CH642850A5 - Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. - Google Patents

Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. Download PDF

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CH642850A5
CH642850A5 CH909979A CH909979A CH642850A5 CH 642850 A5 CH642850 A5 CH 642850A5 CH 909979 A CH909979 A CH 909979A CH 909979 A CH909979 A CH 909979A CH 642850 A5 CH642850 A5 CH 642850A5
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gram
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Description

La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche ad attività antibatterica nei confronti di germi sia gram-positivi sia gram-negativi, costituite da un antibiotico associato a un ß-chetoacido eterociclico azotato di formula (I)
.COOH
alcossili CrC4, atomi di alogeno, gruppi diossimetilenici o anelli eterociclici saturi; R è idrogeno o un alchile Cj-C4.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, B assume significati tali da fornire, assieme all'anello condensato 5 con esso, gli scheletrì della chinolina, della cinnolina, della naftiridina, della pirido[2,3-d]pirimidina; mentre R assume il significato di etile.
In particolare, i composti di formula (I) impiegati nelle composizioni della presente invenzione sono l'acido nali-ìo dixico (la), l'acido oxolinico (Ib), la cinoxacina (le), l'acido piromìdico (Id), l'acido pipemidico (le):
(I) 60
i
R
nella quale A rappresenta un gruppo CH oppure un atomo di azoto ;B rappresenta un anello benzenico, azinico o di-azinico, eventualmente recante sostituenti come alchili C]-C4,
COOH
(la)
COOH
ab)
COOH
(le)
COOH
ad)
.COOH
ae)
65
L'antibiotico usato come componente delle presenti composizioni può essere in linea di principio qualsiasi antibiotico; secondo un aspetto preferito dell'invenzione si pos
3
642850
sono impiegare antibiotici appartenenti al gruppo delle tetracicline, della kanamicina, della oleandomicina e, in particolare, delle cefalosporine.
Si è trovato che le composizioni della presente invenzione sono dotate di uno spiccato sinergismo, nei confronti di germi sia gram-positivi sia gram-negativi, e di una efficacia particolarmente rilevante contro ceppi antibiotico-resistenti.
È noto che la resistenza dei germi agli antibiotici ha assunto proporzioni sempre maggiori, e che un crescente sforzo è stato dedicato, negli anni recenti, alla ricerca di agenti antibatterici particolarmente efficaci sotto questo punto di vista. Le composizioni sinergiche secondo l'invenzione realizzano pertanto un progresso terapeutico di primo ordine, poiché, come si è detto, consentono non soltanto di ottenere una inibizione batterica nettamente superiore a quella prevedibile in base a una semplice additività dell'effetto dei due componenti, ma soprattutto permettono di inibire i ceppi batterici antibiotico-resistenti.
L'invenzione riguarda pertanto anche l'uso delle predette composizioni farmaceutiche per la terapia di infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. Per «uso» nel senso dell'invenzione sono da intendersi tutte le operazioni inerenti alla preparazione dei componenti delle associazioni, alla loro purificazione, alla loro formulazione in forme farmaceutiche atte alla somministrazione, e/oppure al loro confezionamento in recipienti adatti alla somministrazione stessa.
È probabile che la particolare efficacia delle composizioni secondo l'invenzione contro i ceppi antibiotico-resistenti sia da attribuirsi a una inibizione del trasferimento di fattori genetici di resistenza a opera dei ß-cheto-acidi di formula generale (I); tuttavia, l'invenzione non deve considerarsi legata a questa o ad altra interpretazione dei dati sperimentali.
Gli esempi che seguono illustrano le proprietà di composizioni secondo l'invenzione, senza peraltro limitare la portata dell'invenzione stessa. Di tali composizioni si è studiata in primo luogo la stabilità, come appare dei seguenti esempi 1 e 2.
Esempio 1
Stabilità di miscela di pivcefalexina e acido nalidixico
A) Si prepara una soluzione etanolica di cloridrato di pivcefalexina (estere pivoloilossimetilico di cefalexina), di concentrazione 10 [ig/ml. Lo spettro UV della soluzione presenta — in accordo con i dati della letteratura — un massimo di assorbimento a 254 nm e un minimo centrato a 240 nm.
