DE1470293C3 - Substituted 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8- diazaspiro- square brackets on 4.5 square brackets to decane-1,3-dione and their acid addition salts or processes for their preparation - Google Patents
Substituted 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8- diazaspiro- square brackets on 4.5 square brackets to decane-1,3-dione and their acid addition salts or processes for their preparationInfo
- Publication number
- DE1470293C3 DE1470293C3 DE1470293A DE1470293A DE1470293C3 DE 1470293 C3 DE1470293 C3 DE 1470293C3 DE 1470293 A DE1470293 A DE 1470293A DE 1470293 A DE1470293 A DE 1470293A DE 1470293 C3 DE1470293 C3 DE 1470293C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- decane
- diazaspiro
- dione
- oxobutyl
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
NHNH
(Π)(Π)
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1, with a compound of the general formula III
X CH-) CH7 CHt COX CH-) CH7 CHt CO
F(III)F (III)
in der X für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.in which X is chlorine, bromine or iodine, in the presence an alkaline condensing agent and, if appropriate, the compound thus obtained by reaction with an inorganic or organic acid into the corresponding Acid addition salt transferred.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.4. Medicament consisting of a compound according to claim 1 or 2 and usual auxiliary and Carriers.
Verbindungen der Formel ACompounds of Formula A
R—NR-N
N-CH2-CH2-CH2- CO ■N-CH 2 -CH 2 -CH 2 - CO ■
in welchen R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder her als Heilmittel, insbesondere als Neuroleptika undin which R is hydrogen, a lower alkyl or fro as a remedy, especially as a neuroleptic and
die Benzylgruppe bedeutet und R' insbesondere für Antipsychotica bei der Behandlung verschiedensterdenotes the benzyl group and R 'denotes in particular antipsychotics in the treatment of a wide variety of drugs
Fluor steht, sind aus der österreichischen Patent- psychischer Erkrankungen verwendet werden,Fluorine stands are from the Austrian patent mental illnesses are used,
schrift 227 690 bekannt (vgl. deutsche Auslegeschrift überraschenderweise wurde nun gefunden, daßfont 227 690 known (see. German Auslegeschrift, surprisingly, it has now been found that
1234 219). Diese Verbindungen besitzen wertvolle 45 Verbindungen der allgemeinen Formel I
pharmakodynamische Eigenschaften und können da-1234 219). These compounds have valuable compounds of the general formula I.
pharmacodynamic properties and can there-
N-CH2-CH2-CH2- CO ■N-CH 2 -CH 2 -CH 2 - CO ■
R1-NR 1 -N
in der R1 eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe und R2 eine niedere Alkyl-, die Benzyl- oder die /S-Phenyläthylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze noch wirksamere Heilmittel darstellen. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein substituiertes Succinimid der allgemeinen Formel IIin which R 1 is a lower alkyl or benzyl group and R 2 is a lower alkyl, benzyl or S-phenylethyl group, and their acid addition salts are even more effective medicinal products. The compounds of the formula I and their acid addition salts can be prepared by adding a substituted succinimide of the general formula II in a manner known per se
in der R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and R 2 have the above meaning, with a compound of the general formula III
X OH? Cri-? C/ rij X OH? Cri-? C / rij
-F (III)-F (III)
NHNH
(Π)(Π)
6565
in der X Tür Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.in the X door is chlorine, bromine or iodine, reacts in the presence of an alkaline condensing agent and optionally the compound thus obtained by reaction with an inorganic or organic one Acid converted into the corresponding acid addition salt.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man als alkalisches Kondensationsmittel z. B. wasserfreies Natriumcarbonat ver-When reacting the compounds of the general formula II with the compounds of the general Formula III can be used as an alkaline condensing agent z. B. anhydrous sodium carbonate
