CN115677813A - 化合物在tmem16a激动剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物，其作为TMEM16A激动剂，如通式I所示，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中各个取代基如权利要求所限定。本发明还提供了制备通式I的化合物的方法：其包括在适合的条件下反应，形成酰胺键或酯键，所述药物组合物在制备通过激动TMEM16A治疗疾病的药物中应用；其中所述疾病为囊性纤维化、唾液腺功能障、干眼症、口腔干燥症、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肠动力减退症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、肺部感染。
Description
技术领域
本发明涉及以一种化合物，其能够作为TMEM16A的激动剂。本发明还提供了该类化合物用于腺体分泌障碍类疾病中的应用。
背景技术
钙激活的氯通道(Calcium-activated chloride channels，CaCCs)广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、血细胞等非兴奋细胞，以及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等可兴奋细胞。跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A，TMEM16A)是CaCCs的分子学基础。
腺上皮细胞是指一些具有分泌功能的上皮细胞，其分泌活动受到Cl–通道的精细调控。顶膜Cl–通道的活性决定着分泌液和电解质的流向和速率。Cl–依赖性的分泌通常与细胞内 cAMP和Ca2+两个第二信使有关。目前认为，除了cAMP激活的CFTR介导Cl–分泌外，TMEM16A/CaCCs介导了Cl–分泌在气道上皮细胞、泪腺、唾液腺、胆道、胰腺等多种上皮细胞/腺体的液体分泌过程中亦发挥重要作用。Schroeder等人，“Expression cloning ofTMEM16A as a calcium-activated chloride channel subunit(TMEM16A作为钙激活氯通道亚基的表达克隆)”,Cell,134(6):1019-1029(2008)；还参见Yang等人，“TMEM16Aconfers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance(TMEM16A给予受体激活的钙依赖的氯电导)”,Nature,455(7217):1210-1215(2008)；以及Caputo等人，“TMEM16A,a membrane protein associated with calcium-dependent chloridechannel activity(TMEM16A，一种与钙离子依赖性氯离子通道活性有关的膜蛋白)”,Science,322(5901):590-594(2008)。
因此，TMEM16A/CaCCs被认为是囊性纤维化、唾液腺功能障、干眼症、口腔干燥症、胆汁淤积性肝病、糖尿病、胃肠动力减退症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、肺部感染及其他与氯通道功能障碍相关疾病，特别是上皮细胞和腺体分泌障碍相关疾病的潜力药物作用靶点。
在治疗囊性纤维化上，囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是一种进行性，严重威胁生命的罕见遗传性多器官疾病。CF在全球范围内影响75000名患者，它是由CFTR(cysticfibrosis transmembrane conductance regulator)Cl–通道的功能缺失或突变引起Cl–分泌障碍，导致CF患者肺部、消化道、生殖道和身体其他部位水化不足而形成粘稠的粘液，进而引发严重的呼吸和消化问题以及其他并发症，例如反复支气管感染、气道阻塞和糖尿病。Reis 等人,“Cystic fibrosis(囊性纤维化)”，J Pediatr(Rio J),74Suppl 1 76-94(1998)。目前，福泰公司的三联疗法Trikafta(elexacaftor，ivacaftor,tezacaftor)是治疗CF的唯一药物(孤儿药)。三个药物成分分别通过恢复CFTR(F508del)突变体功能、延长其开放时间和促进其向细胞膜转运而纠正其缺陷。但已经鉴定出1900多个可能导致疾病表型的 CFTR突变，而Trikafta仅能用于携带F508del突变患者，且价格昂贵(311,000美元/年)。Boyle等人，“A new era in the treatment of cystic fibrosis:correction of theunderlying CFTR defect(囊性纤维化治疗的新纪元：纠正潜在的CFTR缺陷)”,LancetRespir Med,1(2): 158-163(2013)那些携带非F508del位点的CFTR突变患者迫切需要与突变无关的替代疗法。除了cAMP激活的CFTR介导Cl–分泌外，TMEM16A编码的Ca2+激活Cl–通道(TMEM16A/CaCCs)介导的Cl–分泌在上皮细胞/腺体分泌过程中亦发挥重要作用。Ousingsawat等人，“Loss of TMEM16A causes a defect in epithelial Ca2+-dependentchloride transport(TMEM16A的缺失导致上皮钙依赖性氯化物转运障碍)”，J Biol Chem，284: 28698-28703(2009)。呼吸道上皮细胞，嘌呤受体激活可引起细胞内cAMP和Ca2+浓度增加，继而激活cAMP-CFTR与Ca2+-TMEM16A/CaCCs两条通路，共同介导上皮细胞Cl–分泌，进而调节呼吸道表层的液体分泌量和组成。事实上，人气道上皮细胞 TMEM16A/CaCCs的mRNA水平远高于CFTR，TMEM16A敲除小鼠气道的嘌呤受体调节的CaCCs活性降低60％以上引起的水化不足导致气道内严重粘液积聚。