Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Gegenstand der schweizerischen Patentschrift Nr. 392 534 ist ein Verfahren zur Herstellung hetero- cyclischer Verbindungen der Formel A,
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in welcher R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen und R' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen 1-4 C-Atome auf weisenden Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten.
Einige der Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle
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in welcher R1 eine 1-6 C-Atome enthaltende Alkyl- oder eine Benzylgruppe und R2 eine 1-6 C-Atome enthaltende Alkyl- oder eine Benzyl-, Halogenbenzyl-
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mit Verbindungen der Formel III,
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worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels neuroleptische Eigenschaften aus.
In Weiterentwicklung des Erfindungsgedankens wurde nun gefunden, dass man zu noch wirksameren heterocyclischen Verbindungen der Formel I, oder Methoxybenzylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man substituierte Succinimide der Formel II umsetzt. Bei der Umsetzung der Verbindungen II und III kann man als alkalisches Kondensationsmit- tel z. B. wasserfreies Natriumcarbonat verwenden; man kann aber auch in Gegenwart eines zweiten Mols der Base II arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lite ratur bisher nicht beschrieben worden. Sie sind bei Raumtemperatur farblose, feste kristallisierte Stoffe, die sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol usw. leicht lösen. Mit anorganischen oder organischen Säu ren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kri- stallisierte Salze.
Die neuen Stoffe zeichnen sich bei geringer Toxi- zität durch wertvolle pharmakodynamische Eigen schaften aus, insbesondere durch periphere und zen trale Wirkungen auf das Nervensystem, wie Seda- tion, Narkosepotenzierung und Erhöhung der Krampf schwelle. Ferner hemmen die Stoffe die bedingte Fluchtreaktion der Ratte, sowie die bei Stress auf tretenden emotionellen Reaktionen; ebenfalls hem men sie die spontane Aktivität von Mäusen sowie den durch Amphetamin-Verabreichung erzeugten Er regungszustand der Tiere. In den wirksamen Dosen entfalten sie keine kataleptischen Effekte.
Sie können therapeutisch verwendet werden, insbesondere als Neuroleptica bei der Behandlung verschiedenster psychischer Erregungssyndrome. Die Wirkstoffe wer den vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen Salze verabreicht.
Die Verbindungen können als Arzeimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Hingegen waren Succinimide der Formel II bisher unbekannt; ihre Herstellung kann beispielsweise folgendermassen er folgen: Man setzt eine Verbindung der Formel IV
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mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Jodid, der Formel Halogen-R2 in Gegenwart eines Alkalialkoholates um. Die erhaltene Verbin dung wird mit konz. Salzsäure verseift und de- carboxyliert, wobei gleichzeitig Abspaltung der Ben- zoylgruppe erfolgt. Die entstandene Bernsteinsäure der Formel V
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wird mit einem abs.
Alkanol und Chlorwasserstoff zum entsprechenden Dialkylester verestert und der Diester durch Erhitzen mit einer Stickstoffverbindung der Formel R1-NH2, z. B. mit einem primären Alkyl amin, wie Methylamin, Äthylamin usw., oder mit Benzylamin, vorzugsweise in. geschlossenem Gefäss, in das gewünschte 2,4-disubstituierte 2,8-Diazaspiro- [4,5] - decan-1,3 - dion der Formel II übergeführt. Zwecks quantitativer Cyclisierung wird schliesslich auf hohe Temperatur, z. B. 180-250 , bei normalem Druck erhitzt. Das erhaltene Succinimid kann durch Destillation im Vakuum oder durch Umkristallisieren seiner Salze gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Um fang der Erfindung aber in keiner Weise einschrän ken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel siusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 2,4-Dimethyl 8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)- 2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 6,1 g 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3- dion (0,031 Mol) und 3,8 g 4-Brom-p-fluor-butyro- phenon (0,015 Mol) werden in 20 cm3 Benzol wäh rend 24 Stunden auf 80 erwärmt. Man. filtriert vom Niederschlag ab und verdampft das Filtrat zur Trockene. Das verbleibende dunkle öl wird in Äthanol aufgenommen und mit gasförmigem Brom wasserstoff versetzt, bis die Lösung schwach kongo sauer reagiert.
