NL8403588A - Nieuw cefalexinezout, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit bevat. - Google Patents
Nieuw cefalexinezout, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403588A NL8403588A NL8403588A NL8403588A NL8403588A NL 8403588 A NL8403588 A NL 8403588A NL 8403588 A NL8403588 A NL 8403588A NL 8403588 A NL8403588 A NL 8403588A NL 8403588 A NL8403588 A NL 8403588A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cephalexin
- monohydrate
- crystalline
- solvate
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
, S 3684-433 Ned. 9 . *
P & C
Korte aanduiding: Nieuw cefalexinezout, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit bevat.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporinederivaten, meer in het bijzonder op een nieuw kristallijn hydrochloridezout van cefalexine monohydraat en op de bereiding daarvan uit bepaalde nieuwe 5 kristallijne alkanolsolvaten.
Ei de laatste decade is er veel belangstelling geweest voor het ontwikkelen van afgiftesystemeh met geregelde afgifte volgens het concept van een elementaire osmotische pomp, zie bijvoorbeeld F. Theeuwes, "Elementary Osmotic Pump", iT.Pharm.Sci., Vol. 64, 1975, blz. 1987-1991 10 en dè Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.977.404, 4.008.719, 4.014.334, 4.016.880, 4.034.758, 4.036.227, 4.036.228, 4.096.238, 3.916.899, 4.111.203, 4.116.241, 4.160.020, 4.200.098 en 4.210.139.
Om in een dergelijk afgiftesysteem te functioneren moet het aktieve middel voldoende oplosbaar zijn in water en/of lichaamsvloeistoffen om 15 ontwikkeling van voldoende osmotisch drukverschil toe te laten om afgifte van het farmaceuticum uit de inrichting te bewerkstelligen. Het middel moet ook voldoende stabiel zijn, zodat het zijn farmacologische sterkte tijdens de gehele afgifteperiode behoudt.
Hoewel cefaliexine monohydraat, d.w.z. 7-(D-2-amino 2-fenylaceetamido) 20 3-methyl 3-cefem 4-carbonzuur-monohydraat (zie Amerikaans octrooischrift 3.655.656) van bijzonder grote waarde voor de mensheid is gebleken bij de behandeling van bacteriële infecties, is zijn farmacokinetisch profiel zodanig, dat het het meest doeltreffend werkt, wanneer het wordt toegediend onder toepassing van een programma met een aantal doses. Zodoende zou deze 23 verbinding een ideale kandidaat lijken om opgenomen te nomen in een afgiftesysteem met osmotische regeling van het boven beschreven type, zodat de frequentie van de toediening van doses verminderd zou kunnen worden.
Ongelukkigerwijs is cefalexine-monohydraat weliswaar ideaal geschikt om verwerkt te worden tot gebruikelijke doseervormen, zoals capsules en 30 tabletten, maar leent het zich niet tot formulering als aktief bestanddeel in doseervormen, waarbij de technologie van de osmotische pomp wordt •’toegepast; en wel in de eerste plaats wegens zijn betrekkelijk geringe oplosbaarheid in water en de als gevolg daarvan lage osmotische druk van zijn oplossingen.
35 Pogingen om dit probleem op te lossen door het kristallijne natrium- zout van het monohydraat te vormen zijn mislukt, aangezien hoewel de oplosbaarheid van dit materiaal aanvaardbaar was (552 mg/ml in water), het in oplossing snel Werd afgebroken en bij omgevingstemperatuur gedurende minder dan 2 uren stabiel is.
3403588 »·. it', ï - 2 -
Bovendien zijn pogingen onder toepassing van gebruikelijke werkwijzen ter bereiding van hydrochloridezouten van cefalexine monohydraat in kris-tallijne vorm totaal mislukt. (In deze context dient niet vergeten te worden, dat amorfe oefalosporinederivaten in het algemeen instabiel zijn en dat het 5 slechts de kristallijne vormen van cefalexine zijn, die voldoende stabiliteit bezitten om van waarde te zijn in farmaceutische preparaten). Slechts door een toevallige.waarneming, die. hieronder beschreven wordt, en door ontwikke-ling van een nieuwe synthese, waarbij een ongebruikelijke roosteromzetting betrokken is, werd<”het tenlotte mogelijk de verbinding van de uitvinding 10 te synthetiseren, d.w,.z. kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat.
Volgens de uitvinding wordt kristallijn hefalexine-hydrochloride-monohydraat verschaft..
Dit nieuwe kristallijne zout is buitengemeen oplosbaar in water en • vormt een verzadigde waterige oplossing, die bij 37°C 766 mg per ml gedestil-• 15 leerd water bevat. De pH van die oplossing bedraagt ca. 0,5. Deze oplossing vertoont een.osmotische druk van 143 atmosfeer. Dit vertoont een duidelijke tegenstelling met cefalexine-monohydraat, dat een oplosbaarheid bezit van slechts 12,6 mg per ml gedestilleerd water en waarbij deze oplossing een pH van 3,2 en een osmotische druk van slechts 1,5 atmosfeer 20 vertoont.
Voorts geeft de grote oplosbaarheid van het hydrochloride-monohydraat dit .de mogelijkheid om bij toediening in gebruikelijke farmaceutische preparaten, zoals tabletten en capsules, onmiddellijk hoge bloedspiegels van cefalexine te verschaffen.
25 Het nieuwe kristallijne zout.van de uitvinding bezit de onderstaande -rröntgen-poederdiffractie-eigenschappen,. gemeten met een 114,6 mm Debeye- |stralmg van
Scherrer camera onder toepassing vanfêên met nikkel gefiltreerde koperen trefbuis van 0,15418 nm.