B) Si prepara inoltre una soluzione di acido nalidixico
0
COOH
in etanolo, in una concentrazione di 5 [ig/ml. All'UV la soluzione presenta i due caratteristici massimi di assorbimento centrati rispettivamente a 330 nm e a 257 nm.
C) Si prepara una soluzione contenente 10 [ig/ml di pivcefalexina e 5 [ig/mi di acido nalidixico in etanolo. Si procede quindi a scansione differenziale, nell'UV, tra la soluzione A) e la soluzione C); e, rispettivamente, tra la soluzione B) e la soluzione C). Non si osserva alcuna variazione dello spettro nè immediatamente dopo che la soluzione C) è stata preparata, nè a successivi intervalli di un'ora per quattro ore consecutive, a dimostrazione dell'assenza di interazioni e della perfetta stabilità della miscela.
■ Identici risultati si ottengono variando i rapporti tra pivcefalexina e acido nalidixico da2:lal:lea5:l.
Esempio 2
Stabilità di miscele di pivcefalexina e acido oxolinico
Si procede come nell'esempio 1, sostituendo però all'aci-15 do nalidixico l'acido oxolinico
20 CH
C00H
Anche in questo caso i risultati della scansione spettrale differenziale tra una soluzione contenente 10 [ig/ml di pivcefalexina, oppure 5 [ig/ml di acido oxolinico, e una 30 soluzione contenente 10 [ig/ml di pivcefalexina + [ig/ml di acido oxolinico, dimostrando la perfetta stabilità della miscela.
Gli stessi risultati si ottengono dall'esame di miscele analoghe, per esempio di pivcefalexina con acido pipemidi-35 co e con acido piromidico; di Cefadroxil e di cefatrexina con gli acidi pipemidico, oxolinico e nalidixico o con oxacina.
Le superiori caratteristiche antibatteriche delle composizioni secondo l'invenzione sono state poste in evidenza 4o dalle concentrazioni minime inibenti di antibiotici; di composti di formula generale (I); e di associazioni antibiotico + composto d'i formula (I) in rapporto 1:1.
Materiali e metodi 45 La M.I.C. (concentrazione minima inibente), cioè la più bassa concentrazione di sostanza capace di inibire la crescita batterica, è stata determinata per 62 ceppi di germi patogeni (sia Gram-positivi sia Gram-negativi), così suddivisi: 16 ceppi di Staphylococcus aureus, 1 ceppo di B. sub-50 tilis, 1 ceppo di B. megatherium, 1 ceppo di B. cereus ATCC 9341,4 ceppi di Streptococcus faecalis, 1 ceppo di Serratia marcescens, 9 ceppi di Escherichia coli, 5 ceppi di Klebsiella pneumoniae, 6 ceppi di Salmonella sp., 2 ceppi di Shigella sp., 9 ceppi di Proteus sp. e 3 ceppi di Pseudo-55 monas aeruginosa.
Tutti i ceppi sono stati seminati in Tripticase Soy Broth B.B.L. (Baltimora Biological Laboratory) e di ognuno è stata ottenuta una brodocoltura di 18 ore di sviluppo in termostato a 37°C.
60 Inoltre l'antibiotico, il composto (I) e la loro associazione nel rapporto 1:1 sono stati disciolti in quantità prestabilita nel medesimo terreno di coltura e se ne sono ottenute delle soluzioni1 madri.
Da queste si è proceduto poi all'allestimento delle va-65 rie diluizioni per raddoppio in parecchie serie di provette, contenenti ciascuna 5 mi di liquido rispettivamente per ogni concentrazione di ognuno degli antibiotici e della loro associazione e per tutti i ceppi batterici in esame.
642 850
4
La semina di questi veniva praticata con 0,05 mi di brodocoltura per ogni provetta.
Dopo permanenza in termostato di tutto il sistema a 37°C per 18 ore, si sono letti i risultati, determinando per ogni ceppo batterico qual'era la M.I.C., ossia la minima concentrazione di antibiotico, di composto (I) e della loro associazione, capace di inibire la crescita del germe seminato.
I risultati ottenuti con la determinazione della concentrazione minima inibente (M.I.C.) sono riportati nelle allegate tabelle.
La tabella 1 riguarda l'esempio dell'associazione acido oxolinico-cefalexina (quest'ultima essendo usata in partenza come pivaloilossimetilestere, ma essendo in realtà presente nelle colture come cefalexina, e valutata come tale nell'esprimere le concentrazioni).
TABELLA 1
TABELLA 2
Dalla tabella 1 appare ad esempio che la percentuale dei ceppi inibiti alla concentrazione di 3,12 [ig (che è quella convenzionalmente ritrovata nei liquidi biologici dopo somministrazione di antibatterici) è nettamente più elevata nel caso dell'associazione (75%) rispetto ai singoli componenti (45%). In altre parole, 1,56 [ig/ml d'i cefalexina + 1,56 [ig/ml di acido oxolinico producono un effetto nettamente più favorevole di 3,12 [ig/ml di cefalexina o di acido oxolinico. Analoghi risultati si ottengono a concentrazioni superiori, anche se —ovviamente— il sinergismo non è più evidenziabile a partire dalle concentrazioni alle quali già i singoli componenti provocano inibizione del 100% dei ceppi.
La tabella 2 si riferisce all'esempio dell'associazione tra cefalexina (usata come pivcefalexina, vedi sopra) e acido nalidixico.
M.I.C.
in mcg/ml
Acido oxolinico
(ox)
%
Cefalexina %
Ox + C
(1:1)
%
0,78
25
15
1,56
40
25
35
3,12
45
45
75
6,25
55
65
80
12,50
70
75
80
25
70
85
90
50
95
85
100
100
95
100
100
200
100
100
100
400
100
100
100
800
100
100
100
25
M.I.C. in mcg/ml
Acido nalidixico
(NAL)
%
Cefalexina (C)
NAL + C
(1:1)
%
0,78
30,9
1,56
64,2
2,38
19,04
3,12
76,1
38,09
52,3
6,25
80,9
64,2
85,7
12,50
83,3
76,1
88
25
85,7
83,3
90,4
50
90,4
83,3
92,8
100
90,4
85,7
100
200
92,8
90,4
100
400
95,2
92,8
100
800
97,6
92,8
100
In apparenza, i risultati della tabella 2 sono inferiori a quelli esposti nella tabella 1. Occorre tuttavia rilevare che già alla concentrazione di 100 [ig/ml, l'associazione inibi-30 sce il 100% dei ceppi esaminati, mentre i singoli costituenti, anche a concentrazioni otto volte più elevate, consentono la sopravvivenza proprio dei ceppi più dannosi, quelli che, per la loro resistenza, provocano infezioni latenti e croniche, con recrudescenze. Uno dei maggiori vantaggi delle 35 associazioni secondo l'invenzione è proprio quello di eliminare questo tipo di ceppi.
Per valutare il sinergismo tra i componenti dell'associazione occorre confrontare il valore della M.I.C. ottenuto sperimentalmente per l'associazione in esame, con il valore 40 della M.I.C. calcolata in base ad un'azione puramente additiva dei due antibiotici associati (M.I.C. attesa).
Per ottenere il valore di quest'ultima, si è adoperata la seguente espressione elementare messa a punto da CIMMI-NO e coli. (Antibiot. Ann. 1957/58, pagg. 708-715): •
45
2 Cr X Co
C =
Cr + Co nella quale:
so Cr = M.I.C. del composto di formula (I)
Co = M.I.C. dell'antibiotico
C = M.I.C. attesa dell'associazione del rapporto 1:1
corrispondente ad un'azione puramente additiva dei due antibiotici.
55
Facendo ora il rapporto tra il valore della M.I.C. attesa e quello della M.I.C. determinata si può valutare l'effetto combinato dei due antibiotici ritenendolo sinergico quando il rapporto è superiore all'unità.
60 I risultati sono esposti nelle tabelle 3, 4, 5 e 6. Le tabelle 3 e 4 si riferiscono agli effetti ottenuti su microorganismi, Gram-positivi dall'associazione cefalexina-acido oxolinico e rispettivamente cefalexina-acido nalidixico; le tabella 5 e 6 agli effetti ottenuti da queste stesse associazioni su micro-65 organismi Gram-negativi.
5
642850
TABELLE 3
Microorganismi Gram-Positivi
(OX) Acido Oxolinico
(C)
Cefalexina
Attesa
OX +K (1 : 1) Determinata
Attesa Determinata
1 - Staphylococcus aureus 1
12,5
3,12
4,99
1,56
3,20
2 - Staphylococcus aureus 2
0,78
6,25
1,39
3,12
0,40
3 - Staphylococcus aureus 3
12,5
6,25
8,33
3,12
2,77
4 - Staphylococcus aureus 4
0,78
1,56
1,04
1,56
0,76
5 - Staphylococcus aureus 5
0,78
3,12
1,24
1,56
0,80
6 - Staphylococcus aureus 6
6,25
1,56
2,50
3,12
0,80
7 - Staphylococcus aureus 7
50
1,56
3,03
3,12
1
8 - Staphylococcus aureus 8
6,25
1,56
2,50
3,12
0,80
9 - Staphylococcus aureus 9
12,5
1,56
2,77
1,56
1,8
10 - Staphylococcus aureus 10
50
6,25
11,1
3,12
3,6
11-Staphylococcus aureus Rose
0,78
3,12
1,24
0,70
0,8
12 - Staphylococcus aureus Smith
1,56
3,12
2,08
3,12
1,8
13 - Streptococcus faecalis 1
50
100
66,7
25
2,7
14 - Streptococcus faecalis 2
200
100
133,3
50
2,7
15 - Streptococcus faecalis 3
50
25
33,3
25
1,3
16 - Streptococcus faecalis 4
50
100
66,7
25
2,7
17 - Bacillus cereus ATCC 9634
0,78
25
1,51
0,78
2
18-Bacillus subtilis ATCC 6633
1,56
12,5
2,77
0,78
3,65
19 - Bacillus megatherium
1,56
12,5
2,77
0,78
3,65
20-Sarcina lutea ATCC 9341
3,12
6,25
4,16
1,56
2,7
TABELLE 4
Microorganismi Gram-Positivi
(NAL)
Acido
Nalidixico
(C)
Cefalexina
Attesa
NAL + C (1 : 1) Determinata
Attesa Determinata
1 - Staphylococcus aureus 1
200
3,12
6,14
1,56
4,94
2 - Staphylococcus aureus 2
25
6,25
10
3,12
3,2
3 - Staphylococcus aureus 3
200
6,25
12,1
3,12
3,8
4 - Staphylococcus aureus 4
200
1,56
3,10
3,12
1,99
5 - Staphylococcus aureus 5
25
3,12
5,55
3,12
1,88
6 - Staphylococcus aureus 6
200
1,56
3,10
1,56
2
7 - Staphylococcus aureus 7
400
1,56
3,11
1,56
2
8 - Staphylococcus aureus 8
200
1,56
3,10
3,12
1
9 - Staphylococcus aureus 9
200
1,56
3,10
3,12
1
10 - Staphylococcus aureus 10
400
6,25
12,3
1,56
7,9
11 - Staphylococcus aureus Rose
25
3,12
5,55
1,56
3,56
12 - Staphylococcus aureus Smith
25
3,12
5,55
6,25
0,9
13 - Streptococcus faecalis 1
800
100
177,8
100
1,8
14 - Streptococcus faecalis 2
800
100
177,8
200
0,9
642850
6
TABELLA 4 (continuazione)
Microorganismi Gram-Positivi
(NAL)
Acido
Nalidixico
(C)
Cefalexina
Attesa
NAL + C (1 : Determinata
1)
Attesa Determinata
15 - Streptococcus faecalis 3
800
25
48,5
50
1,9
16 - Streptococcus faecalis 4
800
100
177,8
50
3,6
17-Bacillus cereus ATCC 9634
3,12
25
5,55
3,12
1,8
18-Bacillus subtilis ATCC 6633
1,56
12,5
2,77
1,56
1,8
19 - Bacillus megatherium
6,25
12,5
8,33
3,12
2,7
20-Sarcina lutea ATCC 9341
3,12
6,25
4,16
3,12
1,3
TABELLE 5
Microorganismi Gram-Negativi
(OX) Acido Oxolinico
(C)
Cefalexina
Attesa
OX + C (1 : Determinata
1)
Attesa Determinata
3 - Escherichia coli 3
1,56
25
2,94
1,56
1,88
11-Escherichia coli 11
3,12
12,5
4,99
3,12
1,60
19 - Klebsiella pneumoniae 3
3,12
12,5
4,99
0,78
6,40
30-Proteus mirabilis 3
1,56
25
2,94
3,12
0,94
32-Photeus rettgeri 1
200
400
266,7
100
2,67
33 - Proteus rettgeri 2
100
200
133,3
50
2,67
35 - Proteus vulgaris 2
3,12
12,50
4,99
6,25
0,80
36-Proteus vulgaris 3
12,50
6,25
8,33
3,12
2,67
40 - Pseudomonas aeruginosa 1
800
800
1600
50
32
41 - Pseudomonas aeruginosa 2
800
800
1600
800
1
42 - Pseudomonas aeruginosa 3
800
800
1600
400
4
TABELLE 6
Microorganismi Gram-Negativi
(NAL)
Acido
Nalidixico
(C)
Cefalexina
Attesa
NAL + C (1 Determinata
:1)
Attesa Determinata
3 - Escherichia coli 3
1,56
25
2,94
1,56
1,88
16 - Enterobacter hafniae
3,12
100
6,05
6,25
0,97
24 - Salmonella livingstone
50
3,12
5,87
3,12
1,88
28 - Proteus mirabilis 1
6,25
12,5
8,33
6,25
1,33
29 - Proteus mirabilis 2
25
25
25
12,50
2
30-Proteus mirabilis 3
6,25
25
10
6,25
1,60
32-Proteus rettgeri 1
50
400
88,90
100
0,89
33 - Proteus rettgeri 2
12,50
200
23,53
3,12
7,54
35 - Proteus vulgaris 2
3,12
12,50
4,99
6,25
0,80
40 - Pseudomonas aeruginosa 1
800
800
1600
100
16
41 - Pseudomonas aeruginosa 2
400
800
640
200
3,20
42 - Pseudomonas aeruginosa 3
200
800
355,6
50
7,11
Dall'esame di tutte e quattro queste tabelle si constata nuovamente come le associazioni secondo l'invenzione si rivelino altamente efficaci soprattutto contro i ceppi più resistenti ai componenti isolati.
Ê opportuno sottolineare che i risultati esposti per le associazioni (piv)cefalexina/acido oxolinico e (pivcefalexina/ acido nalidixico sono stati riportati a puro titolo di
7 642850
esempio. Altrettanto efficaci si sono rivelate altre associazioni ad esempio le seguenti: Cefadroxil/acido pipemidico; cefadroxil/oxacina; Cefadroxil/acido nalidixico; pivcefale-xina/acido pipemidico; cefatrexina/acido piromidico; cefa-5 trexina/acido oxolinico; cefatrexina/acido pipemidico; e altre.
v

Claims (10)

  1. 642850
  2. 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che l'antibiotico appartiene al gruppo delle cefalexine.
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche ad attività antibatterica, caratterizzate dal fatto di essere costituite da, o di contenere come principi attivi, associazioni di un antibiotico e di un ß-chetoacido di formula generale (I)
    S
    \
    COOH
    ©
    ¥
    R
    nella quale A rappresenta un gruppo CH o un atomo di azoto; B rappresenta un anello benzenico, anzinico o diazi-nico, eventualmente recante sostituenti come alchili Q-Q, alcossili CrC4, atomi di alogeno, gruppi diossimetilenici o-anelli eterociclici saturi; R è idrogeno o un alchile Cj-C4.
  3. 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, caratterizzate dal fatto che l'antibiotico è pivcefa-lexina.
  4. 4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, caratterizzate dal fatto che l'antibiotico è cefra-droxil.
  5. 5. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, caratterizzate dal fatto che l'antibiotico è cefa-trexina.
  6. 6. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che il composto di formula (I) è acido nalidixico.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzate d'ai fatto che il composto di formula (I) è acido oxolinico.
  8. 8. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che il composto di formula (I) è acido pipemidico.
  9. 9. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che il composto di formula (I) è acido piromidico.
  10. 10. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzate dal fatto che il composto di formula (I) è oxacina.
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