Man fällt mit Äther aus und kristalli- siert aus Äthanol/Äther um. 2,4-Dimethyl-8-(4'-p fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-l,3- dion-hydrobromid schmilzt bei 205 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,4-Dime- thyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion wird beispiels weise folgendermassen hergestellt: a) α-[(1-Benzyl-4-cyan-piperidyl-4]-α-cyan propionsäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert. Aus 200 cm3 abs. Äthanol und 5,1g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 71,8 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan-piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester.
Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte trübe Lösung mit Eis gekühlt und anschliessend tropfenweise mit 47,1 g Methyljodid versetzt wird.
Man erhitzt 16 Stunden am Rückfluss, verdampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene, versetzt den Rückstand mit Benzol und erhitzt kurze Zeit am Rückfluss. Nach Abkühlen filtriert man vom auskristallisierten Natriumjodid und wäscht die Ben- zollösung nacheinander mit 2n Salzsäure, Natrium hydrogencarbonatlösung und Wasser aus. Man trock net über Natriumsulfat und verdampft den Benzol extrakt zur Trockene.
Es verbleibt dabei ein viskoses öl, das beim Versetzen mit Äthanol kristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 132-134 nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol. b) α-[(4-Äthoxycarbonyl-piperidyl)-4]- propionsäureäthylester 70,4 g α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- propionsäureäthylester werden mit 600 cm3 konz. Salzsäure während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene ver dampft, der Rückstand über Phosphorpentoxyd ge trocknet und dann mit 400 cm3 abs. Äthanol über gossen.
Man leitet unter Eiskühlung trockenes Chlor wasserstoffgas bis zur Sättigung ein, erhitzt 48 Stun den am Rückfluss und verdampft die Lösung unter Wasserausschluss zur Trockene. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroform lösung mit gesättigter Pottaschelösung durchgeschüt telt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ver dampfen des Chloroforms verbleibt ein dunkles Öl, das am Hochvakuum destilliert wird. α-[(4-Äthoxy- carbonyl-piperidyl)-4]-propionsäureäthylester hat den Sdp. 110-112 /0,07 mm Hg, n D = 1,4678.
c) 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 15,4 g α-[(4-Äthoxycarbonyl-piperidyl)-4]-pro- pionsäureäthylester und 75 cm3 14 % ige methano- lische Methylaminlösung werden während 24 Stun den in einem Druckgefäss bei 220 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene verdampft und der Rückstand während einer halben Stunde unter schwachem Stickstoffstrom bei Normaldruck auf 200 erhitzt.
Das verbleibende dunkle Öl wird mit äthano- lischer Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überge führt, welches durch Zugabe von Äther vollständig ausfällt. 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3- dion-hydrochlorid schmilzt bei 244 nach Umkristal lisieren aus Äthanol/Äther.
Zur Umwandlung in die freie Base löst man in einer geringen Menge Wasser und versetzt mit so viel Pottasche, dass ein Brei entsteht. Diesen rührt man mit Chloroform aus, trocknet die Chloroform lösung über fester Pottasche, verdampft das Lösungs mittel und destilliert das verbleibende Öl am Hoch vakuum. Sdp. 119 0,08 mm.
<I>Beispiel 2</I> 2-Methyl-4-isopropyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 4,4 g 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro-[4,5]- decan-1,3-dion und 1,9 g 4-Chlor-p-fluorbutyrophe- non werden in 50 cm3 abs. Xylol während 18 Stun den zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Nieder schlag ab, verdampft die Xylollösung unter vermin dertem Druck bei 60 und chromatographiert den Rückstand an 100 g neutralem Aluminiumoxyd. Mit einem Gemisch Benzol/Äther eluiert man ein gelb lich gefärbtes, zähes Öl, nimmt das Öl in Äthanol auf und versetzt die Lösung mit abs. äthanolischer Salz säure bis zur kongosauren Reaktion.
Darauf filtriert man von dem entstandenen kristallisierten Nieder schlag ab, engt das salzsaure Filtrat auf 10 cm3 ein, versetzt mit 5 cm3 Wasser und erhitzt mit 2 g Naph- thalin-1,5-disulfonsäure zum Sieden. Das nach 18- stündigem Stehen auskristallisierte Salz schmilzt bei 270-272 und stellt reines 2-Methyl-4-isopropyl-8- (4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro - [4,5] - decan-1,3-dion-naphthalin-1,5-disulfonat dar. 1 Mol Säure bindet 2 Mole Base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl 4-isopropyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3 - dion wird beispielsweise folgendermassen hergestellt: a) α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- isovaleriansäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert.
