DE2019308A1 - Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2019308A1
DE2019308A1 DE19702019308 DE2019308A DE2019308A1 DE 2019308 A1 DE2019308 A1 DE 2019308A1 DE 19702019308 DE19702019308 DE 19702019308 DE 2019308 A DE2019308 A DE 2019308A DE 2019308 A1 DE2019308 A1 DE 2019308A1
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Shoichiro Fujii
Kazuhide Kamiya
Hideo Nakamachi
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Description

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 18.4.1970 Kl/Ax/Hz
Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chotne, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Cytidin-51 -diphosptiateholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft als neue Verbindung kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und ein Verfahren zu seiner Herstellung,
Cytidin-5'-diphosphatcholin (nachstehend als "CDP-Cholin" bezeichnet) ist eine Verbindung, die die folgende amphotere Formel hat
0 0
OH 0
Diese Verbindung ist beispielsweise ein Mittel zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen oder neuropsychiatrisehen Symptomen, die als Begleiterscheinungen von Kopfverletzungen und Gehirnoperationen auftreten·
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CDP-Cholin ist in Wasser sehr leicht löslich und hat in verschiedenen organischen Lösungsmitteln einen so geringen Löslichkeitsgradienten mit der Temperatur, daß die Verbindung nach dem bekannten Verfahren nicht kristallisiert werden kann, sondern lediglich in Form eines Öls oder eines amorphen Pulvers erhalten wird. Es ist daher allgemein üblich, die Verbindung durch Lyophilisation aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Das auf diese Weise erhaltene lyophilisierte CDP-Cholin hat jedoch eine amorphe Struktur und ist mit zahlreichen Nachteilen behaftet, durch die es für die praktische Anwendung unbefriedigend ist. Als Nachteile sind zu nennen:
1) Die Gefriertrocknung ist zeitraubend und kostspielig.
2) Der Feuchtigkeitsgehalt des Präparats ist unbeständig.
3) Das Präparat ist schwierig zu handhaben, weil es ein geringes Schüttgewicht hat und stark hygroskopisch ist.
4) Das Präparat unterliegt leicht der Verunreinigung, insbesondere mit Pyrogenen.
Unter diesen Umständen wurden daher in der pharmazeutischen Industrie große Anstrengungen unternommen, kristallines CDP-Cholin herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch weitere Behandlung von nach üblichen Verfahren hergestelltem CDP-Cholin unter bestimmten Bedingungen, auf die nachstehend näher eingegangen wird, ein neues Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat (nachstehend als "CDP-Cholinmonohydrat" bezeichnet) in Form von beständigen Kristallen in guter Ausbeute gebildet wird, und daß das so erhaltene kristalline CDP-Cholinmonohydrat nicht nur gut aussieht, sondern auch ausgezeichnete Eigenschaften für die praktische Handhabung und Anwendung hat..
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Gegenstand der Erfindung ist somit das neue kristalline CDP-Cholinmonohydrat und ein für die Großherstellung dieser Verbindung geeignetes Verfahren.
Kristallines CDP-Oholinmonohydrat kann durch weitere Kristallisation von CDP-Cholin hergestellt werden. Für die Großherstellung eignet sich ein Kristallisationsverfahren, bei dem ein hydrophiles organisches Lösungsmittel einer wässrigen Lösung von CDP-Cholin zugesetzt wird.
Wässrige Lösungen von CDP-Cholin können durch Auflösen von CDP-Cholin in beliebigen amorphen Formen, z.B. des gefriergetrockneten Präparats oder des öligen Präparats, in Wasser oder bei der an sich bekannten Synthese von CDP-Cholin erhalten werden. Wenn die Konzentration des CDP-Cholins in der wässrigen Lösung höher ist als etwa 50 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die wässrige Lösung, besteht die Neigung zur Ausfällung von CDP-Cholin selbst als ölige Substanz zusammen mit Kristallen von CDP-Cholinmonohydrat, wodurch die Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohyarat gesenkt wird. Andererseits ist bei einer Konzentration von CDP-Cholin von nicht mehr als 20 Gew.-% die Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohydrat verhältnismäßig niedrig. Daher ist eine Konzentration des CDP-Cholins in der wässrigen Lösung von mehr als etwa 20%, aber unter etwa 60 Gew.-% vorteilhaft.