wenden; man kann aber auch einen Überschuß der Base der allgemeinen Formel II einsetzen.turn around; but you can also use an excess of the base of general formula II.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind bei Raumtemperaturen farblose, feste kristallisierte Stoffe. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze, so z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Cyclohexancarbonsäure oder Benzoesäure.The compounds of general formula I have not yet been described in the literature. It are colorless, solid crystallized substances at room temperature. With inorganic and organic Acids form stable salts that crystallize at room temperature, e.g. B. with hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, Maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, cyclohexanecarboxylic acid or benzoic acid.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Succinimide der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise folgendermaßen:The succinimides of the general formula II used as starting materials can be prepared according to known Methods can be produced, for example as follows:
Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA compound of the general formula IV is used
COO—Alkyl
CHCOO-alkyl
CH
2020th
CO-NCO-N
(IV)(IV)
wie [(I-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-cyanessigsäureäthylester, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R2—Halogen, z. B. mit Methyljodid, Isopropylbromid, n-Butyljodid, Benzylchlorid oder ß-Phenyläthylbromid, in Gegenwart eines Alkalialkoholates um. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vsuch as [(I-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanessigsäureäthylester, with a halide of the general formula R 2 -halogen, z. B. with methyl iodide, isopropyl bromide, n-butyl iodide, benzyl chloride or ß-Phe nyläthylbromid, in the presence of an alkali metal alcoholate. The compound of the general formula V obtained in this way
3535
CO-NCO-N
4040
wird mit konz. Salzsäure erhitzt, wobei Hydrolyse, Decarboxylierung und Abspaltung der Benzoylgruppe erfolgt. Bedeutet R2 eine verzweigte Alkyl- oder die Benzylgruppe, so erhitzt man jedoch vorzugsweise zunächst in 5N-Salzsäure (zur Abspaltung der Benzoylgruppe), dann in einer Alkalilauge und schließlich in einer starken Mineralsäure, wie konz. Salzsäure. Die erhaltenen Bernsteinsäuren der Formel VIis with conc. Hydrochloric acid is heated, with hydrolysis, decarboxylation and splitting off of the benzoyl group. If R 2 is a branched alkyl or benzyl group, then it is preferred to first heat in 5N hydrochloric acid (to split off the benzoyl group), then in an alkali and finally in a strong mineral acid, such as conc. Hydrochloric acid. The succinic acids of the formula VI obtained
CH-COOHCH-COOH
"COOH"COOH
(VI)(VI)
werden nun verestert, beispielsweise durch etwa 48stündiges Erhitzen unter Rückfluß in einem Überschuß von absolutem, mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Äthanol. Die entstandenen Dialkylester werden durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel R1-NH2, wie Methylamin, Äthylamin, Benzylamin usw. in Succinimide der allgemeinen Formel II übergeführt. Dies erfolgt z. B. in der Weise,are now esterified, for example by refluxing for about 48 hours in an excess of absolute ethanol saturated with hydrogen chloride gas. The resulting dialkyl esters are converted into succinimides of the general formula II by reaction with amines of the general formula R 1 -NH 2 , such as methylamine, ethylamine, benzylamine, etc. This is done e.g. B. in the way,
5555
60 daß man die Komponente, gelöst in Methanol, in einem Druckgefäß während etwa 24 Stunden auf 2200C erhitzt, das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft und den Rückstand während etwa l/2 Stunden unter schwachem Stickstoffstrom bei Normaldruck auf 2000C erhitzt; nach einer anderen Ausführungsform versetzt man den Ester mit einer wäßrigen Lösung eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel R1—NH2, erwärmt langsam bis auf 260° C, wobei die Flüssigkeit allmählich abdestilliert, und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend während etwa 1 Stunde auf 2600C. Die Succinimide der allgemeinen Formel II können durch Destillation im Vakuum oder durch Kristallisation ihrer Salze gereinigt werden. 