Fischer等人，“CFTR and calcium-activated chloridechannels in primary cultures of human airway gland cells of serous or mucousphenotype(浆液或粘液表型人气道腺细胞原代培养物中的CFTR 和钙激活的氯离子通道)”,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,299(4):585-594(2010)；也参见Rock等人,“Transmembrane protein 16A(TMEM16A)is a Ca2+-regulated Cl-secretory channel inmouse airways[跨膜蛋白16A(TMEM16A)是小鼠气道中Ca2+调控的Cl-分泌通道]”,J BiolChem,284(22):14875-14880(2009)。这提示TMEM16A/CaCCs在呼吸道上皮Cl–的分泌活动中起重要作用，可以补偿CFTR功能缺失或突变引起Cl–分泌障碍，而不受CFTR突变类型的限制。因此，TMEM16A/CaCCs已经成为CF最具潜力的治疗靶点。 Sondo等人,“The TMEM16Achloride channel as an alternative therapeutic target in cystic fibrosis(TMEM16A氯通道作为囊性纤维化的替代治疗靶标)”,Int J Biochem Cell Biol, 52(73-76(2014)。
关于痰液稀释用于治疗慢性阻塞性肺病、严重哮喘以及肺部感染类疾病的应用上，同 CF病理表现相似，慢性阻塞性肺病、严重哮喘及由细菌、病毒引发的严重的肺部感染(如正在肆虐流行的2019新型冠状病毒肺炎)，重症患者均表现出小气道黏液积聚，阻塞呼吸道，甚至出现急性呼吸窘迫综合征。清除痰液对于上述疾病的治疗意义重大。而除了通过抑制黏蛋白的产生和分泌，促进Cl–分泌带来的水化作用理论上可使痰液稀释，从而促进黏痰的排出。
在干眼症的治疗应用上，随着视频终端的普及和人口老龄化等原因，干眼症的发病率逐年升高。全球有超过10亿人存在不同程度的干眼症。TMEM16A/CaCCs在结膜、角膜以及泪腺中高表达，且泪腺中TMEM16A的mRNA水平显著高于结膜和角膜，这提示了 TMEM16A/CaCCs在泪腺分泌中可能发挥重要作用。Yu等人,“Regional differences in ratconjunctival ion transport activities(大鼠结膜离子转运活动的区域差异)”,Am JPhysiol Cell Physiol 303(7):C767-780(2012)。此外，TMEM16A/CaCCs也是地夸磷索(Dequafosol)，一种干眼症的治疗药物的作用靶点之一。Nichols等人,B.Yerxa,“Diquafosol tetrasodium:a novel dry eye therapy(地夸磷索四钠：一种新的干眼症疗法)”,Expert Opin Investig Drugs， 13(1)47-54(2004)。因此，TMEM16A/CaCCs是治疗干眼症的重要的药物靶点。
在治疗口腔干燥症、干燥综合征上，口腔干燥症主要由唾液分泌减少或成分变化导致，常见于老年人和晚期癌症患者。65岁以上人群发生率可达30％～40％。TMEM16A/CaCCs 在颌下腺腺泡细胞的顶膜高表达，敲除TMEM16A/CaCCs使小鼠的颌下腺腺泡细胞分泌显著受损。使用siRNA敲低TMEM16A/CaCCs或使用其阻断剂可显著抑制唾液分泌。Romanenko等人,“Tmem16A encodes the Ca2+-activated Cl-channel in mousesubmandibular salivary gland acinar cells(Tmem16A编码小鼠下颌唾液腺腺泡细胞中的Ca2+激活的Cl-通道)”,J Biol Chem,285(17):12990-13001(2010)；也参考Catalan等人,“A fluid secretion pathway unmasked by acinar-specific Tmem16A gene ablationin the adult mouse salivary gland (成年小鼠唾液腺中未被腺泡特异性Tmem16A基因消融掩盖的液体分泌途径),Proc Natl Acad Sci U S A,112(7):2263-2268(2015)。这提示TMEM16A/CaCCs在唾液分泌中发挥重要作用，有可能成为唾液腺功能障碍性疾病(如干燥综合症、放射性损伤引发的口腔干燥症)最具潜力的治疗靶点。
在治疗胆汁淤积性肝病上，胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍，不能主动经胆小管排至肠腔，在肝内淤积，反流入血，而引起的一系列器质性损害、代谢失调和功能紊乱的肝胆系统疾病。肝内胆管上皮细胞(intrahepatic bile ductepithelial cells，BECs)，也称为胆管细胞，通过分泌电解质和水促进胆汁形成，而BECs顶膜或腔膜上的Cl-通道为胆汁的分泌和排泄提供动力。目前的研究表明，TMEM16A是人、大鼠和小鼠胆管上皮细胞中Ca2+激活氯通道的分子基础，也被确认为是影响胆汁分泌的重要的Cl-通道。Dutta等人,“Identification and functional characterization of TMEM16A,a Ca2+-activated Cl-channel activated by extracellular nucleotides,in biliaryepithelium(胆管上皮细胞TMEM16A(一种被细胞外核苷酸激活的Ca2+激活的Cl-通道)的鉴定和功能表征”,J Biol Chem,286(1):766-776(2011)。TMEM16A/CaCCs还介导胆汁酸引发的胆汁分泌增加。 Li等人,“Bile acids stimulate cholangiocyte fluid secretion byactivation of transmembrane member 16A Cl-channels(胆汁酸通过激活跨膜成员16ACl-通道刺激胆管细胞液分泌)”, Hepatology,68(1):187-199(2018)。这表明，TMEM16A/CaCCs是调节胆汁淤积性肝病治疗中胆汁形成的药物靶点。此外，TMEM16A/CaCCs还广泛分布于乳腺、汗腺、肠上皮、胰腺等部位，介导Cl–分泌。Kamikawa等人,“Ca2+-activated Cl-channel currents in mammary secretory cells from lactating mouse(泌乳小鼠乳腺分泌细胞中Ca2+激活的Cl-通道电流)”, Am J Physiol Cell Physiol,311(5):C808-C819(2016)；Ertongur等人,“A novel TMEM16A splice variant lacking the dimerizationdomain contributes to calcium-activated chloride secretion in human sweatgland epithelial cells(缺乏二聚化结构域的新型TMEM16A剪接变体有助于人类汗腺上皮细胞中钙激活的氯化物分泌)”,Exp Dermatol,23(11):825-831 (2014)也参考Kunzelmann,“Control of Ion Transport by Tmem16a Expressed in Murine Intestine(小鼠肠中表达的Tmem16a对离子运输的控制)”,Front Physiol,10(1262(2019)。
