CN103191079A

CN103191079A - 一种胞磷胆碱钠片及其制备方法

Info

Publication number: CN103191079A
Application number: CN2013101109859A
Authority: CN
Inventors: 滕学厚; 马德重; 刘新宁; 曹悦兴
Original assignee: Jinan Limin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Huarun Shuanghe Pharmaceutical (Ji'nan) Co., Ltd. Limin
Priority date: 2013-04-01
Filing date: 2013-04-01
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2033-04-01
Also published as: CN103191079B

Abstract

本发明提供一种胞磷胆碱钠片及其制备方法，本发明胞磷胆碱钠片，包含胞磷胆碱钠，淀粉，乳糖，羧甲基淀粉钠，10%淀粉浆，硬脂酸镁;包衣液处方:胃溶型包衣粉，乙醇。制备方法如下:(1)素片的制备:将主药与乳糖混匀，研磨过80目筛，分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，加10%淀粉浆，充分混匀制软材，20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片、检验;(2)包衣。本发明具有稳定性好、成本低、有效成分含量高等优点。

Description

一种胞磷胆碱钠片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种胞磷胆碱钠片及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

胞磷胆碱钠用于治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统的后遗症，并可用于帕金森氏综合症的治疗，对老年性痴呆症也有一定的疗效；其它如对延缓衰老，提高记忆力等也有改善效果。胞磷胆碱钠可以通过降低脑血管阻力，增加脑血流来促进脑物质代谢，改善脑循环。也可增强脑干上行网状激活系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，主要用于急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，也用于缺血性脑血管病和血管性痴呆。胞磷胆碱钠进入机体后透过血脑屏障进入大脑，与脑细胞的膜磷脂结合，促进膜磷脂的合成，促进大脑的新陈代谢，增加线粒体ATP酶及膜Na+／K+2ATP酶的活性，抑制磷脂酶A2的活性，增加脑去甲肾上腺素和多巴胺的水平，起到稳定细胞膜、保护脑细胞、减少自由脂肪酸和氧自由基释放的作用。胞磷胆碱作为临床用量最大的神经激活剂之一，疗效及安全性已经过多年临床证实。

胞磷胆碱钠(citicoline Sodium)，其分子式为C₁₄H_2sN₄NaO_llP₂，为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，是核苷衍生物，化学名为胆碱胞嘧啶核苷二磷酸酯的单钠盐，干燥品中胞磷胆碱钠不少于98％。胞磷胆碱钠胞磷胆碱钠分子有及其强的吸水性，易水解生成5′-胞苷酸及其它杂质，导致有关物质的增加适用于配置成溶液剂，适于非胃肠给药。中国专利公开号为CNl395935的发明专利公开了一种胞磷胆碱钠静脉注射液及其制备方法，其公开的胞磷胆碱钠静脉注射液，包括下列组分(以重量份计)：胞磷胆碱钠0．25至1．0，氯化钠0．45至4．5，注射用水50至500。鉴于胞磷胆碱钠的临床适用于脑损伤修复、缺血性中风及神经性疾病等慢性治疗型疾病，注射给药的途径对患者而言耐受性差，长期给药增加患者的痛苦，胃肠型给药的途径在成为临床中的必然途径，制备成胞磷胆碱钠的多种固体制剂，片剂、胶囊、分散片等形式。胞磷胆碱钠易吸湿，在胞磷胆碱钠胶囊填充过程中过度暴露于空气中容易吸潮，造成粘冲或影响填充；并且胶囊剂在放置过程中，胶囊壳中的水分容易被囊壳内的胞磷胆碱颗粒吸收，导致胶囊壳变脆；经包装后，如采用铝塑包装，颗粒容易吸湿，导致水分增加，使产品的稳定性下降，影响用药安全，不便于保存，缩短保质期。

根据中国药典2010年版二部附录I制剂通则分散片项下规定：分散片中的药物应是难溶性的。胞磷胆碱钠质量标准(中国药典2010年版二部P602)规定，胞磷胆碱钠在水中易溶，因此不能制成分散片。

中国专利公开号为cNl02028664A的发明专利公开了胞磷胆碱钠片及其制备方法，该专利有效的解决了，注射剂长期用药患者不耐受的问题。但是，其采用微晶纤维素作为填充剂，微晶纤维素具有很强的吸水性，使易水解的胞磷胆碱钠稳定性变差，从而导致药品的有效性降低。另外，微晶纤维素可压性差，制得的片剂不够美观，导致患者用药的顺应性不好。该专利公开的胞磷胆碱钠和部分辅料制的片剂直接暴露在空气中容易吸潮，使胞磷胆碱钠水解，药物稳定性很差。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人通过大量的摸索，研究得到解决胞磷胆碱钠吸收而使胞磷胆碱钠片剂不稳定的问题，提供一种新型胞磷胆碱钠片及其制备方法，本发明具有稳定性好，耐长久保存，安全性好，成本低等优点。

为了避免胞磷胆碱钠片吸潮导致稳定性差，本发明人经过大量的试验研究，尝试了多种处方组成，意外的发现，当处方中含有乳糖的情况下，胞磷胆碱钠片剂的稳定性大大提高，并且发现，将乳糖和主药先混合，再与其他赋形剂混合造粒，抗吸潮的效果更加突出。即，将乳糖均匀的包裹在主药分子外表，形成一层防水隔离层。同时，由于乳糖的加入，使制剂的粘性增加，发明人在此基础上，再次优化赋形剂的比例关系，得到了新的胞磷胆碱钠片，其中，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：

优选地由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：

更优选地由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：

为了更好的防止胞磷胆碱钠片吸潮，发明人还研究了胞磷胆碱钠包衣，胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和55-65％乙醇配制，所述的胃溶型包衣粉由羟丙基甲基纤维素和增塑剂制成。具体的胃溶型包农粉处方为羟丙基甲基纤维素：增塑剂的比为1／2-2，增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸和乙基纤维素。

胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为160-200份，优选170-190份，更优选180份。

本发明胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)取与乳糖等量的主药与乳糖混合均匀后，加入剩余的主药再混匀使乳糖充分包裹主药，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材；

(4)20目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加55-65％乙醇分散，最优选60％乙醇分散。乙醇用量为800-1200份，优选90-1100份，最优选1000份。

(7)取素片置于包衣锅内，转速为每分钟5-7转，锅内温度为40-45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。进一步优选包衣锅转速为每分钟6转，锅内温度42度，薄膜衣厚度为1微米至4微米，优选2微米。

本发明具有如下有益效果：

1、安全性好

为更好的保证本品的质量，本发明采用乳糖与主药先混合，以乳糖包裹主药，隔离水份。同时，将主药胞磷胆碱钠以胃溶性包衣粉包衣，形成双层隔离，有效避免主药胞磷胆碱钠吸潮分解，保证胞磷胆碱钠的安全性和有效性。

2、成本低

本发明胞磷胆碱钠片所用辅料为淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，并采用淀粉浆制粒，价廉易得，既可保证药品质量，又降低了药品成本，满足人民用药需求。

3、有效成份含量高

本发明胞磷胆碱钠片有效成份以胞磷胆碱(C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂)计，而目前现有品种均为以胞磷胆碱钠(C₁₄H₂₅N₄NaO_llP₂)计，本发明较现有品种有效成份多4.5％，更好的保证了本品的有效性。

4、所用质量标准高

本发明执行的质量标准在有关物质控制限度与胞磷胆碱钠注射液质量标准(中国药典2010年版二部P603)等同，质量标准较现有品种更为严格。本发明产品质量标准更高。

5、样品质量可控

样品的全检结果及稳定性36个月结果表明，本品质量可控，放置36个月各项指标基本无变化，稳定性良好。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1、一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素：醋酸纤维素酞酸酯为1：2 160g

55％乙醇 800ml

上述胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)将主药20g与乳糖20g混匀，加入剩余的主药混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(7)取素片置于包衣锅内，转速为每分钟5转，锅内温度为40度，不断喷包衣液至素片上，

均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度1微米。

实施例2、一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素：聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸为1：1 170份

60％乙醇 900份。

上述胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)将主药25g与乳糖25g混匀，加入剩余的主药混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(7)取素片置于包衣锅内，取素片置于包衣锅内，转速为每分钟6转，锅内温度为45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度2微米。