60 that C heated the reaction mixture to dryness, evaporating the component dissolved in methanol in a pressure vessel for about 24 hours at 220 0, and the residue for about l / 2 hours under a weak nitrogen stream at normal pressure to 200 0 C heated; According to another embodiment, the ester is mixed with an aqueous solution of an excess of the amine of the general formula R 1 -NH 2 , heated slowly to 260 ° C., the liquid gradually distilling off, and the reaction mixture then heated to 260 ° for about 1 hour 0 C. The succinimides of the general formula II can be purified by distillation in vacuo or by crystallization of their salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich bei geringer Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere üben sie periphere und zentrale Wirkungen auf das Nervensystem aus' und besitzen sedierende und für Neuroleptica typische Eigenschaften. So führen die Verbindungen z.B. in Tierversuchen an der Maus zu Narkosepotenzierung und Erhöhung der Krampfschwelle. Sie hemmen ebenfalls die spontane Aktivität von Mäusen sowie den durch Amphetamin-Verabreichung erzeugten Erregungszustand der Tiere. Ferner hemmen die Stoffe die bedingte Fluchtreaktion der Ratte sowie die bei Streß auftretenden emotioneilen Reaktionen. Die Verbindungen können auf Grund ihrer sedativen und neuroleptischen Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedenster psychischer Erkrankungen verwendet werden.The compounds according to the invention are distinguished by valuable pharmacodynamic properties with low toxicity Properties and can therefore be used as a remedy. Practice in particular they have peripheral and central effects on the nervous system 'and have sedating and neuroleptics typical properties. For example, the compounds lead to animal experiments on mice Potentiation of anesthesia and increase of the seizure threshold. They also inhibit spontaneous activity of mice and the state of excitement of the animals produced by amphetamine administration. Furthermore, the substances inhibit the rat's escape reaction as well as the emotional response that occurs when it is stressed Reactions. The compounds can due to their sedative and neuroleptic effectiveness used in the treatment of a wide variety of mental illnesses.
Der gegenüber dem Stand der Technik bewirkte Fortschritt geht aus folgendem Versuchsbericht hervor: The progress made compared to the state of the art can be seen in the following test report:
VersuchsberichtTest report
Gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindungen werden im folgenden mit dem aus der österreichischen Patentschrift 227 690 bekannten 2 - Methyl - 8 - (4' - ρ - fluorphenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion verglichen:Compounds prepared in accordance with the present invention are described below with that of the Austrian patent specification 227 690 known 2 - methyl - 8 - (4 '- ρ - fluorophenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione compared:
Substanzsubstance
2,4-Dimethyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-
2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 2,4-dimethyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -
2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
2-Methyl-4-n-butyl-8-(4'-p-fluorphenyl-
4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion. 2-methyl-4-n-butyl-8- (4'-p-fluorophenyl-
4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione.
2-Methyl-4-benzyl-8-(4'-p-fluorphenyl-
4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion. 2-methyl-4-benzyl-8- (4'-p-fluorophenyl-
4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione.
2-Methyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-
2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion (Vergleichssubstanz) 2-methyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -
2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione (comparison substance)
Narkosepotenzie
rung*)
ED50 mg/kg
MausAnesthetic potency
tion *)
ED 50 mg / kg
mouse
1,0 s. c.1.0 s. C.
1,2 s. c.1.2 s. C.
1,05 s. c.1.05 s. C.
4,3 s. c.4.3 s. C.
AkuteAcute
Toxizitättoxicity
LD50 mg/kgLD 50 mg / kg
Mausmouse
35Op. o.35Op. O.
247 p. o.247 p. O.
193 p. o.193 p. O.