Die wässrige Lösung von CDP-Cholin muß vorher auf einen Pjj-Wert im Bereich von etwa 2 bis 4- eingestellt werden. Wenn die wässrige Lösung eine höhere Acidität hat, steigt die Löslichkeit des CDP-Cholinmonohydrats unter Verringerung der Ausbeute an gewünschtem kristallinem CDP-Cholinmonohydrat. Im Pjj-Bereich über etwa 4- wird dagegen das entsprechende Alkalisalz von CDP-Cholin gebildet, wodurch die Möglichkeit zur Bildung des gewünschten kristallinen CDP-Cholinmonohydrats geringer wird.
Die wässrige Lösung von CDP-Cholin kann ein hydrophiles organisches Lösungsmittel in einer geringen Menge enthal-
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ten, die gerade genügt, um eine Ausfällung des als Ausgangsmaterial verwendeten CDP-Cholins zu vermeiden. Als hydrophile organische Lösungsmittel eignen sich zahlreiche mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol, Aceton, Dioxari, Dimethylsulfoxyd sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Einige dieser hydrophilen organischen Lösungsmittel, z.B. Methylalkohol und Dirnethylsulfoxyd, begünstigen besonders stark die schnelle Kristallisation von CDP-Cholinmonohydrat. Mit anderen Lösungsmitteln, z.B. Aceton und Dioxan, werden ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten kristallinen CDP-Cholinsmonohydrats erhalten. Besonders vorteilhaft ist daher eine Arbeitsweise, bei der man zuerst die erstgenannten Lösungsmittel, z.B. Methylalkohol und/oder Dime thylsulfoxyd, zur wässrigen Lösung des CDP-Cholins gibt, um die Kristallisation des CDP-Cholinmonohydrats zu begünstigen, und dann die letztgenannten Lösungsmittel, z.B. Aceton und/oder Dioxan, zusetzt, um eine erhöhte Ausbeute an kristallinem GDP-Cholinmonohydrat zu erhalten.
Bei Verwendung von Äthylalkohol als hydrophiles organisches Lösungsmittel kann die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat durch Zusatz einer wässrigen Äthylalkohollösung in einer Konzentration von etwa 80%, z.B. 70 bis 90%, begünstigt werden.
Die Menge des der wässrigen Lösung von CDP-Cholin zuzusetzenden hydrophilen organischen Lösungsmittels kann in Abhängigkeit von der Art der hydrophilen organischen Lösungsmittel und in Abhängigkeit davon, ob die wässrige Lösung vorher ein hydrophiles organisches Lösungsmittel enthält, etwas variieren, jedoch genügt es im allgemeinen, das hydrophile organische Lösungsmittel in einer solchen Menge zuzusetzen, daß seine Gesamtmenge ungefähr dem 5-fachen bis 20-fachen Volumen des in der wässrigen Lösung enthaltenen Wassers entspricht. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, zu einem Zeitpunkt, zu dem sich keine Fällung mehr im erhaltenen Gemisch bildet, das hydrophile
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organische Lösungsmittel in einer weiteren Menge zuzusetzen, die etwa 30% der bereits in der wässrigen Lösung enthaltenen Menge entspricht.
Vom Standpunkt der Ausbeute und Reinheit des kristallinen CDP-Cholinmonohydrats ist es im allgemeinen vorteilhaft, das hydrophile organische Lösungsmittel der wässrigen Lösung des CDP-Cholins tropfenweise unter ständigem oder gelegentlichem Rühren zuzusetzen.
