CH661732A5

CH661732A5 - Kristallines cephalexinhydrochloridmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches praeparat.

Info

Publication number: CH661732A5
Application number: CH5638/84A
Authority: CH
Inventors: Gary Lowell Engel; Joseph Michael Indelicato; Harry Albert Rose; Lawrence Joseph Mcshane; Kuo Shang Yang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1987-08-14
Also published as: DK158354C; NL8403588A; GT198400146A; YU45680B; SE8405954L; CY1505A; BR8406037A; FR2555990B1; AU566080B2; KR870000527B1; DE3443065A1; IN163078B; IL73639A0; DK561284D0; GB2150566B; GR81043B; PH20849A; IE843033L; JPS60132990A; HU192516B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf kristallines bundenen zu niedrigen osmotischen Drucks entsprechender Cephalexinhydrochloridmonohydrat, auf ein Verfahren zu 30 Lösungen jedoch nur begrenzt anwenden lassen, so dass sie seiner Herstellung sowie auf eine pharmazeutische Formulie- beispielsweise nicht in Dosierungsformen, die dem Prinzip rung, die diese neue Verbindung als Wirkstoff enthält. Eben- einer osmotischen Pumpe gehorchen, eingesetzt werden kön-falls bezieht sich die vorüegende Erfindung auf kristalline nen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Cephalexinhydrochlorid-Ci-C4-alkanolsolvate, vorzugsweise neuen Cephalexinderivats, das diese Nachteile der bekannten kristallines Cephalexinhydrochloridethanolsolvat, als Mittel 35 Formen von Cephalexin nicht kennt.

zur Durchführung des erfmdungsgemässen Verfahrens. Die genannten kristallinen Alkanolsolvate sind ebenfalls neue

Verbindungen. Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäss nun durch das

Während der vergangenen zehn Jahre bestand grosses In- neue kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat erteresse an der Entwicklung von Spendersystemen zur gesteu- -»o reicht.

erten Wirkstofffreigabe, die auf dem Konzept einer elemen- Die Synthese der erfmdungsgemässen Verbindung, näm-taren osmotischen Pumpe beruhen, und hierzu wird bei- lieh von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, spielsweise hingewiesen auf Theeuwes, F., «Elementary Os- war nur der im folgenden beschriebenen zufälligen Beobach-motic Pump», J. Pharm. Sei., Band 64, 1975, Seiten 1987 bis tung und der Entwicklung einer neuen Synthese zuzuschrei-1991 und US-PS 3 845 770, US-PS 3 977 404, US-PS « ben, bei der von einer unüblichen Gittertransformation Ge-

4 008 719, US-PS 4 014 334, US-PS 4 016 880, US-PS brauch gemacht wird.

4 034 758, US-PS 4 036 227, US-PS 4 036 228, US-PS

4 096 238, US-PS 3 916 899, US-PS 4111 203, US-PS Das neue kristalline Salz ist in Wasser ungewöhnlich lös-

4 116 241, US-PS 4 160 020, US-PS 4 200 098 und US-PS lieh und bildet in destilliertem Wasser von 37 °C eine gesät-4 210 139. 50 tigte wässrige Lösung, die 766 mg dieses Salzes pro ml ent-

Zur Wirkung in einem solchen Spendersystem muss der hält. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 0,5. Diese Lö-Wirkstoff in Wasser und/oder Körperflüssigkeit so stark lös- sung verfügt über einen osmotischen Druck von etwa lieh sein, dass hierdurch die Entwicklung eines ausreichen- 140 • 100 hPa. Dies steht im Gegensatz zu Cephalexinmono-den osmotischen Druckunterschieds ermöglicht wird, damit hydrat, welches über eine Löslichkeit von nur 12,6 mg pro das Pharmazeutikum von der Vorrichtung freigegeben wird, ss ml destilliertem Wasser verfügt, wobei diese Lösung einen Der Wirkstoff muss auch genügend stabil sein, damit er sei- pH-Wert von 3,2 hat und über einen osmotischen Druck von ne pharmakologische Stärke während der gesamten Zeit- lediglich 1,47 • 100 hPa verfügt.

dauer der Wirkstoffabgabe beibehält.

