CH636597A5 - Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides, or 2-N-oxides thereof - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer aminocycloaliphatischer Amide mit pharmazeutischer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Diese Verbindungen können als solche oder in Form pharmakologisch annehmbarer Salze als Arzneimittel verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die genannten Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem wirkende antidepressive Eigenschaften aufweisen, die sich nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva befähigen. The invention relates to a process for the preparation of new aminocycloaliphatic amides with pharmaceutical activity on the central nervous system. These compounds can be used as such or in the form of pharmacologically acceptable salts as drugs. It has been shown that the compounds mentioned have strong antidepressant properties which act on the central nervous system and which, after conversion into suitable pharmaceutically consumable forms of preparation and administration in suitable doses, enable them to be used as antidepressants.
Von W.G. Stoll und Mitarbeitern wird in «Helvetica Chemica Acta», Band 34, Seiten 1937-1943 (1951), über N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, dass derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis By W.G. Stoll and co-workers are reported in "Helvetica Chemica Acta", volume 34, pages 1937-1943 (1951), on N- [2- (dimethylamino) cyclohexyl] aniline and processes for its preparation from N- (2-hydroxycyclohexyl) aniline. The authors also report that such compounds are pharmacologically active as antihistamines. However, there is no reference in the cited reference
636 597 636 597
für die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva. for the compounds according to the invention or their use as antidepressants.
J.W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit «The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Part I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene» betitelten Artikel in «J. Chem. Soc. (London) (1972)», Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521-2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-l-ylcy-clohexyl)phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemässen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften. J.W. Lewis and co-workers report in “The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Part I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-morpholine-1-cyclohexene »titled article in« J. Chem. Soc. (London) (1972) », Perkins Transactions I, Part III, pages 2521-2524, inter alia on N- (2-morpholin-l-ylcy-clohexyl) phenylhydroxylamine and its hydrochloride. However, there is no reference in the cited reference to the alkanoylanilides according to the invention or their antidepressant properties.
Ferner berichten J.W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit «Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines» betitelten Artikel in «J. Pharmaceutical Sciences», Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951-1953, über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirksame Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z.B. [2-(N-Piperidinyl)cyclohexyl]-(4-methoxy-phenyl)methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heisst es, dass beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-l, 1 -dimethyläthyl]-N-phenyl-• hydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung und anschliessende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle lässt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen, auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen. Furthermore, J.W. Lewis and co-workers in an article entitled “Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines” in “J. Pharmaceutical Sciences », December 1974, Volume 63, No. 12, pages 1951-1953, about some N-arylhydroxylamines such as N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -N-phenylhydroxylamine; however, these compounds have no central nervous system properties. For example, for the alcohols, e.g. [2- (N-piperidinyl) cyclohexyl] - (4-methoxy-phenyl) methanol, a diuretic activity reported. It is also said that when the alcohol is acetylated, depressive activity occurs on the central nervous system. Furthermore, the reaction of propionyl chloride with N- [2- (N-piperidinyl) -1, 1 -dimethylethyl] -N-phenyl- • hydroxylamine to form the N-chloro compound and subsequent conversion thereof into a mixture of chlorinated aniline derivatives is reported. However, the cited literature reference lacks any reference to the compounds according to the invention, to their preparation or to their antidepressant properties.
Aus der US-PS 3 510 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blutzuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethyl-cycloalkylamine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 3 510 492 angegebene Strukturformel IV umfasst zwar ganz allgemein einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-Anilinocycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte. US Pat. No. 3,510,492 discloses some 2-anilino- and 2-anilinomethyl-cycloalkylamines which are suitable as antidiabetics (when administered in low doses to lower the blood sugar). The structural formula IV given in column 2 of US Pat. No. 3,510,492 quite generally includes some of the compounds of the formula I according to the invention, but the compounds in question represent chemical intermediates on the way to their 2-anilinocycloalkylamines. In the US patent mentioned there is no indication of the practical utility of compounds of structural formula IV as end products.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende Antidepressiva, nämlich N-(2-Aminocyclo-heptyl)-alkanoylanilide, zu schaffen, wobei insbesondere die bevorzugten Arten derselben ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index aufweisen sollen als Imipramine und ferner im Hinblick auf grössere Zeiträume zwischen den einzelnen Verabreichungen eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten. The invention had for its object to provide new and promising antidepressants, namely N- (2-aminocyclo-heptyl) alkanoylanilides, in particular the preferred types of which should have a better therapeutic ratio or a better therapeutic index than imipramines and further should have a longer duration of effectiveness with regard to longer periods between the individual administrations.