Afstand, d(nm): Relatieve intensiteit, I/I^ 30 1,403 1,00 0,708 0,33 0,542 0,33 0,463 0,73 0,441 0,27 ' 35 0,431 0,13 0,417 0,47 0,399 0,13 0,378 0,40 0,370 0,27 8403588 V ' * ‘ - 3 -
Afstand, d(nm): Relatieve intensiteit, I/I^ 0,355 0,53 0,338 0,20 0,321 0,07 5 0,3.f2 0,07 0,303 0,07 0,285 0,13 0,273 0,03 0,265 0,03 10 0,259 0,03 0,253 0,13 0,237 0,20 0,229 0,13 0,218 0,03 15 0,214 0,03 0,1996 0,13 0,1959 0,07
Zoals hierboven reeds aangegeven, werd verrassenderwijs gevonden, dat het kristallijne cefalexine-hydrochloride-monohydraat afgeleid kon 20 worden, van de overeenkomstige kristallijne C^_4 alkanol-hydrochloride-solvaten.
Aanvraagster had het nieuwe kristallijne ethanol-solvaat van cef a-lexine-hydrocihloride bereid en was verrast door de instabiliteit daarvan.
Er werd gevonden, dat onder bepaalde omstandigheden van relatieve vochtig-25 heid een bijzonder ongebruikelijke omzetting optrad. Zo verdrongen onder die omstandigheden watermoleculen, de ethanolmuleculen uit het kristal-rooster en verschaften zodoende het monohydraat van de uitvinding. Interessanterwijze waren*de rföntgen-poederdiffractiepatronen van de beide solvaten, hoewel overeenkomend, niet identiek, zodat nadat de verdringing 30 is opgetreden, er een moleculaire herschikking van het kristalrooster is opgetreden.
Verder onderzoek toonde aan, dat deze zelfde verdringing in meerdere of mindere mate optrad bij alle kristallijne solvaten met alkanol.
Volgens een tweede aspect van de uitvinding wordt een werkwijze ver-35 schaft ter bereiding van kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat, waarbij men een kristallijn cefalexine-hydrochloride-C^ ^alkanol-solvaat hydrateert.
De hydratering wordt bij voorkeur uitgevoerd door het solvaat bloot te stellen aan een atmosfeer, bijvoorbeeld lucht, met een relatieve vochtig- 8403588 ί - :'4· - héid van ca. 10 tot ca. 50%. Temperaturen' van ca. 10 tot ca. 50°C verschaffen bevredigende omzettingssnelheden. In het algemeen dient naarmate de temperatuur hoger is, de relatieve vochtigheid lager te zijn.
De hydratering van het alkanolsolvaat verloopt het gemakkelijkst met 5 de methanol- en ethanol-solvaten. De hydratering van de solvaten met propanol en butanol is inderdaad veel moeilijker. tot voltooiing te brengen.
De kristallijne alkanolsolvaten van de uitvinding kunnen bereid worden door een overmaat chloorwaterstofzuur toe te voegen aan een suspensie van cefalexine-monohydraat in alkanol. Wanneer men de C. ^alkanolsolvaten bereidt 10 verdient het de voorkeur watervrij, d.w.z. gasvormig chloorwaterstof toe te passen tijdens de vorming van het alkanolsolvaat. Daarentegen worden de C^_^alkanolsolvaten bij voorkeur gevormd onder toepassing van waterig chloorwaterstofzuur. (zoutzuur).
Het cefalèxine-hydrochloride-alkanolsolvaat kristalliseert in represen-15 tatieve gevallen uit de oplossing uit. De kristallisatie kan bevorderd worden door.koelen, waarbij bij voorkeur toegepaste kristallisatietemperaturen 15-25°C en het meest bij voorkeur 20-22°C bedragen, of door toevoeging van een anti-oplosmiddel, zoals een koolwaterstof oplosmiddel, bijvoorbeeld •hexaan. Enten met kristallen van het hydrochloride-monohydraat of alkanolaat 20 kan eveneens het kristallisatieproces bevorderen.
De kristallijne cefalexine-hydrochloride-alkanolsolvaten zijn nieuwe stoffen en worden volgens een aspect van de uitvinding als nieuwe stoffen verschaft.
De kristallijne cefalexine-hydrochloride-alkanolsolvaten, die tussen-25 produkten zijn van de uitvinding, zijn betrekkelijk stabiel onder watervrije omstandigheden. Als zij echter worden blootgesteld aan een atmosfeer met relatieve vochtigheid van meer dan ca. 10%, wordt het solvaat instabiel en wordt het omgezet in het polymorfe monohydraat van de uitvinding. De omzet-tingssnelheid varieert in afhankelijkheid van de deeltjesgrootte van het 30 solvaat, de relatieve vochtigheid, waaraan het wordt blootgesteld en de temperatuur van' de omgeving. Als het als tussenprodukt dienende solvaat wordt blootgesteld aan een atmosfeer met een hoge relatieve vochtigheidsgraad, vormt het materiaal niet.de kristallijne struktuur van het monohydraat, die door de uitvinding verschaft wordt, maar gaat in plaats daar-35 van over in een amorfe massa.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het ethanol-hydrochloride-solvaat blootgesteld, aan lucht met een relatieve vochtigheid van ca. 20 tot- ca. 45% bij een temperatuur van ca. 20 tot ca. 50°C. Onder dergelijke omstandigheden is de omzetting in de kristallijne vorm van het hydrochloride-40 monohydraat van de uitvinding,na ca. 1 tot ca. 15 dagen praktisch voltooid.