Die Bildung von kristallinem CDP-Gholinmonohydrat wird beschleunigt, wenn die Zugabe bei erhöhter Temperatur erfolgt, jedoch hat die Anwendung einer zu hohen Tempera- " tür eine thermische Zersetzung des CDP-Cholins zur Folge. Wenn andererseits das Lösungsmittel bei einer zu niedrigen Temperatur zugesetzt wird, erfordert die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat eine wesentlich längere Zeit. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das hydrophile organische Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 700C zuzusetzen.
Es ist möglich, die Kristallisation des CDP-Cholinmonohydrats in sehr kurzer Zeit zu erreichen, wenn vorher hergestelltes kristallines CDP-Cholinmonohydrat als Kristallisationskeime zugesetzt wird, besonders wenn das Ge- j misch bei der Zugabe des hydrophilen organischen Lösungsmittels zur wässrigen Lösung von CDP-Cholin Anzeichen einer Trübung zeigt.
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat kann ferner hergestellt werden, indem amorphes CDP-Cholin, z.B. gefriergetrocknetes CDP-Cholin, bei einer relativen Feuchtigkeit von wenigstens etwa 32% und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 17 bis 700C stehengelassen wird. In diesem Fall absorbiert das amorphe CDP-Cholin eine wesentliche Wassermenge, und es wird in der Feuchtigkeit gelöst, wobei es in den flüssigen Zustand übergeht, jedoch wird bei weiterem Stehenlassen unter den vorstehend genannten Bedingungen
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das kristalline CDP-Cholinmonohydrat unter Verdunstung des Überschusses des absorbierten V/assers gebildet.
Die Geschwindigkeit der Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat nimmt mit der Temperatur zu, aber bei einer Temperatur oberhalb von etwa 7O°C ist sie so hoch, daß die Monohydratbildung nicht bis in das Innere des amorphen CDP-Cholins fortschreiten kann, wodurch lediglich eine Haut des Monohydrats in der Oberflächenschicht des amorphen CDP-Cholins gebildet wird. Außerdem wird die thermische Zersetzung des CDP-Cholins begünstigt, so daß die Ausbeute an kristallinem CDP-Cholinmonohydrat schlechter wird. Eine Temperatur unter etwa 17°C ist unvorteilhaft, weil hierbei das CDP-Cholinmonohydrat zu langsam gebildet wird.
Vom Standpunkt der Kristallisationsgeschwindigkeit, Ausbeute und Reinheit des kristallinen CDP-Cholinmonohydrats ist es am vorteilhaftesten, das amorphe CDP-Cholin unter Bedingungen der Temperatur und relativen Feuchtigkeit stehenzulassen, die bei graphischer Darstellung auf dem rechtwinkligen Koordinatensystem innerhalb der vierseitigen Fläche liegen, die durch die vier Spitzen (17°C, 98%), (17°C, 56%), (700C, 66%) und (700C, 52%) begrenzt ist.
Die Zeit, die für die Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat erforderlich ist, variiert etwas mit der Temperatur der relativen Feuchtigkeit und anderen Bedingungen, ^jedoch ist gewöhnlich eine Zeit von wenigstens etwa 5 Tagen erforderlich. Die Geschwindigkeit der Bildung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat kann erhöht werden, indem vorher hergestelltes kristallines CDP-Cholinmonohydrat als Kristallisationskeime zugesetzt wird.
Fig. 1 zeigt eine Mikroskopaufnahme von Kristallen von CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung bei 40-facher Vergrößerung.
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CDP-Cholinmonohydrat zeigt ein wohldefiniertes Röntgenbeugungsbild, aus dem hervorgeht, daß diese Verbindung hochkristallin ist· Das Rontgenpulverdiagramm yon CDP-Cholinmonohydrat ist in Fig. 2 dargestellt. Es zeigt die folgenden wesentlichen Gitterabstände:
2,7 S (mittel) 4,6 £ (mittel)
3.0 S (mittel) 4,75 £ (mittel)
3.1 8 (schwach) 5,1 S (mittel) 3,3 Ä (mittel) 5,8 Ä (mittel) 3,55 Ä (mittel) 6,3 Ä (mittel) 3,75 S (Dublett, mittel) 8,1 A (mittel) 4,0 S (sehr stark) 11,5 Ä (schwach)
4,3 Ä (stark) {
Lyophilisiertes CDP-Cholin hat kein so ausgeprägtes Rontgenpulverdiagramm, wie Fig. 3 deutlich zeigt, und keinen der oben genannten Gitterabstände. Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung ist daher im wesentlichen durch die oben genannten Gitteräbstände gekennzeichnet.
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat hat die folgenden weiteren physikalisch-chemischen Eigenschaften:
a) Das Infrarotspektrum, gemessen nach der Nujol-Mull-Methode, ist in Fig. 4 dargestellt. Es zeigt starke Absorptionen bei den folgenden Wellenlängen: Λ 3,0, 5,8, 6,0, 6,3, 6,55, 7,8, 8,1, 8,3 (breit, Dublett), 8,9, 9,25, 9,4, 9,7, 10,1, 10,4, 10,6, 11,05, 11,5 (breit), 11,9, 12,3, 12,8 und 14,Ou.
Das Infrarotspektrum von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat unterscheidet sich deutlich vom Infrarotspektrum von amorphem CDP-Cholin, wie Fig. 5 zeigt (aufgenommen nach der Nujol-Mull-Methode).
b) Die Gewichtsänderung von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat, bestimmt durch thermogravimetrische Analyse, ist in Fig. 6 dargestellt. Sie zeigt deutlich, daß die Ver-
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bindung 1 Mol Kristallwasser enthält.
c) Kristallographische Daten:
Farblos
Raumgruppe: ~B2^2^2.^
Abmessungen der Elementarzelle:
a-Achse 11,2 ± 0,2 &
b-Achse 22,8 ί 0,3 δ
c-Achse 8,6 i 0,1 S
Zahl der Moleküle in einer Elementarzelle: 4-
d) Fig. 7 zeigt das Stereomodell des CDP-Cholinmoleküls im Kristall von CDP-Cholinmonohydrat, projiziert in Richtung der o-Achse.
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung hat die folgenden Vorteile gegenüber den üblichen Präparaten von CDP-Cholin:
1) Hohe Beständigkeit gegenüber Feuchtigkeit
In Fig. 8 stellen die Linien A, B, C und D die Feuchtigkeitsabsorptions-Gleichgewichtskurve jeweils für ein lyophilisiertes Präparat von CDP-Cholin, gemessen bei 200C, für das gleiche Präparat, gemessen bei 4O0C, für kristallines CDP-Cholinmonohydrat, gemessen bei 200C, und für kristallines CDP-Cholinmonohydrat, gemessen bei 400C, dar. Wie Fig. 8 deutlich zeigt, bleibt kristallines CDP-Cholinmonohydrat selbst bei 4-00C bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 75% beständig, und bei 200C zeigt es keine Veränderung, auch wenn die relative Feuchtigkeit 95% beträgt. Im scharfen Gegensatz hierzu ist das lyophilisierte Präparat von CDP-Cholin stark hygroskopisch und zerfließt. Diese Hygroskopizität nimmt außerdem mit steigenden Temperaturen zu. Daher erfordert das lyophilisierte Präparat von CDP-Cholin nicht nur äußerste Sorgfalt bei der Herstellung, sondern es läßt sich auch sehr schlecht in gleichmäßiger Qualität herstellen. Im Gegensatz hierzu tritt bei kristallinem CDP-Cholinmonohydrat auch dann,
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wenn es nicht in luftdichten oder geschlossenen Behältern gelagert wird, keine wesentliche Änderung der Qualität ein, so daß es keine besondere Sorgfalt in der Handhabung erfordert .
2) Überlegenes thermisches Verhalten Der Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von lyophilisiertem CDP-Cholin schwankt erheblich mit dem Feuchtigkeitsgehalt. Selbst eine frisch hergestellte Probe schmilzt (zersetzt sich) allmählich zwischen 190 und 1960G (unkorrigiert). Dagegen hat kristallines CDP-Gholinmonohydrat einen um wenigstens etwa 300C höheren Schmelzpunkt (mit Zersetzung) von 2260G (unkorrigiert). Ferner ist es wärmebeständiger als lyophilisiertes CDP-Cholin. Beispielsweise zeigt die folgende Tabelle die jeweilige Färbung, ausgedrückt als Reflexion bei 360 m*i, nachdem die beiden Verbindungen 70 Stunden bei 80°G gehalten worden sind.
Reflexion bei 360 rau
Vor der Wärme- Nach der Wärmebehandlung behandlung
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat
Lyophilisiertes
CDP-Cholin
Lyophilisiertes CDP-Cholin fällt "mit unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt an. Fig. 9 zeigt, daß seine Gewichtsänderung bei etwa 300C beginnt und bei etwa 140°C aufhört. Im Gegensatz hierzu behält kristallines CDP-Cholinmonohydrat sein Kristallwasser bis, zu Temperaturen von mehr als 1000G, und es verliert sein Kristallwasser schlagartig bei etwa 110 bis 120°C, wobei es wasserfrei wird, wie in Fig. 6 dargestellt. Bei kristallinem CDP-Cholinmonohydrat ändert sich somit nicht die Menge des Kristallwassers durch die üblichen Unterschiede in den Trockeribedingungen, so daß es sich besser zur Aufrechterhaltung einer gleichmäßigen Produktqualität eignet·
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3) Stabile Kristallstruktur
Das Anhydrat, das durch Erhitzen von kristallinem CDP-Cholinmonohydrat auf eine Temperatur über etwa 120°C erhalten wird, hat eine andere Kristallstruktur als CDP-Cholinmonohydrat. Wenn dieses kristalline Anhydrat über Nacht bei 2O°C und etwa 60% relativer Feuchtigkeit stehengelassen wird, nimmt es wieder Kristallwasser auf, wobei das ursprüngliche kristalline GDP-Cholinmonohydrat gebildet wird. Dies zeigt eindeutig die stabile Kristallstruktur von ODP-Cholinmonohydrat.
A-) Leichte Handhabung
Lyophilisiertes CDP-Cholin ist nicht nur hygroskopisch, wie bereits erwähnt, sondern hat auch ein niedriges Schüttgewicht und schlechte Rieselfähigkeit. Im Gegensatz hierzu fällt das CDP-Cholinmonohydrat in Form von schönen Kristallen an, die ein erheblich höheres Schüttgewicht und bessere Rieselfähigkeit als übliche Präparate haben.
5) Keine Verunreinigung
Lyophilisiertes GDP-Cholin enthält unvermeidlich Verunreinigungen, insbesondere Pyrogene, weil beim Gefriertrocknungsprozeß nur das Lösungsmittel abgedampft wird und alle nicht flüchtigen Stoffe in der Lösung als Verunreinigungen in das CDP-Gholin gelangen. Auch das Produkt, das durch Koagulierung von öligem CDP-Cholin aus einer konzentrierten Lösung erhalten wird, wird mit Fremdstoffen verunreinigt, die im öligen CDP-Cholin gelöst sind. Im Gegensatz hierzu wird das GDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung aus seiner Lösung in Form von feinen Kristallen ausgefällt und ist in dieser Form frei von Verunreinigungen, insbesondere von Pyrogenen.
Verfahrensyereinfachung und Senkung der Herstellungskosten
Kristallines CDP-Cholinmonohydrat wird gemäß der Erfindung nach einem einfachen und billigen Verfahren hergestellt, bei dem keine Gefriertrocknung erforderlich is·1;,
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Kristallines CDP-Cholinmonohydrat gemäß der Erfindung hat die gleichen pharmakologisehen Wirkungen wie das übliche lyophilisierte CDP-Cholin und wird als Mittel zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen oder neuropsychiatrisehen Symptomen verwendet, die als Begleiterscheinung von Kopfverletzungen und Gehirnoperationen u. dergl· auftreten. Im allgemeinen werden etwa 100 bis 500 mg einmal oder zweimal täglich durch intravenöse Infusion, intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht. Eine Dosis von etwa 250 bis 500 mg ist am wirksamsten.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Raumteile zu Gewichtsteilen wie Kubikzentimeter zu Gramm. Die Prozentsätze beziehen sich auf das Volumen, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9»5 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis) CDP-Cholin in 20 Raumteilen Wasser werden 20 Raumteile Äthylalkohol bei ?0°C gegeben. Während das Gemisch bei der gleichen Temperatur gerührt wird, werden 40 Raumteile 80%iger Äthylalkohol innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch weitere 50 Minuten gerührt, worauf 40 Raumteile 99%iger Äthylalkohol innerhalb 1 Stunde bei ,der gleichen Temperatur zugetropft werden. Das Gemisch wird dann allmählich unter Rühren für 10 Stunden auf etwa 200C gekühlt, wobei Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat erhalten werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 50 Raumteilen Äthylalkohol gewaschen und in einem Luftstrom bei etwa 20°C gekühlt. Die Ausbeute beträgt 9,2 Gew.-Teile oder 93,4%.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,8 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis) CDP-Cholin in 5 Raumteilen Wasser werden 10 Raumteile Methylalkohol bei 50°C gegeben. Während das Gemisch bei der gleichen Temperatur gut gerührt wird, werden 25 Raumteile Methylalkohol innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch eine weitere Stunde
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bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf gekühlt, worauf 20 Raumteile Aceton innerhalb einer Stunde zugetropft werden« Das Gemisch wird auf etwa 2O0C gekühlt und über Nacht stehengelassen, wobei sich Kristalle von CDP-Gholinmonohydrat abscheiden» Die Kristalle werden abfiltriert, mit 30 Baumteilen Aceton gewaschen und in einem Luftstrom bei 20°C getrocknet* Die Ausbeute beträgt 4,6 Gew„-Teile oder 9294%«
Beispiel 5
Eu einer Lösung von 9?5 Gew.-Teilen (Trockenbasis) ODP-Cholin in 10 Raumteilen Wasser werden 20 Raumteile Methylalkohol bei 200C gegeben. Während das Gemisch bei der gleichen Temperatur gut gerührt wird^ werden 50 Raumteile Methylalkohol innerhalb einer Stunde zugetropft. Wenn hiervon 20 Raumteile zugesetzt sind, werden 0,05 Gew.-Teile kristallines CDP-Cholinmonohydrat als Kristallisationskeime dem Gemisch zugesetzt« Nach erfolgtem Zusatz der Gesamtmenge des Methylalkohols wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten gerührt, worauf 40 Raumteile Aceton innerhalb von 30 Minuten zugetropft werden, wobei sich Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat bilden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 50 Raumteilen Äthylalkohol gewaschen und in einem Luftstrom bei 200C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9 9 3^ Gew.-Teile oder
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 30 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis) CDP-Oholin in 30 Raumteilen Wasser werden 60 Raumteile Methylalkohol bei 6O0C gegeben* Walaread das Gemisch "bei der gleichen Temperatur gut gerührt wird9 werden I50 Raumteile Methylalkohol'innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Uacb. erfolgtem Zusatz wird das Gemisch allmählich auf etwa 20°ö gekühlt«, wobei sich Kristalle fön GDP-CholinmonQ-laydrat bilden« Die Kristalle werden abfiltriert, mit 10 Raumteilsη Methylalkohol' gei?as©iien und "bei A1O0G unter vermiedea?t"©a Druck getrocknet0 Die Ausbeute beträgt 29 Gewe-Seile oder 9322%O
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Beispiel 5
Einer Lösung von 100 Gew.-Teilen (auf Trockenbasis) CDP-Cholin in 400 Raumteilen Wasser werden 2500 Raumteile Dimethylsulfoxyd innerhalb von 2 Stunden zugetropft, wobei sich Kristalle von ODP-Cholinmonohydrat bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 400O unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 97 Gew,-Teile oder 93,5%.
Beispiel 6
950 mg (auf Trockenbasis) lyophilisiertes GDP-Cholin wird auf einer Schale ausgebreitet, die einen Durchmesser von etwa 5 cm hat. Die Schale wird dann in einen ™
Exsiccator gestellt, in dem die relative Feuchtigkeit mit einer am Boden befindlichen gesättigten wässrigen Natriumnitritlösung bei 62% gehalten wird. Der Exsiccator wird in einem bei 40 i 1°C gehaltenen Inkubator stehengelassen. Nach 1 Woche wird die Schale herausgenommen, worauf die auf der Schale bebildeten Kristalle von ODP-Cholinmonohydrat mit einem Löffel abgenommen werden. Die Ausbeute beträgt 985 mg oder 100%.
Beispiel 7
950 mg (auf Trockenbasis) lyophilisiertes CDP-Cholin wird auf einer Schale von etwa 5 cm Durchmesser ausgebreitet. ^ Die Schale wird in einen Exsiccator gestellt, in dem mit einer am Boden befindlichen gesättigten wässrigen Calciumbromidlösung die relative Feuchtigkeit bei 84% gehalten wird· Der Exsiccator wird in einen bei 20 - 10C gehaltenen Inkubator gestellt. Nach 1 Woche wird die Schale herausgenommen. Die auf der Schale gebildeten Kristalle von CDP-Cholinmonohydrat werden mit einem Löffel entnommen. Die Ausbeute beträgt 985 mg oder 100%·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1· Kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat folgenden Gitterabständen: (mittel) mit i S (mittel) 2,7 % (schwäch) 5,0 (mittel) 5,1 £ (mittel) 5,5 Ä (Dublett, mittel) 5,55 A (sehr stark) 5,75 8 (stark) 4,0 (mittel) 4,5 (mittel) 4,6 (mittel) 4,75 S (mittel) 5,1 (mittel) 5,8 S (mittel) 6,5 Ä 8,1
    11,5 A* (schwach)
    2. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cytidin-51-diphosphatcholinmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein hydrophiles organisches Lösungsmittel zu einer wässrigen Lösung von Gytidin-5'-diphosphatcholin gibt, die einen pH~Wert im Bereich von etwa 2 bis 4 hat und gegebenenfalls ein hydrophiles organisches Lösungsmittel in einer Menge enthält, die gerade genügt, um Ausfällung von Cytidin-5'-diphosphatcholin zu vermeiden.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung verwendet wird, die Cytidin-5'-diphosphatcholin in einer Konzentration von mehr als etwa 20%, aber unter etwa 60 Gew.-% enthält.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge des hydrophilen organischen Lösungsmittels etwa dem 5- bis 20-fachen Volumen des in der wässrigen Lösung enthaltenen Wassers entspricht.
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    5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile organische Lösungsmittel der wässrigen Lösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa
    20 bis 7O0C zugesetzt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß Methylalkohol als hydrophiles organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    7· Verfahren nach Anspruch 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß Ithylalkohol als hydrophiles organisches Lösungsmittel verwendet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5 t dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylsulfoxyd als hydrophiles organisches Lösungsmittel verwendet wird.
    9· Verfahren nach Anspruch 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von Methylalkohol und Aceton als hydrophiles organisches Lösungsmittel verwendet wird·
    Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cytidin-51-diphosphatcholinmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man Cytidin-5'-diphosphatcholin bei einer relativen
    Feuchtigkeit von -wenigstens etwa 32% und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 17 bis 700O wenigstens etwa λ 5 Tage stehenläßt.
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DE2019308A 1969-04-24 1970-04-22 Kristallines Cytidin-5'-diphosphatcholinmonohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2019308C3 (de)

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