Aus 300 cm3 abs. Äthanol und 7,6g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 100 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan-piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester. Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte Lösung mit Eis gekühlt und anschlie ssend tropfenweise mit 60,0 g Isopropylbromid ver setzt wird. Nun erhitzt man 36 Stunden am Rück fluss und dampft anschliessend das Reaktionsgemisch zur Trockene ein.
Der braune, halbkristalline Rück stand wird zwischen Benzol und Wasser ausgeschüt telt; die Benzolschicht wird nacheinander je einmal mit 2n Natronlauge, 2n Salzsäure, gesättigter Na- triumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. b) 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion 66,0 g des erhaltenen rohen α-[(1-Benzoyl-4-cyan- piperidyl)-4]-a-cyan-isovaleriansäureäthylester werden zur Abspaltung der Benzoylgruppe während 20 Stun den in 500 cm3 5n Salzsäure zum Sieden erhitzt.
Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch entfernt man die auskristallisierte Benzoesäure durch Filtration und anschliessende Extraktion mit Äther. Die wässerige, saure Phase wird unter vermindertem Druck bei 80 eingedampft. Man versetzt mit 500 cm3 20-proz. Kalilauge, erhitzt während 12 Stunden am Rück fluss zum Sieden und gibt 400 cm3 5n Salzsäure zu. Danach verdampft man zur Trockene, erhitzt die mit viel Kaliumchlorid durchsetzte Masse mit Äthanol zum Sieden und filtriert vom Niederschlag ab.
Man verdampft das Filtrat zur Trockene, erhitzt den Rück stand während 60 Stunden. in 400 cm3 konz. Salz säure am Rückfluss und verdampft erneut zur Trok- kene.
Man fügt 750 cm3 35proz. wässerige Mono methylaminlösung zu und erhitzt unter langsamer Steigerung der Temperatur bis auf 260 , wobei die Flüssigkeit langsam abdestilliert. Man hält das Reak tionsgemisch 1 Stunde auf dieser Temperatur, extra hiert anschliessend den dunklen Kolbeninhalt mit 500 cm3 siedendem Chloroform, filtriert und dampft das Filtrat- zur Trockene ein. Man nimmt den Kol- benrückstand in 20 cm3 Wasser auf, versetzt mit viel festem Kaliumcarbonat und extrahiert mehrmals mit Chloroform.
Man trocknet die vereinigten Chloro formextrakte über Natriumsulfat, verdampft das Chloroform und destilliert den Rückstand im Hoch vakuum; 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro-[4,5]- decan-1,3-dion siedet bei 123-125'/0,09 mm Hg. <I>Beispiel 3</I> 2-Methyl 4-n-butyl 8-(4'-p-fluorphenyl 4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion Die Verbindung wird nach demselben Verfahren hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel beschrie ben wurde. Sdp. 205-210 /0,1 mm Hg; gelbes, vis koses Öl, das beim Abkühlen kristallisiert.
Zur Darstellung des Maleinates werden 1,7 g der destillierten Verbindung in 8 cm3 Äthanol ge löst und mit 0,5g Maleinsäure zum Sieden erhitzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das 2-Methyl 4-n butyl-8-(4'-p-fluorphenyl 4' - oxo - butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion-maleinat bei 153-155 .1 Molekül Maleinsäure bindet 1 Molekül Base.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl- 4-n-butyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion siedet bei 112-116 /0,12 mm Hg; gelbliches, viskoses Öl. Es wird gemäss dem bereits beschriebenen Verfahren her gestellt, indem man [(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]- cyanessigsäureäthylester mit n-Butyljodid umsetzt und den entstandenen α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]- α-cyan-capronsäureäthylester sauer hydrolysiert, de- carboxyliert, verestert und mit Methylamin behandelt.
<I>Beispiel 4</I> 2-Methyl-4-benzyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion 8,9 g 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion und 3,3 g 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon werden während 24 Stunden in 100 cm3 abs. Xylol zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab und filtriert von dem abgeschiedenen farblosen, kristallisierten Nie derschlag ab (Smp. 194-196 ), welcher aus dem Hydrochlorid des nicht umgesetzten 2-Methyl-4-ben- zyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dions besteht.
