DD229410A5

DD229410A5 - Verfahren zur herstellung von kristallinem cephalexinhydrochloridmonohydrat

Info

Publication number: DD229410A5
Application number: DD84269940A
Authority: DD
Inventors: Gary L Engel; Joseph M Indelicato; Harry A Rose; Lawrence J Mcshane; Kuo S Yang
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1985-11-06
Also published as: IT8423746A0; BE901142A; ZW19084A1; DK561284A; JO1347B1; ES538019A0; US4600773A; AT390616B; SE8405954D0; PL250593A1; CS248725B2; MY102966A; NO844711L; IT8423746A1; NL8403588A; BG40966A3; DK561284D0; HUT35685A; MX159670A; JPH0548234B2

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, das darin besteht, dass man ein kristallines Hydrochlorid-C1-C4-alkanolsolvat hydratisiert, indem man ein solches Solvat vorzugsweise einer Atmosphaere mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50% aussetzt. Vorzugsweise wird hiernach kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat ausgehend von kristallinem Cephalexinhydrochloridethanolsolvat hergestellt. Das so gebildete kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat verfuegt ueberraschenderweise ueber eine hohe Loeslichkeit, so dass sich unmittelbar nach seiner Verabreichung in Form herkoemmlicher pharmazeutischer Formulierungen hohe Blutspiegel an Cephalexin ergeben.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinderivate, insbesondere auf ein neues kristallines Hydrochloridsalz von Cephalexinmonohydrat, und auf dessen Herstellung aus bestimmten neuen kristallinen Alkanolsolvaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Während der vergangenen zehn Jahre bestand großes Interesse an der Entwicklung von Spendersystemen zur gesteuerten Wirkstofffreigabe, die auf dem Konzept einer elementaren osmotischen Pumpe beruhen, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf Theeuwes, F., „Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sei., Band 64,1975, Seiten 1987 bis 1991 und US-PS 3845770, US-PS 3977404, US-PS 4008719, US-PS 4014334, US-PS 4016880, US-PS 4034758, US-PS 4036227, US-PS 4036228, US-PS 4096238, US-PS 3916899, US-PS 4111 203, US-PS 4116241, US-PS 4160020, US-PS 4200098 und US-PS 4210139.

Zur Wirkung in einem solchen Spendersystem muß der Wirkstoff in Wasser und/oder Körperflüssigkeiten so stark löslich sein, daß hierdurch die Entwicklung eines ausreichenden osmotischen Druckunterschieds ermöglicht wird, damit das Pharmazeutikum von der Vorrichtung freigegeben wird. Der Wirkstoff muß auch genügend stabil sein, damit er seine pharmakologische Stärke während der gesamten Zeitdauer der Wirkstoffabgabe beibehält.

Cephalexinmonohydrat, nämlich 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremonohydrat, siehe US-PS 3655656, hat sich zwar bei Menschen zur Behandlung von Bakterieninfektionen als äußerst wertvoll erwiesen, weist jedoch ein solches pharmakokinetisches Profil auf, daß es am wirksamsten ist, wenn man es unter Anwendung einer Mehrfachdosierungsvorschrift verabreicht. Diese Verbindung sollte daher ein idealer Kandidat zur Einverleibung in ein osmotisch gesteuertes Abgabesystem der oben beschriebenen Art sein, so daß sich die Dosierungshäufigkeit verringern lassen sollte.

Cephalexinmonohydrat ist für eine Formulierung zu herkömmlichen Dosierungsformen, wie Kapseln und Tabletten, zwar ideal geeignet, eignet sich als solches jedoch leider nicht als Wirkstoff in Dosierungsformen, die von der Technologie einer osmotischen Pumpe Gebrauch machen, was hauptsächlich auf seiner verhältnismäßig niedrigen Wasserlöslichkeit und dem sich dadurch ergebenden niedrigen osmotischen Druckseiner Lösung beruht.

Versuche zur Lösung dieses Problems durch Bildung des kristallinen Natriumsalzes des Monohydrats sind trotz einer ausreichenden Löslichkeit (552 mg pro ml in Wasser) dieses Materials fehlgeschlagen, da es in Lösung rasch abgebaut wird und bei Umgebungstemperatur nur weniger als 2 Stunden stabil ist.

Ferner sind auch Versuche zur Herstellung von Hydrochloridsalzen von Cephalexinmonohydrat in kristalliner Form unter Anwendung herkömmlicher Verfahren insgesamt fehlgeschlagen. In diesem Zusammenhang ist zu bedenken, daß amorphe Cephalosporinderivate allgemein instabil sind und daß lediglich die kristallinen Formen von Cephalexin über eine für pharmazeutische Formulierungen ausreichend hohe Stabilität verfügen.

Ziel der Erfindung

Aus Obigem ergibt sich, daß Cephalexin und auch Cephalexinmonohydrat zwar ein besonders wertvoller Wirkstoff zur Behandlung von Bakterieninfektionen sind, sich infolge ihrer zu geringen Wasserlöslichkeit und des damit verbundenen zu niedrigen osmotischen Drucks entsprechender Lösungen jedoch nur begrenzt anwenden lassen, so daß sie beispielsweise nicht in Dosierungsformen, die dem Prinzip einer osmotischen Pumpe gehorchen, eingesetzt werden können. Ziel der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Cephalexinderivats, das diese Nachteile der bekannten Formen von Cephalexin nicht kennt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das obige Ziel wird erfindungsgemäß nun durch ein neues kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat erreicht.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich von kristallinem Cephalexinhydrcchloridmonohydrat, war nur der im folgenden beschriebenen zufälligen Beobachtung und der Entwicklung einer neuen Synthese zuzuschreiben, bei der von einer unüblichen Gittertransformation Gebrauch gemacht wird.

Das neue kristalline Salz ist in Wasser ungewöhnlich löslich und bildet in destilliertem Wässer von 37^CC eine gesättigte wäßrige Lösung, die 766mg dieses Salzes pro ml enthält. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 0,5. Diese Lösung verfügt über einen osmotischen Druck von etwa 140bar (143 Atmosphären). Dies steht im Gegensatz zu Cephalexinmonohydrat, welches über eine Löslichkeit von nur 12,6mg pro ml destilliertem Wasser verfügt, wobei diese Lösung einen pH-Wert von 3,2 hat und über einen osmotischen Druck von lediglich 1,47 bar (1,5 Atmosphären) verfügt.

Die hohe Löslichkeit des Hydrochloridmonohydrats sorgt ferner dafür, daß sich unmittelbar nach der Verabreichung in Form herkömmlicher pharmazeutischer Formulierungen, wie Tabletten und Kapseln, hohe Blutspiegel an Cephalexin ergeben.

Das neue erfindungsgemäße kristalline Salz zeigt bei Messung mit einer 114,6mm Debye-Scherrer-Kamera in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418nm in Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände, d (nm) Relative Intensität

IA

140,3 1,00

70.8 0,33

54.2 0,33

46.3 0,73 44,1 0,27 43,1 0,13

41.7 0,47

39.9 0,13

37.8 0,40

37.0 0,27 35,5 0,53

33.8 0,20

32.1 0,07

31.2 0,07

30.3 0,07 28,5 0,13 27,3 0,03 26,5 0,03

25.9 0,03

25.3 0,13

23.7 0,20 22,9 0,13

21.8 0,03

21.4 0,03 19,96 0,13 19,59 0,07

Wie bereits oben erwähnt, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich aus den entsprechenden kristallinen C₁-C₄-Alkanolhydrochloridsolvaten das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhalten läßt.

Nach erfolgter Herstellung des neuen kristallinen Ethanolsolvats von Cephalexinhydrochlorid zeigte sich überraschenderweise, daß dieses neue Cephalexinderivat instabil war. Es wurde jedoch dann gefunden, daß es unter bestimmten Bedingungen an relativer Feuchtigkeit zu einer äußerst unüblichen Umwandlung kommt. Unter solchen Bedingungen werden die Ethanolmoleküle im Kristallgitter daher durch Wassermoleküle ersetzt, wodurch das erfindungsgemäße Monohydrat gebildet wird. Interessanterweise sind die in Pulverform gemessenen Röntgenbeugungsspektren dieser beiden Solvate zwar ähnlich, jedoch nicht identisch, so daß es nach erfolgtem Austausch zu einer molekularen Umlagerung des Gitterwerks gekommen

Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß der gleiche Austausch in einem größeren oder kleineren Ausmaß bei allen kristallinen C_rC₄-Alkanolsolvaten auftritt.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, das darin besteht, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C₁-C₄-alkanolsolvat hydratisiert.

Diese Hydratation wird vorzugsweise bewerkstelligt, indem man das Solvat einer Atmosphäre, normalerweise Luft, aussetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50% hat. Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50⁰C ergeben zufriedenstellende Umwandlungsgeschwindigkeiten. Je höher die Temperatur ist, um so niedriger soll im allgemeinen die relative Feuchtigkeit

Eine Hydratation des Alkanolsolvats ist am leichtesten bei den Methanol- und Ethanolsolvaten. Eine Hydratation der Propanol- und Butanolsolvate ist in der Tat schwieriger zu Ende zu führen.

Die erfindungsgemäßen kristallinen Alkanolsolvate können hergestellt werden, indem man einen Überschuß an Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoffsäure zu einer alkanolischen Suspension von Cephalexinmonohydrat gibt. Zur Herstellung der C-|-C₂-Alkanolsolvate verwendet man vorzugsweise wasserfreien Chlorwasserstoff, nämlich gasförmigen Chlorwasserstoff, während der Bildung des Alkanolsolvats. Die Ca-C-Alkanolsolvate werden dagegen vorzugsweise unter Einsatz wäßriger Chlorwasserstoffsäure gebildet.

Das Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat kristallisiert typischerweise aus der Lösung aus. Die Kristallisation kann durch Kühlung vorzugsweise auf Kristallisationstemperaturen von 15 bis 25°C, und insbesondere auf Kristallisationstemperaturen von 20 bis 22°C, oder durch Zusatz eines Antilösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, beispielsweise Hexan, unterstützt werden. Durch eine Animpfung mit Kristallen des Hydrochloridmonohydrats oder Alkanolats läßt sich der Kristallisationsprozeß ebenfalls unterstützen.

Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind neue Körper und gehören ebenfalls zur Erfindung.

Die als erfindungsgemäße Zwischenprodukte dienenden kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind unter wasserfreien Bedingungen zwar verhältnismäßig stabil, werden unter dem Einfluß einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von über etwa 10% jedoch instabil und in das polymorphe erfindungsgemäße Monohydrat umgewandelt. Die Umwandlungsgeschwindigkeit ist abhängig von der Teilchengröße des Solvats, der relativen Feuchtigkeit, welcher es ausgesetzt ist, und der Umgebungstemperatur. Wird das Solvatzwischenprodukt einer Atmosphäre hoher relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, dann bildet das Material die erfindungsgemäße kristalline Monohyratstruktur nicht, sondern wird statt dessen eine amorphe Masse.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ethanolhydrochloridsolvat Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 20 bis etwa 45% und einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50⁰C ausgesetzt. Unter solchen Bedingungen ist die Umwandlung zur Form des erfindungsgemäßen kristallinen Hydrochloridmonohydrats praktisch nach etwa 1 bis etwa 15 Tagen beendet.

Die Form des erfindungsgemäßen kristallinen Cephalexinhydrochloridmonohydrats eignet sich als oral wirksames antibakterielles Mittel und bietet sich besonders dazu an, hieraus Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder herkömmliche Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, zu formulieren. Die Verbindung kann daher mit herkömmlichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Stärke und dergleichen vermischt und eingekapselt werden, oder man kann die Formulierung gewünschtenfalls auch zu Tabletten verpressen. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Art ist eine für eine Humanchemotherapie geeignete Tablette, die eine praktisch sofortige Freisetzung des Wirkstoffs in das biologische System ermöglicht.

Solche pharmazeutische Formulierungen enthalten etwa 10 bis etwa 98Gew.-% Wirkstoff, nämlich beispielsweise etwa 200 bis etwa 1200mg Wirkstoff, und werden einem Menschen in einer Menge von einer oder mehr Dosen pro Tag verabreicht, um hierdurch Bakterieninfektionen zu bekämpfen oder zu verhindern. Die Verbindung kann zusätzlich mit aus polymerisierbaren Materialien, wie Methacrylatestem, Glykolen, Hydroxysäuren, wie Milchsäure, und dergleichen hergestellten Polymeren vermischt und zu Tabletten und dergleichen geformt werden.

Die kristalline Form des Cephalexinhydrochloridmonohydrats kann zwar unter Anwendung herkömmlicher Einkapselungsund Tablettierungstechniken zu oralen Verabreichungsformen formuliert sein, eignet sich jedoch insbesondere zur Formulierung von Dosierungsformen zur gesteuerten Wirkstoffabgabe, und zwar vor allem von Formulierungen, bei denen von der Technologie der Osmose für eine mengenmäßig gesteuerte Wirkstoffabgabe Gebrauch gemacht wird. Eine für eine Abgabe durch eine osmotische Pumpe geeignete Verbindung muß in Wasser oder einer ähnlichen Flüssigkeit so stark löslich sein, daß sie während einer ausreichend langen Zeitdauer solubilisiert wird, damit sich eine kontinuierliche Wirkstoffversorgung während einer gewünschten Zeitdauer in pharmakologisch wirksamen Mengen ergibt, wobei diese Verbindung in Lösung so stabil sein muß, daß sie während der gesamten Dauer der Verabreichung therapeutisch wirksam bleibt. Die erfindungsgemäße Verbindung erfüllt die hierzu erforderlichen Bedingungen an Solubilität, osmotischem Druck und Stabilität in einmaliger Weise.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die in der osmotisch betriebenen Spendervorrichtung vorhanden ist, ist nicht kritisch. Gewöhnlich handelt es sich hierbei jedoch um die Menge, die gleich oder größer ist als die Wirkstoffmenge, die zum osmotischen Betrieb der Vorrichtung während der gewünschten Zeitdauer der Wirkstoffabgabe erforderlich ist, damit sich der gewünschte therapeutische Wirkstoffspiegel während der gewünschten Zeitdauer ergibt.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Cephalexinhydrochloridmonohydrats kann ferner ohne weiteres in einem pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad hergestellt werden, bei der der Gehalt an verunreinigendem C₁-C₂-AIkBnOl auf unter 2 Gew.-%, normalerweise auf unter 1 Gew.-%, erniedrigt sein kann. Das neue erfindungsgemäße polymorphe Monohydrat weist daher normalerweise einen pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad von über 98% auf und hat vorzugsweise und typischerweise einen Reinheitsgrad von mehr als 99Gew.-%.

Zur Erfindung gehört auch eine pharmazeutische Formulierung aus dem kristallinen Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Wirkstoff in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen hierfür. Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die antibakteriell wirksam ist, macht etwa 1 bis etwa 30mg pro kg Körpergewicht des Tiers aus. Cephaiexinhydrochloridmonohydrat entwickelt zwar ein Aktivitätsprofil, das dem Aktivitätsprofil von Cephalexinmonohydrat sehr ähnlich ist, doch dürfte das Cephalexinhydrochloridmonohydrat höhere Blutspiegel und eine rascher einsetzende Wirkung ergeben als das derzeit handelsübliche Cephalexinmonohydrat, da es über eine ungewöhnlich größere Solubilität verfügt. Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich daher insbesondere zur Herstellung von Tabletten, die den Wirkstoff sofort freisetzen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Cephalexinhydrochioridethanolsolvat

Man suspendiert Cephalexinmonohydrat (100g) in 300ml absolutem Ethanol. Die Suspension wird bei 25°C gerührt, während man in die Suspension so lange Chlorwasserstoff einleitet, bis alle Teilchen in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 25⁰C gerührt, worauf man es auf O⁰C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, worauf man es zuerst mit 200ml eines 1:1-Gemisches (Vol./Vol.) aus Ethanol und Ethylacetat und dann mit 200 ml Ethylacetat wäscht. Das Produkt wird als Cephalexinhydrochloridethanolsolvat identifiziert. Die Ausbeute beträgt 53g. Das NMR-Spektrum (D₂O) ergibt folgende δ-Werte: 1,2 (t, 3H), 2,02 (s, 1 H), 3,23 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 5,0 (d, 1 H), 5,3 (s, 1 H), 5,61 (d, 1 H) und 7,59 (s, 5H). .

Das Produkt zeigt bei Messung mit einem -Diffraktometer in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,405 nm in Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstand, d(nm) Relative Intensitäten,

I/Jj

144,8 1,00

100,4 0,005

91.6 0,01 85,8 0,02

73.4 0,095 61,0 0,055

57.5 0,05 54,8 0,175 50,8 0,01 46,2 0,035 43,2 0,035 40,2 0,025

39.7 0,025

37.8 0,01

37.2 0,035 36,8 0,06

34.3 0,01

33.6 0,06 31,6 0,035

30.4 0,035 27,4 0,01

25.4 0,01 25,2 0,025

24.5 0,01 24,2 0,015

Beispiel 2

Cephalexinhydrochloridmonohydrat Eine Suspension von 45kg Cephalexinmonohydrat in 168 Liter absolutem Ethanol wird unter Rührung anteilweise während 30 Minuten mit 5,7 kg Chlorwasserstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, worauf man es auf 10⁰C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann zuerst mit 24 Liter eines 1:1-Gemisches (Vol/Vol) aus Ethanol und Hexan und schließlich mit 22 Liter Hexan gewaschen. Beim Filterkuchen handelt es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um Cephalexinhydrochloridethanolsolvat (das NMR-Spektrum stimmt mit dem in Beispiel 1 angegebenen Spektrum überein).

Dieses Ethanolsolvat weist folgende Elementaranalyse für C₁₆H₁₇N₃O₄S · HCI · CH₃CH₂OH auf:

Berechnet: C 50,29 H 5,63 N 9,77 S 7,46 Cl 8,25

Gefunden: C 50,03 H 5,45 N 9,84 S 7,35 Cl 8,37

Der obige Filterkuchen aus dem Ethanolsolvat wird zwei Wochen einer Luftatmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35% bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30⁰C ausgesetzt, wodurch man 31,76kg Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhält.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigt folgende δ-Werte: 2,06 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 5,0 (d, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 5,68 (d, 1 H) und 7,61 (s,

Das IR-Spektrum (KBr) zeigt folgende Maxima in cm"¹: 3290,3120,1760,1710,1680,1560 und 1490.

Eine Wasseranalyse nach Karl Fisher ergibt einen Wassergehalt von 4,48% (n = 4), was mit der Anwesenheit von etwa 1 Mol Wasser übereinstimmt. Der Restgehalt an Ethanol beträgt einer Bestimmung zufolge 0,68%.

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat weist folgende Elementaranalyse für C₁₆H₁₇N₃O₄S HCI H₂O auf:

Berechnet: C 47,82 H 5,02 N 10,46 S 7,98 Cl 8,82

Gefunden: C 48,03 H 4,82 N 10,27 S 7,87 Cl 8,90

Eine Differentialthermoanalyse zeigt, daß die Verbindung eine große breite Endotherme bei 109⁰C hat, was einen Verlust an flüchtigen Materialien anzeigen dürfte, und eine scharfe Exotherme bei 202⁰C aufweist, was eine Zersetzung der Verbindung anzeigen dürfte. Eine thermogravimetrische Analyse zeigt einen bei 63°C beginnenden Gewichtsverlust, der bei 135°C einem Gewichtsverlust von 5,7% entspricht. Bei 150°C beginnt ein weiterer Gewichtsverlust, der bis zur Zersetzung fortläuft. Die Verbindung verfügt in Pulverform über ein Röntgenbeugungsspektrum, das dem oben für Cephalexinhydrochloridmonohydrat angegebenen Röntgenbeugungsspektrum entspricht.

Beispiel 3

Der Einfluß von Feuchtigkeit auf die Geschwindigkeit der Veränderung von Cephalexinhydrochloridethanolsolvat zu Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird durch Röntgenbeugung von Proben des Ethanolsolvats nach Aufbewahrung bei 25°C in Kammern mit unterschiedlichen relativen Feuchtigkeiten untersucht. Die Veränderung des Ethanolsolvats zum Monohydrat wird verfolgt, indem man das Verschwinden eines Röntgenmaximums beobachtet, das einen d-Wert von etwa 73,4nm hat. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der Tabelle I hervor.

Tabelle I

Verschwinden des Röntgenmaximums bei 73,4nm im Verlauf der Zeit bei verschiedenen Feuchtigkeiten bei 25⁰C

Zeit Relative Feuchtigkeit (%)

(Stunden) O 20 32 44

0	19 Einheiten	19 Einheiten	19 Einheiten	19 Einheiten
24	18 Einheiten	10 Einheiten	7 Einheiten	2Einheiten
48	17 Einheiten	8 Einheiten	5 Einheiten	1 Einheit
72	—	6 Einheiten	4 Einheiten	—
144	—	4 Einheiten	2 Einheiten	0 Einheiten
260		2 Einheiten	1 Einheit	—
888		1 Einheit	0 Einheiten

Die Angabe „—" bedeutet, daß keine Ablesung vorgenommen worden ist.

Eine auf 70% relativer Feuchtigkeit gehaltene Probe des Ethanolsolvats ist innerhalb von 24 Stunden vollständig aufgelöst.

Beispiel 4

Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Eine Probe von Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, wobei sich ergibt, daß sie 84,6% Cephalexin enthält (dies entspricht einer Reinheit von etwa 99,2% für das Cephalexinhydrochloridmonohydrat, wobei der Rest praktisch insgesamt Ethanol ist). Proben dieses Materials werden bei verschiedenen Temperaturen während einer längeren Zeitdauer aufbewahrt. Die Proben werden periodisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und durch Titration nach Karl Fischer (KF) untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der folgenden Tabelle Il hervor.

Tabelle Il

Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Haufenware

Zeitpunkt d.	5⁰C*	KF	Gesamt	25 ⁰C	KF	Gesamt	40⁰C	KF	Gesamt	50 °C	KF	Gesamt
Untersuchung	HPLC⁺	5,58	89,59	HPLC⁺	5,58	89,59	HPLC⁺	5,58	89,59	HPLC⁺	5,58	89,59
Beginn	84,01	6,28	87,70	84,01	5,66	89,67	84,01	5,47	89,93	84,01	5,50	90,56
1,5 Monate	81,42	5,25	85,59	84,01	4,81	89,23	84,46	4,70	88,44	85,06	4,63	89,04
3 Monate	80,34	5,60	87,40	84,42	4,23	90,75	83,74	4,14	90,59	84,41	4,38	90,72
6 Monate	78,86	6,20	87,15	86,52	5,28	84,38	86,45	5,11	88,93	86,34	5,19	88,35
9 Monate	80,95	9,07	86,84	84,10	6,97	90,30	83,82	4,81	89,47	83,16	4,71	88,54
12 Monate	77,77		83,33		84,66		83,83

* Diese Probe wird in einen feuchtigkeitsdurchlässigen Kunststoffbehälter gegeben und in einem Kühlschrank aufbewahrt, dessen Atmosphäre ziemlich feucht ist. Die hierdurch bedingte ständige Einwirkung hoher Feuchtigkeit dürfte zur beobachteten Zersetzung und Zunahme des Wassergehalts beitragen.

+ Die angegebenen Daten beziehen sich auf wasserfreies Cephalexin.

Beispiel 5 ~~

Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat

Wasserfreies Methanol (100ml) wird auf 5°C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff (8g) behandelt. Sodann wird Cephalexinmonohydrat (35,2g) bei Raumtemperatur zugesetzt. Es kommt zu einer Auflösung des Cephalexinmonohydrats unter anschließender (innerhalb von 15 Minuten) Bildung einer dicken Aufschlämmung der Titelverbindung. Die Ausbeute beträgt 18,0 g.

Dieses Material zeigt in Gegenwart der Mutterlauge bei Messung mit einer 114,6mm Debye-Scherrer-Kamera in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418nm in einem geschlossenen Glaskapillarrohr folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände, d(nm)	Relative Intensitäten
	l/l.
139,7	1,00
71,0	0,49
65,0	0,01
60,8	0,01
56,5	0,15
54,0	0,40
46,9	0,43
45,1	0,03
43,8	0,03
42,3	0,50
40,4	0,03
37,8	0,66
36,1	0,44
34,8	0,29
34,1	0,18
32,7	0,04
30,7	0,12
29,3	0,06
28,6	0,18
27,4	0,03
26,1	0,06
25,6	0,13
24,2	0,10 b
23,1	0,13
22,2	0,06
21,5	0,04
20,5	0,07
19,92	0,01
19,46	0,03
18,85	0,06 b
17,90	0,01
17,48	0,03
17,08	0,01
Abstände, d(nm)	Relative Intensitäten

Beispiel 6

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man löst Chlorwasserstoffgas (7,0g) in Methanol (100 ml) bei Raumtemperatur. Das Methanol ist wasserfrei (eine Analyse nach Karl Fischer zeigt einen Wassergehalt von weniger als 0,12Gew.-%). Das Reaktionsgemisch wird dann mit Cephalexinmonohydrat (35,2g) in fester Form versetzt. Es kommt zu einer Auflösung. Etwa 15 Minuten nach Animpfung mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat kommt es zur Auskristallisation von Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat. Die Kristallisationswärme verursacht einen Temperaturanstieg von 22°C auf 3O⁰C. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und dann mit kaltem Methanol gewaschen. Durch NMR-Analyse ergibt sich die anfängliche Bildung des Methanolsolvats.

Das so hergestellte Methanolsolvat wird drei Tage einer Luftatmosphäre ausgesetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 35% hat und eine Temperatur von 28°C aufweist, wodurch man 18,1 g kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhält, dessen NMR- und IR-Spektren identisch sind mit dem Produkt von Beispiel 2.

Beispiel 7

Cephalexinhydrochloridisopropanolat

Cephalexindimethylformamiddisolvat (300g) wird in Isopropanol (2,215 Liter) aufgeschlämmt und auf 13°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen 13°C und 17^CC tropfenweise rasch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (190ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe ist eine gelbe Lösung gebildet. Die Lösung wird auf 20⁰C erwärmt und langsam gerührt. Cephalexinhydrochloridisopropanolsolvat kristallisiert in Form einer dicken Aufschlämmung aus, die man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt, mit Hexan behandelt, mit 200ml Isopropanol versetzt und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt, abkühlt und anschließend filtriert. Das Produkt wird dann mit einem 1:1-Volumengemisch aus Isopropanol und Hexan (zweimal 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute beträgt 254,1 g.

Dieses Material zeigt bei Messung mit einer Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418nm folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände, d (nm) Relative Intensitäten

l/l;

146,1 1,00

74.4 0,17

61.5 0,06 57,0 0,27 b

46.8 0,30

44,0 0,12

42.9 0,12 41,0 0,09 39,7 0,06 38,3 0,33

36,9 0,12

35,3 0,09

34.3 0,18

32.5 0,06

30.4 0,09

29.6 0,02 28,0 0,08 26,9 0,03

25.6 0,09

25.0 0,02

24,3 0,02

23.5 0,02

22.7 0,08

22.1 0,03 21,3 0,02

20,5 0,03

Beispiel 8

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man gibt das Isopropanolatprodukt (35g) von Beispiel 7 in den unter der Bezeichnung Lab-Line vertriebenen Fließbetttrockner und läßt das Material bei Temperaturen zwischen 24 und 27⁰C feucht werden. Nach 18,5 Stunden zeigen NMR-Untersuchungen des Endprodukts, daß etwa 54% des als Ausgangsmaterial eingesetzten Isopropanolats zum kristallinen Hydrochloridmonohydrat umgewandelt worden sind.

Beispiel 9

Cephalexinhydrochlorid-n-propanolsolvat Man schlämmt Cephalexinmonohydrat (35,2g) in wasserfreiem n-Propanol (150 ml) auf, das auf etwa 10°C gekühlt ist, und behandelt die Aufschlämmung mit gasförmigem Chlorwasserstoff (6,1 g). Die so gebildete Lösung wird mit dem Isopropanolatsolvat von Beispiel 7 angeimpft. Man gibt weiteres n-Propanol (50 ml) zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, worauf das gewünschte n-Propanolsolvat als Aufschlämmung auskristallisiert. Nach zweistündiger Kühlung der Aufschlämmung wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 39,1 g isoliert. Ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei diesem Material um das n-Propanolatsolvat handelt. Das Röntgenbeugungsspektrum dieses Materials, das wie für das Methanolat ermittelt wird, nämlich für das n-Propanolat, zeigt folgende Daten: Abstände, d (nm) Relative Intensitäten

149,2 1,00

75,8 0,41

62,7 0,06

59.6 0,13

55.7 0,34

46.5 0,59

43.8 0,41 42,3 0,44

40.6 0,41 37,8 0,59

36,6 0,06

35.0 0,13 34,6 0,22

34.1 0,16 32,3 0,06

30,8 0,11

29,6 0,03

28,1 0,03

27.6 0,05

26.7 0,02

26,0 0,06

25,3 0,06

24,7 0,03

23.7 0,03 23,3 0,03

22,5 0,02

21.8 0,11

20.3 0,02 19,86 0,03

19.04 0,05

18,82 0,03

18,20 0,02

17,77 0,02

17,35 0,02

Beispiel 10

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man läßt das Produkt von Beispiel 9 an der Luft bei 30 bis 35⁰C unter einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35% trocknen. Nach 15 Tagen zeigen NMR-Untersuchungen, daß etwa 73% des n-Propanolatsolvats zum im Titel genannten Monohydrat überführt worden sind.

Beispiel 11

Tabletten für eine sofortige Produktfreigabe Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat	617,7 mg
von Beispiel 2 (850μg Cephalexin	12,6 mg
pro mg)
Povidon	26,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	12,6 mg
(quervernetzt)	6,3 mg
Stearinsäure
Magnesiumstearat

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird mit Povidon in Dichlormethan granuliert. Nach Trocknung und Sichtung vermischt man die Granulate gleichförmig mit den restlichen Bestandteilen und verpreßt das Ganze.

Beispiel 12

Tablettenformulierung

Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Beispiel 2 617,7 mg

Povidon 12,6 mg

Emcosoy^R

(Hilfsstoffauf Basis entfetteter

Sojabohnen, Edward Mendell Co., Inc.,

V. St. A.) 26,0 mg

Stearinsäure 12,6 mg

Magnesiumstearat 6,3 mg

Die obigen Bestandteile werden wie im Beispiel 11 beschrieben miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 13

Bestandteil Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

(von Beispiel 2) 617,7 mg

Povidon 12,6 mg

Stärke 26,0 mg

Stearinsäure 12,6 mg

Magnesiumstearat 6,3 mg

Die Bestandteile werden nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren vermischt. Die erhaltenen Tabletten werden mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, und sie eignen sich dann als antibakterielle pharmazeutische Form für eine sofortige Wi rkstoffa bg a be.

Beispiel 14

Kapselformulierung

Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat 450 mg

Povidon 10 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Die Bestandteile werden gleichförmig miteinander vermischt und in eine längliche Gelatinekapsel abgefüllt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C-i-C^alkanolsolvat hydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C₁-C₂-alkanolsolvat hydratisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man kristallines Cephalexinhydrochloridethanolsolvat hydratisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratation durchführt, indem man das Solvat einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50% aussetzt.