Die neuen N-(2-Aminocycloheptyl)-N-alkanoylanilide weisen die folgende Formel auf: The new N- (2-aminocycloheptyl) -N-alkanoylanilides have the following formula:
r r
:=o : = o
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
636597 636597
worin bedeuten: in which mean:
R einen Cj-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Vinyl-, Äthoxy- oder Methoxymethylrest; R is a Cj-C3-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, vinyl, ethoxy or methoxymethyl radical;
Rj alleine einen Cj-C3-Alkylrest; Rj alone is a Cj-C3 alkyl group;
R2 alleine einen C!-C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rx einen C!-C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln: R2 alone is a C! -C3 alkyl radical or, if Rx is a C! -C3 alkyl radical, a radical of the formulas:
-CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2CH2N (CH3) 2,
-CH2C6H5 oder -CH2CH2C6H5 ; -CH2C6H5 or -CH2CH2C6H5;
Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring; Rj and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached represent an N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl ring;
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen C1-C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Cj-Q-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Q-Q-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der C1-C2-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder C1-C2-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden. Y and Z, which may be the same or different, are a hydrogen atom, a halogen atom with an atomic number from 9 to 35, a trifluoromethyl radical, a C1-C2-alkyl radical, an azidor radical or a Cj-Q-alkyloxy radical, or Z in the case that Y represents a trifluoromethyl radical or azidor radical, a hydrogen atom, and it is true that in the case that Y represents a QQ-alkyloxy radical and Z represents a hydrogen atom, the C1-C2-alkyloxy radical is in the 3-position, and in the case that Y and Z both represent halogen atoms or C1-C2 alkyloxy radicals, these radicals are in 3- and 4- or 3- and 5-positions.
Die genannten Verbindungen weisen auf das Zentralnervensystem gerichtete antidepressive Eigenschaften auf. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, bei der Behandlung oder Bekämpfung von depressiven Zuständen bei Säugetieren oder Menschen eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Antidepressivum stellt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclo-heptyl]propionanilid dar. Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 4 bis 400 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Labo-ratoriums-Versuchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die genannten Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltung-kommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests eine geringere Toxizität als das übliche Standard-Antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die neuen Verbindungen zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen den einzelnen Gaben, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen. The compounds mentioned have antidepressant properties directed at the central nervous system. They can optionally be used together with a pharmaceutical carrier in the treatment or control of depressive conditions in mammals or humans. A preferred example of an antidepressant is trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclo-heptyl] propionanilide. The compounds in question are suitable in the form of suitable pharmaceutical dosage units or unit doses for administration to humans in doses of 4 to 400 mg per day as part of therapy for the treatment of depressive conditions. In the case of conventional laboratory test animals which were used to determine these properties, the compounds mentioned suggest that the antidepressant properties (of the respective medicament) respond quickly or come to bear quickly. The preferred compounds also have a lower toxicity in standard laboratory tests than the usual standard antidepressant imipramine, and a longer duration of activity of the test compound in the test animal. These properties enable the new compounds to be administered as antidepressants in a smaller amount and / or after a longer period between the individual administrations, for example once a day, in order to achieve a desired given antidepressant effect.
Aus den neuen N-(2-Aminocycloheptyl)-N-alkanoyl-aniliden werden erfindungsgemäss ebenfalls die entsprechenden 2-N-Oxide hergestellt, worin die verschiedenen Symbole bzw. Reste die bereits angegebene Bedeutung besitzen. According to the invention, the corresponding 2-N-oxides are also prepared from the new N- (2-aminocycloheptyl) -N-alkanoyl-anilides, in which the various symbols or radicals have the meaning already given.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze z. B. in kristalliner Form als Solvate, d.h. mit einer ganz bestimmten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung, isoliert werden, lässt sich das Lösungsmittel ohne wirksame Änderung der chemischen Einheit per se entfernen, so dass also auch derartige Solvate unter die Erfindung fallen sollen. If the compounds of the invention or their acid addition salts z. B. in crystalline form as solvates, i.e. can be isolated with a very specific amount of solvent, for example water, ethanol and the like, in physical connection, the solvent can be removed per se without effective change in the chemical unit, so that solvates of this type should therefore also come under the invention.
In der Formel I steht der Ausdruck «Q-CVAlkylrest» für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest. In formula I, the expression “Q-CV alkyl radical” stands for a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radical.
Der Ausdruck «C3-C6-Cycloalkylrest» steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. «Halogenatome mit Atomzahlen von 9 bis 35» sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. The term “C3-C6-cycloalkyl radical” stands for a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical. “Halogen atoms with atomic numbers from 9 to 35” are fluorine, chlorine and bromine atoms.
Bevorzugte neue erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin bedeuten: Preferred new compounds which can be prepared according to the invention are those of the formula given, in which:
R einen Ci-Cs-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest; Rx und R2 jeweils einen C1-C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen C1-C2-Alkyloxy- oder Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3-oder 4-Stellung. R is a Ci-Cs-alkyl radical, preferably an ethyl radical; Rx and R2 each have a C1-C3 alkyl radical and at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom with an atomic number of 9 to 35, preferably in the 3- or 4-position, a C1-C2-alkyloxy or trifluoromethyl radical in the 3-position or a methyl radical in the 3 or 4 position in combination with one of the halogen atoms mentioned in the adjacent 3 or 4 position.
In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptable Salze. In the same way, their pharmacologically acceptable salts are preferred.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid, Examples of such compounds are: 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid, 3-trifluoromethyl-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-dichloro-N- [2- (diethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro-pionanilid, 3-chloro-4-methyl-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
4-Chlor-3-methyl-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propion-anilid, 4-chloro-3-methyl-N- [2- (diethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-chloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
4-Chlor-N-[2-(dimethylammo)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-4-chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro- 4-chloro-N- [2- (dimethylammo) cycloheptyl] propionanilide, 3-methoxy-4-chloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] pro-
pionanilid, pionanilide,
3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Brom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid und 3-methoxy-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide, 3-bromo-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide and
3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze. 3-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide and their pharmacologically acceptable salts.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der neuen Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten: Another preferred subgroup of the new compounds includes those of the formula given, in which:
R einen Ci-Cs-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest; R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung. R is a Ci-Cs-alkyl radical, preferably an ethyl radical; R! and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, an N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl ring and at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom with an atomic number from 9 to 35 in the 3- or 4-position.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3-Fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-piperidinyl)cycloheptyl]propionanilid, Examples of such compounds are: 3-fluoro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide, 3,4-dichloro-N- [2- (N-piperidinyl) cycloheptyl] propionanilide,
3-Brom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3-bromo-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide,
4-Chlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Difluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid und 4-chloro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide, 3,4-dichloro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide, 3,4-difluoro-N- [2- ( N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide and
3,4-Dibrom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze. 3,4-dibromo-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide and their pharmacologically acceptable salts.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten: Another preferred subgroup of the new compounds which can be prepared according to the invention comprises those of the formula given,
R einen C3-C6-Cycloalkylrest; R is a C3-C6 cycloalkyl radical;
R! und R2 einen Cj-Cs-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung und deren pharmakologisch akzeptablen Salze. R! and R2 is a Cj-Cs-alkyl radical and at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom with an atomic number from 9 to 35 in the 3- or 4-position, a trifluoromethyl radical in the 3-position or a methyl radical in the 3- or 4-position in combination with one of the halogen atoms mentioned in the adjacent 3- or 4-position and their pharmacologically acceptable salts.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclobutan-carboxanilid, Examples of such compounds are: 3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclobutane carboxanilide,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohexan-carboxanilid, 3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclohexane carboxanilide,
3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclobu-tancarboxanilid, 3-bromo-4-methyl-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclobutanecarboxanilide,
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
636 597 636 597
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid, 3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclopropane carboxanilide,
3-Trifiuormethyl-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclo- 3-trifluoromethyl-N- [2-diethylaminocycloheptyl] cyclo-
propancarboxanilid, 3,4-Dibrom-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid, propane carboxanilide, 3,4-dibromo-N- [2-diethylaminocycloheptyl] cyclopropane carboxanilide,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo- 3-chloro-4-methyl-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclo-
propancarboxanilid, 3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohe- propanecarboxanilide, 3-bromo-4-methyl-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclohe-
xancarboxanilid und 3-Trifluormethyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohe- xancarboxanilide and 3-trifluoromethyl-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] cyclohe-
xancarboxanilid und deren pharmakologisch akzeptable Salze. xancarboxanilide and their pharmacologically acceptable salts.
Beispiele für Säureadditionssalze, einschliesslich von pharmakologisch akzeptablen Salzen, von Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansul-fon-, Pamoe-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclohe-xansulfam-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, ß-Naphthalin-sulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure. Examples of acid addition salts, including pharmacologically acceptable salts, of compounds of the formula I are the salts of hydrogen chloride, methanesulfone, pamoe, hydrogen bromide, sulfur, vinegar, cyclohexanesulfame, p-toluenesulfone and amber -, ß-naphthalene-sulfonic, maleic, fumaric, citric, lactic and oxalic acid.
Zur Verwendung der neuen Verbindungen in antidepressiven Arzneimitteln können die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen, beispielsweise orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen, in geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, oder parenterale Verabreichungsformen, z.B. trockene Pulver in sterilen, For use of the new compounds in antidepressant drugs, the compounds in question can be in suitable pharmaceutical preparation forms, for example oral administration forms, such as tablets, powders, capsules and solutions or suspensions, in suitable solvents or suspending media, or parenteral administration forms, e.g. dry powder in sterile,
dicht verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel, zur bequemen Verabreichung an Patienten in einer zur Linderung depressiver Zustände wirksamen Menge überführt bzw. konfektioniert werden. In der Regel beträgt die Dosis an Verbindung der Formel I oder ihrem pharmakologisch akzeptablen Salz etwa 4 bis 400, vorzugsweise 50 bis 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen Verbindung der Formel I, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten und sonstigen entscheidungserheblichen Faktoren ab. tightly sealed containers which are mixed with a sterile solvent immediately prior to administration, sterile solutions or suspensions in water or other suitable solvents or suspending media, optionally together with a pharmaceutical carrier, excipient or diluent, for convenient administration to patients in a depressive manner for relief Effective quantity conditions are transferred or assembled. As a rule, the dose of compound of the formula I or its pharmacologically acceptable salt is about 4 to 400, preferably 50 to 200 mg. The dose depends on the strength of the particular compound of formula I, the condition to be treated, the weight of the patient and other factors relevant to the decision.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-acylierte Amidver-bindung der Formel I lässt sich vorzugsweise durch Bildung eines Säureadditionssalzes derselben, beispielsweise des Chlorwasserstoffsäure- oder Maleinsäureadditionssalzes, und Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch weiter reinigen. The N-acylated amide compound of the formula I obtainable according to the invention can preferably be further purified by forming an acid addition salt thereof, for example the hydrochloric acid or maleic acid addition salt, and recrystallizing the amide salt from a suitable solvent or solvent mixture.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die in ihrem Molekül keine reaktionsfähige aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, werden erfindungsgemäss durch Umsetzen entsprechender Aminoamide der Formel I oder ihrer Salze mit einer Percarbonsäure in ihre N-Oxide überführt. Those compounds of the formula I which do not contain a reactive aliphatic carbon-carbon double bond in their molecule are converted according to the invention into their N-oxides by reacting corresponding aminoamides of the formula I or their salts with a percarboxylic acid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man The inventive method for the preparation of the compounds of formula I described above is characterized in that
(a) Cycloheptenoxid mit einem Anilin der Formel y (a) Cycloheptenoxide with an aniline of formula y
in Gegenwart einer starken Säure zur Bildung einer Anilino- in the presence of a strong acid to form an anilino
cycloheptanol-Verbindung der Formel y cycloheptanol compound of formula y
h m h m
oh umsetzt, oh implement
(b) die Anilinocycloheptanol-Verbindung aus Stufe (a) mit einem Anhydrid einer Carbonsäure R-COOH zur Bildung einer acylierten Anilinocycloheptanol-Verbindung der Formel r (b) the anilinocycloheptanol compound from step (a) with an anhydride of a carboxylic acid R-COOH to form an acylated anilinocycloheptanol compound of the formula r
c=q umsetzt, implements c = q,
(c) das acylierte Anilinocycloheptanol zur Bildung einer acylierten Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung der Formel r (c) the acylated anilinocycloheptanol to form an acylated anilinocycloheptan-2-one compound of the formula r
c=o oxidiert, c = o oxidized,
(d) die acylierte Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung mit einem sekundären Amin der Formel und einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanobor-hydrid, zur Bildung einer Verbindung der Formel y (d) the acylated anilinocycloheptan-2-one compound with a secondary amine of the formula and a reducing agent such as e.g. Sodium cyanoborohydride to form a compound of formula y
umsetzt und implements and
(e) die eis- und trans-Isomere des Diamins aus Stufe (d) durch Säulenchromatographie trennt, so dass man Chroma- (e) the ice and trans isomers of the diamine from stage (d) are separated by column chromatography, so that chroma
5 5
10 10th
15 15
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25 25th
30 30th
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55 55
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65 65
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tographie-Fraktionen erhält, welche eine Verbindung der topography fractions, which connects the
Formel formula
C=0 C = 0
enthalten, worin R, Rj, R2, Y und Z weiter oben definiert sind, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. contain, wherein R, Rj, R2, Y and Z are defined above, and the compounds obtained are optionally converted into the corresponding salts.
Das aus Stufe (d) erhaltene cis-/trans-Gemisch der betreffenden Verbindungen wird erfindungsgemäss auf physikalischem Wege durch Säulenchromatographie, vorzugsweise an Silikagel, getrennt, wobei man das cis-Isomere der Formel: According to the invention, the cis / trans mixture of the compounds in question obtained from stage (d) is separated physically by column chromatography, preferably on silica gel, the cis isomer of the formula:
r — c=0 v worin R, Rls R2, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, erhält. r - c = 0 v where R, Rls R2, Y and Z have the meaning given.
Beispiele für weitere bevorzugte neue Verbindungen der Formel I sind: Examples of further preferred new compounds of the formula I are:
N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)- N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide, 3-methyl-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide, 3-methoxy-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide, 3,4-dichloro- N- {2- [N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -
amino]cycloheptyl}propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)- amino] cycloheptyl} propionanilide, 3,4-dichloro-N- {2- [N-methyl-N- (3-dimethylaminopropyl) -
amino]cycloheptyl}propionanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]acetanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid, amino] cycloheptyl} propionanilide, N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] acetanilide, N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] butyranilide,
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cyclo-heptyl]propionanilid, 3-trifluoromethyl-N- [2- (N-methyl-N-benzylamino) cyclo-heptyl] propionanilide,
3,4-Dibrom-N-{2-[N-äthyl-N-(2-phenyläthyl)amino]-cycloheptyl}propionanilid, 3,4-dibromo-N- {2- [N-ethyl-N- (2-phenylethyl) amino] cycloheptyl} propionanilide,
4-Brom-3-methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]pro-pionanilid, 4-bromo-3-methyl-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] propionanilide,
3,4-Difluor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)- 3,4-difluoro-N- {2- [N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -
amino]cycloheptyl}propionanilid, 3-Chlor-4-fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro-pionanilid, amino] cycloheptyl} propionanilide, 3-chloro-4-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3,4-Dibrom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dimethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionani-lid, 3,4-dibromo-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide, 3,4-dimethyl-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-cyclo- 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] -N-cyclo-
propancarboxanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-acryl-anilid, propane carboxanilide, 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] -N-acrylic anilide,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]isobutyr-anilid, 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] isobutyranilide,
3-Brom-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cycloheptyl]butyr-anilid, 3-bromo-N- [2- (N-methyl-N-benzylamino) cycloheptyl] butyranilide,
3-Chlor-4-fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]cyclo- 3-chloro-4-fluoro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cycloheptyl] cyclo-
propancarboxanilid, 3,5-Dibrom-N-[2-(N-methyl-N-2-phenyläthylamino)cyclo- propanecarboxanilide, 3,5-dibromo-N- [2- (N-methyl-N-2-phenylethylamino) cyclo-
heptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]methoxy-acetanilid, heptyl] propionanilide, 3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] methoxyacetanilide,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]carbäthoxy-anilid, 3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] carbethoxy anilide,
3-Methyl-4-chlor-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]propion-anilid, 3-methyl-4-chloro-N- [2-diethylaminocycloheptyl] propionanilide,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid, 3,4-dichloro-N- [2-dimethylamino) cycloheptyl] butyranilide,
3-Äthoxy-4-brom-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]propion-anilid, 3-ethoxy-4-bromo-N- [2-dimethylaminocycloheptyl] propionanilide,
4-Azido-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid und dergleichen sowie deren 2-N-Oxide ohne aliphatisch ungesättigte Bindungen und deren Säureadditionssalze. 4-Azido-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide and the like, and their 2-N-oxides without aliphatic unsaturated bonds and their acid addition salts.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblicher bekannter Weise in ihre d- und 1-optischen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. In einem solchen Fall kann die optische Auflösung bzw. Trennung nach mindestens zwei Verfahrensvarianten erfolgen. Die Trennungs- oder Auflösungsmittel bei beiden Verfahrensvarianten sind bekannt, z. B. optisch aktive Kampfersul-fonsäure, Bis-p-toluoylweinsäure, Weinsäure und Diacetyl-weinsäure. Diese Verbindungen sind im Handel erhältlich und werden üblicherweise zur Trennung oder Auflösung von Aminen (Basen) zum Einsatz gebracht (vgl. «Organic Synthèses», Sammelband V, Seite 932 [1973], Auflösung bzw. Trennung von R—(+) und S —(—)-a-Phenyläthylamin mit (+)-Weinsäure). If appropriate, the compounds prepared according to the invention can be separated or dissolved in their d- and 1-optical isomers in a customary known manner. In such a case, the optical resolution or separation can take place according to at least two process variants. The separating or dissolving agents in both process variants are known, e.g. B. optically active combat sulfonic acid, bis-p-toluoyl tartaric acid, tartaric acid and diacetyl tartaric acid. These compounds are commercially available and are usually used for the separation or dissolution of amines (bases) (cf. “Organic Synthèses”, volume V, page 932 [1973], dissolution or separation of R - (+) and S - (-) - a-Phenylethylamine with (+) - tartaric acid).
Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der genannten Verbindungen wird beispielsweise eine der Aminoamidverbindungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure der bei der üblichen Isomerentrennung des beschriebenen Typs genannten Art in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese dia-stereomeren Salze lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Bei der Neutralisation jeden diastereomeren Salzes mit einer wässrigen Base erhält man dann das entsprechende optisch Aktive des freien Aminoamids. Jedes optisch aktive freie Aminoamid kann dann anschliessend und getrennt in der vorher beschriebenen Weise in das gewünschte Säureadditionssalz überführt werden. In the first process variant for dissolving or separating the compounds mentioned, for example, one of the aminoamide compounds is converted into its optically active diastereomeric salts by reaction with an optically active acid of the type mentioned in the conventional isomer separation of the type described. These di-stereomeric salts can be separated from one another in a conventional manner, for example by fractional crystallization. Diastereomeric salts have different crystallization properties which are used in this separation. When each diastereomeric salt is neutralized with an aqueous base, the corresponding optically active free aminoamide is obtained. Each optically active free aminoamide can then be converted into the desired acid addition salt separately and in the manner described above.
Bei der zweiten Verfahrensvariante, die bei einigen der genannten Verbindungen bevorzugt wird, werden die Verbindungen der Formel I bzw. IA in ihre entsprechenden d-und 1-Isomeren überführt, indem zunächst das eis- oder trans-l,2-cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin durch Behandlung mit einem Trenn- oder Auflösungsmittel, Kristallisation, Trennung und Rückgewinnung des entsprechenden trans-d-Diamins, trans-l-Diamins oder des cis-d-Diamins oder cis-l-Diamins in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren überführt und dann das jeweils getrennte Diaminausgangsmaterial mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid oder -halogenid unter Bildung der entsprechenden eis- oder trans-d- oder -1-Verbindung der Formeln I und IA reagieren gelassen wird. Letztere können dann in der bereits geschilderten Weise in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt werden. In the second process variant, which is preferred for some of the compounds mentioned, the compounds of the formulas I and IA are converted into their corresponding d- and 1-isomers by initially substituting the cis or trans-1,2-cycloaliphatic, asymmetrically Diamine by treatment with a separating or dissolving agent, crystallization, separation and recovery of the corresponding trans-d-diamine, trans-l-diamine or the cis-d-diamine or cis-l-diamine into their corresponding d and 1 isomers transferred and then the separated diamine starting material is allowed to react with the desired carboxylic anhydride or halide to form the corresponding cis or trans-d- or -1-compound of the formulas I and IA. The latter can then be converted into any pharmaceutically acceptable acid addition salt in the manner already described.
Wenn das zur Extraktion der genannten neuen Verbindung aus ihrem Reaktionsgemisch verwendete Säureadditionssalz nicht als solches pharmakologisch akzeptabel ist, lässt sich aus diesem die entsprechende freie Aminoamidbase If the acid addition salt used to extract the new compound mentioned from its reaction mixture is not pharmacologically acceptable as such, the corresponding free aminoamide base can be obtained therefrom
6 6
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darstellen und diese danach in üblicher bekannter Weise in ein pharmakologisch akzeptables Salz überführen. represent and then convert them into a pharmacologically acceptable salt in the usual known manner.
Bei Verwendung der neuen Verbindungen als Antidepressiva kann die jeweils aus Wirkstoff zu verwendende Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet werden. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokosnuss-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaatoder Erdnussöl. Gegebenenfalls können Süssungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von neuer Verbindung zu neuer Verbindung verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der genannten Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis 400 mg Verbindung der Formel I bzw. IA oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I bzw. IA sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nichttoxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszustän-den zu ermöglichen. When using the new compounds as antidepressants, the compound to be used in each case from the active ingredient can be processed with a suitable pharmaceutical diluent or carrier to give a pharmaceutical preparation or a medicament for oral, parenteral or rectal administration in the form of a unit dose or unit dose. Such unit doses or dosage units are, for example, tablets, powder sachets, wafer capsules, dragees, capsules, solutions, suspensions, sterile injectable forms of administration, suppositories, bougies and the like. Suitable diluents or carriers are, for example, carbohydrates (lactose), proteins, lipids, calcium phosphate, corn starch, stearic acid, methyl cellulose and the like. These substances can be used as carriers or for the production of coatings on suitable administration forms. Water and oils, for example coconut, sesame, safflower, cottonseed or peanut oil, are suitable for the preparation of solutions or suspensions of the active ingredient. If necessary, sweeteners, colors and flavors can be added. The regulations for the dosing units or unit doses differ from new compound to new compound, they depend in particular on the physical properties of the compound mentioned or its pharmacologically acceptable salt, weight and age of the respective patient and the effect to be achieved. The pharmaceutical unit dose or dosage unit for these compounds is based on the general description given above, with about 4 to 400 mg of compound of the formula I or IA or their pharmacologically acceptable salt generally being contained per unit dose or dosage unit. The dosage regimen with regard to the amount of compound of formula I or IA should be sufficient to enable the respective patient to be relieved or relieved of depression states when a non-toxic amount is administered.
Beispiel 1 example 1
A. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycy- A. Preparation of trans-3,4-dichloro-N- (2-hydroxycy-
cloheptyl)propionanilid: cloheptyl) propionanilide:
Unter Verwendung von stöchiometrisch äquivalenten Mengen trans-3,4-Dichlor-N-[2-(hydroxy)cycloheptyl]anilin bzw. Propionsäureanhydrid und Erhitzen über Nacht erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-propionoxycycloheptyl]pro-pionanilid. Dieses liefert bei der Nachbehandlung mit einem Äquivalent Kaliumhydroxid in Äthanol bei Raumtemperatur trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycycloheptyl)propion-anilid. Using stoichiometrically equivalent amounts of trans-3,4-dichloro-N- [2- (hydroxy) cycloheptyl] aniline or propionic anhydride and heating overnight, trans-3,4-dichloro-N- [2-propionoxycycloheptyl] pro is obtained -pionanilide. This gives trans-3,4-dichloro-N- (2-hydroxycycloheptyl) propionanilide in the aftertreatment with one equivalent of potassium hydroxide in ethanol at room temperature.
B. Herstellung von 3,4-Dichlor-N-[2-oxocycloheptyl]pro- B. Preparation of 3,4-dichloro-N- [2-oxocycloheptyl] pro-
pionanilid: pionanilide:
Bei der Behandlung des gemäss Teil A hergestellten Hydroxyanilids mit dem Oxidationsmittel Jones-Reagens bei Raumtemperatur und anschliessendem Aufarbeiten bei neutralem PH-Wert erhält man 3,4-Dichlor-N-[2-oxocyclo-' heptyljpropionanilid. Treatment of the hydroxyanilide prepared according to Part A with the oxidizing agent Jones reagent at room temperature and subsequent working up at a neutral pH gives 3,4-dichloro-N- [2-oxocyclo 'heptylpropionanilide.
C. Reduktive Aminierung der gemäss Teil B erhaltenen 2- C. Reductive Amination of the 2- Obtained According to Part B
Oxoverbindung: Oxo compound:
Das gemäss Teil B erhaltene 3,4-Dichlor-N-[2-oxocyclo-heptyl]propionanilid wird in Methanol in Gegenwart von 3Â-Molekularsieben mit Natriumcyanoborhydrid und Di-methylamin/Dimethylaminhydrochlorid behandelt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird bei basischen pH-Werten aufgearbeitet. Der hierbei erhaltene organische Rest The 3,4-dichloro-N- [2-oxocyclo-heptyl] propionanilide obtained in accordance with Part B is treated in methanol in the presence of 3 molecular sieves with sodium cyanoborohydride and dimethylamine / dimethylamine hydrochloride. The reaction mixture obtained in this way is worked up at basic pH values. The organic residue obtained here
636597 636597
wird auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei man das cis-Isomere des 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-heptyljpropionanilids isolieren kann. is chromatographed on a silica gel column, it being possible to isolate the cis isomer of 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclo-heptyl-propionanilide.
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cycloheptyl]propionanilid-2-N-oxid: Preparation of trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide-2-N-oxide:
Eine stöchiometrisch äquivalente Menge 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform wird tropfenweise in eine äquimolare Menge trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid unter Kühlen mit Eis eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich zur Trockene eingedampft. Nach mehrmaligem Waschen und Einengen erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclp-heptyl]propionanilid-2-N-oxid. A stoichiometrically equivalent amount of 85% m-chloroperbenzoic acid in chloroform is added dropwise to an equimolar amount of trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cycloheptyl] propionanilide while cooling with ice. The reaction mixture is then stirred at room temperature overnight and finally evaporated to dryness. After repeated washing and concentration, trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopeptyl] propionanilide-2-N-oxide is obtained.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen des jeweiligen Alkanoylanilids zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süssungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl. For oral administration, either solid or liquid dosage units or unit doses of the respective alkanoylanilide can be prepared. For the manufacture of solid forms of administration, e.g. of tablets, the compounds of formula I are mixed or blended with customary components, such as talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, magnesium aluminum silicate, calcium sulfate, starch, lactose, acacia, methyl cellulose and substances which function functionally similarly as pharmaceutical diluents or carriers. Wafer capsules are obtained in a similar way to tablets, the only difference being the different form and the addition of cane sugar or other sweeteners and flavors. In its simplest embodiment, capsules are obtained similarly to tablets by mixing the compounds with inert pharmaceutical diluents and filling the mixture obtained in each case into hard gelatin capsules of a suitable size. Soft gelatin capsules are obtained by mechanically encapsulating a slurry of the compound in an acceptable vegetable oil, light liquid petroleum jelly, or other inert oil.
Ferner lassen sich fliessfahige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wässrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wässrigen alkoholischen (z. B. wässrig-äthanolischen) Trägers und geeigneter Süssstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien. Flowable unit doses or dosage units for oral administration, such as syrups, elixirs and suspensions, can also be prepared. The water-soluble forms can be dissolved in aqueous carriers together with sugar, aromatic flavors and preservatives to form a syrup. An elixir is obtained using an aqueous alcoholic (e.g. aqueous-ethanolic) carrier and suitable sweeteners such as sugar and the sodium salt of benzoic acid sulfimide, along with aromatic flavors or ingredients.
Suspensionen erhält man mit wässrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tra-ganth, Methylcellulose und dergleichen. Suspensions are obtained with aqueous carriers with the addition of suspending agents, such as acacia, traanthanth, methyl cellulose and the like.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fliessfahige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser; je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschliessen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmässigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers unter Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch Flowable unit doses or dosing units suitable for parenteral administration are obtained from the compounds in question and a sterile carrier, preferably water; depending on the carrier and the concentration required, the compound in question can either be suspended or dissolved in the carrier. When preparing solutions, the compounds in question are dissolved in water suitable for injection purposes and then sterilized by filtration before filling into suitable vials or ampoules and closing them. Aids, e.g. Local anesthetics, preservatives and buffers, with dissolved. To improve stability, the respective mass can be frozen under vacuum after filling into the vial and removing the water. The dry lyophilized powder is then sealed in the vial, which vial is used to reprocess the liquid before use
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10 10th
15 15
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eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, dass die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmässigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmässigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt. a vial filled with water for injection is enclosed. Parenteral suspensions are obtained in practically the same manner, except that the compound is suspended therein instead of being dissolved in the carrier. In this case, too, no filtration sterilization can take place. Rather, the compound in question is sterilized by exposure to ethylene oxide before being suspended in the sterile carrier. A wetting agent or surface-active agent is expediently incorporated into the respective composition in order to better and more evenly distribute the compound.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben. Rectal suppositories here and below mean solid bodies for insertion into the rectum, which melt or become soft at body temperature and release at least one pharmacologically or therapeutically active component.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts. Pharmaceutically acceptable substances for the production of rectal suppositories are the basis or carrier and means for increasing the melting point.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs, (Polyoxy-äthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di-und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g. Examples of bases or carriers are cocoa butter (theobroma oil), glycerin / gelatin, carbowax, (polyoxyethylene glycol) and suitable mixtures of mono-, di- and triglycerides of fatty acids. Combinations of the different basics can also be used. Means for increasing the melting point of suppositories are, for example, spermaceti and wax. Rectal suppositories can be prepared either by pressing or by other shaping processes. The usual weight of rectal suppositories is approximately 2.0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden. Tablets and capsules for rectal administration are obtained using the same pharmaceutically acceptable substances and according to the same methods as are used or carried out in the preparation of tablets and capsules for oral administration.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2,6 oder 12, abgepackt. Rectal suppositories, tablets or capsules are packaged either individually in the form of unit doses or dosage units or in multiples thereof, for example in amounts of 2.6 or 12.
Unter dem Ausdruck «Dosiereinheit» oder «Einheitsdosis» sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für The term “dosing unit” or “unit dose” refers to physically delimitable units which are suitable as dosing units or unit doses for humans and animals, each of which a given amount of active material which is aimed at achieving the desired therapeutic effect are diluents, carriers or excipients contains to understand. The rules for
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solche Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenarten des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Mate-5 rials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen. such dosage units or unit doses are determined and are directly dependent on (a) the peculiarities of the active material and the success sought in each case and (b) the restrictions inherent in the art of packaging an active material by administration to humans and animals.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Ess-io löffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen. Examples of suitable dosage units or unit doses are tablets, capsules, pills, suppositories, powder sachets, wafers, wafer capsules, teaspoons, tablespoons, droppers, ampoules, vials, divided multiples of any of the administration forms mentioned and other administration forms.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und dem Alis ter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis 400 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. 2o pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,08 bis 6 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichimg mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger 25 in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäss der Erfindung 5,10,25, 30, 50,100 bzw. 200 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur 30 parenteralen Behandlung zweckmässigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens einer Verbindung der Formel I und mindestens einen'sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäss der Erfindimg bestimmt; sich nach der tat-35 sächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil. The dosage of the compound in question for treatment will depend on the route of administration and the dose, weight and condition of the patient. A dosage regimen of approximately 4 to 400 mg, preferably 50 to 200 mg, per day, given as a single dose or in multiple doses, corresponds to the range of effectiveness of the medicaments or 20 pharmaceutical preparations provided for the relief of depression according to the invention. The dose to be administered is calculated based on about 0.08 to 6 mg / kg of the patient's body weight. The respective compound is brought into the form of a dosage unit with a suitable pharmaceutical carrier 25 for convenient and effective administration. Dosage units or unit doses of medicaments according to the invention preferably contain 5, 10, 25, 30, 50, 100 or 200 mg of the particular compound for systemic treatment. Sterile preparations of the active material advantageously contain 0.1 to 25% by weight of the compound in question for parenteral treatment. The dosage of at least one compound of the formula I and at least one other active ingredient-containing medicament is determined in accordance with the invention; according to the factual dosing instructions for each such component.
Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäss der Erfindung können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I auch mit anderen 40 Wirkstoffen, z.B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetyl-salicylsäure/Koffein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, wie Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, 45 Chlordiazepoxide, Alprazolam, Doxepinhydrochloride und dergleichen, kombiniert werden. In addition to the administration of compounds of the formula I alone or as main constituent medicaments according to the invention, the compounds of the formula I can also be combined with other 40 active compounds, e.g. Analgesics such as acetylsalicylic acid, acetaminophen, PAC compound (phenacetin / acetyl-salicylic acid / caffeine), anti-inflammatory or anti-inflammatory agents such as ibuprofen and the like, anxiolytic agents such as perphenazines, amitriptylene hydrochloride, 45 combined chlorodiazepoxides, and alprazolamrochloride, dox .
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