DE2942107A1

DE2942107A1 - Pharmazeutische zubereitung mit einer antibakteriellen wirkung und ihre verwendung zur behandlung von durch grampositive und gram-negative krankheitserregende keime hervorgerufene infektionen

Info

Publication number: DE2942107A1
Application number: DE19792942107
Authority: DE
Inventors: Leonardo De Vincentiis
Original assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Current assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date: 1978-10-20
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1980-04-30
Also published as: ES8105147A1; FR2439015A1; CH642850A5; ES485561A0; GB2035800A; DE2942107C2; US4386070A; PT70347A; FR2439015B1; GB2035800B; PH15745A

Description

Parkhaus Karharinenhol Parkhaus AdlerstraBe

unser Zeichen: 29 952-14/Bae

Ausonia Farmaceutici s.r.l., Via Laurentina, Km. 24.730 Pomezia (Rom) / Italien

Pharmazeutische Zubereitung mit einer antibakteriellen Wirkung und ihre Verwendung zur Behandlung von durch gram-positive und gram-negative krankheitserregende Keime hervorgerufene Infektionen

Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung mit einer antibakteriellen Wirkung gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Keime, bestehend aus einem Antibiotikum in Verbindung mit einer durch die folgende Formel (I) gekennzeichneten ß^Ketosäure:

COOH

(I)

wobei A entweder eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellt, B eine ggf. Substituenten-Gruppen wie C. - C. Alkyl-

— ϋ — -S-

gruppen, C. ~ C. Alkoxylgruppen, Halogenatome, Dioxymethylengruppen oder gesättigte heterozyklische Ringe tragende Benzol-, Azin- oder Diazin—Gruppe darstellt, und R entweder ein Wasserstoff atom oder eine C₁ - C. Alkylgruppe ist.

Vorzugsweise weist bei der Erfindung B derartige strukturelle Eigenschaften auf, daß zusammen mit dem diesbezüglxchen kondensierten Ring Chinolin-, Cinnolin-, Naphthyridin- oder Pyrido 2,3-d Pyrimidin-Skelette gebildet werden, während R die Bedeutung einer Äthylgruppe besitzt.

Insbesondere werden die durch die Formel (I) charakterisierten Verbindungen, wie sie in den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden, durch Nalidixinsäure (Ia), Oxolinsäure (Ib), Cinoxacin (Ic) , Pyromidinsäure (Id) und Pipemidinsäure (Ie) dargestellt.

COOH

(Ia)

030018/08*5

COOH

(Ib)

COOH

(lc)

COOH

.COOH (Ie)

030018/0845

In allgemeiner Hinsicht kann das als eine Komponente der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendete Antibiotikum irgendein beliebiges Antibiotikum sein; vorzugsweise werden jedoch bei der Erfindung Antibiotika aus der Familie der Tetracycline, Kanamycine, Oleandomycine und insbesondere der Cephalosporine für diesen Zweck verwendet.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgeiaäßen Zubereitungen einen bemerkenswerten Synergismus gegen gram-positive und gram-negative Krankheitserreger aufweisen, ebenso wie eine besonders hervorstechende Wirksamkeit gegen antibiotikaresistente Stämme.

Bekanntlich gewinnt die Resistenz von Krankheitserregern gegen Antibiotika eine ständig wachsende Bedeutung, und in den letzten Jahren wurden der Entdeckung von antibakteriellen Mitteln, die in dieser Hinsicht besonders wirkungsvoll sind, steigende Anstrengungen gewidmet.

Daher stellen gemäß der Erfindung die synergistischen Zubereitungen einen tatsächlichen erstrangigen therapeutischen Fortschritt dar, da sie, wie bereits erwähnt, nicht nur die Erzielung einer bakteriellen Wachstumshemmung gestatten, die bedeutend höher ist als die auf der Grundlage einer einfachen Summenwirkung der beiden Komponenten erwartete, sondern auch im wesentlichen Umfang die Hemmung antibiotikaresistenter Stämme ermöglichen.

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2947107

Deshalb betrifft die Erfindung auch die Verwendung der o.g. Zubereitungen zur Behandlung aller durch gram-positive und gram-negative Krankheitserreger hervorgerufenen Infektionen.

Im Rahmen der Erfindung umfaßt der Ausdruck "Verwendung" auch alle Maßnahmen im Zusammenhang mit der Zubereitung der Komponenten der Zusammensetzung, ihrer Reinigung, ihrer Formulierung als zur Verabfolgung geeignete pharmazeutische Darreichungsformen und/oder ihre Abpackung in Behälter in zur Verabfolgung geeigneter Weise.

Wahrscheinlich ist die besondere Wirksamkeit der erwähnten erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen antibiotikaresistente Stämme einer Übertragungshemmung von resistenzerzeugenden Faktoren durch die mittels der allgemeinen Formel (I) charakterisierten ß-Ketosäuren zuzuschreiben; jedoch ist die Erfindung nicht von dieser vorerwähnten Interpretation abhängig oder von irgendeiner anderen möglichen Interpretation der experimentellen Daten.

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen werden durch die folgenden Beispiele näher beschrieben, die jedoch in keiner Weise den Umfang der Erfindung beschränken. Zuerst wurde die Stabilität der genannten Zubereitungen untersucht, wie es aus den unten beschriebenen Beispielen 1 und 2 deutlich wird.

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Beispiel 1 Stabilität von Mischungen aus Pivcephalexin und Nalidixinsäure

(A) Es wurde eine Äthanollösung von Pivcephalexinhydrochlorid (Cephalexin-Pivaloyloxymethyl-Ester) in einer Konzentration von 10 mcg/ml zubereitet. In Übereinstimmung mit den aus der Literatur entnehmbaren Daten zeigt das UV-Spektrum der Lösung eine maximale Absorption mit einem Zentrum bei 254 mn und eine minimale Absorption mit einem Zentrum bei 240 mn.

(B) Ferner wurde eine Äthanollösung von Nalidixinsäure zubereitet,

deren Konzentration 5 mcg/ml beträgt. Das UV-Spektrum der Lösung zeigt zwei charakteristische Absorptionsmaxima mit einem Zentrum bei 330 nm bzw. 257 nm.

(C) Es wurde eine 10 mcg/ml Pivcephalexin und 5 mcg/ml Nalidixinsäure enthaltende Lösung zubereitet. Sodann wurde eine UV-Differenz-Abtastung zwischen der Lösung (A) und der Lösung (C) ebenso wie zwischen der Lösung (B) und der Lösung (C) durchgeführt. Dabei ist keine Veränderung im Spektrum beobachtbar, weder unmittelbar nach der Zubereitung der Lösung (C) oder nach auffolgen-

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den einstündigen Intervallen während der vier folgenden Stunden: dieser Nachweis zeigt sowohl die Abwesenheit von Wechselwirkungen als auch die vollständige Stabilität der Mischung.

Bei Veränderung des Verhältnisses zwischen Pivcephalexin und Nalidixinsäure von 2 : 1 auf 1 : 1 bzw. 5 : 1 wurden gleichlautende Ergebnisse erhalten.

Beispiel 2

Stabilität von Mischungen aus Pivcephalexin und Oxolinsäure Das Vorgehen gleicht dem im Zusammenhang mit Beispiel 1 beschriebenen, wobei jedoch Nalidixinsäure durch Oxolinsäure ersetzt ist.

Auch in diesem Fall ist die vollständige Stabilität der Mischung durch die Ergebnisse der spektralen Differenzabtastung zwischen einer 10 mcg/ml Pivcephalexin oder 5 mcg/ml Oxolinsäure enthaltenden Lösung und einer 10 mcg/ml Pivcephalexin + 5 mcg/ml Oxolinsäure enthaltenden Lösung bewiesen.

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Dieselben Ergebnisse werden auch bei der Untersuchung analoger Mischungen erhalten, beispielsweise Mischungen von Pivcephalexin mit Pipemidinsäure und Pyromidinsäure sowie Mischungen von Cephadroxyl und Cephalexin mit sowohl Pipemidin-, Pyromidin-, Oxolin- und Nalidixinsäure oder auch Cinoxacin.

Die besseren antibakteriellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitung gehen aus den Werten der minimalen wachstumshemmenden Konzentrationen von verschiedenen Antibiotika, den durch die allgemeine Formel (I) gekennzeichneten Verbindungen sowie den in einem 1 : 1 Verhältnis gebildeten Kombinationen aus Antibiotikum + durch die Formel (I) gekennzeichneten Verbindungen hervor.

Substanzen und Verfahren

Die M.W.K. (minimale wachstumshemmende Konzentration), d.h. die niedrigste Konzentration einer Verbindung, durch die das bakterielle Wachstum gehemmt werden kann, wurde anhand von 62 Stämmen krankheitserregender Keime (sowohl gram-positive als auch gram-negative) untersucht, welche sich wie folgt verteilen: 16 Stämme Staphylococcus aureus, 1 Stamm B. subtilis, 1 Stamm B. megatherium, 1 Stamm B. cereus ATCC 9341, 4 Stämme Streptococcus faecalis, 1 Stamm Serratia marcescens, 9 Stämme Escherichia coli, 5 Stämme Klebsielle pneumoniae, 6 Stämme Salmonella spp., 2 Stämme Shigella spp., 9 Stämme Proteus spp. und 3 Stämme Pseudomonas aeruginosa.

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Alle Stämme wurden in Tripticase Soy Broth B.B.L. (Baltimora Biological Laboratory) ausgesät. Eine entsprechende Kulturbrühe jedes Stammes wurde nach einer 18-stündigen Brutzeit in einem Brutkasten bei 34⁰C erhalten.

Außerdem wurde das Antibiotikum, die Verbindung (I) und ihre wechselseitige in einem 1 : 1 Verhältnis formulierte Mischung in einer vorbereiteten Menge desselben Nährbodens aufgelöst; so wurden die entsprechenden Vorratslösungen erhalten.

Aus diesen Vorratslösungen wurden zahlreiche serienmäßige zweifache Verdünnungen in zahlreichen Reihen von Teströhrchen hergestellt, wobei jedes Teströhrchen 5 ml Flüssigsubstanz für den Fall jeder Konzentration jedes einzelnen Antibiotikums, ihrer Mischung und für den Fall aller der zugrundeliegenden Bakterienstämme enthielt. Diese Stämme wurden mittels 0,05 ml Kulturbrühe in jedem Teströhrchen ausgesät.

Die entsprechenden Ergebnisse wurden nach 18-stündigem Bebrüten des gesamten Systems bei 37°C ermittelt. Es wurde die M.W.K., d.h. die minimale wachstumshemmende Konzentration des Antibiotikums, der Verbindung (I) sowie ihrer wechselseitigen Mischung, bei der das Wachstum der ausgesäten Krankheitserreger gehemmt werden konnte, für den Fall jedes Bakterienstammes ermittelt.

Die bei der Bestimmung der minimalen wachstumshemmenden Kon-

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zentration (M.W.K.) erhaltenen Ergebnisse sind in den beigegebenen Tabellen dargestellt.

Tabelle 1 zeigt das Beispiel der Oxolinsäure-Cephalexin-Kombination, die, obgleich sie zu Beginn in der Form von Pivaloyloxymethylester verwendet wurde, tatsächlich in den Kulturen in der Form von Cephalexin vorhanden ist und als solche bei der Angabe der Konzentrationen ausgewiesen ist.

Tabelle 1

M.W.K. Oxolinsäure Cephalexin Ox + C in (Ox) (C) (1:1)

mcg/ml % % %

0,78	25	25
1 ,56	40	45
3,12	45	65
6,25	55	75
12,50	70	85
25	70	85
50	95	100
100	95	100
200	100	100
400	100	100
800	100

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Aus Tabelle 1 kann beispielsweise entnommen werden, daß der Prozentsatz von bei der Konzentration von 3,12 mcg/ml gehemmten Stämme, d.h. der gewöhnlich in den biologischen Flüssigkeiten nach der Verabreichung von antibakteriellen Mitteln feststellbaren Konzentration, im Falle der Kombination merklich höher ist (75 %) als im Falle der einzelnen Komponenten (45 %) . Anders ausgedrückt erzeugen 1,56 mcg/ml Cephalexin + 1,56 mcg/ml Oxolinsäure eine erheblich bessere Wirkung als die sich aus 3,12 mcg/ml Cephalexin oder Oxolinsäure ergebende. Analoge Ergebnisse wurden bei höheren Konzentrationen erhalten, obgleich natürlich der synergistische Effekt dann nicht mehr feststellbar ist, wenn die Konzentrationen über diejenigen hinausgehen, bei denen die einzelnen Komponenten bereits eine wachstumshemmende Wirkung in 100 % der Stämme zu entwickeln beginnen.

Die Tabelle 2 betrifft das Beispiel der Kombination zwischen Cephalexin (das wie oben ausgeführt als Pivcephalexin angewendet wird) und Nalidixinsäure.

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Tabelle 2

M.W.K. Nalidixinsäure Cephalexin NAL + C in (NAL) (C) (1:1)

mcg/ml % % %

0,78 1 ,56 3,12 6,25 12,50 25 50 100 200 400 800

30,9	2,38	19,04
64,2	38,09	52,3
76,1	64,2	85,7
80,9	76,1	88
83,3	83,3	90,4
85,7	83,3	92,8
90,4	85,7	100
90,4	90,4	100
92,8	92,8	100
95,2	92,8	100
97,6

Augenscheinlich erweisen sich die in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse als unter denen der Tabelle 1 liegend. In diesem Zusammenhang soll jedoch herausgestellt werden, daß auch ausgehend von einer Konzentration von 100 mcg/ml die Kombination 100 % der untersuchten Stämme hemmt, während die einzelnen Komponenten, selbst bei einer achtmal höheren Konzentration, noch ein überleben der besonders gefährlichen Stämme zulassen, d.h. gerade derjenigen Stämme, die wegen ihrer Resistenz durch ein ständiges Wiederkehren gekennzeichnete latente und chronische Infektionen hervorrufen. Einer der bedeutsamsten Vorteile

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der erfindungsgemäßen Kombinationen besteht gerade in der Ausrottung dieser Arten von Stämme.

Der experimentell ermittelte M.W.K.-Wert der untersuchten Kombination soll nun mit den M.W.K.-Werten verglichen werden, die unter Zugrundelegung der Annahme einer strengen Summenwirkung der beiden miteinander kombinierten Antibiotika (erwartete
M.W.K.) verglichen werden, um den Synergismus zwischen den Kom ponenten der Kombination abzuschätzen.

Bei der Ermittlung des erwarteten M.W.K.-Wertes wurde die von Cimmino u.a. (Antibiot. Ann., 1957/58, S. 708-715) entwickelte Grundformel verwendet:

2 Cr χ Co

Cr + Co

Cr = M.W.K. der durch die Formel (I) gekennzeichneten Verbindung,

Co = M.W.K. des Antibiotikums C = erwartete M.W.K. der in einem 1 : 1 Verhältnis stehenden

Kombination entsprechend einer strengen Summenwirkung der

beiden Antibiotika.

Das Verhältnis zwischen dem erwarteten M.W.K.-Wert und dem ermittelten M.W.K.-Wert ermöglicht die Abschätzung der Kombinationswirkung der beiden Antibiotika, wobei ein Synergismus vorliegt, wenn dieses Verhältnis größer als 1 ist.

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Die Tabellen 3, 4, 5 und 6 geben die vorgefundenen Ergebnisse
wieder. In den Tabellen 3 und 4 sind die von den Kombinationen Cephalexin-Oxolinsäure bzw. Cephalexin-Nalidixinsäure in Anwendung auf die gram-positiven krankheitserregenden Keime hervorgerufenen Wirkungen betrachtet; dagegen sind in den Tabellen 5 und 6 die durch die vorerwähnten Kombinationen an gram-negativen krankheitserregenden Keimen hervorgerufenen Wirkungen
betrachtet.

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Tabelle 3

gram-positive krankheitserregende Keime

(Ox) Oxolinsäure

(C)

Cephalexin

Ox + K (1 : 1)

erwartet

erwartet ermittelt

	1-	Staphylococcus aureus	Il	Il	1	cereus ATCC 9634	6633	1	12	,5
	2-	Il	Il	Il	2	subtilis ATCC		0	,78
	3-	Il	Il	Il	3	megatherium	12	,5
	4-	Il	Il	4	Lutea ATCC 934	0	,78
O	5-	Il	Il	5	0	,78
CaJ	6-	Il	Il	6	6	,25
	7-	Il	Il	7	50
CD	8-	Il	Il	8	6	,25
—^	9-	Il	Il	9	12	/5
GO	10-	Il	Il	10	50
O	11-	Il	Il	Rose	0	,78
CO	12-	Il	Streptococcus faecalis	Smith	1	,56
-C-	13-	Il	1	50
	14-	Il	2	200
	15-	Il	3	50
	16-	Bacillus	4	50
	17-	Bacillus	0	/78
	18-	Bacillus	1	,56
	19-	Sarcina .'	1	,56
	20-	3	,12

3,12 6,25 6,25 1,56 3,12 1,56 1,56 1 ,56 1 ,56 6,25 3,12 3,12

100

100
25

12,5 12,5 6,25

4,99
1,39
8,33
,04
1,24
2,50
3,03
2,50
2,77

11/1
1,24
2,08

66,7
133,3

33,3

66,7
1,51
2,77
2,77
4,16

,56 3,12 3,12 ,56 1,56 3,12 3,12 3,12 ,56 3,12 0,70 3,12

25

50

25

0,78 0,78 0,78 1,56

ermittelt

3,20

0,40

2,77

0,76

0,80

1,8

3,6

0,8

1,8

2,7

1,3

2,7

3,65

2,7

Tabelle 4

gram-positive krankheitserregende Keime

(NAL)

Nalidixin säure

(C) Cephalexin

NAL + C (1 : 1 )

j erwartet erwartet . ermittelt [ermittelt

1-2- 3-4- 5-6- 7-8- 9-

10-11- 12-13- 14-15- 16-17- 18-19- 20-

Staphylococcus aureus

Il Il

Il Il ■}

4 5 6 7 8 9

10

¹¹ Rose ¹¹ Smith Streptococcus faecalis

Il Il

Il Il -J

Il Il

Bacillus cereus ATCC 9634 Bacillus subtilis ATCC 6633 Bacillus megatherium Sarcina lutea ATCC 9341

200

25 200 200

25 200 400 200 200 400

25

25 800 800 800 800 3,12 1 ,56 6,25 3,12

3,12 6,25 6,25 1 ,56 3,12 1,56 1,56 1,56 1 ,56 6,25 3,12 3,12

100

100 25

12,5 12,5 6,25

6,14	1 ,56
10	3,12
12,1	3,12
3,10	3,12
5,55	3,12
3,10	1 ,56
3,11	1 ,56
3,10	3,12
3,10	3,12
12,3	1 ,56
5,55	1 ,56
5,55	6,25
177,8	100
177,8	200
48,5	50
177,8	50
5,55	3,12
2,77	1,56
8,33	3,12
4,16	3,12

4,94

3,2

3,8

1 ,99

1 ,88

7,9

3,56

0,9

1,8

0,9

1,9

3,6

1,8

2,7

1,3

Tabelle 5

(X) CfI

gram-negative krankheitserregende Keime

(OX) Oxolinsäure

(C) Cephalexin

3- Escherichia coli 11 - " "11 19- Klebsiella pneumoniae 30- Proteus mirabilis

32- " rettgeri 1

33- " "

35- " vulgaris

36- " "

40- Pseudomonas aeruginosa

41- " "

42- " "

OX + C (1 : 1 )

erwartet

ermittelt

1,56 3,12 3,12 1,56

200

100

3,12 12,50

800

25	5	2,94
12,	5	4,99
12,		4,99
25		2,94
400		266,7
200	50	133,3
12,	25	4,99
6,		8,33
800		1600
800		1600
800	1600

,56
3,12
0,78
3,12

100
50

6,25
3,12
50

800

400

erwartet ermittelt

1 ,88 1 ,60 6,40 0,94 2,67 2,67 0,80 2,67 32
1
4

Tabelle 6

gram-negative krankheits	(NAL) Nalidixin- säure	(C) Cephalexin	erwartet	NAL + C (1 :	D
erregende Keime				I !erwartet I
		I ermittelt	!ermittelt

3- Escherichia coli 3 16- Enterobacter hafniae 24- Salmonella livingstone 28- Proteus mirabilis 1

29-	Il	Il	2
30-	Il	Il	3
32-	Il	rattgeri	1
33-	Il	Il	2
35-	Il	vulgaris	2

40- Pseudomonas aeruginosa 1

41- " 2

42- " " 3

1 ,56 3,12 50

6,25 25

6,25 50

12,50 3,12 800 400 200

25	,12	2,94
100	,5	6,05
3		5,87
12		8,33
25		25
25		10
400	,50	88,90
200		23,53
12		4,99
800		1600
800	640
800	355,6

1 ,56	1,88	NJ CO
6,25	0,97
3,12	1 ,88
6,25	1,33
12,50	2
6,25	1,60
100	0,89
3,12	7,54
6,25	0,80
100	16
200	3,20
50	7,11

Eine kritische Sichtung der in allen vier beigefügten Tabellen dargestellten Ergebnisse gestattet die Bestätigung der Tatsache, daß sich die erfindungsgemäßen Kombinationen im wesentlichen gegenüber den bezüglich den isolierten Komponenten stärker resistenten Stämmen als hochwirksam erweisen.

Es ist zu betonen, daß die im Falle der Kombinationen (Piv)cephalexin/Oxolinsäure und (Piv)cephalexin/Nalidixinsäure dargestellten Ergebnisse nur in beispielhafter Weise dargestellt sind. Andere Kombinationen erweisen sich als gleichermaßen wirksam, wie in den Fällen der Kombinationen Cephadroxyl/ Pipemidinsäure, Cephadroxyl/Cinoxacin, Cephadroxyl/Nalidixinsäure, Pivcephalexin/Pipemidinsäure, Cefatrizin/Pyromidinsäure, Cefatrizin/Oxolinsäure, Cefatrizin/Pipemidinsäure u.a..

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung mit einer antibakteriellen Wirkung, gekennzeichnet durch eine sie bildende oder in ihr als Wirkstoff enthaltene Kombination aus einem Antibiotikum und einer durch die allgemeine Formel (I):

COOH

beschriebenen ß-Ketosäure, wobei A eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellt, B eine ggf. Substituentengruppen wie C₁ - C. Alkylgruppen, C₁ - C₄ Alkoxylgruppen, Halogenatome, Dioxymethylengruppen oder gesättigte heterozyklische Ringe tragende Benzol-, Azin- oder Diazingruppe darstellt, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum der Familie der Cephalexine angehört.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Pivcephalexin ist.

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4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Cephadroxyl ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Cefatrizin ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gem. Formel (I) Nalidixinsäure ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (I) Oxolinsäure ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (I) Pipemidinsäure ist.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (I) Pyromidinsäure ist.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel (I) Cinoxacin ist.

030018/0845

29A2107

11. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von durch sowohl gram-positive als auch gram-negative Organismen hervorgerufene bakterielle Infektionen.

'^! ■■: ι; Π 1 R / 0