Man wäscht das Filtrat einmal mit Wasser und extrahiert dann zweimal mit je 75 cm3 15proz. Weinsäure lösung. Die vereinigten Weinsäureextrakte stellt man mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung stark alkalisch und nimmt das als Öl ausgefallene Produkt in Chloroform. auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und ver dampft das Chloroform im Vakuum zur Trockene. Das verbleibende gelbe, zähe Öl destilliert im Vakuum bei 250 0,05 mm Hg.
Nach Umkristalli sieren aus Äthanol schmilzt das 2-Methyl-4-benzyl 8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro - [4,5]-decan-1,3-dion bei 95-96 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl- 4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion kann bei spielsweise folgendermassen hergestellt werden: a) α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- ss-phenyl-propionsäureäthylester Zunächst wird 1-Benzoyl-4-piperidon mit Cyan- essigsäureäthylester kondensiert und an der entstan denen Piperidylidenverbindung Kaliumcyanid ange lagert.
Aus 1000 cm3 abs. Äthanol und 19,0 g Natrium stellt man eine Natriumäthylatlösung her und gibt dazu unter Rühren und Eiskühlung 250 g [(1-Ben- zoyl-4-cyan - piperidyl) - 4] - cyanessigsäureäthylester. Man erhitzt eine halbe Stunde am Rückfluss, worauf die rotgefärbte Lösung unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 147,0 g Benzylchlorid versetzt wird. Man erhitzt während 18 Stunden am Rückfluss, dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Benzol und erhitzt kurze Zeit zum Rückfluss.
Nach Abkühlen wäscht man einmal mit Wasser und extra hiert anschliessend die Benzollösung nacheinander mit 2n Natronlauge, 2n Salzsäure, gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft den Benzolextrakt zur Trockene. Der Rückstand kristalli siert beim Versetzen mit Äthanol. Nach Umkristalli sieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 146 bis 148 .
b) α-[(4-Cyan-piperidyl)-4]-α-cyan-ss-phenyl- propionsäureäthylester 80 g α-[(1-Benzoyl4-cyan-piperidyl)-4]-α-cyan- ss-phenyl-propionsäureäthylester werden mit 1000 cm3 5n Salzsäure und 250 cm3 Äthanol während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die entstandene, aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch auskristallisierte Benzoesäure wird durch Filtration und anschliessende Extraktion mit Äther ausgezogen.
Die wässerige Schicht verdampft man bei vermindertem Druck bei 80 zur Trockene, löst den Rückstand in 150 cm3 Wasser und versetzt mit gesättigter Kaliumcarbonat- lösung bis zur stark alkalischen Reaktion. Das aus gefallene Öl nimmt man in Benzol auf, wäscht die Benzollösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man verdampft zur Trockene und kristallisiert aus Äther/Petroläther um; Smp. 103 bis 105'.
c) 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion 60 g α-[(4-Cyan-piperidyl)-4]-α-cyan-ss-phenyl propionsäureäthylester werden während 48 Stunden in einer Lösung von 220 g Kaliumhydroxyd in 1000 em3 Wasser und 100 cm3 Äthanol am Rück fluss erhitzt; der sich am Anfang abscheidende kri- stalline Niederschlag geht allmählich wieder in Lö sung.
Dann kühlt man ab und gibt etwa 800 cm3 5n Salzsäure zu, so dass die Lösung deutlich kongosauer reagiert. Man verdampft unter vermindertem Druck bei 80 zur Trockene, erhitzt mit Äthanol zum Sie den und filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlorid ab. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, mit 1000 cm3 konz. Salzsäure übergossen, erneut am Rückfluss während 36 Stunden zum Sieden erhitzt und wieder zur Trockene verdampft.
Man nimmt den kristallisierten Rückstand in 500 cm3 wässeriger 35proz. Monomethylaminlösung auf und dampft das überschüssige Monomethylamin und das Wasser unter langsamer Steigerung der Temperatur bei Normaldruck ab. Nachdem die Öl badtemperatur 260 erreicht hat, beobachtet man ein spontanes Aufschäumen des Kolbeninhaltes. Man hält 11/2 Stunden bei dieser Temperatur und kühlt ab. Den durchkristallisierten Kolbeninhalt löst man in 300 cm3 Wasser, versetzt mit einem Überschuss an gesättigter Kaliumcarbonatlösung und nimmt das ausgefallene Öl in Benzol auf.
Man trocknet die Benzollösung über Natriumsulfat und verdampft das Benzol. 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan- 1,3-dion destilliert bei 150 /0,05 mm Hg als farb loses, zähes Öl und bildet ein farbloses, schön kristal lisiertes, deutlich hygroskopisches Hydrochlorid, das je nach Kristallisationsbedingungen (aus Methanol oder Äthanol) zwischen<B>175</B> und 198 schmilzt.
<I>Beispiel 5</I> 2-Benzyl-4-methyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxo- butyl)-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfah ren wie bereits beschrieben. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 206-208 nach Um kristallisieren aus Äthanol/Äther.
Das als Ausgangspunkt verwendete 2-Benzyl-4- methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion siedet bei 160 bis 170 /0,1 mm Hg. Es wird gemäss dem be reits beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man [(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-cyanessigsäureäthyl - ester mit Methyljodid umsetzt und den entstandenen α-[(1-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-4]-α - Cyan - propion- säureäthylester sauer hydrolysiert, decarboxyliert, ver- estert und mit Benzylamin behandelt.
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The subject of Swiss patent specification No. 392 534 is a process for the preparation of heterocyclic compounds of the formula A,
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-6 carbon atoms and R 'represents a hydrogen or a halogen atom or an alkyl or alkoxy radical having 1-4 carbon atoms.
Some of the connections are valuable
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in which R1 is an alkyl or benzyl group containing 1-6 carbon atoms and R2 is an alkyl or benzyl, halogenobenzyl group containing 1-6 carbon atoms
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with compounds of the formula III,
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where halogen stands for chlorine, bromine or iodine, neuroleptic properties in the presence of an alkaline condensing agent.
In a further development of the inventive concept, it has now been found that even more effective heterocyclic compounds of the formula I, or methoxybenzyl group, can be obtained by reacting substituted succinimides of the formula II. In the implementation of the compounds II and III, the alkaline condensation agent used can be z. B. use anhydrous sodium carbonate; but you can also work in the presence of a second mole of base II.
The compounds of the formula I have not yet been described in the literature. They are colorless, solid crystallized substances at room temperature, which are in the usual organic solvents, such as. B. methanol, ethanol, acetone, benzene, etc. easily dissolve. With inorganic or organic acids, they form stable salts that crystallize at room temperature.
The new substances are characterized by valuable pharmacodynamic properties with low toxicity, in particular by peripheral and central effects on the nervous system, such as sedation, anesthesia potentiation and an increase in the seizure threshold. In addition, the substances inhibit the rat's escape reaction and the emotional reactions that occur during stress; they also inhibit the spontaneous activity of mice and the state of excitement of the animals generated by amphetamine administration. In the effective doses, they do not develop any cataleptic effects.
They can be used therapeutically, especially as neuroleptics in the treatment of a wide variety of psychological arousal syndromes. The active ingredients are preferably administered in the form of their water-soluble salts.
The compounds can be used as pharmaceuticals alone or in appropriate pharmaceutical forms for enteral or parenteral administration.
The starting materials of the formula III have already been described in the literature. In contrast, succinimides of the formula II were previously unknown; they can be prepared, for example, as follows: A compound of the formula IV is used
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with a halide, preferably a bromide or iodide, of the formula halogen-R2 in the presence of an alkali metal alcoholate. The compound obtained is concentrated with. Hydrochloric acid is hydrolyzed and decarboxylated, with the benzoyl group being split off at the same time. The resulting succinic acid of formula V
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is given with an abs.
Alkanol and hydrogen chloride esterified to the corresponding dialkyl ester and the diester by heating with a nitrogen compound of the formula R1-NH2, z. B. with a primary alkyl amine, such as methylamine, ethylamine, etc., or with benzylamine, preferably in a closed vessel, into the desired 2,4-disubstituted 2,8-diazaspiro- [4,5] -decane-1,3 - Converted dione of the formula II. For quantitative cyclization is finally to high temperature, z. B. 180-250, heated at normal pressure. The succinimide obtained can be purified by distillation in vacuo or by recrystallizing its salts.
In the following examples, which explain the implementation of the process, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are corrected.
Example 1 2,4-Dimethyl 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione 6,1 g of 2,4-dimethyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione (0.031 mol) and 3.8 g of 4-bromo-p-fluoro-butyrophenone (0.015 mol) are in 20 cm3 benzene heated to 80 for 24 hours. Man. filtered off from the precipitate and the filtrate evaporated to dryness. The remaining dark oil is taken up in ethanol and mixed with gaseous hydrogen bromide until the solution reacts slightly acidic to the Congo.
It is precipitated with ether and recrystallized from ethanol / ether. 2,4-Dimethyl-8- (4'-p fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione hydrobromide melts at 205.
The 2,4-dimethyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material is prepared, for example, as follows: a) α - [(1-Benzyl-4-cyano- piperidyl-4] -α-cyanopropionic acid ethyl ester First, 1-benzoyl-4-piperidone is condensed with cyanoacetic acid ethyl ester and potassium cyanide is added to the resulting piperidylidene compound and 71.8 g of ethyl [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanoacetate are added with stirring and cooling with ice.
The mixture is refluxed for half an hour, after which the red-colored, cloudy solution is cooled with ice and then 47.1 g of methyl iodide are added dropwise.
The mixture is heated under reflux for 16 hours, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure, benzene is added to the residue and the mixture is heated under reflux for a short time. After cooling, the crystallized sodium iodide is filtered off and the benzene solution is washed out successively with 2N hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate solution and water. It is dried over sodium sulfate and the benzene extract is evaporated to dryness.
A viscous oil remains, which crystallizes when it is mixed with ethanol. The substance melts at 132-134 after being recrystallized three times from ethanol. b) α- [(4-Ethoxycarbonyl-piperidyl) -4] -propionic acid ethyl ester 70.4 g of α- [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -α-cyanopropionic acid ethyl ester are mixed with 600 cm3 conc. Hydrochloric acid heated to reflux for 48 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness, the residue is dried over phosphorus pentoxide and then 400 cm3 of abs. Poured over ethanol.
While cooling with ice, dry chlorine hydrogen gas is passed in until saturation is reached, the mixture is refluxed for 48 hours and the solution is evaporated to dryness with exclusion of water. The residue is taken up in chloroform and the chloroform solution is shaken through with saturated potash solution and dried over sodium sulfate. After the chloroform has evaporated, a dark oil remains, which is distilled in a high vacuum. Ethyl α- [(4-ethoxycarbonyl-piperidyl) -4] propionate has a bp 110-112 / 0.07 mm Hg, n D = 1.4678.
c) 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione, 15.4 g of ethyl α- [(4-ethoxycarbonyl-piperidyl) -4] -propionate and 75 cm3 14% methanolic methylamine solution is kept at 220 in a pressure vessel for 24 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is heated to 200 for half an hour under a gentle stream of nitrogen at normal pressure.
The remaining dark oil is converted into the hydrochloride with an ethanolic hydrochloric acid solution, which is completely precipitated by adding ether. 2,4-Dimethyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione hydrochloride melts at 244 after recrystallization from ethanol / ether.
To convert to the free base, dissolve in a small amount of water and add enough potash to make a paste. This is stirred out with chloroform, the chloroform solution is dried over solid potash, the solvent is evaporated and the remaining oil is distilled in a high vacuum. Bp 119 0.08 mm.
Example 2 2-Methyl-4-isopropyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxo-butyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3 -dione 4.4 g of 2-methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro- [4.5] - decane-1,3-dione and 1.9 g of 4-chloro-p-fluorobutyrophenone are in 50 cm3 abs. Xylene heated to boiling for 18 hours. The precipitate is filtered off, the xylene solution is evaporated off under reduced pressure at 60 and the residue is chromatographed on 100 g of neutral aluminum oxide. A viscous oil colored yellow Lich is eluted with a benzene / ether mixture, the oil is taken up in ethanol and the solution is treated with abs. ethanolic hydrochloric acid up to the Congo acid reaction.
The resulting crystallized precipitate is then filtered off, the hydrochloric acid filtrate is concentrated to 10 cm3, 5 cm3 of water are added and 2 g of naphthalene-1,5-disulfonic acid are heated to the boil. The salt which crystallized out after standing for 18 hours melts at 270-272 and is pure 2-methyl-4-isopropyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro - [4.5 ] - decane-1,3-dione-naphthalene-1,5-disulfonate. 1 mole of acid binds 2 moles of base.
The 2-methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material is prepared, for example, as follows: a) α - [(1-Benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -α-Cyanoisovaleric acid ethyl ester First, 1-benzoyl-4-piperidone is condensed with cyanoacetic acid ethyl ester and potassium cyanide is added to the resulting piperidylidene compound.
From 300 cm3 abs. Ethanol and 7.6 g of sodium are prepared to a sodium ethylate solution and 100 g of [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] ethyl cyanoacetate are added with stirring and while cooling with ice. The mixture is refluxed for half an hour, whereupon the red-colored solution is cooled with ice and then 60.0 g of isopropyl bromide are added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 36 hours and then evaporated to dryness.
The brown, semi-crystalline residue is shaken out between benzene and water; the benzene layer is washed one after the other with 2N sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The benzene solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. b) 2-methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione 66.0 g of the obtained crude α - [(1-benzoyl-4-cyanopiperidyl) - 4] -a-cyano-isovaleric acid ethyl ester are heated to the boil in 500 cm3 of 5N hydrochloric acid for 20 hours to split off the benzoyl group.
The benzoic acid which has crystallized out is removed from the cooled reaction mixture by filtration and subsequent extraction with ether. The aqueous, acidic phase is evaporated at 80 under reduced pressure. 500 cm3 of 20 percent are added. Potash lye, refluxed for 12 hours and added 400 cm3 of 5N hydrochloric acid. It is then evaporated to dryness, the mass interspersed with a lot of potassium chloride is heated to boiling with ethanol and the precipitate is filtered off.
The filtrate is evaporated to dryness and the residue is heated for 60 hours. in 400 cm3 conc. Hydrochloric acid at reflux and evaporated again to dryness.
One adds 750 cm3 35 per cent. aqueous monomethylamine solution and heated while slowly increasing the temperature up to 260, the liquid slowly distilling off. The reaction mixture is kept at this temperature for 1 hour, then the dark contents of the flask are extracted with 500 cm3 of boiling chloroform, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue on the flask is taken up in 20 cm3 of water, a lot of solid potassium carbonate is added and the mixture is extracted several times with chloroform.
The combined chloroform extracts are dried over sodium sulfate, the chloroform is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum; 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro- [4.5] - decane-1,3-dione boils at 123-125 '/ 0.09 mm Hg. <I> Example 3 </I> 2 -Methyl 4-n-butyl 8- (4'-p-fluorophenyl 4'-oxo-butyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione The compound is prepared by the same method as in previous example was described. Bp 205-210 / 0.1 mm Hg; yellow, viscous oil that crystallizes on cooling.
To prepare the maleate, 1.7 g of the distilled compound are dissolved in 8 cm3 of ethanol and heated to the boil with 0.5 g of maleic acid. After recrystallization from methanol / ether, the 2-methyl 4-n-butyl-8- (4'-p-fluorophenyl 4 '- oxo - butyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione melts -maleate at 153-155. 1 molecule of maleic acid binds 1 molecule of base.
The 2-methyl-4-n-butyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione used as the starting material boils at 112-116 / 0.12 mm Hg; yellowish, viscous oil. It is prepared according to the process already described by reacting ethyl [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanoacetate with n-butyl iodide and the α- [(1-benzoyl-4-cyano- piperidyl) -4] -α-cyanocaproic acid ethyl ester hydrolyzed, decarboxylated, esterified and treated with methylamine.
Example 4 2-Methyl-4-benzyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxo-butyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3 -dione 8.9 g of 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione and 3.3 g of 4-chloro-p-fluoro-butyrophenone are in for 24 hours 100 cm3 abs. Xylene heated to boiling. It is cooled and the precipitated colorless, crystallized precipitate is filtered off (melting point 194-196), which is derived from the hydrochloride of the unreacted 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane -1,3-dione consists.
The filtrate is washed once with water and then extracted twice with 75 cm3 15 per cent each time. Tartaric acid solution. The combined tartaric acid extracts are made strongly alkaline with saturated potassium carbonate solution and the product which has precipitated as an oil is taken in chloroform. on. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and the chloroform is evaporated to dryness in a vacuum. The remaining yellow, viscous oil distilled in vacuo at 250 0.05 mm Hg.