*) Potenzierung der Barbiturat-Narkose*) Potentiation of barbiturate anesthesia
Die Testsubstanz wird Mäusen subcutan verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Tiere eine unterschwellige Dosis des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5 - (1' - methyl) - butyl - 2 - thiobarbitursäure (20 mg/kg i. v.), d. h. eine Dosis, die allein zur Auslösung einer Narkose ungenügend ist. Man bestimmt die Dauer eines eventuell. erfolgenden Schlafes und definiert als ED50 diejenige Dosis, bei welcher 50% der Tiere während mehr als 2 Minuten bewegungslos in seitlicher Lage verharren.The test substance is administered subcutaneously to mice. 30 minutes later, the animals receive a subliminal dose of the sodium salt of 5-ethyl-5 - (1 '- methyl) - butyl - 2 - thiobarbituric acid (20 mg / kg iv), ie a dose that is insufficient to induce anesthesia . You determine the duration of a event. sleep and defines the ED 50 as the dose at which 50% of the animals remain motionless in a lateral position for more than 2 minutes.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.The compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts can be used as medicaments administered alone or in a suitable dosage form with pharmacologically inert auxiliaries will.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren -herstellbar.If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or according to methods known per se or analogously to those described here or analogously to methods known per se - manufacturable.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelzpunkte sind korrigiert. .In the following examples illustrating the invention explain in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius; the melting points are corrected. .
Beispiel Ί<Example Ί <
2,4-Dimethyl-8-(4'-p-fiuqrphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 2,4-Dimethyl-8- (4'-p -fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione
3030th
6,1 g 2,4 - Dimethyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion (0,031 Mol) und 3,8 g 4-Brom-p-fluor-butyrophenon (0,015 Mol) werden in 20 ecm Benzol während 24 Stunden auf 80° erwärmt. Man filtriert vom Niederschlag ab und verdampft das Filtrat zur Trockne. Das verbleibende dunkle öl wird in Äthanol aufgenommen und mit gasförmigem Bromwasserstoff versetzt, bis die Lösung schwach kongosauer reagiert. Man fällt mit Äther aus und kristallisiert aus Äthanol/Äther um. 2,4-Dimethyl-8-(4'-p-fluorphenyl - 4' - oxo - butyl) - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-hydrobromid schmilzt bei 205°.6.1 g of 2,4 - dimethyl - 2,8 - diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione (0.031 mole) and 3.8 g of 4-bromo-p-fluoro-butyrophenone (0.015 mol) are heated to 80 ° in 20 ecm benzene for 24 hours. It is filtered from Precipitate and the filtrate evaporated to dryness. The remaining dark oil is in ethanol added and mixed with gaseous hydrogen bromide until the solution is weakly acidic to the Congo reacted. It is precipitated with ether and recrystallized from ethanol / ether. 2,4-dimethyl-8- (4'-p-fluorophenyl - 4 '- oxo - butyl) - 2.8 - diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione-hydrobromide melts at 205 °.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,4-Dimethyl-2,8 - diazaspiro[4,5]decan - 1,3 - dion siedet bei 119°/0,08 mm Hg; Schmp. des Hydrochloride 244° (aus Äthanol/Äther). Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus [(1 - Benzoy 1 - 4 - cyan - piperidyl)-4] -cyanessigsäureäthylester, Methyljodid und Methylamin.The 2,4-dimethyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material boils 119 ° / 0.08 mm Hg; Mp. Of the hydrochloride 244 ° (from ethanol / ether). Its manufacture is carried out as described above from [(1 - Benzoy 1 - 4 - cyano - piperidyl) -4] - ethyl cyanoacetate, methyl iodide and methylamine.
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
2-Methyl-4-isopropyl-8-(4'-p-fiuorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion 2-methyl-4-isopropyl-8- (4'-p -fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione
4,4 g 2 - Methyl - 4 - isopropyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]-decan-l,3-dion und 1,9 g 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon werden in 50 ecm abs. Xylol während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Niederschlag ab, verdampft die Xylollösung unter vermindertem Druck bei 60° und Chromatographien den Rückstand an 100 g neutralem Aluminiumoxyd. Mit einem Gemisch Benzol/Äther eluiert man eingelblich gefärbtes, zähes öl, nimmt das öl in Äthanol auf und versetzt die Lösung mit abs. äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Darauf filtriert man von dem entstandenen kristallisierten Niederschlag ab, engt das salzsaure Filtrat auf · 10 ecm ein, versetzt mit 5 ecm Wasser und erhitzt mit 2 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure zum Sieden.4.4 g of 2-methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro [4,5] -decane-1,3-dione and 1.9 g of 4-chloro-p-fluorobutyrophenone are in 50 ecm abs. Xylene for 18 hours heated to boiling. The precipitate is filtered off and the xylene solution is evaporated under reduced pressure Pressure at 60 ° and chromatography the residue on 100 g of neutral aluminum oxide. With a mixture of benzene and ether is used to elute a yellowish, viscous oil, and the oil is taken in ethanol and the solution is mixed with abs. ethanolic hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. Thereon the resulting crystallized precipitate is filtered off, the hydrochloric acid filtrate is concentrated 10 ecm in, mixed with 5 ecm of water and heated to boiling with 2 g of naphthalene-1,5-disulphonic acid.
Das nach 18stündigem Stehen auskristallisierte Salz schmilzt bei 270 bis 272° und stellt reines 2-Methyl-4 - isopropyl - 8 - (4' - ρ - fiuorphenyl - 4' - oxobutyl)-2,8 - diazaspiro[4,5]decan - 1,3 - dion - naphthalin-1,5-disulfonat dar. 1 Mol Säure bindet 2 Mol Base. Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-MethyI-4 - isopropyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan - 1,3 - dion siedet bei 123 bis 125°/0,09 mm Hg. Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus [(1-Benzoyl-4 - cyanpiperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester, Isopropylbromid und Methylamin. . .The salt which crystallized out after standing for 18 hours melts at 270 to 272 ° and is pure 2-methyl-4 - isopropyl - 8 - (4 '- ρ - fluorophenyl - 4' - oxobutyl) -2.8 - diazaspiro [4.5] decane - 1,3 - dione - naphthalene-1,5-disulfonate represents. 1 mole of acid binds 2 moles of base. The 2-methyl-4 used as the starting product - Isopropyl - 2,8 - diazaspiro [4,5] decane - 1,3 - dione boils at 123 to 125 ° / 0.09 mm Hg. Its manufacture takes place as described above from [(1-benzoyl-4 - cyanpiperidyl) - 4] - ethyl cyanoacetate, isopropyl bromide and methylamine. . .
. B e i s ρ i e 1 3. B e i s ρ i e 1 3
2-Methyl-4-n-butyl-8-(4'-p-fluorphenyI-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 2-methyl-4-n-butyl-8- (4'-p-fluorophenyI-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione
Die Verbindung wird nach demselben Verfahren hergestellt, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben wurde. Sdp. 205 bis 210°/0,l mm Hg; gelbes viskoses öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Zur Darstellung des Maleinates werden 1,7 g der destillierten Verbindung in 8 ecm Äthanol gelöst und mit 0,5 g Maleinsäure zum Sieden erhitzt. Nach Um- { kristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das 2 - Methyl - 4 - η - butyl - 8 - (4' - ρ - fluorphenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan - 1,3 - dionmaleinat bei 153 bis 155°. 1 Molekül Maleinsäure bindet 1 Molekül Base.The connection is made by the same procedure as described in the previous example became. Bp 205-210 ° / 0.1 mm Hg; yellow viscous oil which crystallizes on cooling. To prepare the maleate, 1.7 g of the distilled Compound dissolved in 8 ecm of ethanol and heated to boiling with 0.5 g of maleic acid. After um- { crystallize from methanol / ether melts the 2 - methyl - 4 - η - butyl - 8 - (4 '- ρ - fluorophenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro [4,5] decane - 1,3 - dione maleate at 153 to 155 °. 1 molecule of maleic acid binds 1 molecule of base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4 - η - butyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan - 1,3 - dion siedet bei 112 bis 11670,12 mm Hg. Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus [(1-Benzoyl-4 - cyan - piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester, n-Butyljodid und Methylamin.The 2-methyl-4 - η - butyl - 2,8 - diazaspiro [4,5] decane - 1,3 - dione used as the starting material boils at 112 to 11670.12 mm Hg. Its manufacture takes place as described above from [(1-benzoyl-4 - cyano - piperidyl) - 4] - ethyl cyanoacetate, n-butyl iodide and methylamine.