8403588 * . t - 5 -
De kristallijne vorm van het cefalexine-hydrochloride-monohydraat van de uitvinding is geschikt als een oraal aktief anti-bacterieel middel en is bijzonder goed geschikt voor formulering in preparaten voor langdurige afgifte,. zoals boven beschreven, of in gebruikelijke doseervormen, 5 zoals tabletten of capsules. Zodoende kan de verbinding gemengd worden met gebruikelijke vaste en vloeibare dragers, zoals saccharose, polyvinyl-pyrrolidon, stearienzuur, zetmeel e.d. en tot capsules verwerkt worden of desgewenst kan het mengsel tot tabletten geperst worden. Een voorkeursuitvoeringsvorm is een tablet geschikt voor chemotherapie voor de mens,dat 10 een praktisch onmiddellijke afgifte van het aktieve bestanddeel in het biologische systeem verschaft.
Dergelijke farmaceutische preparaten bevatten ca. 10 tot ca. 98 gew.% aktief bestanddeel, bijvoorbeeld ca. 200 tot ca. 1200 mg aktief bestanddeel en zij worden aan mensen toegediend in één of meer doses per dag voor de 15 bestrijding en het voorkomen van bacteriële infecties. De verbinding kan verder gemengd worden met polymeren,- die bereid zijn uit polymeriseerbare materialen, zoals methacrylaatesters, glycolen, hydroxy-zuren, zoals melkzuur e.d., en tot tabletten of dergelijke gevormd worden.
Hoewel de kristallijne vorm van het cefalexine-hydrochloride-monohydraat 20 samengesteld kan worden tot preparaten voor orale toediening onder toepassing van gebruikelijke encapsulerings- en tabletteermethode als boven · beschreven, is deze vorm ideaal geschikt -foor·' formulering als doseervorm voor een gerégelde afgifte, in het bijzonder onder toepassing van een osmotisch op gang gébrachte technologie voor afgifte van geneesmiddel met ge-25 regelde snelheid. Wil een verbinding geschikt zijn voor afgifte via een osmotische pomp, moet hij voldoende oplosbaar zijn in water of een dergelijke vloeistof om in verloop van een voldoende lange tijd in;*. oplossing gebracht te worden om een continue afgifte in farmacologisch werkzame hoeveelheden te geven gedurende een gewenste periode en voldoende stabiel 30 in oplossing cm therapeutisch werkzaam te blijven over de gehele toedienings-periode. De verbinding van de uitvinding voldoet op bijzondere wijze aan deze vereisten van oplosbaarheid, osmotische druk en stabiliteit.
De in de osmotisch aangedreven afgifte-inrichting aanwezige hoeveelheid cefalexine-hydrochloride-monohydraat is niet kritisch, maar is in re-35 presentatieve gevallen een hoeveelheid, die gelijk is aan of groter dan de hoeveelheid die nodig is om de inrichting osmotisch te laten werken ge-durende het gewenste tijdsverloop van afgifte van geneesmiddel, zodat de gewenste therapeutische spiegel aan aktief middel gedurende het gewenste tijdsverloop bereikt wordt.
8403588 • » \ b - 6 -
Bovendien kan de kristallijne structuur van cefalexine-hydrochloride-monohydraat volgens de uitvinding gemakkelijk geproduceerd worden in een farmaceutisch aanvaardbare, zuiverheidsgraad, aangezien het gehalte aan C^_2 alkanolverontreiniging verlaagd kan worden tot beneden 2 en gewoon-5 lijk beneden 1 gew.%. Het nieuwe polymorfe monohydraatmateriaal van de uitvinding bestaat derhalve gewoonlijk in een farmaceutisch aanvaardbare zuiverheidsgraad van meer dan 98% en bij voorkeur en in representatieve gevallenvan meer dan 99 gew.%.
Volgens een verder aspect van. de uitvinding wordt een farmaceutisch 10 preparaat verschaft, dat als aktief. bestanddeel kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat bevat in kombinatie met 1 of meer farmaceutisch aanvaardbare vasté of vloeibare dragers daarvoor.
De hoeveelheid cefalexine-hydrochloride-monohydraat die anti-bacterieel werkzaam is, bedraagt ca. 1 tot ca. 30 mg/kg van het lichaamsgewicht van . 15 het dier. Hoewel cefalexine-hydrochloride-monohydraat een aktiviteits- profiel vertoont,, dat zeer sterk gelijkt op dat van cefalexine-monohydraat, is het waarschijnlijk, dat hogere bloedspiegels en een sneller begin van de werking verkregen worden met cefalexine-hydrochloride-monohydraat dan met het thans gebruikelijke commerciële cefalexine-monohydraat, dankzij de 20 uitermate sterkere oplosbaarheid van het eerstgenoemde produkt. Zodoende · . heeft de verbinding van de uitvinding ook. een belangrijke toepassingsmogelijkheid als tabletsamenstelling voor direkte afgifte.
De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de onderstaande, niet-beperkende voorbeelden.
25 VOORBEELD I
Cefalexine-hydrochloride-ethanolsolvaat.