在治疗II型糖尿病上，除上述外分泌腺外，TMEM16A/CaCCs也表达于重要的内分泌腺并且发挥重要作用。例如，它表达于胰岛β细胞中，并介导葡萄糖诱导的β细胞的Cl-流出。在该细胞中也观察到典型的TMEM16A/CaCCs电流。此外，阻断TMEM16A/CaCCs不但可以抑制胰岛素分泌，还导致葡萄糖刺激的动作电位速率大大降低，并引起部分膜复极化。这说明，TMEM16A/CaCCs对于维持葡萄糖刺激的膜电位振荡和胰岛素分泌至关重要。 Crutzen等人,“Anoctamin 1(Ano1)is required for glucose-induced membrane potentialoscillations and insulin secretion by murine beta-cells(鼠β细胞对葡萄糖诱导的膜电位振荡和胰岛素分泌需要Ano1)”,Pflugers Arch,468(4):573-591(2016)。在基因水平上，人胰岛中胰岛素(insulin，INS)启动子附近区域与TMEM16A/CaCCs基因之间存在物理接触，这种接触可以随着葡萄糖的刺激而加强葡萄糖并且上调TMEM16A/CaCCs表达，而对INS基因转录的抑制则降低了TMEM16A/CaCCs的表达。此外，TMEM16A/CaCCs的敲低会导致胰岛素分泌的显著降低。Xu等人，“Mapping of long-range INS promoter interactionsreveals a role for calcium-activated chloride channel ANO1 in insulinsecretion(远程INS启动子相互作用的映射揭示了钙激活的氯离子通道ANO1在胰岛素分泌中的作用)”,Proc Natl Acad Sci USA,111(47):16760-16765(2014)。这些研究表明，TMEM16A/CaCCs对于调控胰岛素的分泌发挥重要作用，也是治疗II型糖尿病的药物靶点。
在治疗胃肠动力减退类疾病上，胃肠动力减退是一种慢性疾病，严重影响患者的生活质量。这类疾病可发生在胃肠道的任何部位，包括一系列广泛的体征和症状，对个体患者和整个社会都造成了巨大的影响。PMID:16849850目前的研究表明，TMEM16A/CaCCs 在平滑肌收缩的过程中也至关重要。TMEM16A/CaCCs在气道平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和生殖道的平滑肌细胞中表达，并且对于气道平滑肌的收缩，血压的控制以及生育活动发挥重要作用。Huang等人,“Studies on expression and function of the TMEM16A calcium-activated chloride channel(TMEM16A钙激活的氯离子通道的表达和功能研究)”, ProcNatl Acad Sci U S A,106(50):21413-21418(2009)；Davis等人,“Expression profileand protein translation of TMEM16A in murine smooth muscle(TMEM16A在鼠平滑肌中的表达及蛋白翻译)”,Am J Physiol Cell Physiol,299(5):C948-959(2010)。有趣的是， TMEM16A/CaCCs不表达于胃肠道平滑肌细胞，但存在于控制平滑肌收缩的肠间质起搏器细胞(Interstitial cells of cajal，ICC)中。在胃肠道中，SMC的收缩受起搏器细胞ICC的控制。ICC产生的起搏器活动会在电耦合的SMC中感应出有节奏的慢波，从而控制肠收缩活动的频率和传播特性。Sanders,“Interstitial cells of cajal as pacemakers inthe gastrointestinal tract(肠间质细胞作为胃肠道中的起搏器)”,Annu Rev Physiol,68(307-343(2006)此外， TMEM16A/CaCCs阻断剂，尼氟酸等以浓度依赖的方式阻断了鼠类，灵长类动物，人小肠和胃中的慢波并降低其收缩频率。TMEM16A基因敲除小鼠的胃肠平滑肌节律性收缩减弱也强调了TMEM16A对于胃肠道平滑肌活动的生理重要性。Hwang等人,“Expression of anoctamin 1/TMEM16A by interstitial cells of Cajal isfundamental for slow wave activity in gastrointestinal muscles(肠间质细胞表达的anoctamin 1/TMEM16A是胃肠道肌肉中慢波活动的基础)”,J Physiol,587(Pt 20):4887-4904(2009)；Singh等人,“Ano1,a Ca2+-activated Cl-channel,coordinatescontractility in mouse intestine by Ca2+transient coordination betweeninterstitial cells of Cajal(Ano1，Ca2+激活的Cl-通道，通过肠间质细胞之间的Ca2+瞬时协调来调节小鼠肠道的收缩性)”,J Physiol,592(18):4051-4068(2014)。相反，Eact等TMEM16A/CaCCs开放剂则显示出促进肠蠕动的药理学作用。Namkung等人, “Small-molecule activators of TMEM16A,a calcium-activated chloride channel,stimulateepithelial chloride secretion and intestinal contraction(钙激活的氯离子通道TMEM16A的小分子激活剂，刺激上皮氯化物的分泌和肠道收缩)”,FASEB J,25(11):4048-4062(2011)。因此，TMEM16A/CaCCs也是治疗肠动力减退类疾病的重要药物靶点。