2-Methyl-4-benzyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 2-methyl-4-benzyl-8- (4'-p -fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione
8,9 g 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion und 3,3 g 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon werden während 24 Stunden in 100 ecm abs. Xylol zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab und filtriert von dem abgeschiedenen farblosen, kristallisierten Niederschlag ab (Schmp. 194 bis 196°), welcher aus dem Hydrochlorid des nicht umgesetzten 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3-dions besteht. Man wäscht das Filtrat einmal mit Wasser und extrahiert dann zweimal mit je 75 ecm 15%iger Weinsäurelösung. Die vereinigten Weinsäureextrakte stellt man mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung stark alkalisch ein und nimmt das als öl ausgefallene Produkt in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Chloroform im Vakuum zur Trockne. Das verbleibende gelbe, zähe öl destilliert im Vakuum bei 25070,05 mm Hg. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 2-Methyl-4-benzyl-8 - (4' - ρ - fluorphenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion bei 95 bis 96°.8.9 g of 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione and 3.3 g of 4-chloro-p-fluoro-butyrophenone are in 100 ecm abs for 24 hours. Xylene heated to boiling. It is cooled and the separated colorless, crystallized precipitate is filtered off from (melting point 194 to 196 °), which is obtained from the hydrochloride of the unreacted 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione consists. The filtrate is washed once with water and extracted then twice with 75 ecm 15% tartaric acid solution each time. The combined tartaric acid extracts are made strongly alkaline with saturated potassium carbonate solution and takes the product which has precipitated out as an oil in chloroform. The chloroform solution is washed with water and dried over sodium sulfate and evaporate the chloroform to dryness in vacuo. The remaining yellow, viscous oil is distilled in vacuo at 25070.05 mm Hg. After recrystallization from ethanol, the 2-methyl-4-benzyl-8 melts - (4 '- ρ - fluorophenyl - 4' - oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione at 95 to 96 °.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4 - benzyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan -1,3 - dion siedet bei 15070,05 mm Hg; das Hydrochlorid ist deutlich hygroskopisch und schmilzt je nach Kristallisationsbedingungen (aus Methanol oder Äthanol) zwischen 175 und 198°. Die Herstellung der Verbindung erfolgt wie oben beschrieben aus [(I-Benzoy 1-4-cyan-piperi-The 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material is boiling at 15070.05 mm Hg; the hydrochloride is clearly hygroscopic and, depending on the crystallization conditions (from methanol or ethanol), melts between 175 and 198 °. The connection is established as described above from [(I-Benzoy 1-4-cyan-piperi-
dyl)-4]-cyanessigsäureäthylester, Benzylchlorid und Methylamin.dyl) -4] -cyanoacetate, benzyl chloride and methylamine.
2-Benzyl-4-methyl-8-(4'-p-fluorphenyl-2-benzyl-4-methyl-8- (4'-p-fluorophenyl-
4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione
Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfahren wie bereits beschrieben. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom Schmp. 206 bis 208°, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.The production takes place according to the same process as already described. The connection forms a Hydrochloride with a melting point of 206 ° to 208 °, after recrystallization from ethanol / ether.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Benzyl-4 - methyl - 2,8 - diazaspiro[4,5]decan -1,3 - dion siedet bei 160 bis 170°/0,l mm Hg. Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus [(l-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-cyanessigsäureäthylester, Methyljodid und Benzylamin.The 2-benzyl-4-methyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material is boiling at 160 to 170 ° / 0.1 mm Hg. Its preparation takes place as described above from ethyl [(l-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanoacetate, Methyl iodide and benzylamine.
2-Methyl-4-(j5-phenyläthyl)-8-(4'-p-fiuorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion 2-methyl-4- (j5-phenylethyl) -8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione
Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfahren wie bereits beschrieben. Die Verbindung bildet ein Naphthalin-1,5-disulfonat vom Schmp. 258 bis 260° nach Umkristallisieren aus Wasser. 1 Molekül Säure bindet 2 Moleküle Base.The production takes place according to the same process as already described. The connection forms a Naphthalene-1,5-disulfonate with a melting point of 258 ° to 260 ° after recrystallization from water. 1 molecule of acid binds 2 molecules of base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4 - (ß - phenyläthyl) - 2,8 - diazaspir ο [4,5]decan -1,3 - dion siedet bei 180 bis 190°/0,08 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Es wird wie oben beschrieben aus [(I - Benzoyl - 4 - cyan - piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester, jS-Phenyläthylbromid und Methylamin hergestellt. The 2-methyl-4 - (ß - phenylethyl) - 2,8 - diazaspir ο [4,5] decane -1,3 - dione used as the starting product boils at 180 to 190 ° / 0.08 mm Hg (temperature in an air bath measured). It is prepared as described above from [(I - benzoyl - 4 - cyano - piperidyl) - 4] - ethyl cyanoacetate, jS-phenylethyl bromide and methylamine.
509607/11509607/11
Claims (3)
1. 8-(4'-p-Fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3-dion-derivate der allgemeinen Formel 1Patent claims:
1. 8- (4'-p-Fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione derivatives of the general formula 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1077163A CH421108A (en) | 1963-08-30 | 1963-08-30 | Process for the preparation of new heterocyclic compounds |
| CH584464 | 1964-05-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470293A1 DE1470293A1 (en) | 1969-11-13 |
| DE1470293B2 DE1470293B2 (en) | 1974-06-20 |
| DE1470293C3 true DE1470293C3 (en) | 1975-02-13 |
Family
ID=25698497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1470293A Expired DE1470293C3 (en) | 1963-08-30 | 1964-08-28 | Substituted 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8- diazaspiro- square brackets on 4.5 square brackets to decane-1,3-dione and their acid addition salts or processes for their preparation |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT250358B (en) |
| BE (1) | BE652458A (en) |
| BR (1) | BR6462243D0 (en) |
| DE (1) | DE1470293C3 (en) |
| DK (1) | DK106094C (en) |
| ES (1) | ES303517A1 (en) |
| FR (1) | FR4003M (en) |
| GB (2) | GB1074435A (en) |
| IL (1) | IL21994A (en) |
| NL (2) | NL6409801A (en) |
| OA (1) | OA01343A (en) |
| SE (2) | SE341636B (en) |
-
0
- NL NL125259D patent/NL125259C/xx active
-
1964
- 1964-08-14 GB GB33137/64A patent/GB1074435A/en not_active Expired
- 1964-08-14 GB GB2292/67A patent/GB1074436A/en not_active Expired
- 1964-08-25 NL NL6409801A patent/NL6409801A/xx unknown
- 1964-08-27 ES ES303517A patent/ES303517A1/en not_active Expired
- 1964-08-28 DK DK425864AA patent/DK106094C/en active
- 1964-08-28 SE SE688/69A patent/SE341636B/xx unknown
- 1964-08-28 BR BR162243/64A patent/BR6462243D0/en unknown
- 1964-08-28 IL IL21994A patent/IL21994A/en unknown
- 1964-08-28 DE DE1470293A patent/DE1470293C3/en not_active Expired
- 1964-08-28 AT AT744164A patent/AT250358B/en active
- 1964-08-28 SE SE10376/64A patent/SE310688B/xx unknown
- 1964-08-28 BE BE652458A patent/BE652458A/xx unknown
- 1964-11-27 FR FR996656A patent/FR4003M/fr not_active Expired
- 1964-12-31 OA OA51793A patent/OA01343A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL21994A (en) | 1968-02-26 |