Men suspendeerde 100 g cefalexine-monohydraat in 300 ml absolute ethanol. Men roerde de suspensie bij 25°C, terwijl men chloorwaterstofgas door de suspensie liet borrelen tot alle deeltjes in oplossing waren ge-30 gaan. Het reaktiemengsel werd 2 uren bij 25°C geroerd en daarna tot 0°C afgekoeld en nog 2 uren geroerd. .Het kristallijne. produkt werd door filtratie verzameld en eerst met 200 ml van een 1:1- (V/V) mengsel van ethanol en ethylacetaat en daarna mét 200 ml. ethylacetaat gewassen. Het produkt werd geïdentificeerd " als cefalexine-hydrochloride-ethanolsolvaat.
35 Opbrengst 53 g.
NMR: (DjO): 5 1,2 (t, 3H); Ó 2,02 (s, 1H); (53,23 (q, 2η) ; $3,65 (q, 2H); 40 65,0 (d, 1H); 1403588 I » * - 7 - 5,3 Cs, 1H); 5,61 (d, 1H); 7,59 (s, 5H) .
Röntgen-poederdiffractie werd uitgevoerd met een diffractometer met van lafkomstige straling > • 5 een met nikkel gefiltreerde koperen trefbuisyran Ο,Ιοαύο nm.
Afstand, nm Relatieve intensiteit, 1/1^ 1,448 1,00 1,004 0,005 0,916 - 0,01 10 0,858 0,02 0,734 0,095 0,610 0,055 0,575 0,05 : 0,548 0,175 15 0,508 0,01 0,462 0,035 0,432 0,035 0,402 0,025 0,397 0,025 20 0,378 0,01 0,372 0,035 0,368 0,06 0,343 0,01 0,336 0,06 25 0,316 0,035 0,304 0,035 0,274 0,01 0,254 0,01 0,252 0,025 30 0,245 0,01 0,242 0,015
VOORBEELD II
Cefalexine—hydrochloride-monohydraat Bij een suspensie van 45 kg cefalexine-monohydraat in 168 1 absolute 35 ethanol voegde men onder roeren portiegewijs in verloop van 30 minuten 5,7 kg chloorwaterstof. Het reaktiemengsel werd 30 minuten bij 25°C geroerd en daarna tot 10 °C ' V" afgekoeüld en nog 2 uren geroerd. Het gevormde kristallijne neerslag werd door filtratie verzameld en eerst met 24 1 1:1 (V/V) èthanol-hexaan en tenslotte met 22 1 6403588 « . - -- r' » • - 8 - hexaan gewassen. Met NMR werd aangetoond, dat de filterkoek cefalexine-hydrochloride-ethanolsolvaat was (NMR in overeenstemming met dat wat opgegeven in voorbeeld I).
Elementairanalyse, berekend voor ethanolsolvaat:
5 C16H17N304S'HC1'CH3CH20H
Theorie : C = 50,29%; H--='5,63%; N = 9,77%; S = 7,46%;C1 * 8,25%
Gevonden : C = 50,03%; H - 5,45%; N = 9,84%; S = 7,35%;C1 = 8,37%.
De op de bovenstaande wijze verkregen filterkoek van ethanol-solvaat werd gedurende 2 weken blootgesteld aan een atmosfeer van lucht met een 10 relatieve vochtigheid van ca. 35% en met een temperatuur van ca. 25-30°C.
Men verkreeg 31,76 kg cefalexine-hydrochloride-monohydraat.
NMR (D20) : δ 2,06 (s, 3H) $ 3,30 (q, 2H) Ó 5,0 (d, 1H) 15 δ 5,32 (s, 1H) δ5,68 (d, 1H) δ7,61 (s, 5H) IR (KBr): 3290, 3120, 1760, 1710, 1680, 1560, 1490 cm”1.
Karl Fisher wateranalyse; 4,48% (n=4), in overeenstemming met de 20 aanwezigheid van ca. 1 mol water. De resterende hoeveelheid ethanol bleek bij bepaling 0,68% te bedragen.
Elementairanalyse, berekend voor eefalexine-hydrochloride-monohydraat: C16H17N304S.HC1.H20
Theories C=47,82%; H=5,02%; N=10,46%;S=7,98%; 01=8,82%.
.25 Gevonden; C=48,03%; H=4,82%f n=10,27%; S=7,87%; 01=8,90%.
Differentiële thermische analyse toonde aan, dat de verbinding een 'grote brede endotherm.bezat bij 109°C, wat lijkt te wijzen op een verlies aan vluchtige materialen, benevens een scherpe exotherm bij 202°C, wat óp ontleding van de verbinding lijkt te wijzen. Een thermische gravimetrische 30 analyse toonde een gewichtsverlies, dat bij 63°C begon· en leidde tot een gewichtsverlies van'5,7% bij 135°C. Bij 150°C begon een ander gewichtsverlies en dit ging voort tot en met ontleding. De verbinding vertoonde een röntgen-poederdiffractiepatroon in overeenstemming met wat hierboven is opgegeven voor cefalexine-hydrochloride-monohydraat.
35 VOORBEELD III
Het effekt van vocht op de snelheid van de omzetting van cefalexine-hydrochloride-ethanolsolvaat in cefalexine-hydrochloride-monohydraat werd onderzocht door rontgendiffractie van monsters van het ethanolsolvaat na opslag bij 25°C in ruimten met. verschillende relatieve vochtigheids- 8403588
; V
- 9 - graden. De verandering van ethanolsolvaat naar monohydraat werd gevolgd door de verdwijning van een röntgenmaximum met een d-waarde van ca. 0,724 nm waar te nemen. Dé resultaten van het onderzoek zijn weergegeven in tabel A.
Tabel A
5 Verdwijning van röntgenmaximum bij 0,734 nm met de tijd bij verschillende vochtigheidsgraden en bij 25°C.
Relatieve vochtigheidsgraad (%) .-·· uren 0_20_32_44 10 0 19 eenheden 19 eenheden 19 eenheden 19 eenheden 24 18 10 7 2 48 17 8 5 1 72 6 4 144 4 2 0 15 260 2 1 888 -10-betekent, dat geen waarneming werdc uitgevoerd.
Een monster van het ethanolsolvaat dat op een relatieve vochtigheid van 70% werd gehouden, was binnen 24 uur geheel opgelost.
20 VOORBEELD IV
Stabiliteit van cefalexine-hydrochloride-monohydraat Een monster cefalexine-hydrochloride-monohydraat van voorbeeld II werd met hogedruk vloeistofchromatografie geanalyseerd en bleek 84,6% cefalexine te bevatten (Dit komt overeenkomt met een zuiverheidsgraad 25 van ca. 99,2% voor het cefalexine-hydrochloride-monohydraat, terwijl de rest vrijwel geheel ethanol was). Monsters van dit materiaal werden bij verschillende temperaturen gedurende een lange tijdsduur opgeslagen. De monsters werden van tijd tot tijd onderzicht met hogedruk vloeistof-chromatografie (HPLC) en door titratie volgens Karl Fischer.(KF). De 30 resultaten van het onderzoek zijn hieronder weergegeven in tabel B.
8403588 - 10 -
, I
1 *· , *
Η I
ιί o\ ΰ cm m <f id m in o r~ m in 4J ^ ^ ^ ^ ^ ocnocnococo* E-i 00 σι 00 (Jl 00 CO 3
On co 0 m co σι h s Φ O in in 10 m h r> η o> 0¾ »fc ^ *1 * M 0 o 8 η κι <1 ^ in ij Φ ,3 in 01 -ft 3 0 id + «-Ι 10 «η ^ 10 m id Ο Ο Ο tn r-H co +1 I -] IQ Cjl a, Tf in in n in 3 3 a 00 co 00 co co co x h η α> η 3 σι m ^ σι cn r« ο α> (ϋ id ιη φ ιη οι χ +J -3
.p * te te * * * W ι—I
Ο σ\ σ\ οο ο ,οο σι 3 Ρ 3 Ε-ι οο οο οο σι co οο φ ο xt φ ο φ η σι υ ωΓ'Ο'ϋ'Ή’-ι 3 λ μ οιη<ςϊΓ'.*-»Η00ΗΦ φ 4-1 ^«ιηιη^^ιη^1 fi+Jid « g *
±J. +> 4J
+ Hiflijinnii!) mul)
CJ Ο Ν' O'- N* CO 10 4J 3 rS
a* **-*** (dO
ft Ν' Η ΙΟ CO Ν' (ÖÜ-Ö • S! 00 03 00 00 03 00 ^ (d X ft Φ >
H ^ N
3 p Φ O' Λ 3 Ό 3
(S Η Ό -H
3 3 σι r- m in co 0 3 -P tn η H id in 10 cm r- 0 00 0 <d 0 Φ .ρ·»·»*»».·»χ;Ό,£!
η -ρ ο σι σι σι 0 n* 0 H P
(did ε-ι 00 co co σι co σι 0 - φ ti id -P -P > μ to Ό _ n 00 10 *-i <0 00 r- .ρ μ 3 >) in 10 co cm cm σι in ο φ fi Ü fc λ - * - - * S 5 .
oo^inint^initi 3 tn fi in X 3 3
0 IN Ο) H
a φ a -σ 1 P 0 Φ φ id a h
|Q + *-i <-1 cm cm O <0 „Q Φ P
H ÜOON'in-rtO P 3> 3 P i3 **-'*-»» 330 0 ft Ν' Ν' Ν' 10 Ν' ro d i
H SJCOOOOOCOCOOOHnJS
,β p $ 0 0 · a oh 0 in 0 * P 3 σι ο σι 0 in Ν' Ό 3 3 Φ Ό 3 in r- in Ν' 00 &· Φ 3
4-) *>****> *> Jj- Οτι H
,ΰ ο σι η- m r·' 10 χ σι Ρ * 1 ε-ι co 00 co 00 co co ο η 3 φ φ Ο Ρ 2? Η 3 > ,s & 3 Η Γ Ο 'Η >4 οο ω ιη ο ο c» £ ο φ φ φ in cm cm ιο cm ο 9 > ηΟ ο rH ]xj te te te te te te V, 5 id-HSinioininiocn >> μ Ρ ·η ιμ U 3 Φ O Η Φ ο <υ ·ω ρ μ υ ιη Φ ν > + -μ cm νι ιο in t— θ' Μ 3 υ ο ν* m οο σι ΐ" 3 μ Φ Φ id μι - ΗΦΟ. Ρ > ft Ν' τΗ ο 00 Ο Γ- (U Ρ 3 Ηωοοω^οορ^ΌΉ'Ο !ϊ Ρ Ρ m ·π •η Φ ο η ω Φ & S Λ η Ρ -Ρ _ 3 Η 3 Μ μ 3 Ό Η 3 -η φ -Η 3 Η > Η _ 3-ΡΦΦΦ ώ ^Higsssj m ό χ >
id ο,σφ 3 φ φ φ'ΰ 3 σι 3L
4J ·Η 3 X 3 Ό Ό 3J 3 OSH & CQ -Ρ Η - 3 3 3 3 3 3 S-H-P φ UïHSaSldSS Ρ ,3 θ' Ό 3 > 3 3 3 S Ρ 3 Ο ft η ft 3 ΙΟ a a S Η 3 Ο 0 Η Φ Ιο « » CM Q & >
En Ρ ,¾ *-ι m ιο σι *-· ΐΚ + 8403588 *· * *
- 11 -VOORBEELD V
Cefalexine-hydrochloride-methanolsolvaat.
Men koelde 100 ml watervrije methanol tot 5°C af en: behandelde dit met 8 g gas vormig chloorwaterstofzuur. Daarna voegde men bij kamertempera-5 tuur 35,2 g cefalexine-monohydraat toe. Er trad oplossen op van het cef alexine-monohydraat, wat binnen 15 minuten gevolgd werd door vorming van een dikke suspensie van de in de titel genoemde verbinding. Opbrengst 18,0 g.
Het röntgendiffractiepatroon van dit materiaal, dat bij aanwezigheid 10 van moederloog bepaald, weed met een 114,6 mm Debye-Scherrer camera onder toepassing vaï^^^^^Qet^jckel gefiltreerde koperen trefbuis van 0,15418 nm, in een gesloten glazen capillaire buis wordt hieronder gegeven.
Afstand,, d (nm) Relatieve intensiteit, i/l^ 1,397 1,00 15 0,710 0,49 0,650 0,01 0,608 0,01 0,565 0,15 0,540 0,40 20 0,469 0,43 0,451 0,03 0,438 ' 0,03 0,423 0,50 0,404 0,03 25 0,378 0,66 0,361 0,44 0,348 0,29 0,341 0,18 0,327 0,04 30 0,307 0,12 0,293 0,06 0,286 0,18 0,274 0,03 0,261 0,06 35 0,256 0,13 0,242 0,10 b 0,231 0,13 0,222 0,06 8403588 « _ · ί -1 - 12 - 0,215 0,04 0,205 0,07 0,1992 0,01 0,1946 0,03 5 0,1885 0,06 b 0,1790 0,01 0,1748 0,03 0,17081 _ 0,01.
10 VOORBEELD VI
Cefalexine-hydrochloride-monohydraat Men loste-7,0 g chloorwaterstofgas - bij kamertemperatuur. op in 100 ml ’ methanol. De methanol was watervrij (analyse volgens Karl Fischer' toonde minder dan012 gew.% water aan). Daarna voegde men 35,2 g cefalexine-15 monohydraat in vaste vorm aan het rèaktiemengsel toe. Er trad oplossen op. Kristallisatie van cefalexine-hydrochloride-methanolsolvaat geschiedde ca. 15 minuten na enten, met cefalexine-hydrochloride-monohydraat. De kristallisatiewarmte veroorzaakte een stijging van de temperatuur van 22 tot 30 °G. Na 3 uren bij kamertemperatuur werd het produkt af gefiltreerd en 20 daarna met koude methanol gewassen. NMR onderzoek toonde de aanvankelijke vorming van het methanolsolvaat aan.
Het op de bovenstaande wijze bereide methanolsolvaat werd 3 dagen blootgesteld aan een atmosfeer van lucht met een relatieve vochtigheidsgraad van ca. 35% en een temperatuur van 28°C. Men verkreeg 18,1 g kristallijn 25 cefalexine-hydrochloride-monohydraat met een NMR en IR identiek aan het produkt van voorbeeld II.
VOORBEELD VII
Cefalexine-hydrochloride-isopropanolaat Men:, slibde 300 g cefalexine-dimethylformamide-disolvaat op in 30 2,215 1 isopropanol en koelde de suspensie tot 13°C af. Men voegde snel druppelsgewijs bij een temperatuur tussen 13-en 17°C 190 ml geconcentreerd zoutzuur aan het reaktiemengsel toe. Na voltooiing van de toevoeging was een gele oplossing gevormd. Die oplossing werd tot 20°C verwarmd en langzaam geroerd. Cefalexine-hydrochloride-isopropanolsolvaat kristalli-35 seerde uit in de vorm van een dikke brij. Deze werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en met hexaan behandeld, waarna men 200 ml isopropanol- toevoegde en nog 3 uren bij kamertemperatuur roerde. Hierna werd af gekoeld en gefiltreerd. Het produkt werd daarna met Isopropanol/hexaan in de volume-verhouding 1:1 gewassen (2x 100 ml). Opbrengst 254,1 g.
40 Het voor dit materiaal verkregen röntgendiffractiepatroon, dat opge- 8403588 ί ' ^ - 13 - t straling van» nomen werd met een Debeye-Scherrer camera onder toepassing van^een met nikkel gefiltreerde koperen trefbuis van 0,15418 nm, wordt hieronder ge- · geven: d (nm) Relatieve intensiteit, i/l^ 5 1,461 1,00 0,744 0,17 0,615 0,06 0,570 0,27b 0,468 0,30 10 0,440 0,12 0,429 0,12 0,410 0,09 0,397 0,06 15 0,383 0,33 0,369 0,12 0,353 0,09 0,343 0,18 0,325 0,06 20 0,304 0,09 0,296 0,02 0,280 0,08 0,269 0,03 0,256 0,09 25 0,250 0,02 0,243 0,02 0,235 0,02 0,227 0,08 30 0,221 0,03 0,213 0,02 0,205 0,03
VOORBEELD VIII
Cefalexine-hydrochloride-monohydraat 35 Men bracht 35 g van het isopropanolaatprodukt van voorbeeld VII in de drooginrichting met gefluidiseerd bed, die in de handel gébracht wordt onder de naam "Lab-Line" en liet het produkt bevochtigen bij temperaturen uiteenlopende tussen 24 en 27°C. Na 18,5 uren toonde NMR onderzoek van het eindprodukt aan, dat ongeveer 54% van het uitgangsisopropanolaat was om-40 gezet in het kristallijne hydrochloride-monohydraat.