Cephalexinmonohydrat, nämlich 7-(D-2-Amino-2-phe- Die hohe Löslichkeit des Hydrochloridmonohydrats nylacetamido)-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäuremonohyd-60 sorgt ferner dafür, dass sich unmittelbar nach der Verabreirat, siehe US-PS 3 655 656, hat sich zwar bei Menschen zur chung in Form herkömmlicher pharmazeutischer Formulie-Behandlung von Bakterieninfektionen als äusserst wertvoll rangen, wie Tabletten und Kapseln, hohe Blutspiegel an Ce-erwiesen, weist jedoch ein solches pharmakokinetisches Pro- phalexin ergeben.

fil auf, dass es am wirksamsten ist, wenn man es unter An- Das neue erfindungsgemässe kristalline Salz zeigt bei wendung einer Mehrfachdosierungsvorschrift verabreicht. 55 Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in ei-Diese Verbindung sollte daher ein idealer Kandidat zur Ein- ner nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in Pulverleibung in ein osmotisch gesteuertes Abgabesystem der verform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

3

661 732

Abstände, d(nm)

Rela

140,3

1,00

70,8

0,33

54,2

0,33

46,3

0,73

44,1

0,27

43,1

0,13

41,7

0,47

39,9

0,13

37,8

0,40

37,0

0,27

35,5

0,53

33,8

0,20

32,1

0,07

31,2

0,07

30,3

0,07

28,5

0,13

27,3

0,03

26,5

0,03

25,9

0,03

25,3

0,13

23,7

0,20

22,9

0,13

21,8

0,03

21,4

0,03

19,96

0,13

19,59

0,07

, I/Ii

Wie bereits oben erwähnt, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass aus den entsprechenden kristallinen Cr-C4-Alkanolhydrochloridsolvaten das kristalline Cephale-xinhydrochloridmonohydrat durch Hydratisierung erfin-dungsgemäss hergestellt wird.

Nach erfolgter Herstellung des neuen kristallinen Etha-nolsolvats von Cephalexinhydrochlorid zeigte sich überraschenderweise, dass dieses neue Cephalexinderivat instabil war. Es wurde jedoch dann gefunden, dass es unter bestimmten Bedingungen an relativer Feuchtigkeit zu einer äusserst unüblichen Umwandlung kommt. Unter solchen Bedingungen werden die Ethanolmoleküle im Kristallgitter daher durch Wassermoleküle ersetzt, wodurch das erfindungsge-mässe Monohydrat gebildet wird. Interessanterweise sind die in Pulverform gemessenen Röntgenbeugungsspektren dieser beiden Solvate zwar ähnlich, jedoch nicht identisch, so dass es nach erfolgtem Austausch zu einer molekularen Umlage-rung des Gitterwerks gekommen ist.

Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass der gleiche Austausch in einem grösseren oder kleineren Ausmass bei allen kristallinen C,-C4-Alkanolsolvaten auftritt.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohy-drat, das darin besteht, dass man ein kristallines Cephale-xinhydrochlorid-C1-C4-alkanolsolvat hydratisiert.

Diese Hydratation wird vorzugsweise bewerkstelligt, indem man das Solvat einer Atmosphäre, normalerweise Luft, aussetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50% hat. Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50 °C ergeben gewöhnlich zufriedenstellende Umwandlungsgeschwindigkeiten. Je höher die Temperatur ist, um so niedriger soll im allgemeinen die relative Feuchtigkeit sein.

Eine Hydratation des Alkanolsolvats ist am leichtesten bei den Methanol- und Ethanolsolvaten. Eine Hydratation der Propanol- und Butanolsolvate ist in der Tat schwieriger zu Ende zu führen.

Die neuen kristallinen Alkanolsolvate können hergestellt werden, indem man einen Überschuss an Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoffsäure zu einer alkanolischen Suspension von Cephalexinmonohydrat gibt. Zur Herstellung der

Cr-C2-Alkanolsolvate verwendet man vorzugsweise wasserfreien Chlorwasserstoff, nämlich gasförmigen Chlorwasserstoff, während der Bildung des Alkanolsolvats. Die C3-C4-Alkanolsolvate werden dagegen vorzugsweise unter Einsatz s wässriger Chlorwasserstoffsäure gebildet.

Das Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat kristallisiert typischerweise aus der Lösung aus. Die Kristallisation kann durch Kühlung vorzugsweise auf Kristallisationstemperaturen von 15 bis 25 C, und insbesondere auf Kristallisations-lo temperaturen von 20 bis 22 °C, oder durch Zusatz eines An-tilösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, beispielsweise Hexan, unterstützt werden. Durch eine An-impfung mit Kristallen des Hydrochloridmonohydrats oder Alkanolats lässt sich der Kristallisationsprozess ebenfalls unis terstützen.

Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind neue Körper und werden als Mittel zur Durchführung des erfmdungsgemässen Verfahrens eingesetzt.

Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate 20 sind unter wasserfreien Bedingungen zwar verhältnismässig stabil, werden unter dem Einfluss einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von über etwa 10% jedoch instabil und in das polymorphe erfindungsgemässe Monohydrat umgewandelt. Die Umwandlungsgeschwindigkeit ist abhängig 25 von der Teilchengrösse des Solvats, der relativen Feuchtigkeit, welcher es ausgesetzt ist, und der Umgebungstemperatur. Wird das Solvatzwischenprodukt einer Atmosphäre hoher relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, dann bildet das Material die erfindungsgemässe kristalline Monohydratstruktur 3o nicht, sondern wird statt dessen eine amorphe Masse.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird das Ethanolhydrochloridsolvat Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 20 bis etwa 45% und einer Temperatur von etwa 20 bis 50 °C ausgesetzt. 35 Unter solchen Bedingungen ist die Umwandlung zur Form des erfmdungsgemässen kristallinen Hydrochloridmonohydrats praktisch nach etwa 1 bis etwa 15 Tagen beendet.

Die Form des erfmdungsgemässen kristallinen Cephale-xinhydrochloridmonohydrats eignet sich als oral wirksames 40 antibakterielles Mittel und bietet sich besonders dazu an, hieraus Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder herkömmliche Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, zu formulieren. Die Verbindung kann daher mit herkömmlichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Saccharose, 45 Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Stärke und dergleichen vermischt und eingekapselt werden, oder man kann die Formulierung gewünschtenfalls auch zu Tabletten verpressen. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Art ist eine für eine Humanchemotherapie geeignete Tablette, die eine praktisch sofortige Freisetzung des Wirkstoffs in das biologische System ermöglicht.

Solche pharmazeutische Formulierungen können etwa 10 bis 98 Gew.-% Wirkstoff enthalten, nämlich beispielsweise etwa 200 bis etwa 1200 mg Wirkstoff, und werden vorzugs-55 weise einem Menschen in einer Menge von einer oder mehr Dosen pro Tag verabreicht, um hierdurch Bakterieninfektionen zu bekämpfen oder zu verhindern. Die Verbindung kann zusätzlich mit aus polymerisierbaren Materialien, wie Meth-acrylatestern, Glykolen, Hydroxysäuren, wie Milchsäure, 60 und dergleichen hergestellten Polymeren vermischt und zu Tabletten und dergleichen geformt werden.

Die kristalline Form des Cephalexinhydrochloridmono-hydrats kann zwar unter Anwendung herkömmlicher Ein-kapselungs- und Tablettierungstechniken zu oralen Verabrei-65 chungsformen formuliert sein, eignet sich jedoch insbesondere zur Formulierung von Dosierungsformen zur gesteuerten Wirkstoffabgabe, und zwar vor allem von Formulierungen, bei denen von der Technologie der Osmose für eine mengen50

661 732

4

mässig gesteuerte Wirkstoffabgabe Gebrauch gemacht wird. Eine für eine Abgabe durch eine osmotische Pumpe geeignete Verbindung muss in Wasser oder einer ähnlichen Flüssigkeit so stark löslich sein, dass sie während einer ausreichend langen Zeitdauer solubilisiert wird, damit sich eine kontinuierliche Wirkstoffversorgung während einer gewünschten Zeitdauer in pharmakologisch wirksamen Mengen ergibt, wobei diese Verbindung in Lösung so stabil sein muss, dass sie während der gesamten Dauer der Verabreichung therapeutisch wirksam bleibt. Die erfindungsgemässe Verbindung erfüllt die hierzu erforderlichen Bedingungen an Solubilität, osmotischem Druck und Stabilität in einmaliger Weise.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die in der osmotisch betriebenen Spendervorrichtung vorhanden ist, ist nicht kritisch. Gewöhnlich handelt es sich hierbei jedoch um die Menge, die gleich oder grösser ist als die Wirkstoffmenge, die zum osmotischen Betrieb der Vorrichtung während der gewünschten Zeitdauer der Wirkstoffabgabe erforderlich ist, damit sich der gewünschte therapeutische Wirkstoffspiegel während der gewünschten Zeitdauer ergibt.

Die kristalline Struktur des erfmdungsgemässen Cephale-xinhydrochloridmonohydrats kann ferner ohne weiteres in einem pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad hergestellt werden, bei der der Gehalt an verunreinigendem CI-C2-Alkanol auf unter 2 Gew.-%, normalerweise auf unter 1 Gew.-%, erniedrigt sein kann. Das neue erfindungsgemässe polymorphe Monohydrat weist daher normalerweise einen pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad von über 98% auf und hat vorzugsweise und typischerweise einen Reinheitsgrad von mehr als 99 Gew.-%.

Zur Erfindung gehört auch eine pharmazeutische Formulierung aus dem kristallinen Cephalexinhydrochloridmo-nohydrat als Wirkstoff in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen hierfür.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die antibakteriell wirksam ist, macht vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30 mg pro kg Körpergewicht des Tiers aus. Cephalexin-hydrochloridmonohydrat entwickelt zwar ein Aktivitätsprofil, das dem Aktivitätsprofil von Cephalexinmonohydrat sehr ähnlich ist, doch dürfte das Cephalexinhydrochlorid-monohydrat höhere Blutspiegel und eine rascher einsetzende Wirkung ergeben als das derzeit handelsübliche Cephalexinmonohydrat, da es über eine ungewöhnlich grössere Solubilität verfügt. Die erfindungsgemässe Verbindung eignet sich daher insbesondere zur Herstellung von Tabletten, die den Wirkstoff sofort freisetzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Cephalexinhydrochloridethanolsolvat

Man suspendiert Cephalexinmonohydrat (100 g) in 300 ml absolutem Ethanol. Die Suspension wird bei 25 °C gerührt, während man in die Suspension so lange Chlorwasserstoff einleitet, bis alle Teilchen in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 25 °C gerührt, worauf man es auf 0 °C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, worauf man es zuerst mit 200 ml eines l:l-Gemisches (Vol./Vol.) aus Ethanol und Ethylacetat und dann mit 200 ml Ethylacetat wäscht. Das Produkt wird als Cephale-xinhydrochloridethanolsolvat identifiziert. Die Ausbeute beträgt 53 g. Das NMR-Spektrum (D20) ergibt folgende 5-Werte: 1,2 (t, 3H), 2,02 (s, 1H), 3,23 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,61 (d, 1H) und 7,59 (s, 5H).

Das Produkt zeigt bei Messung mit einem Diffraktome-

ter in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,405 nm in Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstand, d(nm)

Relative Intensitäten.

I/I.

144,8

1,00

100,4

0,005

91,6

0,01

85,8

0,02

73,4

0,095

61,0

0,055

57,5

0,05

54,8

0,175

50,8

0,01

46,2

0,035

43,2

0,035

40,2

0,025

39,7

0,025

37,8

0,01

37,2

0,035

36,8

0,06

34,3

0,01

33,6

0,06

31,6

0,035

30,4

0,035

27,4

0,01

25,4

0,01

25,2

0,025

24,5

0,01

24,2

0,015

Beispiel 2

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Eine Suspension von 45 kg Cephalexinmonohydrat in 168 Liter absolutem Ethanol wird unter Rührung anteilweise während 30 Minuten mit 5,7 kg Chlorwasserstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25 °C gerührt, worauf man es auf 10 °C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann zuerst mit 24 Liter eines l:l-Ge-misches (Vol/Vol) aus Ethanol und Hexan und schliesslich mit 22 Liter Hexan gewaschen. Beim Filterkuchen handelt es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um Cephalexinhydro-chloridethanolsolvat (das NMR-Spektrum stimmt mit dem in Beispiel 1 angegebenen Spektrum überein).

Dieses Ethanolsolvat weist folgende Elementaranalyse für C16HI7N304SHC1CH3CH20H auf:

Berechnet: C 50,29 H 5,63 N9,77 S 7,46 Cl 8,25 Gefunden: C 50,03 H 5,45 N9,84 S 7,35 Cl 8,37

Der obige Filterkuchen aus dem Ethanolsolvat wird zwei Wochen einer Luftatmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35% bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30 °C ausgesetzt, wodurch man 31,76 kg Cephalexinhy-drochloridmonohydrat erhält.

Das NMR-Spektrum (D20) zeigt folgende 5-Werte: 2,06 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,68 (d, 1H) und 7,61 (s, 5H).

Das IR-Spektrum (KBr) zeigt folgende Maxima in cm-1: 3290, 3120, 1760, 1710, 1680, 1560 und 1490.

Eine Wasseranalyse nach Karl Fisher ergibt einen Wassergehalt von 4,48% (n = 4), was mit der Anwesenheit von etwa 1 Mol Wasser übereinstimmt. Der Restgehalt an Ethanol beträgt einer Bestimmung zufolge 0,68%.

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat weist folgende Elementaranalyse für C2 H17 N3 04SHC1H20 auf:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

661 732

Berechnet: Gefunden:

C 47,82 C 48,03

H 5,02 H 4,82

N 10,46 S 7,98 N 10,27 S 7,87

Cl 8,82 Cl 8.90

Zeit

Relative Feuchtigkeit (%)

Eine Differentialthermoanalyse zeigt, dass die Verbindung eine grosse breite Endotherme bei 109 °C hat, was einen Verlust an flüchtigen Materialien anzeigen dürfte, und eine scharfe Exotherme bei 202 °C aufweist, was eine Zersetzung der Verbindung anzeigen dürfte. Eine thermogravime-trische Analyse zeigt einen bei 63 °C beginnenden Gewichtsverlust der bei 135 °C einem Gewichtsverlust von 5,7% entspricht. Bei 150 °C beginnt ein weiterer Gewichtsverlust, der bis zur Zersetzung fortläuft. Die Verbindung verfügt in Pulverform über ein Röntgenbeugungsspektrum, das dem oben für Cephalexinhydrochloridmonohydrat angegebenen Röntgenbeugungsspektrum entspricht.

Beispiel 3

Der Einfluss von Feuchtigkeit auf die Geschwindigkeit der Veränderung von Cephalexinhydrochloridethanolsolvat zu Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird durch Rönt-genbeugung von Proben des Ethanolsolvats nach Aufbewahrung bei 25 °C in Kammern mit unterschiedlichen relativen Feuchtigkeiten untersucht. Die Veränderung des Ethanolsolvats zum Monohydrat wird verfolgt, indem man das Verschwinden eines Röntgenmaximums beobachtet, das einen d-Wert von etwa 73,4 nm hat. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der Tabelle I hervor.

Tabelle I

Verschwinden des Röntgenmaximums bei 73,4 nm im Verlauf der Zeit bei verschiedenen Feuchtigkeiten bei 25 °C

(Stunden)

0

20

32

44

0

19 Ein

heiten heiten heiten heiten

24

18

10

7

2

48

17

8

5

1

72

-

6

4

-

144

-

4

2

0

260

-

2

1

-

888

-

1

0

-

Die Angabe «-» bedeutet, dass keine Ablesung vorgenommen worden ist.

i5 Eine auf 70% relativer Feuchtigkeit gehaltene Probe des Ethanolsolvats ist innerhalb von 24 Stunden vollständig aufgelöst.

Beispiel 4

20 Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Eine Probe von Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, wobei sich ergibt, dass sie 84,6% Cephalexin enthält (dies entspricht einer Reinheit von etwa 99,2% für 25 das Cephalexinhydrochloridmonohydrat, wobei der Rest praktisch insgesamt Ethanol ist). Proben dieses Materials werden bei verschiedenen Temperaturen während einer längeren Zeitdauer aufbewahrt. Die Proben werden periodisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und 30 durch Titration nach Karl Fisher (KF) untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.

Tabelle II

Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Haufenware

Zeitpunkt d.

5 °C*

25 °C

40 °C

50 °C

Untersuchung

HPLC+

KF

Gesamt

HPLÇ+

KF

Gesamt

HPLC+

KF

Gesamt

HPLC+

KF

Gesamt

Beginn

84,01

5,58

89,59

84,01

5,58

89,59

84,01

5,58

89,59

84,01

5,58

89,59

1,5 Monate

81,42

6,28

87,70

84,01

5,66

89,67

84,46

5,47

89,93

85,06

5,50

90,56

3 Monate

80,34

5,25

85,59

84,42

4,81

89,23

83,74

4,70

88,44

84,41

4,63

89,04

6 Monate

78,86

5,60

87,40

86,52

4,23

90,75

86,45

4,14

90,59

86,34

4,38

90,72

9 Monate

80,95

6,20

87,15

84,10

5,28

84,38

83,82

5,11

88,93

83,16

5,19

88,35

12 Monate

77,77

9,07

86,84

83,33

6,97

90,30

84,66

4,81

89,47

83,83

4,71

88,54

* Diese Probe wird in einen feuchtigkeitsdurchlässigen Kunststoffbehälter gegeben und in einem Kühlschrank aufbewahrt, dessen Atmosphäre ziemlich feucht ist. Die hierdurch bedingte ständige Einwirkung hoher Feuchtigkeit dürfte zur beobachteten Zersetzung und Zunahme des Wassergehalts beitragen.

+ Die angegebenen Daten beziehen sich auf wasserfreies Cephalexin.

Beispiel 5 Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat

Wasserfreies Methanol (100 ml) wird auf 5 °C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff (8 g) behandelt. Sodann wird Cephalexinmonohydrat (35,2 g) bei Raumtemperatur zugesetzt. Es kommt zu einer Auflösung des Cephale-xinmonohydrats unter anschliessender (innerhalb von 15 Minuten) Bildung einer dicken Aufschlämmung der Titelverbindung. Die Ausbeute beträgt 18,0 g.

Dieses Material zeigt in Gegenwart der Mutterlauge bei 65 Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in einem geschlossenen Glaskapillarrohr folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

661732

6

Abstände, d(nm)

139,7 71,0 65,0

60.8

56.5

54.0

46.9

45.1 43,8

42.3

40.4 37,8 36,1 34,8 34,1

32,7

30.7

29.3

28.6

27.4

26.1 25,6

24.2

23.1

22.2

21.5 20,5 19,92 19,46 18,85

17,90 17,48

17.08

Relative Intensitäten, I/Ii 1,00 0,49 0,01 0,01 0,15

0,40 0,43 0,03 0,03 0,50

0,03 0,66 0,44 0,29 0,18

0,04 0,12 0,06 0,18 0,03

0,06 0,13 0,10 b 0,13 0,06

0,04 0,07 0,01 0,03 0,06 b

0,01 0,03 0,01

Beispiel 7 Cephalexinhydrochloridisopropanolat

Cephalexindimethylformamiddisolvat (300 g) wird in Isopropanol (2,215 Liter) aufgeschlämmt und auf 13 °C ge-5 kühlt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen 13 °C und 17 °C tropfenweise rasch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (190 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe ist eine gelbe Lösung gebildet worden. Die Lösung wird auf 20 °C erwärmt und langsam gerührt. Cephalexin-10 hydrochloridisopropanolsolvat kristallisiert in Form einer dicken Aufschlämmung aus, die man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt, mit Hexan behandelt, mit 200 ml Isopropanol versetzt und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt, abkühlt und anschliessend filtriert. Das Produkt 15 wird dann mit einem l:l-Volumengemisch aus Isopropanol und Hexan (zweimal 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute beträgt 254,1 g.

Dieses Material zeigt bei Messung mit einer Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten 20 Kupferstrahlung von 15,418 nm folgendes Röntgenbeu-gungsspektrum:

Abstände d(nm) Relative

25 146,1

74.4

61.5 57,0 46,8

30

35

40

44,0 42,9 41,0 39,7 38,3

36,9 35,3

34.3 32,5

30.4

Intensitäten, I/I]

1,00

0,17

0,06

0,27 b

0,30

0,12 0,12 0,09 0,06 0,33

0,12 0,09 0,18 0,06 0,09

Beispiel 6

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man löst Chlorwasserstoffgas (7,0 g) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur. Das Methanol ist wasserfrei (eine Analyse nach Karl Fischer zeigt einen Wassergehalt von weniger als 0,12 Gew.-%). Das Reaktionsgemisch wird dann mit Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in fester Form versetzt. Es kommt zu einer Auflösung. Etwa 15 Minuten nach An-impfung mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat kommt es zur Auskristallisation von Cephalexinhydrochloridmetha-nolsolvat. Die Kristallisationswärme verursacht einen Temperaturanstieg von 22 °C auf 30 °C. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und dann mit kaltem Methanol gewaschen. Durch NMR-Analyse ergibt sich die anfangliche Bildung des Methanol-solvats.

Das so hergestellte Methanolsolvat wird drei Tage einer Luftatmosphäre ausgesetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 35% hat und eine Temperatur von 28 °C aufweist, wodurch man 18,1 g kristallines Cephalexinhydrochloridmo-nohydrat erhält, dessen NMR- und IR-Spektren identisch sind mit dem Produkt von Beispiel 2.

29,6 0,02

28,0 0,08

45 26,9 0,03

25.6 0,09

25.0 0,02

24,3 0,02

50 23,5 0,02

22.7 0,08

22.1 0,03 21,3 0,02

55 20,5 0,03

Beispiel 8

60 Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man gibt das Isopropanolatprodukt (35 g) von Beispiel 7 in den unter der Bezeichnung Lab-Line vertriebenen Fliess-betttrockner und lässt das Material bei Temperaturen zwischen 24 und 27 °C feucht werden. Nach 18,5 Stunden zeigen 65 NMR-Untersuchungen des Endprodukts, dass etwa 54% des als Ausgangsmaterial eingesetzten Isopropanolats zum kristallinen Hydrochloridmonohydrat umgewandelt worden sind.

661 732

Beispiel 9

Cephalexinhydrochlorid-n-propanolsohat

Man schlämmt Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in wasserfreiem n-Propanol (150 ml) auf, das auf etwa 10 °C gekühlt ist, und behandelt die Aufschlämmung mit gasförmigem Chlorwasserstoff (6,1 g). Die so gebildete Lösung wird mit dem Isopropanolatsolvat von Beispiel 7 angeimpft. Man gibt weiteres n-Propanol (50 ml) zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, worauf das gewünschte n-Propanolsolvat als Aufschlämmung auskristallisiert. Nach zweistündiger Kühlung der Aufschlämmung wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 39,1 g isoliert. Ein NMR-Spektrum zeigt, dass es sich bei diesem Material um das n-Propanolatsolvat handelt. Das Röntgenbeugungsspektrum dieses Materials, das wie für das Methanolat ermittelt wird, nämlich für das n-Propanolat, zeigt folgende Daten:

Beispiel 10

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man lässt das Produkt von Beispiel 9 an der Luft bei 30 bis 35 C unter einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35% 5 trocknen. Nach 15 Tagen zeigen NMR-Untersuchungen, dass etwa 73% des n-Propanolatsolvats zum im Titel genannten Monohydrat überführt worden sind.

Beispiel 11

io Tablette für eine sofortige Produktfreigabe

Menge

Abstände, d(nm)

Relative

Intensitäten, I/I,

149,2

1,00

75,8

0,41

62,7

0,06

59,6

0,13

55,7

0,34

46,5

0,59

43,8

0,41

42,3

0,44

40,6

0,41

37,8

0,59

36,6

0,06

35,0

0,13

34,6

0,22

34,1

0,16

32,3

0,06

30,8

0,11

29,6

0,03

28,1

0,03

27,6

0,05

26,7

0,02

26,0

0,06

25,3

0,06

24,7

0,03

23,7

0,03

23,3

0,03

22,5

0,02

21,8

0,11

20,3

0,02

19,86

0,03

19,04

0,05

18,82

0,03

18,20

0,02

17,77

0,02

17,35

0,02

Bestandteile

Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 (850 \ig Cephalexin pro i5 mg)

Povidon

Natriumcarboxymethylcellulose (quervernetzt)

Stearinsäure 20 Magnesiumstearat

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird mit Povidon in Dichlormethan granuliert. Nach Trocknung und Sichtung vermischt man die Granulate gleichförmig mit den restlichen Bestandteilen und verpresst das Ganze.

617,7 mg 12,6 mg

26,0 mg 12,6 mg 6,3 mg

T ablettenformulierung

Beispiel 12

Menge

Bestandteile 30 Cephalexinhydrochloridmonohydrat (Beispiel 2)

Povidon

EmcosoyR (Hilfsstoff auf Basis entfetteter Sojabohnen, Edward Mendell 35 Co., Inc., V.St.A.)

Stearinsäure Magnesiumstearat

Die obigen Bestandteile werden wie im Beispiel 11 beschrieben miteinander vermischt und zu Tabletten verpresst.

40

Beispiel 13

Bestandteile

Cephalexinhydrochloridmonohydrat "(von Beispiel 2)

45 Povidon Stärke Stearinsäure Magnesiumstearat

Die Bestandteile werden nach dem in Beispiel 11 be-50 schriebenen Verfahren vermischt. Die erhaltenen Tabletten werden mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, und sie eignen sich dann als antibakterielle pharmazeutische Form für eine sofortige Wirkstoffabgabe.

617,7 mg 12,6 mg

26,0 mg 12,6 mg 6,3 mg

Menge

617,7 mg 12,6 mg 26,0 mg 12,6 mg 6,3 mg

55

Kapselformulierung

Beispiel 14

Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat 450 mg 1 Povidon 10 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Die Bestandteile werden gleichförmig miteinander vermischt und in eine längliche Gelatinekapsel abgefüllt.

C

Claims

661 732

2

PATENTANSPRÜCHE oben beschriebenen Art sein, so dass sich die Dosierungs-

1. Kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat. häufigkeit verringern lassen sollte.
2. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeich- Cephalexinmonohydrat ist für eine Formulierung zu her-net, dass sie das kristalline Cephalexinhydrochloridmono- kömmlichen Dosierungsformen, wie Kapseln und Tabletten, hydrat als Wirkstoff in Verbindung mit einem oder mehreren 5 zwar ideal geeignet, eignet sich als solches jedoch leider nicht pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen als Wirkstoff in Dosierungsformen, die von der Technologie hierfür enthält. einer osmotischen Pumpe Gebrauch machen, was haupt-
3. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephale- sächlich auf seiner verhältnismässig niedrigen Wasserlöslich-xinhydrochloridmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, dass keit und dem sich dadurch ergebenden niedrigen osmoti-man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C^C^alkanol- 10 sehen Druck seiner Lösungen beruht.

solvat hydratisiert. Versuche zur Lösung dieses Problems durch Bildung des
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, kristallinen Natriumsalzes des Monohydrats sind trotz einer dass man ein kristallines CephalexinhydrochIorid-Ci-C2-al- ausreichenden Löslichkeit (552 mg pro ml in Wasser) dieses kanolsolvat hydratisiert. Materials fehlgeschlagen, da es in Lösung rasch abgebaut
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn- 15 wird und bei Umgebungstemperatur nur weniger als 2 Stun-zeichnet, dass man die Hydratation durchführt, indem man den stabil ist.

das Solvat einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit Ferner sind auch Versuche zur Herstellung von Hydro-von 10 bis 50 Gew.-% aussetzt. chloridsalzen von Cephalexinmonohydrat in kristalliner
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, Form unter Anwendung herkömmlicher Verfahren insge-dass das Solvat das Ethanolsolvat ist. 20 samt fehlgeschlagen. In diesem Zusammenhang ist zu beden-
7. Kristallines Cephalexinhydrochlorid-Ci-C4-alkanol- ken, dass amorphe Cephalosporinderivate allgemein instabil solvat als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach An- sind und dass lediglich die kristallinen Formen von Cephale-spruch 3. xin über eine für pharmazeutische Formulierungen ausrei-
8. Kristallines Cephalexinhydrochloridethanolsolvat als chend hohe Stabilität verfügen.

Mittel nach Anspruch 7. 25 Aus Obigem ergibt sich, dass Cephalexin und auch Cephalexinmonohydrat zwar ein besonders wertvoller Wirk- stoff zur Behandlung von Bakterieninfektionen sind, sich infolge ihrer zu geringen Wasserlöslichkeit und des damit ver-