实施例3、一种胞磷胆碱钠片，每1000片的组成如下：

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素为2：1 180份

60％乙醇 1000份。

上述胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)将主药30g与乳糖30g混匀，加入剩余的主药混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(7)取素片置于包衣锅内，取素片置于包衣锅内，转速为每分钟6转，锅内温度为42度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度2微米。

实施例4、

处方：

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素为2：1 190份

60％乙醇 1100份。

上述胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)将主药35g与乳糖35g混匀，加入剩余的主药混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(7)取素片置于包衣锅内，取素片置于包衣锅内，转速为每分钟6转，锅内温度为45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度3微米。

实施例5、

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素：聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸为1：2 200份

65％乙醇 1200份。

上述胞磷胆碱钠片的制备方法如下：

(1)将主药40g与乳糖40g混匀，加入剩余的主药混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(7)取素片置于包衣锅内，取素片置于包衣锅内，转速为每分钟6转，锅内温度为44度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度4微米。本发明质量标准如下：

验证实施例

对比试验例1，考察乳糖与其他填充剂的对比效果

取本发明实施例3制的样品(以下简称样品1)，参照中国专利公开号为CNl02028664A制备样品2，将本发明实施例3中的填充剂更换为羟丙基纤维素制成样品3。

样品3具体处方如下具体处方为

参照实施例3的方法制备样品3

同步考察各组处方在放置12个月24个月、36个月的稳定性。具体操作如下：

【检查】有关物质：精密称取本品细粉适量，加水溶解并制成每lml中含2．5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置1OOml的量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为对照溶液(1)；精密量取对照溶液(1)5ml置lOml的量瓶中，加水至刻度作为对照溶液(2)。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液(1)10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～25％，再分别精密量取供试品溶液、对照溶液(1)和(2)各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时问的4倍。其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液(2)的主峰面积(0.5％)，各杂质主峰面积和不得大于对照溶液(1)的主峰面积。

各批样品稳定性试验结果如下：

由以上试验可知，由于更换不同的填充剂，胞磷胆碱钠的稳定性由非常显著地差异，在放置24个月后，实施例3以乳糖为填充剂杂质的含量样品1显著低于样品2和样品3。

对比试验例2，考察乳糖用量的影响

参照实施例3分别制备乳糖用量为10、15、20、25、30、35、40、45、50的样品，观察压片外观，测定放置36个月主药含量。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸盐缓冲液[0.1mol／L的磷酸二氢钾溶液和磷酸四丁基铵溶液(取0.01mol／L四丁基氢氧化铵溶液用磷酸调pH至4.5)等量混合]一甲醇(95：5)为流动相；检测波长为276nm。取5′一胞苷酸适量，加水制成每lml含0.25mg的溶液，取上述溶液适量，与胞磷胆碱钠对照品溶液等量混合，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，胞磷胆碱钠与5′一胞苷酸峰的分离度应符合要求。

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于胞磷胆碱25mg)，置lOOml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取105℃干燥4小时的胞磷胆碱钠对照品适量，用水制成每lm1中约含胞磷胆碱0.25mg的溶液，作为对照品溶液。取上述溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算即得。

由上述试验可以看出，经过本发明人的研究能够确定乳糖能增加胞磷胆碱钠片的稳定性，但是，在反复的研究中还发现，并非每次所压片制得的样品主药成分都能提高稳定性，经过经过多次反复研究意外的发现乳糖添加量在20-40之间压得得片剂成形性好，并且能有效地保护主药含量。

尽管确定了处方中乳糖的含量，发明人采用常规方法直接将胞磷胆碱钠和辅料混合，发现仍然存在部分片剂在放置过程中潮解而导致稳定性降低，因此，发明人通过多种尝试，最终，确定在制备过程中，先将乳糖和胞磷胆碱钠等比混合，再加入剩余主药，验证过程如下：

样品1，处方和制备方法参照实施例2；

样品2，处方参照实施例2，制备方法如下

该方法经过验证，对胞磷胆碱钠稳定性确有大大提高。

对比试验例3，考察乳糖加入方法的影响

样品1，处方和制备方法参照实施例2

样品2主药辅料直接混合——处方参见实施例2，制备方法如下：

(1)将主药、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(2)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(3)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(4)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(5)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

(6)取素片置于包衣锅内，取素片置于包衣锅内，转速为每分钟6转，锅内温度为45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得，测得薄膜衣厚度2微米。

样品3主药以乳糖一次性混合——处方参见实施例2，制备方法如下

(1)将主药与乳糖混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

(6)包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加乙醇分散；

样品4未包衣——处方参见实施例2，制备方法如下

(1)将主药与乳糖混匀，研磨过80目筛；

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10％淀粉浆，充分混匀制软材，

(4)20目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒；

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验；

各批样品稳定性试验结果如下：

根据上述试验结果，可以看出，当乳糖和胞磷胆碱钠等比加入混匀后，再加入剩余胞磷胆碱钠，胞磷胆碱钠的稳定性最好，杂质量显著低于样品2、3、4组。所以，本发明的乳糖和胞磷胆碱钠的混合方法，对维持胞磷胆碱钠的稳定性起了很大的作用。

对比试验例4、考察包衣处方乙醇浓度的影响

样品厂5处方参见实施例4，不同在于包衣液乙醇浓度分别为50％、55％、60％、65％、70％，制备方法参考实施例4。

考察包衣厚度、外观和主药放置36个月的含量

“一”代表尢痃圳得厚度

由上述试验可知，对于本发明的胞磷胆碱钠而言，并非常规的包衣液配制浓度，即可达到良好的包衣效果，并且，可以看出，包衣质量直接影响胞磷胆碱钠的稳定性，55％-65％的乙醇能制备合格的包衣片，并且，使主药的稳定性提高，以60％乙醇配制的包衣液，包衣外观良好的包衣效果，胞磷胆碱钠的稳定性最好。

对比试验例5成本比较

将本发明实施例1(以下简称样品1)与中国专利公开号为CNl02028664A的发明专利实施例3(以下简称样品2)进行对比试验：

本发明制的的胞磷胆碱钠片的成本低于CN102028664A。给患者降低了用经济负担，同时，具备更好的市场前景。

Claims

1.一种胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂计)100份，淀粉30-50份，乳糖20-40份，羧甲基淀粉钠15-25份，10%淀粉浆25-35份，硬脂酸镁1.9-2.5份。

2.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂计)100份，淀粉35-45份，乳糖25-35份，羧甲基淀粉钠15-25份，10%淀粉浆27-30份，硬脂酸镁2-2.35份。

3.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成:胞磷胆碱钠(以C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂计)100份，淀粉40份，乳糖30份，羧甲基淀粉钠20份，10%淀粉浆28.5份，硬脂酸镁2.2份。

4.如权利要求1的胞磷胆碱钠包衣片，其具有胃溶型，所述的胃溶型薄膜衣由胃溶型包衣粉和55-65%乙醇制成，胃溶型包衣粉由包含羟丙基甲基纤维素:增塑剂的比为1/2-2的成分制成。

5.如权利要求4的胞磷胆碱钠包衣片，增塑剂为醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酸或乙基纤维素。

6.如权利要求4的胞磷胆碱钠包衣片，胃溶型包衣粉的用量以质量百分比计算为160-200份，优选170-190份，更优选180份。

7.如权利要求1-6任一项的胞磷胆碱钠包衣片的制各方法，其特征在于，制各工艺步骤如下:

(1)取与乳糖等量的主药与乳糖混合均匀后，加入剩余的主药再混匀使乳糖充分包裹主药，研磨过80目筛;

(2)分别加入淀粉、羧甲基淀粉钠充分混匀，过80目筛二次，

(3)加10%淀粉浆，充分混匀制软材；

(4)20目筛制粒，60°C干燥，16目筛整粒，

(5)加硬脂酸镁混匀，压片、检验;

(6）包衣液的配制，取胃溶型包衣粉加55-65%乙醇分散，乙醇用量为800-1200份，优选90-1100份，最优选1000份。

(7)取步骡(5)得到的素片置于包衣锅内，转速为每分钟5-7转，锅内温度为40-45度，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。

8.如权利要求7的胞磷胆碱钠片的制备方法，配制包衣液的乙醇浓度为60%乙醇。乙醇用量为90-1100份，优选1000份。

9.如权利要求7的胞磷胆碱钠包衣片的制备方法，包衣锅转速为每分钟6转，锅内温度42度。

10.如权利要求7的胞磷胆碱钠包衣片的制各方法，薄膜衣厚度为1微米至4微米，优选2微米。