目前，CaCCs激动剂有两个研发策略：(1)胞浆Ca2+激动剂，可通过升高胞浆Ca2+而间接激活CaCCs。然而这类激动剂通常只能引起胞浆Ca2+短暂的升高。最近报道嘌呤P2Y2 受体激动剂Denufosol的囊性纤维化Ⅲ期试验未能显示出临床疗效，这可能是因为它消耗细胞内Ca2+储存并降低了受体敏感性而导致药物的作用时间短暂。(2)TMEM16A/CaCCs直接激动剂，由于TMEM16A/CaCCs的激活受到Ca2+的直接调控，因此，TMEM16A/CaCCs 的增效剂也属于直接激活剂，该类药物通过增加该通道对Ca2+的敏感性使其在细胞内存在基础Ca2+情况下而被激活。理论上，直接作用于TMEM16A/CaCCs的激动剂与胞浆Ca2+激动剂相比具有三个方面的优势：①靶向特异性：除TMEM16A编码CaCCs外，TMEM16B、 Bestrophin-1、SLC26A9也可编码CaCCs，胞浆Ca2+激动剂对不同基因编码的CaCCs的激活作用没有特异性。而选择性TMEM16A/CaCCs激动剂具有很高的靶向特异性，这将降低药物可能产生的副作用；②作用持久：与胞浆Ca2+激动剂相比，TMEM16A/CaCCs激动剂可以产生持久的CaCCs激活作用，从而具有更大的疗效；③保护细胞：Ca2+激动剂升高细胞内钙的同时，不可避免地会引起细胞钙超载继而产生细胞凋亡等情况。TMEM16A/CaCCs 直接激动剂则避免此种情况发生。因此，开发TMEM16A/CaCCs直接激动剂已成为药物研发的优先方向。
然而，与TMEM16A/CaCCs阻断剂研发相比，其开放剂的研发情况不容乐观。目前，已知的TMEM16A/CaCCs的直接激动剂非常有限。(1)代号ETX001，目前结构尚未公开，是英国Enterprise Therapeutics生物医药公司开发的TMEM16A/CaCC激动剂 (potentiator)，它可以恢复原代CF细胞的阴离子电导和液体分泌，并提高在体粘液纤毛清除率[1]。这为囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和严重哮喘提供潜在的新疗法。Danahay等人,“TMEM16APotentiation:A Novel Therapeutic Approach for the Treatment of CysticFibrosis(TMEM16A增效：一种新型的治疗囊性纤维化的治疗方法),Am J Respir CritCare Med,201(8):946-954(2020)。(2)代号Eact(Cas：461000-66-8)，最早被报道，也是受关注度最高的一个。Namkung等人,“Small-molecule activators of TMEM16A,a calcium-activated chloride channel,stimulate epithelial chloride secretion andintestinal contraction(TMEM16A的小分子激活剂，钙激活的氯离子通道，刺激上皮氯化物的分泌和肠收缩)”,FASEB J,25(11):4048-4062(2011)。然而，Eact被证明是通过升高细胞内 Ca2+而发挥的间接作用。Liu等人,“Eact,a small molecule activator of TMEM16A,activates TRPV1 and elicits pain-and itch-related behaviours(Eact是TMEM16A的小分子激活剂，可激活TRPV1并引发与疼痛和瘙痒相关的行为)”,Br J Pharmacol,173(7):1208-1218 (2016)；也参见,Genovese等人，“TRPV4 and purinergic receptorsignalling pathways are separately linked in airway epithelia to CFTR andTMEM16A chloride channels(TRPV4和嘌呤能受体信号通路在气道上皮中分别与CFTR和TMEM16A氯化物通道相连)”,J Physiol, 597(24):5859-5878(2019)。同时被报道的Fact(potentiator，484039-66-9)属于 TMEM16A/CaCCs的增效剂但作用相对较弱。(3)INO-4995(Cas：868171-91-9)，可激活外源性表达的TMEM16A/CaCCs，但对爪蟾卵母细胞、人气道和结肠细胞内源性 TMEM16A/CaCCs电流无作用。Tian等人,“Control of TMEM16A by INO-4995and other inositolphosphates(INO-4995和其他肌醇磷酸酯对TMEM16A的调节)”,BrJ Pharmacol, 168(1):253-265(2013)。(4)NS1619(Cas：153587-01-0)，大电导钙激活钾通道(BKCa) 的激动剂，可激动小鼠门静脉及兔肺动脉平滑肌细胞内源性CaCCs。Saleh等人,“Stimulation of Ca2+-gated Cl-currents by the calcium-dependent K+channelmodulators NS1619[1,3-dihydro-1-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-2H-benzi midazol-2-one]and isopimaric acid(钙赖性K+通道调节剂NS1619[1,3-二氢-1-[2-羟基-5- (三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-2H-苯并咪唑-对Ca2+门控Cl-电流的刺激2-一]和异海藻酸)”,J Pharmacol Exp Ther,321(3):1075-1084(2007)。(5)天然化合物人参皂苷[2,3]以及壳寡糖低聚物[4]，可以增大外源性表达的TMEM16A/CaCCs电流，并增强豚鼠回肠收缩幅度和频率。Guo等人,“Ginsenoside Rb1,anovel activator of the TMEM16A chloride channel,augments the contraction ofguinea pig ileum(人参皂苷Rb1，TMEM16A氯化物通道的新型激活剂，增加了豚鼠回肠的收缩)”,Pflugers Arch,469(5-6):681-692(2017)；还参考Guo等人,“The MolecularMechanism of Ginsenoside Analogs Activating TMEM16A (人参皂苷类似物激活TMEM16A的分子机制)”,Biophys J,118(1):262-272(2020)；以及Guo等人，“Entering thespotlight:Chitosan oligosaccharides as novel activators of CaCCs/TMEM16A(备受关注：壳聚糖低聚糖作为CaCCs/TMEM16A的新型激活剂)”, Pharmacol Res,146(104323(2019)。鉴于开发TMEM16A/CaCC开放剂重要的临床意义和社会应用价值，其研发既具有紧迫性又充满竞争性。
