DE1816700C - 1,4-dihydroquinoline derivatives - Google Patents
1,4-dihydroquinoline derivativesInfo
- Publication number
- DE1816700C DE1816700C DE19681816700 DE1816700A DE1816700C DE 1816700 C DE1816700 C DE 1816700C DE 19681816700 DE19681816700 DE 19681816700 DE 1816700 A DE1816700 A DE 1816700A DE 1816700 C DE1816700 C DE 1816700C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydroquinoline
- phenylimino
- chloro
- mol
- carbomethoxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- ROBKVGDBQLURAF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CC=CNC2=C1 ROBKVGDBQLURAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- -1 carbomethoxymethyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 10
- BWQBYHGDMBHIIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1N BWQBYHGDMBHIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- AMHDKMLBVTUFSE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 AMHDKMLBVTUFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N al2o3 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 3
- OXWUXBJZHQOJRK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 OXWUXBJZHQOJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTYCALFKBCOYLW-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 QTYCALFKBCOYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLRQVSZVVAKRJA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 LLRQVSZVVAKRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQORFKNMALLBMZ-UHFFFAOYSA-N CC=1NC2=CC(=CC=C2C(C1)=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC)Cl Chemical compound CC=1NC2=CC(=CC=C2C(C1)=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC)Cl SQORFKNMALLBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMKSKBWSSLXGQM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(C=C[NH+](C2=C1)[O-])=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC Chemical compound ClC1=CC=C2C(C=C[NH+](C2=C1)[O-])=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC QMKSKBWSSLXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BESPAZRZJKJYNI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(2-aminophenyl)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1=CC=CC=C1N BESPAZRZJKJYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- QZRBREPVDXTPFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 QZRBREPVDXTPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(O)=O KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 2-Nitrophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGJNAHFEWJQKX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-1-oxidoquinolin-1-ium Chemical compound C1=C(Cl)C=C2[N+]([O-])=CC=C(Cl)C2=C1 VHGJNAHFEWJQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIFQHSRZZNWTJ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 NFIFQHSRZZNWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAIROMRVBVWSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 HQAIROMRVBVWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091181 Aconitic Acid Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N Aconitic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000434299 Cinchona officinalis Species 0.000 description 1
- SEKLFDAKWSLCBC-UHFFFAOYSA-N Cl.CC=1NC2=CC=CC=C2C(C1)=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC Chemical compound Cl.CC=1NC2=CC=CC=C2C(C1)=NC1=C(C=CC=C1)CC(=O)OC SEKLFDAKWSLCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N Quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 Quinine Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- PFCUZDIEKKTHCH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile oxide Chemical compound CC#N=O PFCUZDIEKKTHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYWGGGNHCAUGA-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 SXYWGGGNHCAUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- UELJXCRPLCATAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1N UELJXCRPLCATAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XBDGHPMNKOVLLU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]amino]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 XBDGHPMNKOVLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Description
-COOR1 la-COOR 1 la
worin R1 ein WasserstofTatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formelwhere R 1 is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, R 2 is a hydrogen or chlorine atom or a trifluoromethyl group and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group or their tautomers of the general formula
1^ CH2-COOR1 Ia 1 ^ CH 2 -COOR 1 Ia
Ν''Ν ''
sowie deren N-Oxyde und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.as well as their N-oxides and salts with inorganic or organic acids.
2. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino]- 1,4-diiiydrochmolin.2. 7 - chloro - 4 - [2 '- (carbomethoxymethyl) - phenylimino] - 1,4-dihydrochmoline.
3. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboxymethyl) - phenylimino]-1,4-dihydrochinolin. 3. 7 - chloro - 4 - [2 '- (carboxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline.
4. 7 - Trifluornvthyl - 4 - [2' - (carbomethoxyn. sthyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin und dessen Hydrochlorid.4. 7 - Trifluoromethyl - 4 - [2 '- (carbomethoxyn. sthyl) - phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline and its hydrochloride.
5. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-N-oxyd. 5. 7-Chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline N-oxide.
6. 7 - Chlor - 4 - [2' - (cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylimino]-1,4-dihydi ochinolin.6. 7 - chloro - 4 - [2 '- (cyclohexyloxycarbonylmethyl) phenylimino] -1,4-dihydric oquinoline.
7. 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboDutoxymethyl) - phenylimino]-!,4-dihydrochinolin. 7. 7 - chloro - 4 - [2 '- (carboDutoxymethyl) - phenylimino] - !, 4-dihydroquinoline.
8.2- Methyl -4- [2' - (carbomethoxymethyl)- phenylimino]- 1,4-dihydrochinolin.8.2- methyl -4- [2 '- (carbomethoxymethyl) - phenylimino] - 1,4-dihydroquinoline.
9. 7 - Chlor - 2 - methyl - 4 - [2' - (carbomethoxymeinyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin. 9. 7 - chloro - 2 - methyl - 4 - [2 '- (carbomethoxymeinyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline.
10. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einem üblichen Trägerstoff.10. Medicament consisting of a compound according to claim 1 as an active ingredient and one usual carrier.
Die Erfindung betrifft 1,4-Dihydrochinolinderivate ler allgemeinen FormelThe invention relates to 1,4-dihydroquinoline derivatives ler general formula
CH, — COOR1 CH, - COOR 1
sowie deren N-Oxyde und Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Arzneimittel, die aus einer dieser Verbindungen als Wirkstoff und einem üblichen Trägeistoff bestehen. Die N-Oxyde entsprechen der allgemeinen Formel 1 a ind sind J -Oxyde.as well as their N-oxides and salts with inorganic or organic acids and drugs that are made from one of these compounds exist as an active ingredient and a customary carrier. The N-oxides correspond of the general formula 1 a ind are J -oxides.
Die geradkettige Alkylgruppe R, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen, während die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen die Cyclopropy!-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cydohexylgruppen einschließt. The straight-chain alkyl group R, with 1 to 4 carbon atoms includes methyl, ethyl, propyl and butyl groups, while the cycloalkyl group includes 3 to 6 carbon atoms the cyclopropy! -, cyclobutyl, Includes cyclopentyl and cyclohexyl groups.
Beispiele für Säuren, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, sind: Chlorwasserstoffsäuie, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Aconitsäure. Phthalsäure, Weinsäure und Embonsäure.Examples of acids that are pharmaceutically acceptable with the compounds of general formula I. Forming salts are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, Malic acid, maleic acid, aconitic acid. Phthalic acid, tartaric acid and emboxylic acid.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:Particularly preferred compounds according to the invention are:
7-Chlor-4-[2'-carbomethoxymethyl)-phenyl-7-chloro-4- [2'-carbomethoxymethyl) phenyl-
imino]-l ,4-dihydrochinolin,
7-Chlor-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-imino] -l, 4-dihydroquinoline,
7-chloro-4- [2 '- (carboxymethyl) phenylimino] -
1,4-dihydrochinolin,
7-Trifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-1,4-dihydroquinoline,
7-trifluoromethyl-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) -
phenylimino]-l,4-dihydrochinolin und dessenphenylimino] -l, 4-dihydroquinoline and its
Hydrochlorid,
7-Chlor-4-[2 '-(carbomethoxymethyl )-phenyl-Hydrochloride,
7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) -phenyl-
imino]-1,4-dihydrochinoli- -N-oxyd,
7-Chlor-4-[2'-(cyciohexyloxycarbonylmethyl)-imino] -1,4-dihydroquinoli- -N-oxide,
7-chloro-4- [2 '- (cyciohexyloxycarbonylmethyl) -
phenylimino]-1,4-dihydrochinolin,
7-Chlor-4-[2'-(carbobutoxymethyl)-phenyl-phenylimino] -1,4-dihydroquinoline,
7-chloro-4- [2 '- (carbobutoxymethyl) -phenyl-
imino]-1,4-dihydrochinoliu,
2-Methyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenyl-imino] -1,4-dihydroquinoliu,
2-methyl-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) -phenyl-
imino]-l,4-dihydrochinolin und
7-Chloi-2-methyl-[2'-(carbomethoxymethyl)-imino] -l, 4-dihydroquinoline and
7-Chloi-2-methyl- [2 '- (carbomethoxymethyl) -
phenylimino]-1,4-dihydrochinolin.phenylimino] -1,4-dihydroquinoline.
Die Verbindungen der allgemeiner Formel I, die N-Oxyde und Salze, besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Insbesondere haben pharmakologische und biochemische Untersuchungen gezeigt,
daß diese Verbindungen antiinfiammatorische und Antimalaria-Aktivität besitzen; darüber hinaus besitzen
sie auch analgetische und antipyretische Wirkungen. Dies deutet auf die Brauchbarkeit dieser
Verbindungen zur Behandlung bestimmter, bei Säugetieren auftretender Erkrankungen, wie z. B. von Ent-Zündungen,
beispielsweise der Gelenke und des Bindegewebes, sowie zur Malaria- t>nd Schmerzbehandlung
hin.
Die antiinfiammatorische Wirkung einer ReiheThe compounds of general formula I, the N-oxides and salts, have valuable pharmacological properties. In particular, pharmacological and biochemical studies have shown that these compounds have anti-inflammatory and antimalarial activity; in addition, they also have analgesic and antipyretic effects. This indicates the usefulness of these compounds for the treatment of certain diseases occurring in mammals, such as. B. from inflammation, for example of the joints and connective tissue, as well as malaria and pain treatment.
The anti-inflammatory effects of a number
)n ertindungsgemäßen Verbindungen wurde ee- -üft. Die Prüfungsresultate wurden mit den unter ;rgleichbaren Bedingungen an bekannten Handelsrodukten erhobenen Befunden verglichen.) In connections according to the invention, ee- -üft. The test results were compared to known commercial products under comparable conditions compared with the findings.