8403588 - 14 -
VOORBEELD IX
Cefalexine-hydrochloride-n.propanolsolvaat Men slibde 35,2 g cefalexine-monohydraat op in 150 ml tot ca. 10°C afgekoeld watervrij n.propanol en behandelde met 6,1 g gasvormig chloor-5 waterstof. De zo gevormde oplossing werd geënt met het volgens voorbeeld VII gevormde isopropanolaatsolvaat. Men voegde nog 50 ml n.propanol aan het reaktiemengsel toe en roerde nog 3 uren bij kamertemperatuur, waarop het gewenste n.propanolsolvaat in de vorm van een brij uitkristalliseerde.
Daarna werd de brij 2 uren gekoeld en de in de titel genoemde verbinding 10 geïsoleerd; opbrengst 39,1 g. .Blijkens NMR was het materiaal het n.propa- nolaatsolvaat. Het röntgendiffractiepatroon van dit materiaal, waarvan
Lpet_het i de bepaling werd uitgevoerd aïs^methariolaat, wordt hieronder voor het n.propanolaat gegeven; d(nm) ‘ I/I1 15 1,492 1,00 0,758 0,41 0,627 0,06 0,596 0,13 0,557 0,34 20 · 0,465 0,59 0,438 0,41 0,423 0,44 0,406 0,41 0,378 0,59 25 0,366 0,06 0,350 0,13 0,346 0,22 0,341 „ 0,16 30 0,323 0,06 „ 0,308 0,11 0,296 0,03 0,281 0,03 0,276 0,05 35 0,267 0,02 .0,260 0,06 0,253 0,06 0,247 0,03 0,237 0,03 40 0,233 0,03 8403588 » . : * *"|· - 15 - d(nm) 1/ Ij 0,225 0,02 0,218 0,11 0,203 0,02 5 1,986 0,03 1,904 0,05 0,1882 0,03 0,1820 0,02 0,1777 0,02 10 0,1735 0,02
VOORBEELD X
Cefalexin e-hydrochloride-monohydraat
Hen liet het produkt van voorbeeld IX bij 30-35°C in lucht drogen onder een relatieve vochtigheidsgraad van ca. 35%. Na 15 dagen tooncle NMR 15 onderzoek aan, dat ca. 73% van het n.propanolaat-solvaat was omgezet in de in de titel vermelde monohydraatverbinding.
VOORBEELD XI
Tablet voor produkt voor direkte afgifte Bestanddeel Hoeveelheid 20 Cefalexine-hydrochloride-monohydraat van voorbeeld II (850 pg cefalexine/mg) 617,7 rag
Povidon 12,6 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (verknoopt) 26,0 mg
Stearienzuur 12,6 mg 25 Magnesiumstearaat 6,3 mg
Het cefalexine-hydrochloride-monohydraat werd gegranuleerd met povidon in dichloormethaan. Na drogen en op maat brengen werden de granules met de resterende bestanddelen tot uniform gemengd en geperst.
VOORBEELD XII
30 Tabletsamenstelling
Bestanddeel Hoeveelheid
Cefalexine-hydrochloride-monohydraat (voorbeeld II) 617,7 mg
Povidon 12,6 mg 35 Emeosoy^ (excipiens afgeleid van ontvette sojabonen; Edward Mendell Co., Ine.) 26,0 mg
Stearienzuur 12,6 mg
Magnesiumstearaat 6,3 mg
De bovenstaande bestanddelen werden gemengd als beschreven in voor-40 beeld XI en tot tabletten geperst.
8403588 m ______ - 16 - ί . »
VOORBEELD XIII
Bestanddeel Hoeveelheid
Cefalexine-hydrochloride-monohydraat (voorbeeld II) 617,7 mg
Povidon 12,6 mg 5 Zetmeel 26,0 mg
Stearienzuur 12,6 mg
Magnesiumstearaat 6,3 mg
De bestanddelen werden gemengd volgens de in voorbeeld XI beschreven werkwijze. De verkregen tabletten werden met hydroxypropy 1-methylcellulose 10 bekleed, voor toepassing als anti-bacteriele farmaceutische vorm voor direkte afgifte.
VOORBEELD XIV Capsulepreparaat
Bestanddeel. Hoeveelheid 15 Cefalexine-hydrochloride-monohydraat 450 mg
Povidon 10 mg
Magnesiumstearaat 5 mg
De bestanddelen werden tot uniform gemengd en in een langwerpige gelatinecapsule gebracht.
8403588
Claims (9)
1. Kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat.
2- Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat bevat in kombi-5 natie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipientia daarvoor.
3. Kristallijn cefalexine-hydrochloride-monohydraat voor toepassing als farmaceuticum.
4. Werkwijze ter bereiding van kristallijn cefalexine-hydrochloride-10 monohydraat, met het kenmerk, dat men een kristallijn hydrochloride-C^_4~ alkanolsolvaat hydra teert.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men een kristallijn hydrochloride-C^ 2-3^3110^30^33^ hydrateert.
6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, met het kenmerk, dat de hydratatie 15 wordt uitgevoerd door het solvaat bloot te stellen aan een atmosfeer met een relatieve vochtigheidsgraad van ca. 10 tot ca. 50
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat solvaat het ethanolsolvaat is.
8. Kristallijn cefalexine-hydrochloride-C^_4-alkanolsolvaat.
9. Kristallijn cefalexine-hydrochloride-ethanolsolvaat. 8403588
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55688783 | 1983-12-01 | ||
| US06/556,887 US4600773A (en) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403588A true NL8403588A (nl) | 1985-07-01 |
Family
ID=24223233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403588A NL8403588A (nl) | 1983-12-01 | 1984-11-26 | Nieuw cefalexinezout, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit bevat. |
Country Status (46)
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US5721229A (en) * | 1995-12-26 | 1998-02-24 | Veterinary Pharmacy Corporation | Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals |
| GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS50151890A (nl) * | 1974-05-30 | 1975-12-06 | ||
| CH642850A5 (it) * | 1978-10-20 | 1984-05-15 | Ausonia Farma Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
-
1983
- 1983-12-01 US US06/556,887 patent/US4600773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-18 ZM ZM63/84A patent/ZM6384A1/xx unknown
- 1984-11-26 CH CH5638/84A patent/CH661732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 IL IL73639A patent/IL73639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 KR KR1019840007392A patent/KR870000527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 SE SE8405954A patent/SE464026B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 DE DE19843443065 patent/DE3443065A1/de active Granted
- 1984-11-26 GT GT198400146A patent/GT198400146A/es unknown
- 1984-11-26 MX MX5772A patent/MX159670A/es unknown
- 1984-11-26 ZA ZA849224A patent/ZA849224B/xx unknown
- 1984-11-26 IN IN810/CAL/84A patent/IN163078B/en unknown
- 1984-11-26 GR GR81043A patent/GR81043B/el unknown
- 1984-11-26 YU YU199684A patent/YU45680B/sh unknown
- 1984-11-26 PT PT79553A patent/PT79553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 NL NL8403588A patent/NL8403588A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-26 PL PL1984250593A patent/PL146014B1/pl unknown
- 1984-11-26 ZW ZW190/84A patent/ZW19084A1/xx unknown
- 1984-11-26 BG BG8467674A patent/BG40966A3/xx unknown
- 1984-11-26 SU SU843815402A patent/SU1251807A3/ru active
- 1984-11-26 AT AT0373284A patent/AT390616B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 FI FI844631A patent/FI80274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 JO JO19841347A patent/JO1347B1/en active
- 1984-11-27 NZ NZ210357A patent/NZ210357A/en unknown
- 1984-11-27 OA OA58453A patent/OA07876A/xx unknown
- 1984-11-27 IE IE3033/84A patent/IE57886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 IT IT23746/84A patent/IT1177329B/it active
- 1984-11-27 NO NO844711A patent/NO844711L/no unknown
- 1984-11-27 FR FR8418042A patent/FR2555990B1/fr not_active Expired
- 1984-11-27 DD DD84269940A patent/DD229410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DK DK561284A patent/DK158354C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 JP JP59251491A patent/JPS60132990A/ja active Granted
- 1984-11-27 ES ES538019A patent/ES8602011A1/es not_active Expired
- 1984-11-27 BE BE6/48038A patent/BE901142A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 PH PH31493A patent/PH20849A/en unknown
- 1984-11-27 AU AU35897/84A patent/AU566080B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 LU LU85650A patent/LU85650A1/fr unknown
- 1984-11-28 CS CS849120A patent/CS248725B2/cs unknown
- 1984-11-28 BR BR8406037A patent/BR8406037A/pt unknown
- 1984-11-28 GB GB08430073A patent/GB2150566B/en not_active Expired
- 1984-11-28 MA MA20503A patent/MA20279A1/fr unknown
- 1984-11-28 CY CY1505A patent/CY1505A/xx unknown
- 1984-11-28 HU HU844394A patent/HU192516B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 EP EP84308266A patent/EP0143658B1/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002808A patent/MY102966A/en unknown
-
1989
- 1989-09-07 SG SG597/89A patent/SG59789G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK920/89A patent/HK92089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060160785A1 (en) | Ezetimibe polymorphs | |
| US20080090789A1 (en) | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof | |
| NL8403588A (nl) | Nieuw cefalexinezout, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit bevat. | |
| US20080114028A1 (en) | Process for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate | |
| US20210292479A1 (en) | Solid state forms of sugammadex sodium | |
| US20230057197A1 (en) | Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof | |
| WO2022060758A1 (en) | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof | |
| US20230279009A1 (en) | Solid state forms of avapritinib salts | |
| US20220411371A1 (en) | Solid state forms of lucerastat and process for preparation thereof | |
| US20240051964A1 (en) | Solid state forms of capivasertib and process for preparation thereof | |
| US20230071463A1 (en) | Solid state forms of avasopasem manganese and process for preparation thereof | |
| WO2023199258A1 (en) | Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof | |
| WO2024095127A1 (en) | Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof | |
| WO2024062344A1 (en) | Solid state forms of mesdopetam and salts therof | |
| CA1231941A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| WO2023102087A1 (en) | Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof | |
| WO2023158772A1 (en) | Solid state forms of danicopan and process thereof | |
| WO2023107660A1 (en) | Solid state forms of lotilaner and process for preparation thereof | |
| WO2023163964A1 (en) | Solid state forms of seltorexant | |
| WO2021216628A1 (en) | Solid state forms of trifarotene and process for preparation thereof | |
| WO2024069574A1 (en) | Solid state forms of denifanstat | |
| WO2021188404A1 (en) | Solid state forms of oteseconazole and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |