.61 ．06 2.56 ．13 2.42 ．10b 2.31 ．13 2.22 ．06 2.15 ．04 2.05 ．07 1.992 ．01 1.946 ．03 1.885 ．06b 1.790 ．01 1.748 ．03 1.708 ．01 実施例６セフアレキシン塩酸塩１水和物 7.0ｇの塩化水素ガスを室温で100mlのメタノー
ルに溶かした。メタノールは無水であり、カール
フイツシヤー分析では水分は0.12重量％以下であ
つた。固体のセフアレキシン１水和物35.2ｇを反
応混合物に加え溶解した。セフアレキシン塩酸塩
１水和物の種晶を加えて15分ほどすると、セフア
レキシン塩酸塩メタノール溶媒和物の結晶が析出
した。結晶化による熱のために温度が22℃から30
℃に上がつた。室温で３時間放置した後、生成物
を濾過し、冷メタノールで洗浄した。NMRで分
析すると、メタノール溶媒和物の始めの型であつ
た。その合成されたメタノール溶媒和物は28℃で約
35％の相対湿度を有する空気に３日間さらして実
施例２の生成物と同一のNMR、IRを示す結晶セ
フアレキシン塩酸塩１水和物18.1ｇを得た。実施例７セフアレキシン塩酸塩イソプロパノール溶媒和
物セフアレキシンジメチルホルムアミド２溶媒和
物300ｇを2.215のイソプロパノールに溶かしス
ラリーにして13℃に冷却した。濃塩酸190mlを反
応混合物に13〜17℃に保ちながらすばやく滴下し
た。滴下が終わると黄色の溶液になつた。その溶
液を20℃に温めてゆつくりと撹拌した。室温で２
時間撹拌した後、ヘキサンで処理しイソプロパノ
ール200mlを加え、そしてさらに室温で３時間撹
拌すると、セフアレキシン塩酸塩イソプロパノー
ル溶媒和物が結晶化し希薄スラリーとなり、これ
を冷却し濾過した。生成物は、体積比１：１イソ
プロパノール／ヘキサン（２×100ml）で洗浄し
た。収量254.1ｇ。 1.5418Åのニツケル濾光銅標的管を用いるデビ
イーシエーラー（Debye−Scherrer）カメラで測
定した本物質のＸ線回析パターンを以下に示す。面間隔ｄ（Å）相対強度Ｉ／I₁ 14.61 1.00 7.44 ．17 6.15 ．06 5.70 ．27b 4.68 ．30 4.40 ．12 4.29 ．12 4.10 ．09 3.97 ．06 3.83 ．33 3.69 ．12 3.53 ．09 3.43 ．18 3.25 ．06 3.04 ．09 2.96 ．02 2.80 ．08 2.69 ．03 2.56 ．09 2.50 ．02 2.43 ．02 2.35 ．02 2.27 ．08 2.21 ．03 2.13 ．02 2.05 ．03 実施例８セフアレキシン塩酸塩１水和物実施例７で得たイソプロパノール溶媒和物35ｇ
を“ラブ−ライン（Lab−Line）”という商標で
売られている液体乾燥床に移し、24〜27℃で湿
す。18.5時間後最終産物のNMRを測定し、原料
のイソプロパノール溶媒和物の54％が結晶塩酸塩
１水和物に変化したことがわかつた。実施例９セフアレキシン塩酸塩ｎ−プロパノール溶媒和
物セフアレキシン１水和物35.2ｇを約10℃に冷却
した無水ｎ−プロパノール150mlに加えてスラリ
ーとし塩化水素ガス6.1ｇで処理した。得られた
溶液に実施例７で合成したイソプロパノール溶媒
和物の種晶を加えた。さらに50mlのｎ−プロパノ
ールを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌する
と、目的のｎ−プロパノール溶媒和物がスラリー
として析出した。そのスラリーを２時間冷却し表
題の化合物を分離した。収量39.1ｇ．NMRでそ
の物質がｎ−プロパノール溶媒和物であることが
示された。メタノール溶媒和物と同様にして測定
したｎ−プロパノール溶媒和物としての本物質の
Ｘ線回析パターンを以下に示す。面間隔ｄ（Å）相対強度Ｉ／I₁ 14.92 1.00 7.58 ．41 6.27 ．06 5.96 ．13 5.57 ．34 4.65 ．59 4.38 ．41 4.23 ．44 4.06 ．41 3.78 ．59 3.66 ．06 3.50 ．13 3.46 ．22 3.41 ．16 3.23 ．06 3.08 ．11 2.96 ．03 2.81 ．03 2.76 ．05 2.67 ．02 2.60 ．06 2.53 ．06 2.47 ．03 2.37 ．03 2.33 ．03 2.25 ．02 2.18 ．11 2.03 ．02 1.986 ．03 1.904 ．05 1.882 ．03 1.820 ．02 1.777 ．02 1.735 ．02 実施例 10 セフアレキシン塩酸塩１水和物実施例９の生成物を相対温度約35％で30〜35℃
の空気で乾燥した。15日後NMRで、ｎ−プロパ
ノール溶媒和物の約73％が表題の１水和物化合物
に変換したことが示された。実施例 11 急速放出用錠剤成分量セフアレキシン塩酸塩１水和物 617.7mg （実施例２ 850μｇセフアレキシン／mg）ポビドン（Povidone） 12.6mg カルボキシメチルセルロースナ 26.0mg トリウム（橋かけ結合物）ステアリン酸 12.6mg ステアリン酸マグネシウム 6.3mg セフアレキシン塩酸塩１水和物はジクロロメタ
ン中でボビドンと共に細粒化した。乾燥し大きさ
を整えた後残りの成分と共に混合し圧縮した。実施例 12 錠剤成分量セフアレキシン塩酸塩１水和物 617.7mg （実施例２）ポビドン 12.6mg エムコソイ（Emcosoy） 26.0mg （脱脂大豆から取つた結合体エドワードメンデル社）ステアリン酸 12.6mg ステアリン酸マグネシウム 6.3mg 上記の成分を実施例11で記載とおりに混合し、
圧縮して錠剤にした。実施例 13成分量セフアレキシン塩酸塩１水和物 617.7mg （実施例２）ボビドン 12.6mg スターチ 26.0mg ステアリン酸 12.6mg ステアリン酸マグネシウム 6.3mg 各成分を実施例11に記載の方法で混合した。得
られる錠剤を、急速放出抗生物質薬として用いる
ためにヒドロキシプロピルメチルセルロースで被
覆した。実施例 14 カプセル剤成分量セフアレキシン塩酸塩１水和物 450mg ポビドン 10mg ステアリン酸マグネシウム５mg 各成分を混合し、細長いゼラチンカプセルに入
れた。

Claims

【特許請求の範囲】１結晶セフアレキシン塩酸塩１水和物。２活性成分としての結晶セフアレキシン塩酸塩
１水和物を、１つ以上の製剤上許容しうる担体ま
たは賦形剤と組合わせてなる抗菌剤。