KR870000527B1 - 세팔렉신 염산염 일수화물의 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔렉신 염산염 일수화물의 제조방법

본 발명은 신규의 세팔로스포린 유도체, 특히 신규의 결정성 알칸을 용매화합물로부터 신규의 세살렉신 일수화물의 결정성 염산염의 제조하는 방법에 관한 것이다.

지난 십년 동안, 기본적 삼투압 펌프의 작용개념을 포괄하는 제어된 방출전달시스템(controlled release delivery system)의 개발이 주목되어 왔다.[참조 : "Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump" J.Pharm. Sci, Vol.64, 1975, pp. 1987~1991 ; 미합중국 특허 명세서 제3,845,770호, 제3,977,404호, 제4,008,719호, 제4,014,334호, 제4,016,880호, 제4,034,758호, 제4,036,227호, 제4,036,228호, 제4,096,238호, 제3,916,899호, 제4,111,203호, 제4,116,241호, 제4,160,020호, 제4,210,139호].

이러한 전달 시스템내에서 작용하기 위하여, 활성 물질은 장치로부터 약물을 방출시키기에 충분한 삼투 압력차가 발생할 수 있도록 물 및/또는 체액에 충분히 용해되어야만 한다. 또한 활성물질은, 전(全)방출기간을 통하여 그의 약물학적 효력을 유지하기에 충분한 안정성을 가져야 한다.

세팔렉신 일수화물, 즉 7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 일수화물(참조 : 미합중국 특허 명세서 제3,655,956호)이 인체의 세균 감염중 치료에 매우 유용한 것으로 밝혀졌으나, 그의 약력학적 측면에 있어서, 복수 투약 요법을 이용하여 투여하는 것이 가장 효과적이다. 따라서 이 화합물은 투여의 빈도를 감소시키기 위하여 상기 형태의 삼투압 제어 방출 시스템(osmotic controlled release system)에 혼힙되는 이상적인 물질로 생각되어진다.

그러나, 세팔렉신 일수화물이 캡슐제 및 정제와 같은 통상적 용량 형태로 제형화하기에 매우 적절한 반면, 삼투압 펌프 기술을 이용한 용량 형태중의 활성 성분으로서 제형화하는 것은, 우선적으로 세팔렉신 일수화물의 물에 대한 용해도가 비교적 낮고 그에 따라 용액의 삼투압도 작아지기 때문에 적합하지 않다.

일수화물의 결정성 나트륨염을 생성함으로써 이러한 문제점을 해결하려는 시도는, 비록 이 물질의 용해도(522mg/㎖ H₂O)는 허용할만하나 용액중에서 급속히 분해하여 주위온도에서 2시간 미만에서만 인정하므로 실패로 돌아갔다.

더우기, 통상적 공정을 사용하여 세팔렉신 일수화물의 염산염을 결정형태로 제조하려는 시도는 전면적으로 실패하였다(이 점에 있어서, 무정형 세팔로스포린 유도체는 일반적으로 불안정하며, 약제학적 계형에 유용하도록 충분히 인정한 것은 단지 세팔렉신의 결정성 형태라는 것을 상기하여야 한다). 하기 기술한 바와 같은 상당한 관찰 및 이례적인 격자 변환을 수반하는 신규 합성방법의 개발에 의하여 마침내 본 발명의 화합물, 즉 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 제조하는 것이 가능하게 되었다.

본 발명은 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 제공한다.

이러한 신규 결정성염은 이례적으로 물에 용해되며, 37℃에서 증류수 ㎖당 766mg을 함유하는 포화 수용액을 생성한다. 이 용액의 pH는 약 0.5이다. 이 용액은 143기압의 삼투압을 나타낸다. 이에 반하여 세팔렉신 일수화물 은 증류수 ㎖당 단지 12.6mg이 용해되며, 용액의 pH는 3.2이고 삼투압은 단지 1.5기압이다.

