CN104250278A - 一种18α-甘草酸次酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

木发明根据18α-甘草次酸的特殊理化性质，通过18α-甘草次酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18α-甘草次酸酯。过滤即可得到高纯度的18α-甘草次酸酯，18α-甘草次酸酯再在碱水里水解即可生产出含量高、杂质少的18α-甘草次酸。本发明的制备工艺重现性好，所得到的18α-甘草次酸成本低，质量稳定可控，适合工业化生产。

Description

一种18α-甘草酸次酸的制备方法

技术领域

本发明公开了一种18α-甘草次酸制备的方法，属化学合成范畴。

背景技术

甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza in flata Bat.、或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的根和根茎，主产于内蒙古、新疆、甘肃等地。甘草入药已有悠久历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”。由于其资源珍贵，被国家列入国家二级保护野生药材。

甘草酸是甘草的主要有效成分，甘草酸的苷元为甘草次酸，在人体内，甘草酸经过胃酸水解或通过肝中的β-葡萄糖醛酸酶分解成甘草次酸，甘草酸的药理作用实质上是甘草次酸的作用。甘草次酸有两种同分异构体，分别是18α-甘草次酸和18β-甘草次酸。18α-甘草次酸构象分析表明18α-H与C₃₀上羧基不在同一个平面上，而18β-H与其在同一个平面上，由于位阻效应使得前者亲脂性提高，在体内易于受体蛋白结合，α体结构中D/E环为反式构型，易于类醇激素的靶细胞结合，故其药理性远远好于β体。

18α-甘草酸次酸在医药、食品、化妆品等行业都有广泛的应用，市场需求量较大，化学方法制取α-甘草酸次酸工艺都是源于18β-甘草次酸，只是将初始原料由β-甘草酸盐换成α-甘草酸，归纳起来主要有以下两种方法：

1、酸化裂解法

酸化裂解法是甘草酸盐在酸水或醇水的酸溶液中水解，得到甘草次酸粗品，粗品用10-30倍醇或丙酮洗涤，再用80％乙醇水溶液或丙酮水溶液结晶即可得到甘草次酸精品，例如专利申请号为CN201110151252.0“一种甘草次酸的制备方法”。但如果是酸水溶液生成甘草酸次酸，在常温常压下不易反应，而在高温高压下反应容易产生副产物，例如双键转移，脱水等，反应收率低。如用醇水的酸溶液制取会产生甘草酸酯，致使产物纯度降低，影响收率。

2、先乙酰次酸化再水解法

乙酰次酸化制备甘草次酸的流程为将先将甘草酸在乙酸的硫酸水溶液反应生成乙酰次酸粗品，精制，乙酰次酸再在碱水里水解，得到较纯的甘草次酸，例如专利申请号CN201010183738.8“一种甘草次酸的制备方法”专利。综合各方文献来看，生成乙酰次酸的反应液乙酸浓度不能低于50％，同时精制乙酰次酸要用到大量的乙酸，不利于工人的操作，大量的乙酸的回收也增加生产成本。

虽然18α-甘草次酸和18β-甘草次酸只在18-H构象不同，但它们的理化性质却差别很大，不能简单套用生产18β-甘草次酸的方法来生产18α-甘草次酸，同时生产18β-甘草次酸的工艺或多或少的存在着一些不足。

木发明根据18α-甘草次酸的特殊理化性质，通过18α-甘草酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18α-甘草次酸酯，杂质在母液中不会析出。过滤即可得到高纯度的18α-甘草次酸酯，甘草次酸酯再在碱水里水解即可生产出含量高、杂质少的18α-甘草次酸。本发明提供的工艺新颖，操作简便，节能环保，具有很好的实用性，目前尚无相关专利或文献报道。

发明内容

本发明提供了一种全新的制备18α-甘草次酸的方法。

本发明根据18α-甘草次酸的特殊理化性质，通过18α-甘草酸在醇的酸性溶液中生成不溶的18α-甘草次酸酯，杂质在母液中不会析出。过滤即可得到高纯度的18α-甘草次酸酯，甘草次酸酯再在碱水里水解即可生产出含量高、杂质少的18α-甘草次酸。

