CN103509073B - 一种胞磷胆碱钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胞磷胆碱钠晶体化合物、其制备方法及其药物组合物。本发明的胞磷胆碱钠晶体化合物具有较好的溶解性，能显著改善溶解性。同时本发明的制备方法收率高，所得产物纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种胞磷胆碱钠化合物。
背景技术
胞磷胆碱钠为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，通过降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代谢改善脑循环。另外，它可增强脑干网状结构上行激活系统的机能、增强锥体系统的机能和改善运动麻痹，故对促进大脑功能的恢复和促进苏醒有一定作用。用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，其结构式如下所示：
在现有专利中，CN1944661A公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法，以5’-胞苷酸和磷酸胆碱为主反应物，酵母微生物催化剂进行合成，经一系列复杂反应后，将浓缩液加入醇类溶剂，结晶，分离得粗品，再加醇类溶剂，结晶，得成品；CN101130797A公开了一种胞磷胆碱钠的制备工艺，经一系列复杂反应后，超滤，加入乙醇搅拌，结晶，然后再离心干燥；CN101538300A公开了一种胞磷胆碱钠的盐析-溶析结晶方法，包括在一定pH和浓度的胞磷胆碱水溶液中加入无机钠盐和一定体积的溶析剂，然后在10-40℃下搅拌，加入乙醇后得到胞磷胆碱钠晶体。
现有技术对胞磷胆碱钠制备及结晶方法的大量研究，为其更安全有效的应用提供了保证。而在长期的生产和科研实践中，本发明人对胞磷胆碱钠进行了更为深入的研究，得到了一种胞磷胆碱钠的新晶型结构，命名为胞磷胆碱钠晶体IV。通过与现有文献比较，发现本发明的晶体与它们都不相同。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是提供一种胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
在一个更具体的实施方案中，所述胞磷胆碱钠晶体化合物IV用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.0±0.2°、6.9±0.2°、11.5±0.2°、12.6±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.8±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°、30.4±0.2°和33.3±0.2°处显示出特征衍射峰。
在一个更具体的实施方案中，所述胞磷胆碱钠晶体化合物IV用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
其红外图谱如图2所示，具体地，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3260，3093，3028，2926，2878，1861，1811，1736，1652，1597，1556，1483，1401，1305，1280，1199，1155，1008，871，807，748，681，570。
本发明中所涉及X射线粉末衍射采用瑞士产X′TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～36.00°。
本发明中所涉及的红外光谱用PerkinElmer系统2000FT-IR分光光度计记录，溴化钾压片法，光谱范围是400cm-1至4000cm-1，分辨率为4cm-1。
通过溶解性试验，本发明人发现本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物具有更好的溶解性，能够更加显著地改善胞磷胆碱钠的溶解性，同时稳定性有所改善。
在本发明的另一个方面，本发明还提供上述胞磷胆碱钠晶体化合物的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤：
1)将胞磷胆碱钠粗品加入由体积比1∶2～5的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30～50℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶1～4配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为胞磷胆碱钠粗品重量的8～18倍；
3)搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的3～7倍，整个滴加过程控制溶液温度为30～40℃；滴毕，降温至5-10℃静置1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的胞磷胆碱钠晶体化合物。
本发明中，所述甲醇和异丙醇均不含水；固体与液体的重量体积比为克(g)比毫升(ml)。
在本发明优选的实施方案中，上述制备方法中，步骤1)中所述胞磷胆碱钠粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1∶5～10。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，包含本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
所述药物组合物可以只包含本发明所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，但是通常将以药物制剂的形式给药。根据给药方式，所述药物制剂可以包括0.05至99％w/w的活性成分。
所述药物组合物或药物制剂还可以含有药学可接受的稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。
在一个优选的实施方案中，所述药物制剂是胶囊剂。
在一个更优选的实施方案中，所述胶囊剂的重量组成为：胞磷胆碱钠晶体化合物IV30-70％，微晶纤维素15-35％，羧甲基淀粉钠10-25％，二氧化硅0.1-1.5％，硬脂酸镁0.1-1.5％，聚维酮K300.1-1.5％。
在一个具体的实施方案中，所述胶囊剂的制备方法，包括：
(1)将胞磷胆碱钠晶体化合物IV、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别过80目筛，分别称取相应的处方量并混合均匀；
(2)称取适量聚维酮K30加入相应的溶剂分别配制①5％聚维酮K30的75％溶液或②2％聚维酮K30的75％乙醇溶液或③2％聚维酮K30的95％乙醇溶液作粘合剂；
(3)用(2)制得的粘合剂进行制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，控制干燥失重在2.0％～5.0％之间；
(4)取出20目筛整粒；
(5)加入外加辅料羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的胞磷胆碱钠晶体化合物IV是一种新晶型结构，该晶型结构的胞磷胆碱钠较现有技术相比具有较好的溶解性；
(2)本发明所提供的制备方法收率高；
(3)本发明所提供的胞磷胆碱钠晶体化合物IV具有较好的稳定性。
附图说明
图1为实施例1所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的红外图谱。
具体实施方式
本发明的具体实施方式是为了进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品3.5g加入由21ml的体积比1∶2的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至35℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶2的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为36ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的4倍，整个滴加过程控制溶液温度为35℃；滴毕，降温至5℃静置2h，过滤，洗涤，干燥，得到3.26g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率93.2％，HPLC含量99.20％。