염산염 일수화물의 높은 용해도로 인하여, 정제나 캡슐제와 같은 통상적인 약제학적 제형으로 투여되는 즉시 세팔렉신의 높은 혈중농도를 제공하는 것이 가능하다.

본 발명의 신규 결정성염은 다음과 같은 X-선 분말회절 특성(1.5418Å의 닉켈-필터 구리 타겔튜브(nickel-filtered copper target tube)를 사용하여 114.6mm 데바이-쉐러(Debye-Scherrer)카메라로 측정됨)을 갖는다.

이전에 밝힌 바와 같이, 결정된 세팔렉신염산염 일수화물이 상응하는 결정성 C_1-4알칸올염산염 용매화합물로부터 유도될 수 있다는 것이 뜻밖에 발견되었다.

본 발명자들은 신규 세팔렉신 염산염의 결정성 에탄올 용매화합물을 제조하였으나 그것은 매우 불안정하였다. 또한, 상대습도의 특정조건하에서 이례적인 변환이 발생한다는 것을 발견했다. 그러한 조건하에서, 물분자가 결정 격자로부터 에탄올 분자를 대체하고, 따라서 본 발명의 일수화물이 생성된다. 흠미롭게도 이 두 용매화합물의 X-선 분말회절 패턴은 비록 유사하나 동일하지 않으므로 치환이 일어난 후 격자구조의 분자 전위가 일어난 것이다.

이와같은 치환이 모든 결정성 C₁-C₄알칸올 용매화합물에 있어서 다소의 정도로 일어난다는 것이 보다 깊은 연구에 의해서 밝혀졌다.

본 발명의 두번째 국면으로서, 결정성 세팔렉신염산염 C_1-4알칸올 용매화합물을 수화시켜 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 제조하는 방법이 제공된다.

수화반응은, 용매화합물을 대기, 바람직하게는 상대습도 약 10 내지 50%의 공기에 노출시킴으로써 바람직하게 수행된다. 약 10 내지 50℃의 온도에서 만족할만한 전환율을 얻는다. 일반적으로, 온도가 높아질수록 상대습도는 낮아진다.

알칸올 용매화합물의 수화 반응은 메탄올 및 에탄올 용매화합물에 있어서 가장 수월하다. 실제로, 프로판올 및 부탄을 용매화합물의 수화는 완결시키기가 매우 어렵다.

본 발명의 결정성 알칸올 용매화합물은, 세팔렉신 일수화물의 알칸올성 현탁액에 과량의 염화수소 또는 염산을 가하여 제조할 수 있다. C_1-2알칸올 용매화합물을 제조하는 경우, 알칸올 용매화합물을 생성하는 과정세서 무수, 즉 가스상 염화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 반면에 C_3-4알칸올 용매화합물은 수성염산을 사용하여 바람직하게 생성한다.

세팔렉신 염산염 알칸올 용매화합물은 통상적으로 용액으로부터 결정화된다. 결정화는 냉각 또는 탄화수소류용매(예 : 헥산)와 같은 반용매의 첨가에 의해 개선될 수 있으며, 결정화온도는 바람직하게는 15 내지 25℃, 가장 바람직하게는 20 내지 22℃이다. 또한 염산염 일수화물 또는 알칸올레이트의 결정을 첨가함으로써 결정화 공정을 보조할 수 있다.

결정성 세팔렉신 염산염 알칸올 용매화합물은 신규의 합성물로서, 본 발명의 하나의 국면으로서 제공된다.

본 발명의 결정성 세팔렉신 염산염 알칸올 용매화합물 중간체가 무수 조건하에 비교적 안정한 반면, 이것을 상대습도 약 10% 이상의 대기에 노출시키는 경우, 용매화합물은 불안정하게 되며, 본 발명의 일수화물 다형태로 전환된다. 전환율은 용매화합물의 입자크기, 노출된 대기의 상대습도 및 주위온도에 따라 변화한다. 용매화합물 중간체가 상대습도가 높은 대기에 노출되었을 경우, 이 물질은 본 발명에 의해 제공되는 일수화물 결정 구조를 형성하지 않고, 대신에 무정형 덩어리로 된다.

바람직한 태양에 있어서, 에탄올 염산염 용매화합물은 약 20 내지 약 50℃에서 상대습도가 약 20 내지 45%의 공기에 노출된다. 이러한 조건하에서, 본 발명의 염산염 일수화물 결정성 형태로의 전환은 약 1 내지 15일 후에 실질적으로 완결된다.

본 발명에 따른 세팔렉신 염산염 일수화물 결정성 형태는 경구적 활성 항균제로서 유용하며, 상기 전술한 바와 같은 지속성 방출 제형 또는 정제, 캡슐제와 같은 통상적 용량 형태로 제형화하기에 특히 적합하다. 따라서 화합물은, 서당, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 전분 등과 같은 통상적 담체 및 부형제와 혼합할 수 있으며, 캡슐화하거나 또는, 경우에 따라서는, 이 조성물을 정제로 압축할 수 있다. 바람직한 태양은, 활성 성분을 생체시스템으로 실질적으로 즉시 방출하는, 인체 화학요법에 적합한 정제이다.

이러한 약제학적 제형은 약 10 내지 98중량%의 활성 성분, 예를들어, 약 200 내지 1200mg의 활성성분을 함유하며, 세균 감염증을 억제 및 방지하기 위하여 일일 1이상의 용량 비율로 인체에 투여된다. 이 화합물은, 메트아크릴레이트 에스테르, 글리콜, 히드록시산(예 : 락트산) 등의 중합성 물질로부터 제조된 중합체와 추가로 혼합되고, 정제등으로 성형될 수 있다.

세팔렉신 염산염 일수화물 결정성 형태가, 상기한 바와 같이, 통상적인 캡슐화 및 정제화 기술을 이용하여 경구 투여용으로 제형화될 수 있는 반면에, 이것은 특히 속도-조절 약물 전달을 위한 삼투압 작용기술을 이용한 제어방출 용량 형태로서 제형화하기에 매우 적합하다. 화합물이 삼투압 펌프의 작용에 의해 전달되기에 적절하기 위해서, 약물학적으로 유효한 속도로 목적하는 기간에 걸쳐 연속적으로 전달하기에 충분히 오랜 시간에 걸쳐 용해될 수 있도록 물 또는 유사 유체에 대하여 충분히 용해성이 있어야하며, 용액중에서 투여의 전 기간을 통하여 치료상 효과를 지니기에 충분한 안정성이 있어야 한다. 본 발명의 화합물은 이러한 용해도, 삼투압 및 안정성의 요건을 유일하게 만족시킨다.

삼투압에 의해 작동되는 전달 장치중의 세팔렉신 염산염 일수화물의 양은 결정적인 것은 아니나, 일반적으로 목적하는 기간동안 활성물질의 목적하는 치료상 농도를 얻을 수 있도록, 바람직한 약물 방출기간 동안 장치를 삼투압으로 작동시키는데 필요한 양과 동일하거나 보다 많다.

더우기, 본 발명의 세팔렉신 염산염 일수화물 결정성 구조는, C_1-2알칸올 오염물의 농도가 2중량%미만, 바람직하게는 1중량%미만인, 약리학적으로 허용가능한 순도로 쉽게 제조될 수 있다. 그러므로 본 발명의 신규한 일수화물 다형태는 통상적으로, 98중량% 이상, 바람직하며 또한 대체적으로는 99중량% 이상의 약제학적으로 허용가능한 순도로 존재한다.

본 발명의 또 다른 국면으로서, 활성 성분으로서 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 함유하는 약제학적 제제를 제공한다.

항균적으로 유효한 세팔렉신 염산염 일수화물의 양은 동물체 kg당 약 1 내지 30mg이다. 세팔렉신 염산염 일수화물이 세팔렉신 일수화물과 매우 유사한 활성 프로필을 나타내는 반면에, 예외적으로 높은 용해도로 인하여 세팔렉신 염산염 일수화물은 통상적인 세팔렉신 일수화물에 비하여 혈중농도가 더 높으며 작용의 개시도 더욱 빠르다. 따라서 본 발명의 화합물은 속방출 정제조성물로서 매우 효력이 있다.

본 발명은, 다음의 비-제한적 실시예로써 더욱 설명된다.

[실시예 1]

세팔렉신 염산염 에탄올 용매화합물

세팔렉신 일수화물(100g)을 300㎖의 무수 에탄올에 현탁시킨다. 모든 입자가 용액중에 있게 될 때까지 염화 수소를 현탁액내로 주입하면서 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 다시 2시간 동안 교반한다. 결정성 생성물을 여과하여 수거하고 200㎖의 1 : 1(v/v) 에탄올-에틸 아세테이트로 세척하고 이어서 200㎖의 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성물은 세팔렉신 염산염 에탄올 용매화합물로서 확이된다(수득량 : 53g)

NMR(D₂O) : δ1.2(t, 3H) ;δ2.02(s, 1H) : δ3.23(q, 2H) ; δ3.65(q, 2H) ; δ5.0(d, 1H) ; δ5.3(s, 1H) ; δ5.61(d, 1H) ;δ7.59(s, 5h) ;

X-선 분말 회절은 1.5405Å의 닉켈-필터 구리 타겟 튜브를 갖는 회절계로 측정한다.

[실시예 2]

세팔렉신 염산염 일수화물

168ℓ의 무수 에탄올 중 45kg의 세팔렉신 일수화물의 교반된 현탁액에 5.7kg의 염화 수소를 30분에 걸쳐 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음 10℃로 냉각시키고, 다시 2시간 동안 교반하다. 생성된 결정성 침전을 여과하여 수거하고, 24ℓ의 1 : 1(v/v) 에탄올-헥산으로 세척한 다음, 최종적으로 22ℓ의 헥산으로 세척한다. 필터 케이크는 NMR에 의하여 세팔렉신 염산염 에탄올 용매화합물임이 확인된다(실시예 1의 결과와 일치함). 에탄올 용매화합물(C₁₆H₁₇N₃O₄SㆍHClㆍCH₃CH₂OH)에 대한 원소분석 : 계산치 : C50.26 ; H5.63 ; N9.77 ; S7.46 ; C18.25.

실측치 : C50.03 ; H5.45 ; N9.84 ; S7.35 ; C18.37.

상기와 같이 수득된 에탄올 용매화합물 필터케이크를, 약 25 내지 30℃에서 상대습도 약 35%의 공기중에 2주일 동안 노출시켜 31.76kg의 세팔렉신 염산염 일수화물을 수득한다.

NMR(D₂O) : δ206(s, 3H) 1R(KBr) 3290cm^-1

δ3.30(q, 2H) 3120

δ5.0(d, 1H) 1760

δ5.32(s, 1H) 1710

δ5.68(d, 1H) 1680

δ7.61(s, 5H) 1560

1490

카알 휘셔(Karl Fisher)의 수분 정량 : 4.48%(n=4), 약 1몰의 물이 존재하는 것과 일치됨.

잔여 에탄올 함량 : 0.68%

세팔렉신 염산염 일수화물(C₁₀H₁₇N₃O₄SㆍHClㆍH₂O)에 대한 원소분석 :

계산치 : C47.82 ; H5.02 ; N10.46 ; S7.98 ; C18.82 ;

실측치 : C48.03 ; H4.82 ; N10.72 ; S7.87 ; C18.90.

시차열분석에 의한 결과, 화합물은 109℃에서 휘발성 물질의 손실을 의미하는 광대한 흡열현상을 나타내고, 202℃에서 화합물의 분해를 의미하는 급격한 발열현상을 나타낸다. 열중량분석에 의하면 63℃에서 중량 손실이 시작되어 135℃에서 5.7%의 중량손실을 나타낸다. 150℃에서 또 다른 중량손실이 시작되며 분해 과정을 통해 계속된다. 화합물은 상기의 세팔렉신 염산염 일수화물과 일치되는 X-선 분말회절 패턴을 나타낸다.

[실시예 3]

세팔렉신 염산염 에탄올 용매화합물이 세팔렉신 염산염 일수화물로 전환되는 속도에 대한 습도의 영향은 에탄올 용매화합물 시료를 상대습도가 다른 챔버내, 25℃에서 저장한 후 X-선 회절을 측정하여 조사한다. 에탄올 용매화합물로부터 일수화물로 전환된 다음, d값이 약 7.34Å인 X선 최대값이 사라진다.

결과는 하기 표 I에 기록되어 있다.

[표 1]

여러 습도에서 시간에 따른 7.34Å X-선 최대값이 소실(25℃)

참고 : "-"는 측정하지 않았음을 의미함.

상대습도 70%에서 유지된 에탄올 용매화합물 시료는 24시간안에 완전히 용해된다.

[실시예 4]

세팔렉신 염산염 일수화물의 안정성

실시예 2로부터 수득된 세팔렉신 염산염 일수화물의 시료를 고압 액체 크로마토그래피로 분석하여 84.6%의 세팔렉신을 함유하는 것으로 확인된다(이것은 순도 99.2%의 세팔렉신 염산염 일수화물에 상당하는 것으로서, 잔여분은 실질적으로는 모두 에탄올이다). 이 물질의 시료를 장시간 동안 여러 온도에 저장한다. 이 시료를 고압 액체크로마토그래피(HPLC) 및 카알휘셔(KF) 적정에 이해 주기적으로 분석한다. 결과는 하기 표II에 기록되어 있다.

[표 2]

세팔렉신 염산염 일수화물의 안정성

* 이 시료는 투수성 플라스틱 용기내에 보존하고 공기가 매우 습한 냉각기에 저장한다. 고 습도에 항상 노출시킴으로 인하여 분해가 일어나고 수분 함량이 증가되는 것으로 생각된다.

* 무수 세팔렉신에 대하여 기록됨

[실시예 5]

세팔렉신 염산염 메탄올 용매화합물

무수에탄올(100㎖)을 5℃로 냉각시키고 가스상 염화 수소(8g)을 처리한다. 이어서 세팔렉신 일수화물(35.2g)을 실온에서 가한다. 세팔렉신 일수화물의 용액이 생성된 다음 표제 화합물의 조밀한 슬러리가(15분 이내에) 생성된다(수득량 : 18.0g).

이 물질의 X-선 회절 패턴은 모액의 존재하에, 봉입된 유리 모세관 중에서, 1.5418Å의 닉켈-필터 구리타겔 튜브를 사용한 114.6MM 데바이-쉐러카메라로 측정한다. 결과는 하기 표와 같다.

[실시예 6]

세팔렉신 염산염 일수화물

염화수소 가스(7.0g)를 실온에서 메탄올(100㎖)에 용해시킨다. 무수 메탄올(카알 휘셔 분석 : 수분 0.12중량% 이하)을 사용한다. 이어서 고체 형태의 세팔렉신 일수화물"(35.2g)을 반응 혼합물에 가한다. 용해가 일어난다. 세팔렉신 염산염 메탄올 용매화합물의 결정화는, 세팔렉신 염산염 일수화물을 첨가한 후 약 15분 후에 일어난다. 결정화열로 인하여 온도가 22 내지 30℃로 상승된다. 실온에서 3시간후, 생성물을 여과해낸 다음 차가운 메탄올로 세척한다. NMR에 의해 메탄올 용매화합물의 생성을 확인한다.

상기 제조된 메탄올 용매화합물을, 28℃에서 상대습도 약 35%, 대기중에 3일동안 노출시켜 18.1g의 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 수득한다. 이것은 NMR 및 1R에 의하여 실시예 2의 생성물과 동일한 것으로 확인된다.

[실시예 7]

세팔렉신 염산염 이소프로판올레이트

세팔렉신 디메틸포름아미드 용매화합물(300g)을 이소프로판올(2.215ℓ) 중에서 슬러리화 한 다음 13℃로 냉각시킨다. 농 염산(190㎖)을 13 내지 17℃에서 반응 혼합물에 급격히 적가한다. 첨가가 완결된 후, 황색용액이 생성된다. 이 용액을 20℃로 가온하고 서서히 교반한다. 세팔렉신 염산염 이소프로판을 용매화합물을 조밀한 슬러리 형태로 결정화하고, 실온에서 2시간동안 교반하고 헥산으로 처리한 다음, 200㎖의 이소프로판올을 가한다. 이 용액을 실온에서 추가로 3시간동안 교반하고 냉각한 다음 여과한다. 이어서 생성물을 1 : 1 (용량비) 이소프로판올/헥산(2×100㎖)으로 세척한다(수득량 : 254.1g).

이 물질에 대한 X-선 회절패턴은 하기와 같다(1.5418Å의 닉켈-필터 구리 타겔 튜브를 사용한 데바이-쉐러 카메라로 측정됨)

[실시예 8]

세팔렉신 염산염 일수화물

실시예 7의 이소프로판올레이트 생성물(35g)을 유동층 건조기(fluid drier 상표 "Lab-Line")에 놓고, 24 내지 27℃ 사이의 온도에서 습윤시킨다. 18.5시간 후 최종 생성물을 NMR 분석하여 출발 물질인 이소프로판올레이트의 54%가 결정성 염산염 일수화물로 전환되었음을 확인한다.

[실시예 9]

세팔렉신 염산염 n-프로판을 용매화합물

세팔렉신 일수화물(35.2g)을 약 10℃로 냉각된 무수 n-프로판올(15㎖)중에서 슬러리화하고 가스상 염화수소(6.1g)로 처리한다. 이와같이 생성된 용액에 실시예 7에서 수득된 이소프로판올레이트 용매화합물을 첨가한다. n-프로판올(50㎖)을 추가로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하면 목적하는 n-프로판올 용매화합물이 슬러리로서 결정화된다. 이어서 슬러리를 2시간동안 냉각시키고 표제화합물을 분리한다(수득량 : 39.1g). NMR에 의하여 이 물질이 n-프로판올레이트 용매화합물임을 확인하다.

n-프로판올레이트에 대한 X-선 회절패턴(메탄올레이트와 동일한 방법으로 측정됨)은 하기와 같다.

[실시예 10]

세팔렉신 염산염 일수화물

실시예 9의 생성물을 상대습도 약 35%, 30 내지 35℃의 공기중에서 건조한다. 15일후, 대략 73%의 n-프로판올레이트 용매화합물이 표제화합물인 일수화물로 전환되었음을 NMR로 확인한다.

[실시예 11]

속방출 생성물을 위한 정제

세팔렉신 염산염 일수화물을 디클로로메탄 중에서 포비탄과 함께 과립화한다. 건조시키고 입자 크기에 따라 분류한 다음, 과립을 나머지 성분과 혼합하여 균일하게 압축한다.

[실시예 12]

실시예 11에 기술된 바와같이 상기 성분들을 혼합하고 정제로 압축한다.

[실시예 13]

실시예 11에 기술된 방법에 따라서 성분들을 혼합한다. 속방출 항균약제형으로 사용할 수 있도록 생성된 정제를 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 코우팅한다.

[실시예 14]

생성물을 혼합하여 균일하게 장방형 젤라틴 캡슐에 주입한다.

Claims (4)

1. 결정성 세팔렉신 염산염 C_1-4알칸올 용매화합물을 수화시킴을 특징으로하여 결정성 세팔렉신 염산염 일수화물을 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 결정성 염산염 C_1-2알칸올 용매화합물을 수화시키는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매화합물을 상대습도가 약 10 내지 50%인 대기에 노출시킴으로써 수화시키는 방법.
4. 제3항에 있어서, 용매화합물이 에탄올 용매화합물인 방법.