CN103739650B - 一种β甘草酸单铵盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备β甘草酸单铵盐的方法，该方法是以β甘草酸为原料，经过粉碎、过筛、固态反应、提取、浓缩、干燥等一系列步骤，特别是运用β甘草酸粉末在一定粒径范围内可以与氨气反应生成可溶于水的β甘草酸单铵盐这一关键技术，制备出β甘草酸单铵盐。与传统制备工艺相比，本发明提供的工艺具有节能环保、生产成本低等优点，并适合工业化生产，具有很强的实用性。

Description

一种β甘草酸单铵盐的制备方法

技术领域

本发明提供了一种制备β甘草酸单铵盐的方法，属于医药化工领域范畴。

背景技术

甘草是我国的传统中药，收载于中国药典中。甘草是豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、胀果甘草GlycyrrhizainflataBat.、或光果甘草GlycyrrhizaglabraL.的根和根茎，主产于新疆、内蒙古、甘肃等地，我国是世界上甘草最大的生产地，目前除了野生甘草，人工种植的甘草也逐渐得到越来越广泛的应用。作为一种常用中药，甘草有着悠久应用历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”。

甘草中的主要化学成分是甘草酸，由于有很强的甜味，又称为甘草甜素。甘草酸在抗炎、保肝、抗病毒等方面都有较好的活性，在中国、日本等国家，以甘草酸和甘草酸盐类为原料的各种药物制剂在临床上得到了广泛的应用，其中用量最大的是甘草酸铵盐，如甘草酸单铵盐注射液、甘草酸二铵注射液、复方甘草酸苷片等。甘草酸具有高甜度，其甜度约为蔗糖的200至250倍，且具有安全无毒等特点，所以，水溶性的甘草酸盐类作为天然甜味剂在全世界食品行业也得到了广泛的应用，我国《食品添加剂卫生标准》（GB2760-1996）规定了甘草酸可以作为食品添加剂。此外，甘草酸盐类还具有抗炎、抗过敏以及美白的功效，因此，甘草酸盐在化妆品中也有广泛的应用。

甘草酸分为α和β两种构型，由于空间结构的差异，导致二者的理化性质、药理活性存在较大的区别，在制备工艺和应用方面也有所不同。本专利发明人研究表明，β构型的甘草酸与铵根离子反应结合时，由于空间位阻效应，反应产物为β甘草酸单铵盐，而α构型的甘草酸在与铵根离子反应结合时会生成α甘草酸二铵盐。由于结合的铵根离子的数量不同，β甘草酸单铵盐和α甘草酸二铵盐的理化性质的差别也比较大，相比较而言，α甘草酸二铵盐的水中的溶解度更大，二者均难溶于乙醇，易溶于水。

β甘草酸单铵盐在医药、食品、化妆品等行业都有很广泛的应用，随着人们对天然产物的追求越来越高，β甘草酸单铵盐的市场需求量也在逐步增大。因此研究、探索更加科学、实用、环保的工艺技术在生产制备β甘草酸单铵盐具有很强的现实意义。目前文献和专利报道的甘草酸单铵盐的制备方法虽然比较多，但所有的工艺都大体有一个共同的特点：将甘草酸通过有机溶剂进行提取，在提取液中加入氨水进行反应，生成甘草酸铵盐，再通过结晶、过滤等步骤对甘草酸铵盐进行纯化除杂。如在《一种甘草酸单铵盐的制备方法》（申请号201310121182.3）的发明专利中，提供了一种甘草酸单铵盐的制备方法，是将甘草酸作为起始原料，用酸性醇类物质提取，加氨水调PH，加冰乙酸调稀糊状，静止，离心得甘草酸单铵盐粗品，加乙醇和活性炭重结晶得甘草酸单铵盐精品。又如在《甘草酸单铵盐的制备方法》（申请号200810072825.9）的发明专利中，公开的甘草酸单铵盐的制备方法为:将甘草酸粉溶于有机溶剂溶液回流提取,加入氨气或氨水,过滤、干燥,即得甘草酸单铵盐。上述已经公开的制备方法都是将甘草酸通过有机溶剂提取，再与氨水反应、结晶等工序得到甘草酸单铵盐，由于在生产过程中用到乙醇、冰乙酸等有机溶剂，生产成本相对较高，也不利于环保；此外公开的文献或专利中基本都未明确其甘草酸单铵盐的构型。

本发明是根据β甘草酸的特殊理化性质，创造性选择了固态氨化反应的方法，并只用水作为提取溶剂，再结合过滤、浓缩、干燥的方法，制备出β甘草酸单铵盐。本发明提供的工艺新颖，操作简便，节能环保，具有很好的实用性，目前尚无相关专利或文献报道。

发明内容

本发明提供了一种全新的制备β甘草酸单铵盐的方法。

本发明的目的是从节能环保的角度出发，运用β甘草酸可以在固体状态下与氨气反应生成可溶于水的β甘草酸单铵盐的原理，生产出高含量、低杂质的β甘草酸单铵盐。

本发明的优势在于按照本发明提供的工艺，在制备β甘草酸单铵盐的过程中，由于没有使用乙醇、冰乙酸等有机溶剂，而只是使用水作为提取溶剂，大幅度降低了生产成本和有机溶剂残留带来的风险，提高了产品的安全性。

本发明的优势还在于按照本发明提供的工艺制备β甘草酸单铵盐时，产品收率高，杂质少，符合环保要求。

根据本发明的比较优选的实施方案，制备β甘草酸单铵盐的方法包括如下步骤：

（1）取β甘草酸原料，粉碎，过筛，置入密闭的容器中。

（2）在容器中通入适量的氨气，搅拌反应一段时间，使β甘草酸与氨气充分反应生成β甘草酸单铵盐。

（3）在反应产物中加入适量水在一定温度下进行提取，过滤，滤液浓缩至一定体积，得β甘草酸单铵盐浓缩液，干燥，即得β甘草酸单铵盐。

上述步骤（1）中所述的“β甘草酸原料”是指市售的符合国家药品标准的甘草酸原料药，其中β甘草酸含量范围为25%~32%均可。该甘草酸原料中的β甘草酸为游离酸状态，难溶于水，但研究表明，其粉碎后可以在固体状态下与容器中的氨气发生中和反应，生成可溶于水的β甘草酸单铵盐，而甘草酸原料中大量的色素、蛋白质等杂质不能与氨气发生反应而不溶于水，因此反应后的产物中可以通过水提取的方法选择性提取出中β甘草酸单铵盐，并与杂质分离。通过此反应，不但避免了使用有机溶剂对原料进行提取，而且还起到了良好的除杂效果；此步骤中β甘草酸原料粉碎的粒度要求为能够过80~160目筛；容器为带有搅拌的可密闭反应釜或可密闭的混合机。

上述步骤（2）中，通入氨气的量与原料中β甘草酸的量的摩尔比大于1：1，反应过程为放热反应过程，可以通过监测反应体系的温度变化来判断反应终点；反应时间为2~6小时，根据原料的粒度不同而调整，粒度越细，反应时间越短。

上述步骤（3）中所用的水为纯化水，用量为原料量的5~10倍（质量/质量），提取温度为60~80℃，适量的温度会使提取更充分，并有利于过滤操作；浓缩可以采用常压或减压的浓缩方式，浓缩后的体积为原料量的0.5~2倍（质量/体积）；干燥方式为喷雾干燥或沸腾干燥，由于浓缩后的β甘草酸单铵盐水溶液具有较大粘度，不适合采用常规的干燥方式，如烘干、减压干燥等。

根据本发明的技术方案，可将制得的β甘草酸单铵盐中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊等，也可以加入适当赋形剂制成化妆品，还可以作为食品添加剂和甜味剂使用。

本发明通过科学可行的方法以甘草酸为原料，经过粉碎、过筛、固态反应、提取、浓缩、干燥等一系列步骤，特别是运用β甘草酸粉末在一定粒径范围内可以与氨气反应生成可溶于水的β甘草酸单铵盐这一关键技术，巧妙的制备出β甘草酸单铵盐。

本发明运用固体粉末反应方法和提取分离、纯化技术，提供了一种含量高、成分明确、质量可控的β甘草酸单铵盐制备方法，与传统的在有机溶剂体系中进行化学反应的制备工艺相比，本发明提供的制备方法具有节能环保、生产成本低等优点。本发明的制备工艺已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，易于推广，具有很强的实用性。

具体实施方式

以下实施例中所用甘草酸原料购于甘肃，主要成分为β甘草酸。含量测定用甘草酸对照品购于中国药品生物制品检定所，生产中所用水为纯化水，其他试剂为分析纯，所用辅料为药用级。

以下实施内容是为了对权利要求的技术特征给予说明，并进一步说明本发明的实用性。

实施例一：

取含量为28.8%的β甘草酸原料20kg，粉碎，过100目筛，置于反应釜中；向反应釜中通入氨气，搅拌反应3.5小时，停止反应；在反应釜加入水160kg，于70℃提取1.5小时，过滤，滤液浓缩至20L，喷雾干燥，即得β甘草酸单铵盐7.5kg。经检测，含量为75.2%。

实施例二：

取含量为30.1%的β甘草酸原料30kg，粉碎，过160目筛，置于反应釜中；向反应釜中通入氨气，搅拌反应2小时，停止反应；在反应釜加入水180kg，于60℃提取1小时，过滤，滤液浓缩至15L，沸腾干燥，即得β甘草酸单铵盐9.8kg。经检测，含量为88.1%。

实施例三：

取含量为25.5%的β甘草酸原料40kg，粉碎，过80目筛，置于反应釜中；向反应釜中通入氨气，搅拌反应6小时，停止反应；在反应釜加入水400kg，于80℃提取2小时，过滤，滤液浓缩至60L，喷雾干燥，即得β甘草酸单铵盐14.8kg。经检测，含量为65.8%。

实施例四：

取实施例二中的β甘草酸单铵盐100g，淀粉50g，β-环糊精147g，硬脂酸镁3g，混匀，制粒，过40目筛，干燥后装成1000粒胶囊，即得β甘草酸单铵盐胶囊。

Claims (2)

1.一种β甘草酸单铵盐的制备方法，由以下步骤组成：

步骤(1)：取β甘草酸原料，粉碎，过筛80~160目筛，置入密闭的容器中；

步骤(2)：在容器中通入适量的氨气，搅拌反应2~6小时时间，使β甘草酸与氨气充分反应生成β甘草酸单铵盐；

步骤(3)：在反应产物中加入适量水在一定温度下进行提取，过滤，滤液浓缩至一定体积，得β甘草酸单铵盐浓缩液，干燥，即得β甘草酸单铵盐；

步骤(3)中，提取用水的质量为原料质量的5~10倍；提取温度为60~80℃；浓缩后的体积是原料质量的0.5～2倍。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，干燥的方式为喷雾干燥或沸腾干燥。