After recrystallization from ethanol, the 2-methyl-4-benzyl 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) - 2,8 - diazaspiro - [4,5] -decane-1,3-dione melts 95-96.
The 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione used as the starting material can be prepared, for example, as follows: a) α - [(1-Benzoyl-4-cyano -piperidyl) -4] -α-cyanos-phenyl-propionic acid ethyl ester First, 1-benzoyl-4-piperidone is condensed with cyanoacetic acid ethyl ester and potassium cyanide is added to the resulting piperidylidene compound.
From 1000 cm3 abs. Ethanol and 19.0 g of sodium are prepared to a sodium ethylate solution and 250 g of [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanoacetic acid ethyl ester are added with stirring and while cooling with ice. The mixture is refluxed for half an hour, after which the red-colored solution is admixed dropwise with 147.0 g of benzyl chloride while cooling with ice and stirring. The mixture is refluxed for 18 hours, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure at 60, the residue is treated with benzene and heated to reflux for a short time.
After cooling, it is washed once with water and the benzene solution is then extracted successively with 2N sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and again with water. It is dried over sodium sulfate and the benzene extract is evaporated to dryness. The residue crystallizes when it is mixed with ethanol. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 146 to 148.
b) α- [(4-Cyano-piperidyl) -4] -α-cyano-ss-phenyl-propionic acid ethyl ester 80 g of α- [(1-Benzoyl4-cyano-piperidyl) -4] -α-cyano - Ethyl β-phenyl propionate is refluxed with 1000 cm3 of 5N hydrochloric acid and 250 cm3 of ethanol for 18 hours. The benzoic acid formed and crystallized from the cooled reaction mixture is extracted by filtration and subsequent extraction with ether.
The aqueous layer is evaporated to dryness under reduced pressure at 80, the residue is dissolved in 150 cm3 of water and saturated potassium carbonate solution is added until the reaction is strongly alkaline. The precipitated oil is taken up in benzene, the benzene solution is washed with water and dried over sodium sulfate. It is evaporated to dryness and recrystallized from ether / petroleum ether; M.p. 103 to 105 '.
c) 2-methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione 60 g of α - [(4-cyano-piperidyl) -4] -α-cyan-ss -phenyl propionic acid ethyl ester are refluxed for 48 hours in a solution of 220 g of potassium hydroxide in 1000 em3 of water and 100 cm3 of ethanol; the crystalline precipitate that separates out at the beginning gradually goes into solution again.
Then it is cooled down and about 800 cm3 of 5N hydrochloric acid are added so that the solution reacts clearly acidic to the Congo. It is evaporated to dryness under reduced pressure at 80, heated with ethanol to the and filtered from the precipitated potassium chloride. The filtrate is evaporated to dryness, concentrated with 1000 cm3. Poured over hydrochloric acid, refluxed again for 36 hours and evaporated to dryness again.
The crystallized residue is taken in 500 cm3 aqueous 35 per cent. Monomethylamine solution and evaporates the excess monomethylamine and the water while slowly increasing the temperature at normal pressure. After the oil bath temperature has reached 260, a spontaneous foaming of the flask contents is observed. It is kept at this temperature for 11/2 hours and then cooled. The contents of the flask which have crystallized out are dissolved in 300 cm3 of water, an excess of saturated potassium carbonate solution is added and the precipitated oil is taken up in benzene.
The benzene solution is dried over sodium sulfate and the benzene is evaporated off. 2-Methyl-4-benzyl-2,8-diazaspiro [4,5] decan-1,3-dione distills at 150 / 0.05 mm Hg as a colorless, viscous oil and forms a colorless, nicely crystallized, clearly hygroscopic hydrochloride that melts between <B> 175 </B> and 198 depending on the crystallization conditions (from methanol or ethanol).
Example 5 2-Benzyl-4-methyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxo-butyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3 -dion The production takes place according to the same procedure as already described. The compound forms a hydrochloride of melting point 206-208 after recrystallization from ethanol / ether.
The 2-benzyl-4-methyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione used as a starting point boils at 160 to 170 / 0.1 mm Hg. It is prepared according to the process already described by reacting ethyl [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -cyanoacetate with methyl iodide and the resulting? - [(1-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -4] -? - Ethyl cyano propionate acid hydrolyzed, decarboxylated, esterified and treated with benzylamine.