DE2540334C2

DE2540334C2 - Benzylaminoalkanoic acids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds

Info

Publication number: DE2540334C2
Application number: DE2540334A
Authority: DE
Inventors: Charles Fresnes Malen; Jean-Claude Dr.med. Bures-Yvette Poignant; Pierre St-Cloud Roger
Original assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) 92150 Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Current assignee: Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) 92150 Suresnes Hauts-De-Seine Fr
Priority date: 1974-09-10
Filing date: 1975-09-10
Publication date: 1983-03-10
Also published as: NL166253C; FR2284322A1; ZA755777B; ES440831A1; SE7510024L; NL166253B; FR2284322B1; DK145080C; PH16279A; DK396175A; CA1063619A; BE833238A; GB1472627A; NL7510588A; AU8464875A; JPS5645905B2; JPS5159826A; CH608784A5; DK145080B; SU660588A3

Description

R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 KohlenstofTatomen,R ^{1 is} a straight-chain or branched alkyl group with 3 to 6 carbon atoms,

R ³ ein WasserstofTatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X eine geradkettige oder durch Methyl- und/oder Äthyigruppen verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 4 bis 10 KohlenstoffatomenR ^{3 is} a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and X is a straight-chain or methyl and / or ethyl group-branched alkylene group with a total of 4 to 10 carbon atoms

bedeuten, sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren oder Basen und ihre optisch aktiven Isomeren.mean, as well as their salts with therapeutically acceptable acids or bases and their optically active Isomers.

2. dl-7-(p-FIuorbenzylami.no)-8-methyl-nonansäure.2. dl-7- (p-FIuorbenzylami.no) -8-methyl-nonanoic acid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in each case an oxoalkanoic acid of the general formula II in a manner known per se

R' —C —X —COOHR '- C - X - COOH

(ID(ID

in der R¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Benzylamln der allgemeinen Formel IHin which R ¹ and X have the meanings given in claim 1, with a benzylamine of the general formula IH

CHj-NH₂ CHj-NH ₂

(III)(III)

in der R^} die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, reduktiv aminiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz oder ihre optisch aktiven Isomeren überführt.in which R ^{} has} the meanings given in claim 1, is reductively aminated and the compound of the general formula I obtained is optionally converted into a salt or its optically active isomer.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche I oder 2 zusammen mit einem üblichen Verdünnungsmittel enthalten.4. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound according to any one of claims I as the active ingredient or 2 together with a common diluent.

5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4 in einer für die parenteral, bukkale oder rektale Verabreichung geeigneten Form.5. Pharmaceutical preparations according to claim 4 in one for the parenteral, buccal or rectal Administration suitable form.

6. Pharmazeutische Zubereitungen n?ch Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 200 bis 300 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als Wirkstoff enthalten.6. Pharmaceutical preparations according to claim 5, characterized in that it contains 200 to 300 mg of a compound according to one of claims 1 or 2 contained as an active ingredient.

Die Erfindung betrifft Benzylamlnoalkansäuren, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.The invention relates to benzylamine alkanoic acids, processes for their production and pharmaceutical preparations or medicaments which use these compounds as Contain active ingredients.

Gegenstand der Erfindung sind die Benzylamlnoalkansäuren der allgemeinen Formel IThe invention relates to the benzylamine alkanoic acids of the general formula I

In derIn the

R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,R ^{1 is} a straight-chain or branched alkyl group with 3 to 6 carbon atoms,

R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen undR ^{3 represents} a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms and

X eine geradkettige oder durch Methyl- und/oder Äthylgruppen verzweigte Alkylengruppe mit insgesamt 4 bis 10 KohlenstoffatomenX is a straight-chain or branched by methyl and / or ethyl groups alkylene group with a total of 4 to 10 carbon atoms

bedeuten, sowie Ihre Salze mit therapeutisch vertraglichen Säuren oder Basen und Ihre optisch aktiven Isomeren.mean, as well as your salts with therapeutically compatible acids or bases and your optically active isomers.

Die Alkylcarbonsäurekette der erfind« Tgsgemäßen Verbindungen enthält mindestens ein asymmetrischesThe alkyl carboxylic acid chain of the invention Compounds contains at least one asymmetric Kohlenstoffatom, so daß diese Verbindungen oder Ihre Salze in racemischer Form oder in Form ihrer optisch aktiven Isomeren vorliegen, die man durch Salzbildung mit einer optisch aktiven organischen Säure oder einer optisch aktiven organischen Base trennen kann.Carbon atom, making these compounds or yours Salts exist in racemic form or in the form of their optically active isomers, which can be obtained by salt formation can separate with an optically active organic acid or an optically active organic base.

Der hierin verwendete Ausdruck »Alkylgruppe« mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht beispielsweise für n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Neopentylgruppen. Die Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen weist ebenfalls Alkylgruppen mitFor example, the term "alkyl group" having 3 to 6 carbon atoms as used herein represents n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, tert-butyl or neopentyl groups. The alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms also has alkyl groups gerader oder verzweiger Kette auf.straight or branched chain.

Der Substitueni R³ kann an beliebiger Stelle des Benzolkerns stehen; steht jedoch vorzugsweise in meta- oder insbesondere In para-Stellung zu der Methylaminogruppe. Wenn die Gruppe R³ ein Halogenatom darstellt,The substituents R ³ can be anywhere on the benzene nucleus; however, is preferably in the meta or especially in the para position to the methylamino group. When the group R ^{3 represents} a halogen atom, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluoratom oder ein Chloratom. Die Gruppe R³ kann jedoch auch ein Bromatom oder ein Jodatom sein.it is preferably a fluorine atom or a chlorine atom. However, the group R ³ can also be a bromine atom or an iodine atom.

Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen SäurenOf the salts of the compounds of the general formula I with inorganic or organic acids seien genannt die Hydrochloride, die Sulfate, die Forthe hydrochlorides, the sulfates, the For mlate, die Tartrate, die Maleate, die Succinate, die Naph-mlate, the tartrate, the maleate, the succinate, the naph- thallnsulfonate, die p-ToluolsuIfonate und die Glukoselthallnsulfonate, the p-toluene sulfonate and the glucose phosphate.phosphates.

Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinenExamples of salts of the compounds of the general

Formel TmIl anorganischen oder organischen Basen sind die Alkallmetallsalze, wie die Natrium-. Kalium- oder Lithiumsalze, die Ammoniumsalze, die Magnesiumsalze, die Aluminiumsalze, die Eisensalze oder die Salze mit den Erdalkallmetallen, wie mit Calcium oder Strontium,Formula TmIl are inorganic or organic bases the alkali metal salts, such as the sodium. Potassium or lithium salts, the ammonium salts, the magnesium salts, the aluminum salts, the iron salts or the salts with the alkaline earth metals, such as with calcium or strontium, die Salze mit primären, sekundären σ.'<π tertiären Alkylaminen, beispielsweise Äthylamln, Trläthylamin, Diisobu.ylamln. die Salze mit Alkylaminen, deren Alkylkette substituiert ist, wie Aminoäthanol oder 3-Dläthylaminopropan-1-ol, die Salze mit Alkylendlamlnen, wiethe salts with primary, secondary σ. '<π tertiary alkylamines, for example ethylamine, triethylamine, diisobuylamine. the salts with alkylamines whose alkyl chain is substituted, such as aminoethanol or 3-diethylaminopropan-1-ol, the salts with alkylenedlamines, such as Älhylendlamln und Propylendlamin-1,3, die Salze mit Arylamlnen, wie mit ar-Naphlhylamln, o-Anlsidln oder p-Phenetldin, die Salze mit Arylalkylaminen, wie mit Benzylamln. Phenyläthylamin oder ar-Meihylbenzylamln. die Salze mit quartären Ammoniumverbindungen, wieEthylenedlamine and propylenedlamine-1,3, the salts with Arylamlnen, as with ar-Naphlhylamln, o-Anlsidln or p-phenetldine, the salts with arylalkylamines, such as with Benzylamine. Phenylethylamine or ar-methylbenzylamine. the salts with quaternary ammonium compounds, such as mit Cholin oder Betain, die Salze mit Aminosäuren, wiewith choline or betaine, the salts with amino acids, such as mil Glycin, Alanin, /?*Alanln, Lysin oder Prolin, diemil glycine, alanine, /? * alanine, lysine or proline, the

Salze mit Guanidinbasen, wie mit Guanidin, Glycocy-Salts with guanidine bases, such as with guanidine, glycocy-

amln oder Agmatln.amln or Agmatln.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sindOf the compounds of general formula I are

die folgenden besonders bevorzugt:the following are particularly preferred:

dl-7-(p-Fluorbenzylamlno)-9-methyl-decansäure, dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-IO-methyl-undecansäure,dl-7- (p-fluorobenzylamino) -9-methyl-decanoic acid, dl-7- (p-fluorobenzylamino) -IO-methyl-undecanoic acid,

3 43 4

%|-7-(p-F!uarbenzylHmlno)-9,Mlmeth,yldecensa:ure, Menschen im allgemeinen von 20 bis 300 mg pro Dosis% | -7- (p-F! UarbenzylHmlno) -9, Mlmeth, yldecensa: ure, people generally from 20 to 300 mg per dose

d!-7.(p-FlMornen?ylam!no)-8-meibyl-nonans8Hre um! «nrt von 50 bis 2000 mg pro Tag .d! -7. (p-FlMornen? ylam! no) -8-meibyl-nonans8Hre um! «Nrt from 50 to 2000 mg per day.

die recritsdrebenden und Unksdrenenden isomeren dieser „ Gegenstand der Erfindung Ist ferner ein Verfahren zurthe recritsdrebenden and unksdrenenden isomers of this "The subject of the invention is also a process for

Verbindung, Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,Compound, preparation of the compounds of general formula I,

dM,4-Dfmetbyl-7-(p-nuorbenzy!amfno).-8-rneihyI- ⁵ *w «Wun* gekennzeichnet ist, daß man jeweils In andM, 4-Dfmetbyl-7- (p-nuorbenzy! amfno) .- 8-rneihyI- ⁵ * w «Wun * is marked that in each case In

nonansSure, ^slch k«*⁸*»«^ Weise eine OxqalkansSure der allgemef-nonansSure, ^slch k «* ⁸ *» «^ an oxqalkansure of the general

dI-8-(p-Fluorbenzy!amIno)^-metbyI-decansaure, ^{nen FormeI rI} dI-8- (p-fluorobenzy! amIno) ^ - metbyI-decanoic acid, ^{nen FormeI rI}

dI-l,8-pimethyl-7-(p-nuorbenzylamIno)-nonans8ure, pi__r ν nnnu dI-1,8-pimethyl-7- (p-nuorbenzylamIno) -nonanoic acid, pi__r ν nnnu

dWp-ChlorbenzylamlnoJ-S-methyl-nonansäureund ^κ γ. * COOH ΠΙ)dWp-chlorobenzylaminoJ-S-methyl-nonanoic acid and ^κ γ. * COOH ΠΙ)

dl-Q-ip-FluorbenzylaminoHO-methyl-undecansäure. ^I0 Ildl-Q-ip-fluorobenzylaminoHO-methyl-undecanoic acid. ^I0 Il

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wie auchThe compounds of general formula I as well as

ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigen- in der R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen beschaffen. Sie entfalten insbesondere ausgeprägte antiag- sitzen, mit einem Benzylamin der allgemeinen Formel III gressive Eigenschaften, ohne gleichzeitig eine Depression is
des zentralen Nervensystems oder einen Erregungszu- Λ ^ stand zu verursachen. Sie können daher In der Human- _} O / CH₂—NH₂ therapie oder in der Veterinärtherapie als Medikamente R /N=. verwendet werden, um Depressions- oder Angstzustände
zu behandeln. 20 worin R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.their salts have interesting pharmacological properties in which R ¹ and X have the meanings given above. In particular, they develop pronounced anti-agglomeration, with a benzylamine of the general formula III, negative properties, without simultaneously causing depression
the central nervous system or Erregungszu- Λ ^ was causing. They can therefore be used as drugs R / N = in _human} O / CH ₂ —NH _{2 therapy or in veterinary therapy.} used to relieve depression or anxiety
to treat. 20 wherein R ^{3 has} the meanings given above.

Wie die Versuch? des Beispiels 17 zeigen. Oben die reduktiv aminiert und die erhaltene Verbindung der all-Verbindungen der allgemeinen Formt I eine Wirkung auf gemeinen Forme! I gegebenenfalls durch Zugabe einer das Zentralnervensystem aus, die vergleichbar ist mit der anorganischen oder organischen Säure oder Base in das Wirkung, die man durch intrazerebrale Injektion des Salz überführt oder sie mit Hilfe einer optisch aktiven Thyreotropin freisetzenden Hormons und insbesondere 25 Verbindung in die optisch aktiven Isomeren trennt." bei der Ratte erzielt. Diese Substanz verursacht, wenn sie Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfinder betäubten Ratte im Bereich der lateralen Thalamus- dungsgemäßen Verfahrens erfolgt die reduktive Aminie- und lateralen Hypothalamus-Strukturen injiziert wird, rung durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungseine heftige Schnaub- bzw. Niesreaktion. Der Ort der katalysator. Als Katalysator dieser Art verwendet man Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I 30 im allgemeinen ein Metall, ein Oxid, ein Carbonat, ein erweist sich daher als vergleichbar mit dem, der in einer Hydroxid oder einen Komplex eines Metalls der Gruppe Veröffentlichung übe; die Wirkung des Thyreotropin der Platinmetalle, beispielsweise Platinschwamm, Platinfreisetzenden Hormons beschrieben vjrde (E.WeI et oxide oder Platinsalze, Palladium und seine Derivate, Iricoll., Nature 253 [1975] 739 bis 740)^ dium und seine Derivate sowie Rhodium und seineHow do you try? of example 17 show. Above the reductively aminated and the compound obtained from the all compounds the general form I an effect on common forms! I optionally by adding a the central nervous system, which is comparable to the inorganic or organic acid or base in the Effect that can be conveyed by intracerebral injection of the salt or by means of an optically active Separates thyrotropin-releasing hormone and especially 25 compound into optically active isomers. " scored in the rat. This substance causes, when in accordance with a preferred embodiment of the inventor anesthetized rat in the area of the lateral thalamus - according to the procedure, the reductive amination and lateral hypothalamic structures are injected by hydrogen in the presence of a hydrogenating agent violent snorting or sneezing reaction. The place of the catalyst. This type of catalyst is used Effect of the compounds of general formula I 30 generally a metal, an oxide, a carbonate therefore proves to be comparable to that found in a hydroxide or a complex of a metal group Practice publishing; the effect of the thyrotropin of the platinum metals, for example platinum sponge, platinum-releasing Hormones described vjrde (E.WeI et oxide or platinum salts, palladium and its derivatives, Iricoll., Nature 253 [1975] 739 to 740) ^ dium and its derivatives as well as rhodium and its

Die therapeutische Indikation der Verbindungen der 35 Derivate. Die reduktive Aminierung kann auch durchThe therapeutic indication of the compounds of the 35 derivatives. The reductive amination can also by

allgemeinen Formel I ist die eines gegen Aggressionen Alkalimetallmischhydride, beispielsweise mit Alkalibor-general formula I is that of an alkali metal mixed hydride against aggressions, for example with alkali boron

wirkenden Mittels, das keine depressive Wirkung auf das hydrid, Natriumcyanoborhydrid oder mit Lithiumalumi-active agent that has no depressive effect on the hydride, sodium cyanoborohydride or with lithium aluminum

Zentralnervensystem ausübt. Die Verbindungen verursa- niumhydrid erreicht werden. ■Central nervous system exercises. The compounds caused by hydride can be achieved. ■

chen einerseits eine Aktivierung des Encephaiogramms Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Oxoalkan-on the one hand an activation of the encephaiogram The oxoalkane used as starting materials

und andererseits eine Nervenreizung vom Typ des 40 säuren der allgemeinen Formel II könnet,, rvach an sichand, on the other hand, a nerve stimulation of the type of acid of the general formula II can occur per se

Thyreotropin freisetzenden Hormons. Diese sich ergän- bekannten Verfahrenswelsen bereitet werden und insbe-Thyrotropin-releasing hormone. These complementary known procedural catfish are prepared and in particular

zenden Indikationen ermöglichen eine Differenzierung sondere mit Hilfe einer Methode, die darin besteht, daßdifferent indications allow a special differentiation with the help of a method which consists in that

zwischen Tranquilizern und Mitteln gegen Angstzu- man ein Cycloalkanon der allgemeinen Formel Vbetween tranquilizers and anti-anxiety agents is a cycloalkanone of the general formula V

stände einerseits und den erfindungsgemäßen Verbin- _stand on the one hand and the connection according to the invention

düngen andererseits. « λ*fertilize on the other hand. «Λ *

Bei der therapeutischen Verwendung werden die erfln- ··' \ (V)In therapeutic use, the erfln- ·· '\ (V)

dungsgemäßen Verbindungen in Formen, die für die Xcompounds according to the invention in forms which are suitable for the X

parenterale, orale oder rektale Verabreichung geeignet '■·---'suitable for parenteral, oral or rectal administration '■ · ---'

sind, in Form von Mischungen mit einem inerten Arz- worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit neimittelträger, der nicht toxisch und pharmazeutisch so einem sekundären, geradkettlgen oder cyclischen Amin Inert Ist, verabreicht. Von den pharmazeutischen Zube- zu einem Enamin der allgemeinen FormeVl reltungsformen selen insbesondere die In Ampullen, sterilen Fläschchen, Mehrfachdoslsfläschchen und selbstin- N^/^'¹ jlzlerbaren Injektionsspritzen abgefüllten Injizierbaren --'""i|^/ ^XYare administered in the form of mixtures with an inert medicament, in which X has the meaning given above, with a non-toxic carrier which is pharmaceutically inert to a secondary, straight-chain or cyclic amine. Reltungsformen by pharmaceutical accessory to an enamine of general FormeVl selenium in particular in vials, sterile vials, Mehrfachdoslsfläschchen and selbstin- N ^/ ^ ¹ jlzlerbaren syringes filled injectables - '"" i | ^/ ^X Y

Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten oder Dra- 55 χ ³ (VI)Solutions or suspensions, tablets or dra- 55 χ ³ (VI)

gees, die Pulver, die Gelkügelchen, die genfeßbaren Sus- '-..Jl
Pensionen und Sirupe und die Supposltorien genannt.gees, the powders, the gel balls, the edible sus- '- .. Jl
Pensions and syrups and the suppositories called.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereltun- umsetzt, worin Y, und Y₂ niedrigmolekulare Alkylgrupgen. die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der pen oder Phenylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenallgemelnen Formel I oder ein Salz davon enthalten, wer- 60 kette, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbroden nach bekannten Verfahren der Pharmakotechnik chen sein kann, bedeuten, welches man mit einem funkhergestellt, beispielsweise durch Vermischen des aktiven tlonellen Derivat einer Alkylcarbonsäure der allgemeinen Bestandteils mit dem Arzneimittelträger oder mit mehre- Formel VII ren inerten Bindemitteln oder Trägermaterlalien, die für
die gewählte Verabreichungsform geeignet sind. 65 R¹ — CO—Z (VlI)The pharmaceutical ingredients according to the invention are reacted in which Y _{1 and Y 2 are} low molecular weight alkyl groups. which contain as active ingredient at least one compound of the pen or phenyl groups or together an alkylene general formula I or a salt thereof, mean chain, which can optionally be interrupted by a heteroatom according to known pharmaceutical technology processes, which is produced with a radio, for example by mixing the active tlonellen derivative of an alkyl carboxylic acid of the general ingredient with the drug carrier or with several inert binders or carrier materials suitable for
the chosen form of administration are suitable. 65 R ¹ - CO — Z (VI)

Die Dosierung variiert stark mit der therapeutischenThe dosage varies greatly with the therapeutic one

Indikation, dem Alter und dem Gewicht des Patienten worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt undIndication, the age and the weight of the patient in which R ^{1 has} the meanings given above and

sowie der Verabreichungsart. Sie erstreckt sich beim Z ein Halogenatom oder die Gruppe R'COO- bedeutet,as well as the type of administration. It extends at Z a halogen atom or the group R'COO- means,

zw einem AlkyJft&anon der allgemeinen Formel JVbetween an alkyJft & anon of the general formula JV

R —NH- CH- X — COQAlkyJR-NH-CH-X-COQAlkyJ

C-R¹ CR ¹

kondensiert, das man In alkalischem Medium hydrolysiert, worauf man die gewünschte Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II isoliert.condensed, which is hydrolyzed in an alkaline medium, whereupon the desired oxoalkanoic acid of the general formula II is isolated.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aucii dadurch hergestellt werden, daß man eine Alkyldicarbonsäure der allgemeinen Formel VIIIThe compounds of the general formula II can also be prepared by using an alkyl dicarboxylic acid of the general formula VIII

kann mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise mit d-Wefns8ure, Dibenzoylweins8ure, d-CamphersSure, 1-Menthoxyessigsäure, d-Camphersulfonsgure, Bisnaphtha-HnphosphonsSure, Ν,Ν-Dlmethyl-d-welnsäureamid oder d-GIukosephosphorsäure getrennt werden.
Die Säure der allgemeinen Formel XIIISeparation can be carried out with an optically active acid, for example with d-wefic acid, dibenzoyltartaric acid, d-camphoric acid, 1-menthoxyacetic acid, d-camphorsulphonic acid, bisnaphtha-phosphonic acid, Ν, Ν-dimethyl-d-welnic acid amide or d-glucosephosphoric acid.
The acid of the general formula XIII

RNH- CH-X — COOHRNH-CH-X-COOH

(XIII)(XIII)

1515th

COOHCOOH

(VIII)(VIII)

2020th

worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Bildung des entsprechenden Dialkylesters verestert, den man selektiv zu dem Monoalkylester der allgemeinen Formel IXwherein X has the meanings given above, esterified to form the corresponding dialkyl ester, which one selectively to the monoalkyl ester of the general formula IX

COOAikylCOOAikyl

COOHCOOH

verseift, den man mit einem Halogenierungsmittel zu dem entsprechenden Säurehalogenld umsetzt, das man mit einer cadmiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel Xsaponified, which is reacted with a halogenating agent to form the corresponding acid halide, which is with an organocadmium compound of the general formula X

R¹CdAR ¹ CdA

(X)(X)

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und A ein Anion bedeutet, zu einem Ketoester der allgemeinen formel XIwherein R ^{1 has} the meanings given above and A is an anion, to a ketoester of the general formula XI

COOAikylCOOAikyl

kann ebenfalls getrennt werden. Man kann dafür eine optisch aktive Base, wie beispielsweise Ephedrin, Brucin, Chinin, Spartein oder l-p-Nitrnphenyl-2-dimethylaminopropandiol verwenden.can also be separated. You can use an optically active base, such as ephedrine, brucine, Quinine, sparteine or l-p -nitrhenyl-2-dimethylaminopropanediol use.

Die folgenden Seispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples are provided for further explanation the invention.

Beispie! i
dl^p-FluorbenzylamlnoHO-methyl-undecansäureExample! i
dl ^ p-FluorobenzylaminoHO-methyl-undecanoic acid

a) Die Herstellung von l-Morpholinocyclohexen-l erfolgt unter Anwendung des Verfahrens, das in Organic Synthesis 41, 65 bis 66, beschrieben ist.a) The production of l-morpholinocyclohexene-l is carried out using the method described in Organic Synthesis 41, 65-66.

b) Herstellung von 2-{4'-Methyl-valeryl)-cycIohexanonb) Preparation of 2- {4'-methylvaleryl) cyclohexanone

Zu einer Lösung von 16,7g (0.1 Mol) I-Morpholinocyclohexen-1 in 45 cm³ Chloroform gibt man 10,Ig (0,10 Mol) Trläthylamin und während 1 Stunde werden 13,4 g (0,10 Mol) Isocaproylchlorid In 15 cm³ Chloroform zugegeben. Nachdem man 2 Stunden bei Raumtemperatür gerührt hat, erwärmt man 3 Stunden bei 60° C. Man läßt eine Nacht stehen und gibt 150 cm³ Chlorwasserstoffsäure hinzu. Die Chloroformphase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 20,1 g Rückstand, der im Vakuum destilliert wird.
Ausbeute = 10,3 g, 55%, Kp₀₃ = 96 bis 100° C,
/#=1,48.95To a solution of 16.7 g (0.1 mol) of I-morpholinocyclohexene-1 in 45 cm ^{3 of} chloroform is added 10.1 lg (0.10 mol) of triethylamine and 13.4 g (0.10 mol) of isocaproyl chloride In for 1 hour 15 cm ^{3 of} chloroform were added. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours. The mixture is left to stand overnight and 150 cm ^{3 of} hydrochloric acid are added. The chloroform phase is separated off. The aqueous phase is adjusted to pH 6 and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 20.1 g of residue are obtained, which is distilled in vacuo.
Yield = 10.3 g, 55%, boiling point ₀₃ = 96 to 100 ° C,
/#=1,48.95

Analyse: C₁₂H₂₀O₂ = (196,28)Analysis: C ₁₂ H ₂₀ O ₂ = (196.28)

(XI)(XI)

COR¹ COR ¹

CC. HH ber.:ber .: 73,4373.43 10,27%10.27% gef.:found: 72,9172.91 10,13%10.13%

5050

umsetzt, den man schließlich zu einer Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II verseift.implemented, which is finally saponified to an oxoalkanoic acid of the general formula II.

Die ds Ausgangsmaterialien verwendeten Benzyl· amine der allgemeinen Formel III sind in der Literatur beschrieben. Sie werden im allgemeinen durch Kondensation von Benzaldehyd oder des entsprechenden Phenylalkylketons mit einem Alkylamin oder mit Ammoniak in Anwesenheit eines Hydrierungsmittels hergestellt. The starting materials used were benzyl amines of the general formula III are described in the literature. They are generally caused by condensation of benzaldehyde or the corresponding phenyl alkyl ketone with an alkylamine or with ammonia prepared in the presence of a hydrogenating agent.

Die Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen In die optisch aktiven Isomeren erfolgt vorzugsweise bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Man kann jedoch auch die Zwischenprodukte, wie die Säuren der allgemeinen Formel II trennen. Es ist ebenfalls möglich, die Amine, die bei der Hydrogenolyse der Benzylgruppe und der Vereste'ung der Säurefunktion gebildet werden, zu trennen. Die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XIIThe separation of the compounds according to the invention into the optically active isomers is preferably carried out at the compounds of general formula I. However, the intermediates, such as the acids of the general formula II separate. It is also possible to use the amines that are involved in the hydrogenolysis of the benzyl group and the esterification of the acid function are formed to separate. The emerging connection of the general Formula XII

6060

c) Herstellung von 7-Oxo-lO-methyl-undecansäurec) Production of 7-oxo-10-methyl-undecanoic acid

Zu 70 cm³ 5%l£em NaOH gibt man 10 g (0,052 Mol) 2-Isocaproylcyclohexanon und erwärmt während 2V₃ Stunden am Rückfluß. Die wäßrige Phase wird mit 4 η HCl angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchlorld-Iösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (9 g) kristallisiert bei gewöhnlicher Temperatur.10 g (0.052 mol) of 2-isocaproylcyclohexanone are added to 70 cm ^{3 of} 5% aqueous NaOH and the mixture is refluxed for _{2–3 hours.} The aqueous phase is acidified with 4 η HCl and then extracted with ether. The organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, _{dried over Na 2} SO ₄ , filtered and evaporated. The residue (9 g) crystallizes at ordinary temperature.

Ausbeute = 8l9o (6,2 g). Er wird aus Pentan umkristalllsiert, Yield = 8190 (6.2 g). It is recrystallized from pentane,

6565

F: 49 bisF: 49 to 5151 ⁰C ⁰ C = (214,196)= (214,196) Analyse:Analysis: CC. I2H22O3I2H22O3 H
10,34%
10,28%H
10.34%
10.28% ber.:
gef.:ber .:
found: C
67,25
67,05C.
67.25
67.05

CC. HH NN her.:her .: 68.3068.30 8.608.60 4,93%4.93% gef.:found: 68,5168.51 8,368.36 4,98%4.98% 68,3868.38 8,678.67 5.03%5.03%

7 87 8

d) Herstellung von dl-7-(p-Fluorbenzylamlno)-IO- ^Dreh*»7 \^c = '* '? f"^{em Pu}/,^fe.^r„ ^{mlt elnem pH}"^Wert d) Production of dl-7- (p-fluorobenzylamlno) -IO- ^rotation * »7 \ ^c = '*'? f " ^{em Pu} /, ^fe . ^r " ^{mlt elnem pH} " ^value

methylundecansäuremethylundecanoic acid

Zu einer Lösung von 3 g (0.014 Mol) 7-Oxo-IO-methyl- ^Analyse: C₁₆H₂₄FnO₂ = (281,36) undecansäure in 20 cm³ Äthanol gibt man 1,75 g (0.014
Mol) p-Fluorbenzylamln und 1.4 g (0,014 Mol) Methylamin. Man erwärmt eine Nacht bei 40° C. Man gibt 0.1 g
PtO₂ hinzu und hydriert bei gewöhnlichem Druck beiTo a solution of 3 g (0.014 mol) of ^{7-oxo-IO-methyl-analysis:} C ₁₆ H ₂₄ FnO ₂ = (281.36) undecanoic acid in 20 cm ³ of ethanol are one 1.75 g (0.014
Mol) p-fluorobenzylamine and 1.4 g (0.014 mol) methylamine. The mixture is heated at 40 ° C. for one night. 0.1 g is added
PtO ₂ added and hydrogenated at ordinary pressure

40" C. Nach der Absorption von 330 cm³ H₂ (Theorie = B ι ι I 640 "C. After the absorption of 330 cm ^{3 of} H ₂ (theory = B ι ι I 6

350 cm³) filtriert man den Katalysator ab und verdampft io ^350 cm ³ ) the catalyst is filtered off and evaporated io ^

die Lösung Im Vakuum. Das Öl kristallisiert bei gewöhn- dl-4,4-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methyl-the solution in a vacuum. The oil crystallizes with usual dl-4,4-dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) -8-methyl-

licher Temperatur. nonansäurelighter temperature. nonanoic acid

Ausbeute: 4,2 g = 94% F: 145 bis 148" C (Methylcellosolve), erhalten über 2-lso-Yield: 4.2 g = 94% F: 145 to 148 "C (methylcellosolve), obtained via 2-iso

Das Produkt wird aus Acetonitril (30 cm³) umkrlstalll- .5 butyroyl^-dlmethylcyclohexanon. dann 7-0x0-8-The product is crystallized from acetonitrile (30 cm ³ ) .5 butyroyl ^ -dlmethylcyclohexanone. then 7-0x0-8-

slert. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit eis- metnyi-nonansaure.slert. The crystallized product is filtered off with eis-metnyi-nonanoic acid.

kaltem Acetonitril gewaschen und Im Exslkkator über Beispiel 7cold acetonitrile and washed in the deslcator over Example 7

P₂O₅ getrocknet. dl-7-(p-Chlorbenzylamlno)-8-methyl-nonansäureP ₂ O ₅ dried. dl-7- (p-chlorobenzylamino) -8-methyl-nonanoic acid

Ausbeute: 3 g: F: Mb« SS* C _{20 R} „ _{bls 85}o _{c (Aceton},_tr,„, Ausgangsmaterlallen p-Yield: 3 g: F: Mb "SS * C _{20 R} " _{bls 85} o _{c (acetone} , _tr , ", starting materials p-

Analyse: CnH_MFNO₂ = (323,438) Chlorbenzyiamln und 7-Oxo-8-methyl-nonansäure.Analysis: CnH _M FNO ₂ = (323,438) chlorobenzyiamine and 7-oxo-8-methyl-nonanoic acid.

ber, 70,56 9,34 4%% Beispielsber, 70.56 9.34 4 %% Example

gef.: 70,36 9,11 4.47% dl-7-(m-Methoxybenzylamlno)-8-methyl-nonansäurefound: 70.36 9.11 4.47% dl-7- (m-methoxybenzylamino) -8-methyl-nonanoic acid

70 7Π 0 5? 4 47*70 7Π 0 5? 4 47 *

• " · F: 64 bis 67° C (Isopropyläther), 7-Oxo-8-methyl-nonan-• "· F: 64 to 67 ° C (isopropyl ether), 7-oxo-8-methyl-nonane

Beisplele 2 bis 15 säure und Methoxybenzylamln als Ausgangsmateriallen.Examples 2 to 15 acid and methoxybenzylamine as starting materials.

Man arbeitet wie Im Beispiel 1 beschrieben und erhält Beispiel 9The procedure described in Example 1 is followed and Example 9 is obtained

die foleenden Verbindungen: . , , ,-. . . „ . . „ ,„ , the following links:. ,,, -. . . ". . ",",

mc IUiBtIiUCIi timuuuiiBcii ₃₀ j_7_(p_p|_uorb_enZyi_arn|_no).8-_methyl-nonansäure (llnks-mc IUiBtIiUCIi timuuuiiBcii ₃₀ j_7_ (p_p | _uor b _enZ yi _arn | _no ) .8- _m ethyl nonanoic acid (llnks-

BeIspieI 2 drehendes Isomeres), hergestellt aus der entsprechendenExample 2 rotating isomer), prepared from the corresponding

.,,,.-,. . . . _n .. , . . racemischen Mischung und durch Trennung mit Hilfe. ,,, .- ,. . . . _n ..,. . racemic mixture and by separation using

dl-7-(_P-Fluorbenzylamlno)-9-methyl-decansäure _{yon d}._We|nsäure [^f₅= _,₆,5 (c = 1% in pH 7 Puffer-dl-7- ( _P -fluorobenzylamino) -9-methyl-decanoic acid from _d . _{We | n acid} [^ f ₅ = _, ₆ , 5 (c = 1% in pH 7 buffer

F: 79 bis 83° C (Acetonitril), erhalten über 2-(4'-Methyl- Lösung), F: 91 bis 100⁰C (Acetonitril),F: 79 to 83 ° C (acetonitrile), accessed via 2- (4'-methyl-solution), F: 91 to 100 ⁰ C (acetonitrile)

valeryl(-cyclohexanon, dann 7-Oxo-9-methyldecansäure 35 Beis iel 10 und p-Fluorbenzylamin.valeryl (-cyclohexanone, then 7-oxo-9-methyldecanoic acid 35 Example 10 and p-fluorobenzylamine.

η ITi d-7-(p-F!uorbeMzylamino)-8-methyl-nonansäureη ITi d-7- (p-F! uorbeMzylamino) -8-methyl-nonanoic acid

^{e sp e} (rechtsdrehendes Isomeres), erhalten aus der raceml- ^{e sp e} (dextrorotatory isomer), obtained from the raceml-

dl-7-(p-Fluorbenzylamino)~8-methyl-nonansäure sehen Mischung durch Trennung mit Hilfe von I-Weln-dl-7- (p-fluorobenzylamino) ~ 8-methyl-nonanoic acid see mixture by separation with the help of I-Weln-

*o säure [arHI₅= 15,7 (c = 1% in pH 7 Puffer-Lösung), F: 91* o acid [arHI ₅ = 15.7 (c = 1% in pH 7 buffer solution), F: 91

F: 88 bis 89° C (Äthylacetat), erhalten über 2-Isobuty-F: 88 to 89 ° C (ethyl acetate), obtained from 2-isobutyl

royl-cyclohexanon, dann 7-Oxo-S-methyl-nonansäure. "^Ia " ^^- royl-cyclohexanone, then 7-oxo-S-methyl-nonanoic acid. " ^Ia " ^ ^-

η , ,I^ Beispiel 11η,, I ^ Example 11

Example 4 ^v

ji 11 η j. ι . \ η η j, .ν ι j * dl-9-(p-Fluorbenzylamino)-10-methyl-undecansäure ·ji 11 η j. ι. \ η η j, .ν ι j * dl-9- (p-fluorobenzylamino) -10-methyl-undecanoic acid

dl-7-(p-Fluorbenz_ylamino)-9,9-dimethyl-decansäu_{re 45 aus p}._F^_{uorbenzyIamIn und} 9-Oxo-lO-methyl-undecan-dl-7- (p-fluoro Benz _y lamino) -9,9-dimethyl-decansäu _{45 from re p.} _F ^ _{uorbenzyIamIn and} 9-Oxo-10-methyl-undecan-

F: 63 bis 65° C (Acetonitril), erhalten über 2,2-Dimethyl- säure als Ausgangsmaterialien, F: 78 bis 82° C (Aceto-4-isobutylcyclohexanon. dann 7-Oxo-9,9-dimethyl- nitril).F: 63 to 65 ° C (acetonitrile), obtained from 2,2-dimethyl acid as starting materials, F: 78 to 82 ° C (aceto-4-isobutylcyclohexanone. then 7-oxo-9,9-dimethyl nitrile).

decansäure. „ , ,-decanoic acid. ",, -

Example 12

Beispiel 5 so dl-8-(p-Fluorbenzylam':no)-9-methyl-decansäureaus p-Example 5 so dl-8- (p-fluorobenzylam ': no) -9-methyl-decanoic acid from p-

a) dl-6-(p-Fluorb«.zylamino)-7-methyl-octansäure Huorbenzylamln und S-Oxo^-methyl-decansäure alsa) dl-6- (p-Fluorb «.zylamino) -7-methyl-octanoic acid Huorbenzylamln and S-oxo ^ -methyl-decanoic acid as

Ausgangsmaterlallen, F: 110 bis 114° C (Acetonitril). F: 109 bis 115° C (Acetonitril), erhalten über 2-Isobutyroylcyclopentanon und dann o-Oxo^-methyi-octansäure. BeispielStarting materials, F: 110 to 114 ° C (acetonitrile). F: 109 to 115 ° C (acetonitrile), obtained from 2-isobutyroylcyclopentanone and then o-oxo ^ -methyi-octanoic acid. example

b) l-6-<_P-Fluorbenzylamino)-7-methyI-octansäure ⁵⁵ dl-7-{p-Fluorbe_Mylamlno)-2,8-dimethyl-nonansäureb) l-6- _<P -Fluorbenzylamino) -7-methyl-octanoic acid ⁵⁵ dl-7- {p-Fluorbe _M ylamlno) -2,8-dimethyl-nonanoic acid

(Mischung der ar- und ß-Isomeren), F: 88 bis 96⁰C F: 129 bis 131° C (Acetonitril) (Acetonitril)(Mixture of the ar and ß isomers), F: 88 to 96 ⁰ C F: 129 to 131 ° C (acetonitrile) (acetonitrile)

Optischer Drehwert (c = 0,82%, Puffer mit einem pH-Optical rotation value (c = 0.82%, buffer with a pH

Wert von 10) M_n, = -9,2°, Iz]₃₆₅ = -33,3° _Analyse; c^^fno, = (309,432)Value of 10) M _n , = -9.2 °, Iz] ₃₆₅ = -33.3 ° _analysis; c ^^ fno, = (309.432)

Analyse: C₁₆H₂₄FnO₂ = (281,36)Analysis: C ₁₆ H ₂₄ FnO ₂ = (281.36)

CHN
ber.: 68,30 8,60 4,98%CHN
ber .: 68.30 8.60 4.98%

gef.: 68,06 8,42 5,14%found: 68.06 8.42 5.14%

68,13 8,41 5,03% « Beispiel 1468.13 8.41 5.03% «Example 14

Od-o-fp-FluorbenzylamlnoH-methyl-octansäure di-iHp-Fluorbenzylamino^J-dimethyl-octansäureOd-o-fp-fluorobenzylaminoH-methyl-octanoic acid di-iHp-fluorobenzylamino ^ J-dimethyl-octanoic acid

F 124 bis 137° C (Acetonitril) (Mischung aus den sr- und j8-Isomeren)F 124 to 137 ° C (acetonitrile) (mixture of the sr and j8 isomers)

CC. HH NN ber.:ber .: 69,8769.87 9,129.12 4,53%4.53% gef.:found: 70,3570.35 9,089.08 4,69%4.69% 70,4770.47 8,768.76 4,69%4.69%

Analyse: C₁₇Hj₆FNO; = (295,386). des
2 Stunden bei 100⁰C getrockneten Produktes:Analysis: C ₁₇ Hj ₆ FNO; = (295.386). of
Product dried for 2 hours at 100 ^{° C.}

währendwhile

ber.:
gef.:ber .:
found:

69,12
69,0369.12
69.03

8,878.87

8,868.86

Example 15

4,74%4.74%

4,76%4.76%

iook

dl^-Benzylamino-S-methyl-nonansäuredl ^ -Benzylamino-S-methyl-nonanoic acid

a) \JI-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylester a) \ JI-7- (p-fluorobenzylamino) -8-methyl-nonanoic acid ethyl ester

Man löst 240 g dl-7-(p-Fluorbenzyli.mlno)-8-methylnonansäure in 500 ml Äthanol und gibt vorsichtig 5 ml Schwefelsäure zu. Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abdestillleren des Äthanols destilliert man Im Vakuum 188,67 g des dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylesters ab. Ausbeute = 67%, Kp_o._o, 142 bis 147° C.240 g of dl-7- (p-fluorobenzyli.mlno) -8-methylnonanoic acid are dissolved in 500 ml of ethanol and 5 ml of sulfuric acid are carefully added. The mixture is refluxed for 2 hours. After the ethanol has been distilled off, 188.67 g of ethyl 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methyl-nonanoate are distilled off in vacuo. Yield = 67%, bp _o . _o , 142 to 147 ° C.

Man löst 125 g des In der Stufe a) erhaltenen 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methyl-nonansäureäthylesters in 55OmI Äthanol. Dann gibt man 8 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff zu und spült die Reaktionsmischung durch Einleiten von Stickstoff. Dann hydriert man bei Normaldruck bei einer Temperatur der Mischung von etwa 60⁰C. Nach Ablauf von 1 Stunde Ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert, worauf man den Katalysator abnitrlert. Man wäscht Ihn mehrfach mit Äthanol und vereinigt die Waschflüssigkelten mit dem Filtrat. Nach dem Entfärben über Aktivkohle, dem Abfiltrieren ur 1 dem Eindampfen zur Trockene erhält man 92 g dl-7-Amlno-8-methyI-nonansäureäthylester. Das Produkt wird durch fraktionierte Destillation gereinigt (Ausbeute = 93%). Das reine Produkt ist eine farblose Flüssigkeit, die bei 84 bis 87°C/0,01 mmHg siedet. ^v
n$ = 1.4470. Protometrlsche Titration: 102 ±2%.125 g of the 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methyl-nonanoic acid ethyl ester obtained in step a) are dissolved in 550 ml of ethanol. Then 8 g of 5% palladium-on-carbon are added and the reaction mixture is flushed by passing in nitrogen. Then hydrogenated at normal pressure at a mixture temperature of about 60 ⁰ C. At the end of 1 hour, absorbed the theoretical amount of hydrogen, followed by abnitrlert the catalyst. It is washed several times with ethanol and the washing liquids are combined with the filtrate. After decolorization over activated charcoal, filtering off and evaporation to dryness, 92 g of ethyl 7-amino-8-methyl-nonanoate are obtained. The product is purified by fractional distillation (yield = 93%). The pure product is a colorless liquid that boils at 84 to 87 ° C / 0.01 mmHg. ^v
n $ = 1.4470. Protometric titration: 102 ± 2%.

c) dl-7-Benzylamino-8-methyl-nonansäureäthylester
Man löst 6 g dl-7-Amino-8-methyl-nonansäureäthyI-c) dl-7-Benzylamino-8-methyl-nonanoic acid ethyl ester
6 g of dl-7-amino-8-methyl-nonanoic acid ethyl

ester in 50 ml Äthanol und gibt 12 g Benzaldehyd zu. Man erhitzt die Mischung während Vl₂ Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann stehen, bis sie sich auf Raumtemperatur abgekühlt hat. Man gibt anschließend 10 g Triäthylamin und 0,5 g Platinoxid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren und unter Hydrieren während 2 Stunden auf 60° C. Anschließend trennt man den Katalysator ab, wäscht ihn mehrfach mit Äthanol und vereinigt die Alkohollösungen. Dann destilliert man das Äthanol ab und erhält einen farblosen kristallinen Rückstand. Nach der Umkristallisation aus so Isopropyläther erhält man den dl-7-Benzylamino-8-methyl-nonansäureäthylester. ·ester in 50 ml of ethanol and adds 12 g of benzaldehyde. The mixture is refluxed for Vl for ₂ hours and then left to stand until it has cooled to room temperature. Then 10 g of triethylamine and 0.5 g of platinum oxide are added. The mixture is heated with stirring and with hydrogenation to 60 ° C. for 2 hours. The catalyst is then separated off, washed several times with ethanol and the alcohol solutions combined. The ethanol is then distilled off and a colorless crystalline residue is obtained. After recrystallization from isopropyl ether in this way, the dl-7-benzylamino-8-methyl-nonanoic acid ethyl ester is obtained. ·

d) dl-7-Benzylamino-8-methyl-nonansäured) dl-7-Benzylamino-8-methyl-nonanoic acid

Man löst 6 g dl^-Benzylamino-S-methyl-nonansäureäthylester in 45 ml Äthanol und 100 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung in 50%igem Äthanol.6 g of dl ^ -Benzylamino-S-methyl-nonanoic acid ethyl ester are dissolved in 45 ml of ethanol and 100 ml of a 2N sodium hydroxide solution in 50% ethanol.

Man läßt während 2 Stunden bei 10⁰C stehen und neutralisiert dann das Medium durch Zugabe von Essigsäure. Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man die d!-7-Benzylamino-8-methyI-nonansäure in Form von eo farblosen Kristallen ab, die nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 162 bis 163° C schmelzen..The mixture is left to ^{stand for 2 hours at 10 °} C. and the medium is then neutralized by adding acetic acid. After standing overnight, the d! -7-Benzylamino-8-methyl-nonanoic acid is filtered off in the form of colorless crystals which, after recrystallization from ethanol, melt at 162 to 163 ° C ..

Beispiel 16
dl-7-(o-Brombenzylamino)-8-methyI-nonansäureExample 16
dl-7- (o-bromobenzylamino) -8-methyl-nonanoic acid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 15 erhält man, wenn man in der Stufe c) 2-Brom-benzaldehydFollowing the procedure of Example 15, one obtains if in step c) 2-bromo-benzaldehyde

65 (Kp. 231 "C) einsetzt, nach dem Verseifen die dl-7-(o-Brombenzylamlno)-8-methyl-nomins;iure In Form eines farblosen Feststoffs, der bei 67 bis 68" C schmilzt. Die Verbindung löst sich In O.ln-Chlorwasserstoffsilure und In verdünnter Natriumhydroxidlösung. 65 (boiling point 231 "C) begins, after saponification the dl-7- (o-bromobenzylamino) -8-methyl-nomins; iure in the form of a colorless solid which melts at 67 to 68" C. The compound dissolves in O.ln hydrochloric acid and in dilute sodium hydroxide solution.

Example 17

Prüfung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.Testing of the pharmacological properties of the compounds according to the invention.

a) Akute Toxlzitäta) Acute toxicity

Die mittlere akute Toxlzität (DL₅₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen des Stammes CD mit einem Gewicht von etwa 20 g bei oraler und intraperlionealer Verabreichung untersucht. Dazu wurden die Verbindungen In wachsenden Dosierungen an die Tiere verabreicht, die während 8 Tagen bei normaler Temperatur beobachtet wurden. Dann wurden die getöteten Tiere ausgezählt und die DL₅₀ graphisch ermittelt. 'The mean acute toxicity (DL ₅₀ ) of the compounds according to the invention was investigated in mice of the CD strain weighing about 20 g when administered orally and intraperlioneally. For this purpose, the compounds were administered to the animals in increasing doses, which were observed for 8 days at normal temperature. The animals killed were then counted and the DL ₅₀ determined graphically. '

Die erhsltsnsri Ergebnisse sind In der fo!^o?ndcn Tabelle zusammengestellt.·The results obtained are in fo! ^o ? ndcn table compiled.

b) Wirkung auf das Zentralnervensystem der Maus .
Die erste aktive Dosis verursacht eine schwache Verminderung der Mobilität und des Muskeltonus. Höhere Dosierungen führen zu Konvulsionen, Mydtiasis, Tremor und zu einer Steigerung des Atmungsrhythmus. Es treten praktisch keine Vergiftungssymptome, kein Depressionszustand und kein Übererregungszustand auf.'b) Effect on the mouse central nervous system.
The first active dose causes a slight decrease in mobility and muscle tone. Higher doses lead to convulsions, mydtiasis, tremors and an increase in the breathing rhythm. There are practically no symptoms of intoxication, no state of depression and no state of overexcitation. '

c) Reizwirkung auf die someasthetischen Reizwege (Test des Schnaubens bzw. Nlesens von nassen Hunden)c) Irritant effect on the somaesthetic pathways (test of snorting or reading from wet Dogs)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g (Stamm Long Evans) verabreicht. Jeder Gruppe wurde auf Intraperltonealem Wege eine Dosis des Wirkstoffs verabreicht, mit Ausnahme der Kontrollgruppe, die nur mit dem Lösungsmittel behandelt wurde. Es wurde dann die Anzahl der Schnaubvorgänge oder Niesvorgänge ausgezählt, die durch den Wirkstoff im Verlaufe von 30 Minuten In Perioden von 5 Minuten verursacht wurden. Die Summe der gesamten Schnaubvorgänge ergibt einen Wert für die mittlere Wirkung einer jeden Gruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind der injizierten Dosis proportional und ebenfalls in der folgenden Tabelle zusammengestellt. The compounds of the invention were tested on male rats weighing approximately 150 g (Long Evans tribe). Each group was given a dose of the drug intraperitoneally with the exception of the control group, which was treated with the solvent only. It then became counts the number of sneezes or sneezes caused by the active ingredient in the course of 30 minutes Caused in periods of 5 minutes. The sum of the total snorting processes results a value for the mean effect of each group. The results obtained are proportional to the dose injected and also compiled in the following table.

Tabel

Verbin,Connect Toxizität (DL₅₀)Toxicity (DL ₅₀ ) Reizwirkung auf dieIrritant effect on the Anzahl dernumber of dungmanure (mg/kg)(mg / kg) somaesthetischen Reizwegesomaesthetic pathways SchnaubSnort vonfrom i. p. p. 0.i. p. p. 0. Dosisdose vorgängeoperations Bei-At- (mg/kg)(mg / kg) 5353 jpieljpiel i. p.i. p. 149149 11 >200> 200 2525th 4949 5050 129129 22 200-400200-400 2525th 4848 5050 121121 33 99 ±3 240 ±3099 ± 3 240 ± 30 2525th 100100 5050 5454 44th S 200S 200 5050 8484 5a5a 170±10 277 + 60170 ± 10 277 + 60 6,256.25 169169 12,512.5 4848 25,025.0 8787 5b5b <400<400 2525th 5050

ilil

Fortsetzungcontinuation (mg/kg)(mg / kg) 40 33440 334 Anzahl dernumber of 2525th Verbin- Toxizität (DL50)Link toxicity (DL50) i. p. p. 0.i. p. p. 0. SchnaubSnort dungmanure vorgängeoperations vonfrom 9999 Beiat 100100 Reizwirkung auf dieIrritant effect on the 162162 spielgame somaesthetischen Reizwegesomaesthetic pathways 2020th 5c5c 50-10050-100 Dosisdose 4545 (mg/kg)(mg / kg) 107107 66th i. p.i. p. 5050 50-10050-100 6,256.25 164164 12,512.5 3737 77th S 300S 300 1010 9292 2020th 213213 88th 5050 1515th 250250 2525th 3737 5050 7878 99 2525th 6969 67 9667 96 5050 102102 100100 3737 1010 200200 55 7878 1010 3838 1111th 200200 5050 151151 1010 7575 1212th 5050 2525th 8282 2525th 145145 1313th 5050 192192 2525th 4444 <400<400 5050 7979 0,50.5 138138 1414th 11 6,256.25 12,512.5 12,512.5 2525th 5050

d) inhibierende Wirkung auf die Aggressivitätd) inhibiting effect on aggressiveness

Diese Untersuchung wurde an einzelnen Mäusen oder einzelnen männlichen Rattei. durchgeführt, denen vorher der Bulbus Olfactorlus entnommen wurde, gemäß der von L. Valzelli (Aggressive Behaviour [1969] Seiten 70 bis 76, Excerpta Medica Foundation [Amsterdam] und von P. Karll, M. Vergnes und F. Didiergeorges (Aggressive Behavoiur [1969] Selten 47 bis 55) beschriebenen Methode.This study was carried out on individual mice or individual male rat eggs. carried out those previously the bulb olfactorlus was removed according to the procedure described by L. Valzelli (Aggressive Behavior [1969] pp. 70 to 76, Excerpta Medica Foundation [Amsterdam] and by P. Karll, M. Vergnes and F. Didiergeorges (Aggressive Behavoiur [1969] Rarely 47 to 55) described method.

Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraperitonealem Wege In Dosierungen von 10 bis 50 mg/kg an Mäuse, so ergibt sich eine Verminderung der Angriffe der Tiere untereinander und der Aggressivitätsbewertung von 20 bis 45*.If the compounds according to the invention are administered intraperitoneally in doses of 10 up to 50 mg / kg on mice, there is a reduction in the attacks between the animals and the animals Aggression rating from 20 to 45 *.

Bei der Ratte ergeben intraperitoneal ve-'ibrelchte Dosierungen von 6,25 mg/kg bis 50 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung eine Verminderung der Aggressivität von 100% (Kontrolltiere) auf etwa 40%.In the rat there are ve-'ibrelchte intraperitoneally Dosages of 6.25 mg / kg to 50 mg / kg of the compound according to the invention reduce the Aggressiveness from 100% (control animals) to about 40%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit eine starke antipsychotische Wirkung und sind daher zu einer vollständigen Behandlung geeignet, um so mehr, als sie gut vertragen werden und keine Nebenwirkungen, wie Hyperaktivität oder Depressionszustände, verursachen. The compounds according to the invention thus have a strong antipsychotic effect and are therefore to suitable for a complete treatment, all the more because they are well tolerated and have no side effects, such as hyperactivity or depression.

Claims

Claims;

J. BenzylamlnoaJkans & uren of the general formula I.

CH, - NH - CH - X - COOH

Mi· rw Y f'DOHMi rw Y f'DOH

in derin the