通过上述项目开发可以看出，目前急需寻找一种对能够对TMEM16A/CaCCs作用强烈的激动剂，能够治疗相关疾病。
发明内容
本发明针对目前临床上腺体分泌障碍类疾病没有有效药物的问题，提出了通过本发明化合物针对TMEM16A激动剂的方案。
具体来说，本发明通过如下技术方案实现的。
本发明提供如下通式I的化合物，作为TMEM16A激动剂的应用，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，
其中，R1独立地选自-S-R3或-O-R3；
R2独立地选自-NR5R6或-O-R7；
R3独立地选自氢、氕、氘、氚、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
所述单糖糖基的糖是葡萄糖，甘露糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖，木糖，D-核糖、脱氧核糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、山梨糖醇；
所述二糖糖基的糖是麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、龙胆二糖、海藻二糖、蜜二糖、软骨素二糖、透明质二糖、菊粉二糖；
所述多糖是至少2个单糖连接而成；
R5、R6、R7独立地选自氢、氕、氘、氚、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被 0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
-NR5R6是氨基酸的氨基端的一个H被取代后形成基团，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
其中所述R1是-O-R3；
R2是-O-R7；
R3独立地选自氢、氕、氘、氚、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
所述单糖糖基的糖是葡萄糖，甘露糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖，木糖，D-核糖、脱氧核糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、山梨糖醇；
所述二糖糖基的糖是麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、龙胆二糖、海藻二糖、蜜二糖、软骨素二糖、透明质二糖、菊粉二糖；
所述多糖是至少2个单糖连接而成；
R7独立地选自氢、氕、氘、氚、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代。
进一步，其中所述R1是-O-R3；R2是-O-R7，R3独立地选自H、氘、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
进一步地，所述化合物选自如下化合物：
本发明化提供一种制备通式I的化合物的方法：其包括使式II的化合物在适合的条件下反应，形成酰胺键或酯键，其中R1如权利要求1中所定义，
本发明还提供一种制备通式I的化合物的方法：其包括使式III的化合物在适合的条件下反应，形成酰胺键、酯键或-O-，其中R2如权利要求1中所定义
本发明还提供一种药物组合物，包含权利要求1-5所述化合物、其可变异构体或其互变异构体、其药学上可接受的盐、前药或酯，以及可药用赋形剂或载体。
本发明还提供上述化合物、其可变异构体或其互变异构体、其药学上可接受的盐、前药或酯和权利要求8所述药物组合物在制备通过激动TMEM16A治疗疾病的药物中应用。
本发明还提供上述化合物的应用，其中所述疾病为囊性纤维化、唾液腺功能障、干眼症、口腔干燥症、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肠动力减退症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、肺部感染。
本发明的有益技术效果如下：
本发明化合物可极大的增强TMEM16A/CaCCs电流，与已报道的TMEM16A/CaCCs 激动剂的作用相比，其效价更高、效能更大，且不影响细胞内钙水平。这表明，本发明化合物是通过直接作用于TMEM16A/CaCCs而发挥作用的。
本发明首次证实本发明化合物对TMEM16A的作用，并进一步用于相应的疾病治疗，这在开
本发明系列化合物对TMEM16A/CaCCs的作用更强，本发明化合物中部分化合物属于中药成，具有成药性更强的特点。
附图说明
图1：本发明系列化合物可以治疗相关疾病机理图。
图2：本发明化合物1-1，1-2，1-3对外源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用。a：记录所用电压刺激程序。b：18β-GA和GL对TMEM16A/CaCCs的作用典型图；18α-GA 和CBX对TMEM16A/CaCCs的作用典型图。c：所测化合物(30μM)对+80mV下 TMEM16A/CaCCs电流作用的统计结果。
图3：本发明化合物1-1对外源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用的药理学鉴定。a-b：TMEM16A/CaCCs阻断剂MONNA(10μM)、千金藤素(30μM)对18β-GA(30μM) 激活的TMEM16A/CaCCs的作用时程图及统计结果。c：记录所用电压刺激程序。d：统计结果。■：+80mV；●：–80mV。
图4：本发明化合物1-1，1-2，1-3对外源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用的量效关系。
a：不同浓度18β-GA激活TMEM16A/CaCCs的时程图。电流幅度以给药前电流进行了标准化。不同浓度18β-GA作用的典型电流图，电流图取自对应时程图a-f中标注位置的，并以给药前电流幅度进行了标准化。b：18β-GA、18α-GA及CBX的量效关系曲线。
图5：本发明化合物1-1，1-2，1-3对外源性表达的TMEM16A/CaCCs通道动力学的调节作用。a：电流记录所用电压刺激程序。b：给药前后TMEM16A/CaCCs电流典型图.c：统计结果，以给药前+80mV电流幅度进行标准化。
图6：本发明化合物1-1与目前已知化合物增大TMEM16A/CaCCs的对比数据结果。a：记录所用电压刺激程序。b：18β-GA和Eact对TMEM16A/CaCCs的作用典型图。c：18β-GA 和NS1619对TMEM16A/CaCCs的作用典型图。d：所测化合物(30μM)对+80mV下 TMEM16A/CaCCs电流作用的统计结果。
图7：本发明化合物1-1增大TMEM16A/CaCCs的作用与其升高内钙的作用无关。a-c：18β-GA、GL及TG对细胞内钙作用时程图。d-e：18β-GA、GL及TG对TMEM16A/CaCCs 作用时程图。f：统计结果。
图8：本发明化合物1-1增大TMEM16A/CaCCs的内钙依赖性。a-b：采用BAPTA鳌和细胞内钙(0[Ca2+]i)，18β-GA对TMEM16A/CaCCs的作用时程图、典型电流图及统计结果。c-d：不同浓度[Ca2+]i情况下，18β-GA对TMEM16A/CaCCs的作用的典型电流图及统计结果。
图9：本发明化合物1-1对分泌细胞外源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用。a：18β-GA(30μM)对LA795、A549、MCF-7等腺细胞内源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用典型电流图。b：18β-GA(30μM)对HCE、HBE和HCjE上皮细胞内源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用典型电流图。c：18β-GA(30μM)对各类细胞+80mV下 TMEM16A/CaCCs电流作用的统计结果。
具体实施方式
以下结合技术方案和附图详细说明本发明的具体实施例。
本发明提供了如下通式化合物，其作为TMEM16A激动剂，如通式I所示，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，
其中，R1独立地选自-S-R3或-O-R3；R2独立地选自-NR5R6或-O-R7；
对于TMEM16A的激动剂，通式的母核结构结构是必须，无论R1是什么基团，只要是可以分解成为羟基和巯基都是可以，R2无论是什么基团，只要是可以最终羧酸即可，所以是酰胺键或者酯键都可以。
上述所述的“分解”一般是指体内降解，包括胃酸的条件下降解，也包括在细胞微环境的降解。
在一种具体实施方式中，本发明化合物包括但不限于甘草酸，甘草次酸，18α-甘草次酸(18α-GA)、18β-甘草次酸(18β-GA)、甘草酸烷基酯，甘草次酸烷基酯，18α-甘草次酸烷基酯、18β-甘草次酸烷基酯、甘草酸芳香酯，甘草次酸芳基酯，18α-甘草次酸芳基酯、 18β-甘草次酸芳基酯、甘草酸脂肪酰胺，甘草次酸脂肪酰胺，18α-甘草次酸脂肪酰胺、18β- 甘草次酸脂肪酰胺、甘草酸芳酰胺，甘草次酸芳酰胺，18α-甘草次酸芳酰胺、18β-甘草次酸芳酰胺、与氨基酸以肽键形成的甘草酸衍生物、与氨基酸以肽键形成的甘草次酸衍生物、甘草次酸的3位取代的糖是五碳糖基、甘草次酸的3位取代糖是六碳糖基、甘草次酸3位取代是至少一个五碳糖和至少一个六碳糖连接糖基、甘草次酸的3位取代糖基是取代的五碳糖和取代的六碳糖连接形成的糖基。
通过发明人对构效关系研究发现，在通式I的母核结构对于活性是必须的，因此任何取代的通式I结构的化合物都是发明人的创造性劳动成果，也在本发明的保护范围内。
在一种具体的实施方式中，本发明化合物是甘草酸，甘草酸是甘草提取物，现在也可以通过人工合成获得。
在一种具体的实施方式中，本发明化合物是甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA)，其是天然产物甘草酸(Glycyrrhizin，GL)的三萜苷元。
在一种具体的实施方式中，本发明化合物是甘草次酸的两个差向异构体18α-甘草次酸 (18α-GA)和18β-甘草次酸(18β-GA)。
在一种具体的实施方式中，本发明化合物是甘珀酸(Carbenoxolone，CBX)，其是人工合成的18β-GA衍生物。
在一种具体的实施方式中，本发明的化合物是甘草次酸酯，包括不限于甘草次酸甲酯、甘草次酸乙酯、甘草次酸丙酯、甘草次酸异丙酯、以及任何脂肪酸与甘草次酸形成的酯；
在一种具体实施方式中，本发明的化合物是甘草次酸谷氨酰胺，任何伯胺与甘草次酸形成的酰胺类化合物；
在一种具体实施方式中，本发明的化合物是半乳糖取代的甘草次酸等化合物。
本发明系列化合物通过对TMEM16A/CaCCs的作用最终用于治疗相关疾病的机理图如图1所示。
定义：
本发明涉及化合物的母核结构为甘草酸类似物，为了在描述上的方便，以甘草次酸的结构为例，对结构中的C和六元环进行编号如下：
“糖基”是通式I的化合物中R3的部分，其通过糖苷键与通式I除R1以外的其他部分连接形成本发明化合物。
“烷基”指含有1-10个碳原子(在另一个实例中，1-6个碳原子)的直链或支链的饱和烃基。说明性的实例包括不限于甲基、乙基、异丙基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“芳基”指单个六元至十四元、单或双碳环，其中单环为芳族的且双环中的至少一个环是芳族的。代表性的实例包括苯基、萘基等。
“芳基烷基’指被1个或2个如本文定义的芳基基团取代的如本文定义的烷基。
“芳基羰基”C(O)R基团，其中R为如本文定义的芳基。
“烯氧基”指R基团，其中R为如本文定义的芳基。
“羧基”指C(O)OH基团。
“环烷基”指至少l个碳环原子的单环或稠合的二环、饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的)烃基。稠合的二环烃基包括桥环。环烷基包括螺环烷基环。除非另有说明，否则基团的化合价可以位于该基团内的任何环的任何原子，只要价数规则允许。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐包括不限于苯磺酸盐、琥珀酸盐、钠盐等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅说明本发明而用于限制本发明期望保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方式，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。常规的原料是常用购买获得。
本发明化合物1-1(18β-GA)：购自阿达玛斯试剂有限公司
本发明化合物1-2(18α-GA)：购自GLPBIO公司
本发明化合物1-3(甘珀酸，Carbenoxolone，CBX)：购自Sigma-Aldrich公司.
本发明化合物甘草酸(GL)：购自Sigma-Aldrich公司。
实施例1：采用全细胞膜片钳技术，测试本发明化合物1-1，1-2，1-3化合物对TMEM16A/CaCCs的增大作用的量效关系研究(图1)。
1.TMEM16A稳定转染CHO细胞的培养及铺片
将稳定转染TMEM16A的CHO细胞在含有1％非必需氨基酸，600μg/ml G418，10％胎牛血清(Gibco，美国)和抗生素(100IU/ml青霉素G和100μg/ml链霉素；Solarbio，中国)的F-12K(Solarbio，China)中培养。细胞在37℃、含5％CO2空气的饱和湿度细胞培养箱中培养。0.25％胰酶消化。细胞接种在24孔板的玻璃盖玻片上。细胞接种12小时后进行膜片钳记录，48小时内使用细胞。
2.电生理膜片钳记录TMEM16A/CaCCs电流
电流记录采用Axon patch 200B或700B膜片钳放大器，信号采集应用pClamp 10.0软件(Axon Instruments，CA)，滤波为2kHz。膜片钳电极由水平电极拉制仪(P-97，Sutterinstrument，USA)经多步程序拉制而成，并使用抛光仪进行抛光，充灌电极内液后测定其电阻为3.0～4.0MΩ。电流记录在室温(23～25℃)下进行，灌流槽中液体流速为1～2 ml/min。细胞外液(mM)：160NaCl，2.5KCl，2CaCl2，1MgCl2，10HEPES，8glucose， pH 7.4。电极内液(mM)：130CsCl，10EGTA，6CaCl2，1MgCl2，10HEPES,，2ATP， pH 7.3(free Ca2+concentration：～135nM)。在实验中使用四道或八通道灌注笔(250μm尖端，AutoMateScientific，Inc.，CA，USA)用于单细胞给药。
3.药物溶液配制
实验中所用药物均溶于DMSO中，配成100mM母液。实验时用细胞外液稀释至合适浓度。
4.实验结果
在TMEM16A稳定转染的CHO细胞系上，利用全细胞膜片钳技术，在[Ca2+]i＝135nM条件下，检测甘草次酸类化合物对TMEM16A/CaCCs的调节作用。记录所用电压刺激程序见图2a。18β-GA(本发明化合物1-1，图2b，30μM)、18α-GA(本发明化合物1-2，图 2b，30μM)及Carbenoxolone/CBX(本发明化合物1-3，图2b，30μM)对TMEM16A/CaCCs 的作用典型图。18α-GA和18β-GA对TMEM16A/CaCCs电流的内向和外向电流均具有强大的增大作用。CBX具有较弱的激活作用。甘草酸(glycyrrhizin，GL)无作用。统计学结果见图2c。
实施例2：本发明化合物1-1对外源性表达的TMEM16A/CaCCs的增大作用的药理学鉴定(图3)。
如图2所示，18β-GA(30μM，本发明化合物1-1)可显著增大CHO细胞上外源性表达的TMEM16A/CaCCs电流。此电流可被TMEM16A/CaCCs阻断剂MONNA(10μM，图3a)、cepharanthine(30μM，图3b)所阻断。记录所用电压刺激程序见图3c。统计学结果见图3d。上述实验结果证明了18β-GA增大的电流为TMEM16A/CaCCs电流。18β-GA、MONNA及cepharanthine作用的电流图取自相应图3a和3b中标注位置。
实施例3：本发明化合物1-1，1-2，1-3化合物对TMEM16A/CaCCs的增大作用的量效关系研究(图4)。
18β-GA(本发明化合物1-1)、18α-GA(本发明化合物1-2)及CBX(本发明化合物 1-3)增大CHO细胞稳定表达的TMEM16A/CaCCs电流的量效关系。记录所用电压刺激程序见图3d。药物作用采用给药后电流幅度(Idrug)/对照电流幅度(Icontrol)表示。量效关系曲线采用Logistic方程拟合。18β-GA、18α-GA的半最大效应浓度(EC50)及最大效应(Emax) 如图4b所示。
实施例4：本发明化合物1-1，1-2，1-3化合物对TMEM16A/CaCCs的通道动力学的影响研究(图5)。
采用连续的电压刺激程序(记录所用电压刺激程序见图5a)，可以观察到18β-GA(本发明化合物1-1)、18α-GA(本发明化合物1-2)、CBX(本发明化合物1-3)以及GL对TMEM16A/CaCCs激活及去激活时程的调节作用。结果如图5b所示，在135nM内钙浓度，我们记录到了一个较小的TMEM16A/CaCCs电流。18β-GA、18α-GA(30μM、100μM) 可浓度依赖性增大TMEM16A/CaCCs。并且，在30μM浓度下和100μM浓度下，18α-GA、 18β-GA使通道激活加快，而去活时程减慢。而CBX在30μM、100μM浓度时，作用微弱， GL没有作用。统计学结果见图5c。
实施例5：本发明化合物1-1与目前已知化合物的对比数据结果(图6)。
采用图6a所示电压刺激程序，可以观察到30μM 18β-GA(本发明化合物1-1)可显著增大TMEM16A/CaCCs。而已报道的TMEM16A/CaCCs激动剂Eact，在30μM浓度时却未显示增大TMEM16A/CaCCs的作用(图6b)。另一已报道的TMEM16A/CaCCs激动剂 NS1619，在30μM浓度时也仅显示微弱的TMEM16A/CaCCs增大作用(图6c)。统计学结果见图6d。
实施例6：本发明化合物1-1激活TMEM16A/CaCCs不依赖于其引发的内钙升高
采用内质网钙库排空剂(Ca2+ATP酶泵抑制剂)thapsigargin(TG，2μM)作为阳性对照药(图7a-7c)证明本发明化合物1-1对TMEM16A/CaCCs的激活作用不依赖于它引发的[Ca2 +]i升高，具体结果如下：①Thapsigargin虽然引发[Ca2+]i升高，但并不激活 TMEM16A/CaCCs。本发明化合物1-2显示出对TMEM16A/CaCCs强大、稳定的激活效应 (图7d)；②排空内质网的钙库不影响甘草次酸的激活作用(图7d)；③甘草酸(GL) 同样引起一过性的[Ca2+]i升高，却对TMEM16A/CaCCs没有激活作用(图7e)。以上数据表明，本发明化合物1-1对TMEM16A/CaCCs的激活作用不依赖于其引发的[Ca2+]i升高，而是直接作用在通道上，而非增加内钙浓度而激活。
实施例7：本发明化合物1-1激活TMEM16A/CaCCs的内钙依赖性.
在不同[Ca2+]i条件下检测本发明化合物1-1(18β-GA)对TMEM16A/CaCCs的激活作用，结果如下：①在0[Ca2+]i条件下，18β-GA(30μM)失去了活性(图8a-8b)；②随着[Ca2+]i的升高，18β-GA(30μM)显示出相似的激活效应；采用穿孔膜片钳不干扰[Ca2+]i条件下，18β-GA具有相似的激活效应(图8c-8d)。
实施例8本发明化合物1-1对分泌细胞内源性TMEM16A/CaCCs的增大作用
TMEM16A在分泌上皮细胞和腺体中特异性高表达，在调节内、外分泌腺和上皮细胞的液体分泌中起重要作用。因此，我们在多个上皮细胞和腺细胞中检测18β-GA对内源性TMEM16A/CaCC的影响。如图9所示，本发明化合物1-2(30μM)强烈激活LA795和 A549肺腺癌、MCF-7乳腺癌、PC-3人前列腺癌、CFPAC-1胰腺癌、HCT116人结直肠癌、 A253和HSG人唾液腺癌细胞(图9a、9c)；对于HBE人支气管上皮细胞、HCE人结肠上皮细胞以及HCjE人结膜上皮细胞具有相对较弱的激活作用(图9b、9c)。
实施例9：本发明化合物2的合成
将7.88g商购甘草酸加入到三口瓶中，用150ml甲醇溶解，回流反应6小时，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现停止反应，将甲醇低压旋转蒸干，获得产品，通过硅胶柱进行分离，获得2.50g本发明化合物2，收率31.1％，通过NMR H1检测发现相比原料在化学位移3.6左右多3个氢，质谱M+1峰m/z是802，确认为本发明化合物2。
实施例10：本发明化合物3的合成
将4.56g的18α甘草次酸溶解于100ml甲醇钠的甲醇溶液中，室温反应2小时，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现，原料已经消失，停止反应，将甲醇低压旋转蒸干，获得产品，通过硅胶柱进行分离，获得4.25g本发明化合物3，收率90.4％，通过NMR H1检测发现相比原料在化学位移3.6左右多3个氢，质谱M+1峰是471，确认为本发明化合物3，如下式所示。
实施例11：本发明化合物4的合成
将4.56g的18β甘草次酸溶解于100ml甲醇钠的甲醇中，室温反应4小时，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现，原料已经消失，停止反应，将甲醇低压旋转蒸干，获得产品，通过硅胶柱进行分离，获得3.68g本发明化合物4，收率78.2％，通过 NMR H1检测发现相比原料在化学位移3.6左右多3个氢，质谱M+1峰是471，确认为本发明化合物4，如下式所示。
实施例12：本发明化合物5的合成
将4.56g的18β甘草次酸溶解于100ml乙醇钠的乙醇溶液中，室温反应4小时，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现，原料已经消失，停止反应，将溶剂低压旋转蒸干，获得产品，通过硅胶柱进行分离，获得4.36g产物，收率90％，通过NMR H1 检测发现相比原料在化学位移4.21有一个2个氢的dd峰，在1.2处有一个3个氢的三重峰，质谱M+1峰是484，确认为本发明化合物5，如下式所示。
实施例13：本发明化合物6的合成
将4.56g的18β甘草次酸溶解于100ml异丙醇钠的异丙醇溶液中，室温反应6.5小时，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现，原料已经消失，停止反应，将溶剂低压旋转蒸干，获得产品，通过硅胶柱进行分离，获得3.6g产物，收率72.3％，通过NMR H1 检测发现相比原料在化学位移4.0有一个1个氢的多重峰，在1.2处有2个6个氢的三重峰，质谱M+1峰是498，确认为本发明化合物6，如下式所示。
实施例14：本发明化合物7的合成
将4.56g的18α甘草次酸加入5g的乙酸酐和1g无水醋酸钠，搅拌升温至回流，保温5小时，在搅拌条件下加入15％质量分数的碳酸钠，通过薄层检测发现除原料外，有一个新的产物出现，原料已经消失，停止反应。然后用15％的氯化钠溶液萃取洗涤至中性，分出有机相，之后经过干燥，通过硅胶柱进行分离，获得3.2g产物，收率64.2％，通过 NMR H1检测发现相比原料在化学位移2.0有3个氢的s峰，质谱M+1峰是498，确认为本发明化合物7，如下式所示。
实施例15：测定本发明化合物2-7对TMEM16A/CaCCs的作用影响
按照实施例1中方法，对化合物2-7进行测定发现，在TMEM16A稳定转染的CHO 细胞系上，利用全细胞膜片钳技术，在[Ca2+]i＝100nM条件下，检测化合物对 TMEM16A/CaCCs的调节作用，结果是上述化合物增大TMEM16A/CaCCs的作用是可逆的，且均不影响TMEM16A/CaCCs的翻转电位。
Claims (10)
1.一种结构如通式I所示，其特征在于，其作为TMEM16A激动剂，如通式I所示，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，
其中，R1独立地选自-S-R3或-O-R3；
R2独立地选自-NR5R6或-O-R7；
R3独立地选自氢、氕、氘、氚、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
所述单糖糖基的糖是葡萄糖，甘露糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖，木糖，D-核糖、脱氧核糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、山梨糖醇；
所述二糖糖基的糖是麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、龙胆二糖、海藻二糖、蜜二糖、软骨素二糖、透明质二糖、菊粉二糖；
所述多糖是至少2个单糖连接而成；
R5、R6、R7独立地选自氢、氕、氘、氚、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
-NR5R6是氨基酸的氨基端的一个H被取代后形成基团，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
2.如权利要求1所述化合物、其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中所述
R1是-O-R3；
R2是-O-R7；
R3独立地选自氢、氕、氘、氚、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基、R4取代的单糖糖基、R4取代的二糖糖基、R4取代的多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代；
所述单糖糖基的糖是葡萄糖，甘露糖、半乳糖、果糖、阿拉伯糖，木糖，D-核糖、脱氧核糖、鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、山梨糖醇；
所述二糖糖基的糖是麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、纤维二糖、蔗糖、龙胆二糖、海藻二糖、蜜二糖、软骨素二糖、透明质二糖、菊粉二糖；
所述多糖是至少2个单糖连接而成；
R7独立地选自氢、氕、氘、氚、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代。
3.如权利要求1或2所述化合物、其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中所述R1是-O-R3；R2是-O-R7，R3独立地选自H、氘、-(C＝O)R4，单糖糖基、二糖糖基、多糖糖基；
R4独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基或杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地可以被0、1或多个独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基烷基，羧基芳基、氨基、酰胺基、氨酰基的基团取代。
4.如权利要求1-3任一项所述化合物，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中化合物选自如下化合物：
5.如权利要求1-3任一项所述化合物，其可变异构体或其互变异构体，其药学上可接受的盐、前药和酯，其中化合物选自如下化合物：
6.一种制备通式I的化合物的方法：其包括使式II的化合物在适合的条件下反应，形成酰胺键或酯键，其中R1如权利要求1中所定义，
7.一种制备通式I的化合物的方法：其包括使式III的化合物在适合的条件下反应，形成酰胺键、酯键或-O-，其中R2如权利要求1中所定义
8.一种药物组合物，包含权利要求1-5所述化合物、其可变异构体或其互变异构体、其药学上可接受的盐、前药或酯，以及可药用赋形剂或载体。
9.如权利要求1-5述化合物、其可变异构体或其互变异构体、其药学上可接受的盐、前药或酯和权利要求8所述药物组合物在制备通过激动TMEM16A治疗疾病的药物中应用。
10.如权利要求9所述应用，其中所述疾病为囊性纤维化、唾液腺功能障、干眼症、口腔干燥症、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肠动力减退症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、肺部感染。
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