CN101928324B - 一种甘草酸钾盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种甘草酸钾盐的制备方法，其制备方法主要由溶解、过柱、离子置换、结晶工序组成。本发明的制备工艺重现性好，所得到的甘草酸钾盐成本低，质量稳定可控，适合工业化生产。

Description

一种甘草酸钾盐的制备方法

技术领域

本发明公开了一种制备甘草酸钾盐的方法，属于医药化工领域范畴。

背景技术

甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza in flata Bat.、或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的根和根茎，主产于内蒙古、新疆、甘肃等地。甘草入药已有悠久历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”。由于其资源珍贵，被国家列入国家二级保护野生药材。

甘草的主要成分是甘草皂苷，又称甘草酸，由于有甜味，又称为甘草甜素。随着对甘草酸抗病毒、抗炎、保肝等方面作用研究的深入，以甘草酸和甘草酸盐类为原料的各种制剂在临床上得到了广泛的应用，如甘草酸单铵盐、甘草酸单铵注射液、甘草酸单钾盐片、异甘草酸镁及其注射液等。由于甘草甜素具有高甜度、低热量、安全无毒等优良特性，其甜度约为蔗糖的200至250倍，所以，甘草酸盐类作为天然甜味剂在全世界食品行业也得到了广泛的应用，我国《食品添加剂卫生标准》(GB 2760-1996)规定了甘草酸可以作为食品添加剂。此外，研究还表明，甘草酸盐类具有抗炎、抗过敏以及美白的功效，因此，甘草酸盐在化妆品中也有广泛的应用，尤其是甘草酸钾盐作为美白化妆品的功效成分，在日本、韩国得到了广泛的应用。

甘草酸钾盐在医药、食品、化妆品等行业都有广泛的应用，市场需求量较大，目前文献和专利报道的甘草酸钾盐的制备方法不多，综合起来主要是通过氢氧化钾溶液与甘草酸单铵盐反应制得的，如在申请号为00119121.7的名为《甘草酸三钾的生产工艺和用途》的专利中，公开的甘草酸三钾盐的生产工艺为：将粗甘草酸置于反应釜中按1∶3的比例加入乙醇，在50℃～60℃温度下，加热反应6～8小时，冷却，真空抽滤，用乙醇洗涤滤饼，抽干，弃去滤渣，合并滤液和洗涤液于中和釜中，滤液用氢氧化钾乙醇液中和至PH为7～8，生成黄色甘草酸三钾沉淀，再不断搅拌，于50～60℃加热1～2小时，冷却后过滤，用乙醇洗涤，干燥即得成品。此方法步骤多，操作繁琐；生产成本高。在申请号为97119945.0的名为《一种从甘草中提取甘草酸钾盐的方法》的专利中，公开的甘草酸单钾盐制备方法为：通过加酸反应后得到甘草酸，再加丙酮和氢氧化钾乙醇溶液得甘草酸三钾盐，再将甘草酸三钾盐溶于95％以上的冰醋酸中析出甘草酸单钾盐。此方法也是通过几步化学反应制备甘草酸单钾盐，生产过程中不可避免会产生其他杂质，而且用到了多种有机溶剂，不利于环保。

综上，目前公开的甘草酸三钾盐和甘草酸单钾盐的制备方法基本都是采用化学反应的方法来制备，反应过程中不可避免会产生一些副产物，而且制备过程都用到了大量的有机溶剂。目前尚未见与本发明内容相类似的甘草酸钾盐的制备方法的报道。

本发明根据甘草酸的特殊理化性质，通过树脂柱，运用离子置换的原理，生产出含量高、杂质少的甘草酸钾盐。本发明提供的工艺新颖，操作简便，节能环保，具有很好的实用性，目前尚无相关专利或文献报道。

发明内容

本发明提供了一种全新的制备甘草酸钾盐的方法。

本发明的目的是从节能环保的角度出发，运用离子交换的原理，生产出高含量、低杂质的甘草酸钾盐。

本发明的优势在于按照本发明提供的工艺，在制备甘草酸二钾盐的过程中，由于没有进行化学反应，减少了由反应带入的副产物和杂质，进一步提高了产品的安全性。

本发明的优势还在于按照本发明提供的工艺制备甘草酸钾盐时，产品收率高，成本低。

根据本发明的比较优选的实施方案，制备甘草酸二钾盐的方法包括如下步骤：

(1)取甘草酸铵盐，加适量水在一定温度下溶解，得甘草酸铵盐溶液。

(2)取甘草酸铵盐溶液，过一定型号的树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其它杂质后，改用含一定浓度钾离子的溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至一定体积，得甘草酸钾盐浓缩液。

(3)取浓缩液，加入适量有机溶剂，搅拌，静置结晶，过滤，干燥，即得甘草酸钾盐。

上述步骤(1)中所述的“甘草酸铵盐”是指市售的符合国家药品标准的甘草酸单铵或甘草酸二铵盐原料药，含量范围为65％～98％均可；加水量为甘草酸铵盐重量的4～10倍(M/M)，优选为6倍量，水太少则溶液过于粘稠，过柱阻力大，水太多则溶液上柱量太大，生产周期长；溶解的温度为35℃～65℃，优选为40℃～55℃，最佳温度为45℃，温度过低，则溶液呈胶状，无法过柱，温度太高，则树脂吸附能力弱，影响产品质量和得率。

上述步骤(2)中所用的“一定型号的树脂柱”可以为离子交换树脂柱和大孔吸附树脂柱，其中离子交换树脂柱型号可以为D301、D311和D318，优选D301型离子交换树脂。大孔吸附树脂柱型号可以为HP-20、D101和HPD-100，优选HP-20型大孔吸附树脂。根据本发明优选的技术方案，将事先处理好的树脂装柱，对所用层析柱的规格和材质无特殊要求，可根据实际生产的需要选定，并按常规操作方法装填，装柱量不少于柱高的2/3，最好选用直径与柱高比在1∶6-1∶8的柱子。