| GB1074435A (en) | 1967-07-05 |
| AT250358B (en) | 1966-11-10 |
| ES303517A1 (en) | 1964-11-01 |
| NL125259C (en) | |
| SE341636B (en) | 1972-01-10 |
| DE1470293B2 (en) | 1974-06-20 |
| OA01343A (en) | 1969-02-15 |
| GB1074436A (en) | 1967-07-05 |
| BE652458A (en) | 1965-03-01 |
| DK106094C (en) | 1966-12-19 |
| SE310688B (en) | 1969-05-12 |
| NL6409801A (en) | 1965-03-01 |
| FR4003M (en) | 1966-03-14 |
| DE1470293A1 (en) | 1969-11-13 |
| BR6462243D0 (en) | 1973-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1958201C3 (en) | Substituted 2- [N- (2,6-dichlorophenyl) -N-aUylamino] -imidazoline- ^), their acid addition salts, processes for their preparation and their use in combating painful conditions | |
| DE2047658C3 (en) | 2-Styryl- and 2-Phenyläthinylbenzylamine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DE1545925A1 (en) | Novel pyrrolidine derivatives and processes for making the same | |
| DE2044172C3 (en) | Pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE1518452C3 (en) | 4 substituted 2 benzhydryl 2 butanol derivatives and process for their preparation | |
| DE1470293C3 (en) | Substituted 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8- diazaspiro- square brackets on 4.5 square brackets to decane-1,3-dione and their acid addition salts or processes for their preparation | |
| DE2748466A1 (en) | 4A-ARYLOCTAHYDRO-1H-2-PYRINDINE | |
| DE1620295C3 (en) | Isoquinolo square bracket to 2.1 square bracket to benzo square bracket to 1.4 square bracket to diazepin-6-one | |
| DE2462967C2 (en) | Derivatives of 3-amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrole, their salts and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2542791C2 (en) | N, N'-Disubstituted Naphthylacetamidines | |
| DE2354931C2 (en) | trans-2-phenylbicyclooctane compounds, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1620222B2 (en) | 3-pyrrolidinyloxy-substituted diphenylacetic acid derivatives and process for their preparation | |
| DE2540334C2 (en) | Benzylaminoalkanoic acids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE1214688B (en) | Process for the preparation of N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes and their non-toxic acid addition salts | |
| DE3813416A1 (en) | 3,4-DIHYDROXYPYRROLIDIN-2-ON DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE AGENTS CONTAINING THEM AND THEIR USE, AND THE NEW INTERMEDIATES WHICH ARE INVOLVED IN THE MANUFACTURE | |
| DE3027338C2 (en) | Isoquinoline derivatives, their salts, processes for their preparation and therapeutic preparation | |
| AT216003B (en) | Process for the preparation of basic substituted thiaxanthenes and their acid addition salts | |
| AT227690B (en) | Process for the production of new, basic substituted succinimides | |
| DE2339528C3 (en) | Basic ethers and a process for their production | |
| DE2110169B2 (en) | N- (2,3-DIPHENYLCYCLOPROPYL) GLYCINAMIDE AND THE METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE1816700C (en) | 1,4-dihydroquinoline derivatives | |
| DE2518516C3 (en) | 2- (3,45-trimethoxybenzyl) -3,4-dimethylpyridine | |
| DE1543673C3 (en) | Basically substituted benzofuran derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, as well as processes for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE1443604C3 (en) | 1-Aminomethyl-1,2-dihydro-benzocyclobutene and some of its derivatives, salts of these compounds, processes for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| AT226723B (en) | Process for the conversion of thiaxanthenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |