DE69929315T2

DE69929315T2 - Kristalline formen von 1s-ä1alpha(2s,3r),9alphaü-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-ää(1-isochinolyl)carbonylü- aminoüoctahydro-6h-piridazinoä1,2-aüä1,2üdiazepin-1-carboxyamid

Info

Publication number: DE69929315T2
Application number: DE69929315T
Authority: DE
Inventors: Jean-Yves Godard; Valωrie ROGNON
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2019-04-08
Also published as: WO1999052935A1; CU23055A3; EE200000586A; BG64736B1; UA71563C2; EA002761B1; DE69929315D1; EA200001047A1; FR2777279A1; CA2325629A1; KR100582981B1; DK1070083T3; ME01627B; HK1038575B; GEP20032974B; FR2777279B1; NO20005060D0; CZ299744B6; NO20005060L; NZ507199A

Description

Die vorliegende Erfindung hat zwei neue kristalline Formen von 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid (wasserfrei oder hydratisiert), ihr Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand. Die Patentanmeldung WO 97/22619 beschreibt das 1S-[1-alpha-(2S*, 3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid sowie seine pharmazeutisch akzeptablen Salze (Produkt 412f: Verbindung I) als Inhibitoren des Interleukin-1-beta-Konversions-Enzyms:
Die Verbindung (I), wie sie in dieser Patentanmeldung WO 97/22619 beschrieben und hergestellt wird, liegt in einer amorphen Form vor. Sie weist hauptsächlich den Nachteil auf, hygroskopisch zu sein.
Die Herstellung der Verbindung (I) wird in der folgenden Art und Weise durchgeführt: Reaktion der Amidierung zwischen der (1S,9S)-9-(Isochinolin-1-oylamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carbonsäure und dem (3S, 2S)-3-Allyloxycarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxo-tetrahydrofuran in Anwesenheit von Dimethylbarbitursäure, Palladium-Tetrakis-triphenylphosphin, 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder einer Mischung dieser zwei Lösungsmittel. Das Produkt wird durch Chromatographie (Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt, um die amorphe Verbindung (I) zu ergeben.
Die Erfindung hat zum Gegenstand, eine oder mehrere neue kristalline Formen aufzufinden, welche die Nachteile der amorphen Form nicht aufweisen.
Die festen Formen und insbesondere die pharmazeutischen Produkte können in mehr als einer kristallinen Form vorliegen. Dies bezeichnet man als Polymorphismus.
Die polymorphen Formen von einem gleichen Molekül zeigen im allgemeinen unterschiedliche physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit, Hygroskopizität und Stabilität. Man muß feststellen, daß es gegenwärtig keine Methoden gibt, welche weder die Existenz von einem derartigen polymorphen Produkt noch dessen physikalischen Eigenschaften vorhersagen.
Die Herstellung von neuen polymorphen Formen von Molekülen mit einer therapeutischen Wirkung besitzt eine große Bedeutung in der pharmazeutischen Industrie, insbesondere vom Gesichtspunkt ihrer Herstellung im industriellen Maßstab, ihrer Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und der Suche nach einer besseren Stabilität und einer besseren Bioverfügbarkeit [Byrn, S.R., Solid-State Chemistry of Drugs, New York, Academ. Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M., Thermomicroscopy in the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian et al., J. Pharm. Science (1969) Bd. 58(8) 911; J. Halebian et al., J. Pharm. Science (1975) Bd. 64 (8) 1269-1-288].
Man versteht unter polymorpher Form alle desolvatisierten Formen eines kristallinen Moleküls und unter pseudo-polymorph alle solvatisierten Formen.
Die Methoden zur Analyse der kristallinen Formen sind die folgenden:
Thermisches Verhalten: Es wird bestimmt durch DSC (differential scanning calorimetry) (kalorimetrische Differentialanalyse): eine Menge von 2 bis 5 mg der zu untersuchenden Substanz wird in eine Kapsel aus Aluminium eingewogen, die nicht hermetisch verschlossen ist. Die Analyse wird unter einem Strom von Stickstoff bei 25 °C bis 350 °C und einem Temperaturanstieg von 20 °C/min durchgeführt.
IR (Infrarot): Die zu untersuchende Substanz wird in flüssigem Paraffinöl dispergiert. Die Analyse wird auf einem Infrarot-Spektrophotometer mit Fourier-Transformation (FTIR) von 4000 bis 600 cm^-1 durchgeführt.
RX (Diffraktion von Röntgenstrahlen an Pulver): Die zu untersuchende Substanz wird in einer Zelle von einer Probenpforte aus Glas verteilt. Die Analyse wird durch Abtastung von 2° bis 38° (2 theta) mit einem Schritt von 0,02° und 1 Sekunde Zählung pro Schritt durchgeführt. Die Quelle der Röntgenstrahlung ist ein Kupferrohr (45 kV, 30 mA).
Die Anmelderin hat zwei neue kristalline Formen (Form A und Form B) entwickelt, und zwar die wasserfreie Form A und die hydratisierte Form B. Die kristalline Form A weist außer den weiter oben genannten Vorteilen eine Abwesenheit von Hygroskopizität auf (siehe den Test weiter unten).
Die Erfindung hat somit zuerst eine neue wasserfreie kristalline Form von 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid zum Gegenstand, die man als Form A bezeichnet.
Diese Form A weist die folgenden Charakteristiken auf:
kristallines System: triklin
a (Å): 8,02; b (Å): 9,21; c (Å): 17,7 0; alpha (Grad) 91,38; beta (Grad): 93,62; gamma (Grad): 90,43; Raumgruppe P1; Z 2.
Die Erfindung hat ebenfalls eine neue hydratisierte kristalline Form von 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}- octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid zum Gegenstand, die man als Form B bezeichnet.
Die Form A weist die folgenden Charakteristiken auf:
Die wasserfreie Verbindung der Formel (I), wie sie durch eine der weiter unten angegebenen Methoden hergestellt wird, besitzt eine besondere kristalline Form (Form A). Die physikalischen Charakteristiken sind in den 1A (DSC), 2A (IR) und 3A (RX) beschrieben.
DSC: Schmelz-Endotherme ausgehend von 168 °C.
IR (Nujol, cm^-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,
RX (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Die Form B weist die folgenden Charakteristiken auf:
Die hydratisierte Verbindung der Formel (I), wie sie durch eine der weiter unten angegebenen Methoden hergestellt wird, besitzt eine besondere kristalline Form (Form B). Die physikalischen Charakteristiken sind in den 1B (DSC), 2B (IR) und 3B (RX) beschrieben.
DSC: Dehydratisierungs-Endotherme zwischen 50 °C und 110 °C und zwischen 110 °C und 130 °C. Man beobachtet eine Schmelz-Endotherme ausgehend von 162 °C.
IR (Nujol, cm^-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
RX (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Die Erfindung hat somit die wie vorstehend definierte Form A zum Gegenstand, die mindestens eine und vorzugsweise alle der folgenden Charakteristiken besitzt:

a) Schmelz-Endotherme ausgehend von 168 °C,
b) Infrarot-Spektrum, aufweisend die Absorptionscharakteristiken bei etwa (Nujol, cm^-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644,
c) Diffraktions-Diagramm RX, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.

Die Erfindung hat ganz besonders die wie vorstehend definierte Form A zum Gegenstand, die ein Infrarot-Spektrum aufweist, das im wesentlichen mit dem der 2A identisch ist, und ein Diffraktions-Diagramm RX, das im wesentlichen mit dem der 3A identisch ist.
Die Erfindung hat ebenfalls die wie vorstehend definierte Form B zum Gegenstand, die mindestens eine und vorzugsweise alle dieser folgenden Charakteristiken besitzt:

a) Dehydratisierungs-Endotherme zwischen 50 °C und 110 °C und zwischen 110 °C und 130 °C und Schmelz-Endotherme ausgehend von 162 °C,
b) Infrarot-Spektrum der Form B, aufweisend die charakteristischen Absorptionen bei etwa (Nujol, cm^-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,
c) Diffraktions-Diagramm RX der Form B, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 11,34; 10,80 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.

Die Erfindung hat ebenfalls ganz besonders die wie vorstehend definierte Form B zum Gegenstand, die ein Infrarot-Spektrum aufweist, das im wesentlichen mit dem der 2B identisch ist, und ein Diffraktions-Diagramm RX, das im wesentlichen mit dem der 3B identisch ist.
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Form A oder B zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die amorphe Verbindung (I), die nach der weiter oben beschriebenen Methode erhalten wird, in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, insbesondere bei Umgebungstemperatur, löst und nach der Kristallisation die erwartete Form A oder B erhält.
Die Herstellung der Form A erfolgt vorzugsweise durch Kristallisation in einem Alkohol oder einem Ether, und insbesondere Isopropylether, Butanol oder Isopropanol.
Man erhält ebenfalls die Form A durch Kristallisation in einer Mischung dieser Lösungsmittel, insbesondere in der Mischung Ethanol/Isopropylether.
Die Herstellung der Form B erfolgt ganz besonders durch Kristallisation in Toluol.
Die Herstellung der erwarteten Formen A oder B kann gegebenenfalls durch Animpfen der Lösung mit einigen Kristallen von jeweils der Form A oder B initiiert werden.
Die Isolierung der Formen A oder B erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden.
Die kristallinen Formen A oder B der Verbindung der Formel (I) weisen die gleichen therapeutischen Aktivitäten auf, wie sie bei der amorphen Verbindung (I) in der Patentanmeldung WO 97/22169 und WO 95/35308 beschrieben sind.
Sie weisen eine Inhibitor-Aktivität von ICE (Interleukin-1-beta-Konversions-Enzym) auf und sind daher besonders nützlich bei der Behandlung von inflammatorischen, auto-immunen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Erfindung hat somit die wie vorstehend beschriebenen kristallinen Formen A oder B als Arzneimittel zum Gegenstand.
Die kristallinen Formen A oder B der Verbindung der Formel (I) können auf oralem, parenteralem, topischem Wege durch Inhalieren oder über Implantate verabreicht werden. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suppositorien, Vaginalzäpfchen, injizierbaren Präparationen, Salben, Cremes, Gelen, Mikrokügelchen, Implantaten oder Pflastern verschrieben werden, die nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die kristallinen Formen A oder B der Verbindung der Formel (I) können mit Füllstoffen, Verdünnungsmitteln und allen Trägerstoffen vermischt werden, wie sie dem Fachmann bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt sind. Als Beispiel für üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Füllstoffe kann man Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Füllstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraf finderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren und Konservierungsstoffe nennen.
Die Erfindung erstreckt sich somit auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der kristallinen Formen A oder B der Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert sind, und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe umfassen.
Die Erfindung hat ebenfalls die Verwendung der kristallinen Formen A oder B der Verbindung der Formel (I) wie sie oben definiert sind zur Herstellung eines Arzneimittels zum Gegenstand, das vorgesehen ist für die Inhibierung der Aktivität ICE (Interleukin-1-beta-Konversions-Enzyme).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
BEISPIEL 1: Herstellung der Form A durch Kristallisation in n-Butanol
Zu 300 mg amorpher Verbindung I (erhalten nach der in der Patentanmeldung WO 97/22619 beschriebenen Methode) gibt man 1,5 ml n-Butanol und rührt 2 Stunden und 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Man beobachtet die Kristallisation des Produktes, das man zentrifugiert und bei 20 °C unter 4 mbar trocknet. Man erhält auf diese Weise 160 mg der wasserfreien Verbindung der Formel (I) (Form A).
BEISPIEL 2: Herstellung der Form A durch Kristallisation in Isopropanol
Zu 300 mg amorpher Verbindung I (erhalten nach der in der Patentanmeldung WO 97/22619 beschriebenen Methode) gibt man 1,5 ml Isopropanol und rührt 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man beobachtet die Kristallisation des Produktes, das man zentrifugiert und bei 20 °C unter 4 mbar trocknet. Man erhält auf diese Weise 166 mg der wasserfreien Verbindung der Formel (I) (Form A).
BEISPIEL 3: Herstellung der Form B durch Kristallisation in Toluol
Zu 300 mg amorpher Verbindung I (erhalten nach der in der Patentanmeldung WO 97/22619 beschriebenen Methode) gibt man 1,5 ml Toluol und rührt 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man beobachtet die Kristallisation des Produktes, das man zentrifugiert und bei 20 °C unter 4 mbar trocknet. Man erhält auf diese Weise die hydratisierte Verbindung der Formel (I) (Form B).
BEISPIEL 4: Herstellung der Form A durch Kristallisation in einer Mischung von Isopropylether/Ethanol
Zu 11,9 g amorpher Verbindung I gibt man unter Stickstoff und unter Rühren 23,8 ml absolutes Ethanol und erhitzt die Suspension auf 60 °C ± 2 °C, um eine Lösung zu erhalten. Dann kühlt man auf 40 °C ± 2 °C ab, impft die Kristallisation an und hält das Ganze 1 Stunde lang bei dieser Temperatur. Danach setzt man innerhalb von 15 Minuten bei 40 °C ± 2 °C 119 ml Isopropylether hinzu und hält 15 Minuten lang bei dieser Temperatur. Anschließend kühlt man innerhalb von 15 Minuten auf 20 °C ± 2 °C ab, hält 1 Stunde lang unter diesen Bedingungen, kühlt danach von neuem innerhalb von 15 Minuten auf 0 °C, +5 °C ab und hält diese Temperatur 2 Stunden lang aufrecht. Dann zentrifugiert man, wäscht mit Isopropylether, trocknet 12 Stunden lang unter reduziertem Druck bei 20 °C und erhält 11,3 g der wasserfreien Verbindung der Formel (I) (Form A).
Kurve der Hygroskopizität (oder Isotherme der Wasser-Sorption)
Die Isothermen der Sorption von Wasser wurden mit Hilfe einer Apparatur Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Surface Measurements Systems Ltd) bei konstanter Temperatur und unter mehr oder weniger hydratisierter Atmosphäre von Stickstoff erhalten. Der Grad der relativen Feuchte (HR) der Atmosphäre wurde in Stufen modifiziert. Der Durchlauf von einer Stufe zur nächsten erfolgt, wenn das Gewicht der zu analysierenden Probe einen konstanten Wert erreicht hat.
Während des Zyklus der Sorption ist die Form A nicht hygroskopisch (< 0,2 %). Die Nicht-Hygroskopizität wurde bestimmt, indem man eine Probe 7 Tage lang in einer Kammer bei 96 % relativer Feuchte (bei 32 °C) beläßt. Es wurde eine Absorption von Wasser von etwa 0,15 % beobachtet. Die hydratisierte Form (Form B) ist unter den gleichen Bedingungen hygroskopischer (7 % Wasser). Es ist das Gleiche, wie es bei der amorphen Form zutrifft.

Claims

Kristalline Form von wasserfreiem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid.
Kristalline Form von wasserfreiem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid nach Anspruch 1 mit mindestens einer der folgenden Charakteristiken: a) Schmelz-Endotherme ausgehend von 168 °C, b) Infrarot-Spektrum, aufweisend die Absorptionscharakteristiken bei (Nujol, cm^-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644, c) Diffraktions-Diagramm RX, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
Kristalline Form von wasserfreiem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid wie in Anspruch 2 definiert, aufweisend die Charakteristiken a, b und c.
Kristalline Form von wasserfreiem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid wie in Anspruch 2 oder 3 definiert, aufweisend: a) ein Infrarot-Spektrum, aufweisend die charakteristischen Absorptionen bei (Nujol, cm^-1): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644; 1546; 1497; 1460; 1377; 1343; 1297; 1260; 1233; 1220; 1194; 1122; 1086; 1018; 980; 938; 908; 831; 799; 750; 722 und b) ein Diffraktions-Diagramm RX, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,32; 6,09; 5,81; 5,61; 5,10; 4,92; 4,62; 4,43; 4,04; 3,93; 3,85; 3,67; 3,59: 3,47; 3,35; 3,22; 3,15; 3,02; 2,88; 2,77; 2,63; 2,53; 2,41.
Kristalline Form von hydratisiertem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid.
Kristalline Form von hydratisiertem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid nach Anspruch 5, mit mindestens einer der folgenden Charakteristiken: a) Dehydratisierungs-Endotherme zwischen 50 °C und 110 °C und zwischen 110 °C und 130 °C und Schmelz-Endotherme ausgehend von 162 ° C, b) Infrarot-Spektrum, aufweisend die charakteristischen Absorptionen bei (Nujol, cm^-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660, c) Diffraktions-Diagramm RX, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
Kristalline Form von hydratisiertem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid wie in Anspruch 6 definiert, aufweisend die Charakteristiken a, b und c.
Kristalline Form von hydratisiertem 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1- isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid wie in Anspruch 6 oder 7 definiert, aufweisend: a) ein Infrarot-Spektrum, aufweisend die charakteristischen Absorptionen bei (Nujol, cm^-1): 3569; 3447; 3322; 3061; 1778; 1682; 1660; 1581; 1555; 1513; 1459; 1419; 1378; 1347; 1274; 1245; 1175; 1137; 1086; 1047; 1009; 980; 939; 833 ; 810; 760; 745; 662 und b) ein Diffraktions-Diagramm RX, aufweisend die charakteristischen interetikulären Abstände gleich (d, Å): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44; 5,20; 4,93; 4,73; 4,37; 4,23; 4,10; 3,97; 3,78; 3,70; 3,54; 3,37; 3,22; 3,09; 3,05; 2,86; 2,70; 2,61.
Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man das amorphe 1S-[1-alpha-(2S*,3R*)-9-alpha]-6,10-Dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-{[(1-isochinolyl)-carbonyl]-amino}-octahydro-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]-diazepin-1-carboxamid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, insbesondere bei Umgebungstemperatur, mischt und nach der Kristallisation die erwartete kristalline Form erhält.
Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der kristallinen Form wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Ether ist, und insbesondere Isopropylether.
Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der kristallinen Form wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Alkohol ist, und insbesondere n-Butanol oder Isopropanol.
Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der kristallinen Form wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation in einer Mischung von Alkohol und Ether und insbesondere in der Mischung Ethanol/Isopropylether durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der kristallinen Form wie in irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Toluol ist.
Als Arzneimittel die kristallinen Formen wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens ein Arzneimittel wie in Anspruch 13 definiert und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe.
Verwendung der kristallinen Formen wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist für die Inhibierung der Aktivität ICE (Interleukin-1-Beta-Konversions-Enzyme).