本发明的优势在于按照本发明提供的工艺，在制备18α-甘草次酸的过程中，只用到醇和少量的酸与碱，无有害刺激性溶剂，易操作，安全性高。

本发明的优势还在于按照本发明提供的工艺制备18α-甘草次酸，产品收率高，成本低。

根据本发明的比较优选的实施方案，制备18α-甘草次酸的方法包括如下步骤：

(1)取甘草酸二铵盐，加入一定浓度的硫酸醇溶液适量，加热回流一段时间，过滤，，得18α-甘草次酸酯。

(2)取18α-甘草次酸酯，加入一定浓度的氢氧化钠水溶液适量，加热回流至溶液澄清，冷却，调节PH至2～3，过滤，得18α-甘草次酸。

上述步骤(1)中所述的“甘草酸二铵盐”是指市售的符合国家药品标准的甘草酸二铵，含量范围为65％～98％均可；“一定浓度的硫酸醇溶液”是指硫酸的质量浓度为15～20％，酸的浓度低α-甘草酸的转化率低，较高有副反应发生，优选18％。醇可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。加入醇酸的量为甘草酸二胺盐重量的2～6倍(m/m)，优选为4倍，如果醇的量少，溶液粘性大，反应釜壁上粘的α-甘草酸易烤糊，影响收率，同时最终产品18α-甘草次酸颜色发黄。如醇的量大，使用的酸较多，不经济；“加热一段时间”是指6～10小时，低于6小时，α-甘草酸不能完全转化为18α-甘草次酸酯，影响收率优选8小时。

上述步骤(2)“一定浓度的氢氧化钠水溶液”指氢氧化钠的质量分数为10～20％，加人氢氧化钠水溶液的量为18α-甘草次酸酯的2～8倍，优选3倍。

根据本发明的技术方案，可将制得的18α-甘草次酸中加入适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、滴丸等，也可以加入适当赋形剂制成化妆品，还可以作为食品添加剂使用。

本发明运用化学合成技术，提供了一种含量高、成分明确、质量可控18α-甘草次酸的及其制备方法，与传统化学合成反应的制备工艺相比，具有节能环保、生产成本低、无反应副产物产生等优点。本发明的制备工艺已经通过多批生产验证，证明其重复性、稳定性都较好，适合工业化生产，易于推广，具有很强的实用性。

具体实施方式

以下实施例中所用甘草酸二铵盐由江苏天晟药业有限公司生产，生产中所用水为纯化水，其他试剂为分析纯，所用辅料为药用级。

以下实施内容是为了对权利要求的技术特征给予说明，并进一步说明本发明的实用性，不应理解为对本发明的原料来源或对本发明权利要求的限制。

实施例一：

取含量为75％的甘草酸二胺盐5kg，加入20kg质量分数18％硫酸乙醇溶液，加热回流8小时，冷却，过滤，晾干，得18α-甘草次酸酯2.09kg。

取2.09kg的18α-甘草次酸酯，加入6.27kg质量分数15％的氢氧化钠水溶液，加热回流至溶液澄清，冷却，加盐酸调至PH2～3，过滤，得18α-甘草次酸1.97kg，含量96％，总收率88％。

实施例二：

取含量为75％的甘草酸二胺盐5kg，加入20kg质量分数15％硫酸乙醇溶液，加热回流6小时，冷却，过滤，晾干，得18α-甘草次酸酯1.96kg。

取1.96kg的18α-甘草次酸酯，加入5.88kg质量分数15％的氢氧化钠水溶液，加热回流至溶液澄清，冷却，加盐酸调至PH2～3，过滤，得18α-甘草次酸1.85kg，含量94％，总收率81％。

实施例三：

取含量为75％的甘草酸二胺盐5kg，加入20kg质量分数20％硫酸乙醇溶液，加热回流8小时，冷却，过滤，晾干，得18α-甘草次酸酯1.83kg。

取1.83kg的18α-甘草次酸酯，加入5.49kg质量分数15％的氢氧化钠水溶液，加热回流至溶液澄清，冷却，加盐酸调至PH2～3，过滤，得18α-甘草次酸1.71kg，含量89％，总收率70.1％。

实施例四：

取含量为75％的甘草酸二胺盐5kg，加入20kg质量分数20％硫酸乙醇溶液，加热回流4小时，冷却，过滤，晾干，得18α-甘草次酸酯1.90kg。

取1.90kg的18α-甘草次酸酯，加入5.7kg质量分数15％的氢氧化钠水溶液，加热回流至溶液澄清，冷却，加盐酸调至PH2～3，过滤，得18α-甘草次酸1.76kg，含量95％，总收率77.9％。

Claims (6)

1.一种18α-甘草次酸的制备方法，由以下步骤组成：

(1)取甘草酸二铵盐，加入一定浓度的硫酸醇溶液适量，加热回流一段时间，过滤，晾干，得18α-甘草次酸酯；

(2)取18α-甘草次酸酯，加入一定浓度的氢氧化钠水溶液适量，加热回流至溶液澄清，冷却，调节PH至2～3，过滤，得18α-甘草次酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，“一定浓度的硫酸醇溶液”是指硫酸的质量浓度为15～20％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，“加入一定浓度的硫酸醇溶液适量”为甘草酸二铵盐重量的2～6倍(M/M)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，“加热一段时间”是指6～10小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中“一定浓度的氢氧化钠水溶液”指氢氧化钠的质量分数为10～20％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中加人氢氧化钠水溶液的量为18α-甘草次酸酯的2～8倍。