将得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.0±0.2°、6.9±0.2°、11.5±0.2°、12.6±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.8±0.2°、24.0±0.2°、27.4±0.2°、30.4±0.2°和33.3±0.2°处显示出特征衍射峰处，如附图1所示。
红外图谱如图2所示，具体地，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3260，3093，3028，2926，2878，1861，1811，1736，1652，1597，1556，1483，1401，1305，1280，1199，1155，1008，871，807，748，681，570。
实施例2胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品4.5g加入由30ml的体积比1∶4的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶3的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为40ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的5倍，整个滴加过程控制溶液温度为30℃；滴毕，降温至5℃静置1h，过滤，洗涤，干燥，得到4.12g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率91.6％，HPLC含量98.75％。
得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，与实施例1一致。红外图谱也与实施例1一致。
实施例3胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备
1)将胞磷胆碱钠粗品1.2g加入由8ml的体积比1∶3的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至35℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1∶2的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为21ml；
3)结晶：搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的6倍，整个滴加过程控制溶液温度为35℃；滴毕，降温至10℃静置3h，过滤，洗涤，干燥，得到1.12g的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，收率93.15％，HPLC含量98.95％。
得到的胞磷胆碱钠晶体化合物IV晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，与实施例1一致。红外图谱也与实施例1一致。
实施例4胞磷胆碱钠晶体化合物IV的胶囊剂：
组成如下表1：
表1胶囊剂
制备方法为：
(1)胞磷胆碱钠晶体化合物IV、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别过80目筛，过80目筛，分别称取相应的处方量并混合均匀；
(2)称取适量聚维酮K30加入相应的溶剂配制2％聚维酮K30的75％乙醇溶液作粘合剂；
(3)用(2)制得的粘合剂进行制软材，20目筛制粒，65℃鼓风干燥，控制干燥失重在2.0％～5.0％之间；
(4)取出20目筛整粒；
(5)加入外加辅料羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，灌装胶囊。
实施例5溶解性试验
该试验例对对比研究了本发明所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV与现有技术的胞磷胆碱钠的溶解性。
试验品：分别为本发明实施例1-3所制得的胞磷胆碱钠晶体化合物IV；
对照品1：按照CN1944661A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品2：按照CN101130797A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品3：按照CN101538300A实施例1的方法制得的胞磷胆碱钠晶体；
对照品4：市售的胞磷胆碱钠粉末，购自西安博昌生物科技有限公司。
试验方法：取1g胞磷胆碱钠溶解于10ml的注射用水中。分别取本发明实施例所制备的胞磷胆碱钠晶体化合物IV和对照样品做溶解试验，以肉眼观察不到可见颗粒为结束点，所得结果如以下表2所示：
表2、溶解试验数据
| 样品 | 溶解时间(秒) |
| 实施例1 | 69 |
| 实施例2 | 71 |
| 实施例3 | 72 |
| 对照品1 | 87 |
| 对照品2 | 96 |
| 对照品3 | 85 |
| 对照品4 | 118 |
从表：2可以看出，本发明所制得的胞磷胆碱钠具有更好的溶解性。
实施例6稳定性研究
试验用样品：市售胞磷胆碱钠粉末，胞磷胆碱钠晶体化合物IV(来自实施例1)
取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第5，10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。
试验结果
高温稳定性的评价
由上述高温试验，也可看出本发明晶体化合物的稳定性有一定的改善。
Claims (7)
1.一种胞磷胆碱钠晶体化合物IV，用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
2.权利要求1的胞磷胆碱钠晶体化合物IV，其红外图谱如附图2所示。
3.权利要求1或2的胞磷胆碱钠晶体化合物IV的制备方法：包括如下步骤：
1)将胞磷胆碱钠粗品加入由体积比1：2～5的甲醇与异丙醇配制而成的混合溶剂中，加热至30～50℃，搅拌，过滤，得到粗品溶液，备用；
2)将丙酮与氯仿按体积比1：1～4配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为胞磷胆碱钠粗品重量的8～18倍；
3)搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入步骤2)的结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加氯仿，滴加的体积为胞磷胆碱钠粗品重量的3～7倍，整个滴加过程控制溶液温度为30～40℃；滴毕，降温至5-10℃静置1～3h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的胞磷胆碱钠晶体化合物。
4.权利要求3的制备方法，其中步骤1)中所述胞磷胆碱钠粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1：5～10。
5.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的胞磷胆碱钠晶体化合物IV。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊剂。
7.权利要求6的药物组合物，所述胶囊剂的重量组成为：胞磷胆碱钠晶体化合物IV30-70％，微晶纤维素15-35％，羧甲基淀粉钠10-25％，二氧化硅0.1-1.5％，硬脂酸镁0.1-1.5％，聚维酮K300.1-1.5％。
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