上述步骤(2)中“含一定浓度钾离子的溶液”是指一定浓度的氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液等碱性溶液，优选为碳酸钾溶液；溶液中含钾离子的量与甘草酸铵盐的摩尔比为1∶1～3∶1；本步骤的原理是通过碱性溶液中的钾离子与树脂柱上的铵离子置换从而得到甘草酸钾盐，而根据不同的钾离子浓度可以选择性制备甘草酸单钾盐、甘草酸二钾盐和甘草酸三钾盐。

上述步骤(2)中“减压浓缩至一定体积”是指将洗脱液浓缩至起始原料甘草酸铵盐重量的0.5～2倍(质量/体积)，优选为1倍。

上述步骤(3)中所用的有机溶剂为乙醇，用量为浓缩液体积的2～5倍(体积/体积)。

步骤(3)也可以根据实际情况采用喷雾干燥法直接制成甘草酸钾盐成品，其方法为：取浓缩液，喷雾干燥，即得到甘草酸钾盐的粉末。

根据本发明的技术方案，可将制得的甘草酸钾盐中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、滴丸等，也可以加入适当赋形剂制成化妆品，还可以作为食品添加剂使用。

本发明通过科学可行的方法以甘草酸铵盐为原料，经过溶解、上柱、置换、结晶等一系列步骤，特别是运用甘草酸铵盐在特定的树脂材料上、特定的溶液中可以将铵盐置换成钾盐这一关键技术，巧妙的制备出甘草酸钾盐。

本发明运用柱层析技术及离子置换技术，提供了一种含量高、成分明确、质量可控的甘草酸钾盐制备方法，与传统化学合成反应的制备工艺相比，具有节能环保、生产成本低、无反应副产物产生等优点。本发明的制备工艺已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，易于推广，具有很强的实用性。

具体实施方式

以下实施例中所用甘草酸铵盐由江苏天晟药业有限公司生产，含量测定用甘草酸对照品购于中国药品生物制品检定所，生产中所用水为纯化水，其他试剂为分析纯，所用辅料为药用级。

以下实施内容是为了对权利要求的技术特征给予说明，并进一步说明本发明的实用性，不应理解为对本发明的原料来源或对本发明权利要求的限制。

实施例一：

取含量为75％的甘草酸单铵盐5kg，加水35L在45℃下溶解，得甘草酸单铵盐溶液。

取甘草酸单铵盐溶液，过型号为HP-20的大孔吸附树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为1.0％的碳酸钾溶液31L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至10L，得甘草酸单钾盐浓缩液。

取浓缩液，加入20L乙醇溶液中，搅拌，静置结晶，过滤，干燥，即得甘草酸单钾盐4.2kg。

实施例二：

取含量为98％的甘草酸二铵盐10kg，加水70L在50℃下溶解，得甘草酸二铵盐溶液。

取甘草酸二铵盐溶液，过型号为D301的离子交换树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为0.5％的氢氧化钾溶液130L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至18L，得甘草酸二钾盐浓缩液。

取浓缩液，加入36L乙醇溶液中，搅拌，静置结晶，过滤，干燥，即得甘草酸二钾盐9.7kg。

实施例三：

取含量为90％的甘草酸单铵盐5kg，加水30L在40℃下溶解，得甘草酸单铵盐溶液。

取甘草酸单铵盐溶液，过型号为HPD-100的大孔吸附树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为1.0％的氢氧化钾溶液60L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至7.5L，得甘草酸二钾盐浓缩液。

取浓缩液，加入15L乙醇溶液中，搅拌，静置结晶，过滤，干燥，即得甘草酸二钾盐4.6kg。

实施例四：

取含量为80％的甘草酸单铵盐5kg，加水50L在45℃下溶解，得甘草酸单铵盐溶液。

取甘草酸单铵盐溶液，过型号为D-101的大孔吸附树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去除其他杂质后，改用浓度为2.0％的碳酸氢钾溶液70L洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至5.0L，得甘草酸三钾盐浓缩液。

取浓缩液，喷雾干燥，即得甘草酸三钾盐5.1kg。

实施例五(甘草酸二钾盐胶囊的制备)：

取实施例三中的甘草酸二钾盐200g，淀粉505g，β-环糊精148g，微粉硅胶2g，混匀，制粒，过40目筛，干燥后装成1000粒胶囊，即得。用法用量为：口服，每次2粒，每日3次。

Claims (2)

1.一种甘草酸钾盐的制备方法，由以下步骤组成：

步骤(1)：取甘草酸铵盐，加重量为甘草酸铵盐质量的4～10倍的水在35℃～65℃温度下溶解，得甘草酸铵盐溶液；

步骤(2)：取甘草酸铵盐溶液，过一定型号的树脂柱，上柱完成后，加水充分洗脱去其他杂质后，改用含一定浓度钾离子的溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至一定体积，得甘草酸钾盐浓缩液；

步骤(3)：取浓缩液，加入适量有机溶剂，搅拌，静置结晶，过滤，干燥，即得甘草酸钾盐；

步骤(2)中，所述的一定型号的树脂柱是型号为D301、D311和D318的离子交换树脂柱和型号为HP-20、D101和HPD-100的大孔吸附树脂柱；

步骤(2)中，所述的一定浓度钾离子的溶液是氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液；

步骤(3)中，所用的有机溶剂为乙醇；乙醇的用量为浓缩液体积的2～5倍。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，减压浓缩后的体积是甘草酸铵盐重量的0.5～2倍。