Geprüfte Verbindungen:Checked connections:
A. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenyl imino]-l,4-dihydrochinolin vgemäß Beispiel 1),A. 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenyl imino] -1, 4-dihydroquinoline v according to Example 1),
B. 7-Chior-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-M-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 2 und 8),B. 7-Chior-4- [2 '- (carboxymethyl) phenylimino] -M-dihydroquinoline (according to example 2 and 8),
('. 7-Tiifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin und dessen Hydrochlorid (gemäß Beispiel 3), ('. 7-Tiifluormethyl-4- [2' - (carbomethoxymethyl) -phenylimino] -1, 4-dihydroquinoline and its hydrochloride (according to Example 3),
D. 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin-N-oxyd (gemäß Beispiel I). D. 7-Chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1, 4-dihydroquinoline-N-oxide (according to Example I).
I. 7-1 hlor-4-l 2'-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylintino]-l,4-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 9).I. 7-1 chloro-4-1 2 '- (cyclohexyloxycarbonylmethyl) phenylintino] -1, 4-dihydroquinoline (according to example 9).
l· 7-C alor-4-[2'-(carbobutoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinolin (gemäß Beispiel 7),1. 7-C alor-4- [2 '- (carbobutoxymethyl) phenylimino] -1, 4-dihydroquinoline (according to example 7),
(1. 7-( hlor-2-methyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-pheny!imino]-l,4-dihydrochiiolin (gemäß Beispiel 4),(1. 7- (chloro-2-methyl-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) pheny! Imino] -1,4-dihydrochiolin (according to example 4),
H. 7-Trifluürmethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-N-oxyd (gemäß Beispiel 3),H. 7-Trifluoromethyl-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) -phenylimino] -1,4-dihydroquinoline-N-oxide (according to example 3),
1. 7-Chlor-4 [2'-(carbo:ithoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinol;n-N-oxyd (gemäß Beispiel 5). '1. 7-chloro-4 [2 '- (carbo: ithoxymethyl) phenylimino] -1, 4-dihydroquinol ; nN oxide (according to Example 5). '
K. 7-Trifluormetnyl-4-[2'-(cyc! »hexyloxycarbonylmethy 1 )-phenylimino]-1,4-dihydrochinolinhydrochlorid (gemäß Beispiel 9),K. 7-Trifluoromethyl-4- [2 '- (cyc! »Hexyloxycarbonylmethy 1) -phenylimino] -1,4-dihydroquinoline hydrochloride (according to example 9),
X. Acetylsalicylsäure,X. acetylsalicylic acid,
Y. 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l'-methylbutylaminoj-chinolin (vergl. Merck Index 7. Auflage [1960], S. 247).Y. 7-chloro-4- (4'-diethylamino-1'-methylbutylaminoj-quinoline (See Merck Index 7th Edition [1960], p. 247).
TestmethodikTest methodology
1. Versuchsanordnung gemäß C. A. Winter und Mitarbeitern, Proc. Soc. Exper. Biol. and Med. 8 (1962), S. 544 bis 546. Antiinflammatorisch wirkende Substanzen vermindern das Ausmaß der durch Carrageenin verursachten Schwellung an der Rattenpfote.1. Test arrangement according to C. A. Winter and coworkers, Proc. Soc. Exper. Biol. And Med. 8 (1962), pp. 544 to 546. Anti-inflammatory Acting Substances reduce the extent of the swelling caused by carrageenin on the rat paw.
2. Versuchsanordnung nach C. V. Winder und Mitarbeitern. Arch. int. pharmacodyn. 116 (1958), 261. Antünflammatorisch wirkende Substanzen vermindern die Folgen der Ultraviolettbestrahlung der Haut (Meerschweinchen).2. Test arrangement according to C. V. Winder and Employees. Arch. Int. Pharmacodyn. 116 (1958), 261. Reduce anti-inflammatory substances the consequences of ultraviolet exposure of the skin (guinea pigs).
VersuchsergebnisseTest results
Die mittels des Tests nach Winter erhobenen Befunde sind in Tabelle 1 zusammengestellt.The findings obtained by means of the test after Winter are summarized in Table 1.
Wirkung von Prüfsubstanzen im Test nach Winter und Mitarbeitern (Ratte) FortsetzungEffect of test substances in the test according to Winter and coworkers (rat) continuation
PrüfsuhslanzPrüfsuhslanz
(Hydrochlorid)(Hydrochloride)
D
E
F
GD.
E.
F.
G
Dosis Img kjl WrabreichungsarlDose Img kjl Wrap-up arl
ρ. ο.ρ. ο.
p. ο. p. ο. p. o.p. ο. p. ο. p. O.
p. o. p. o.p. o. p. O.
trgebnisresult
Änderung derChange of
Schwellung in %Swelling in%
-49-49
-42 -33 -33-42 -33 -33
-28 -13-28 -13
Die mittels des Tests nach Winder erhobenen Befunde sind in Tabelle II zusammengestellt.Those ascertained by means of the Winder test Findings are summarized in Table II.
Wirkung von Prüfsubstanzen im Test nach Winder und Mitarbeitern (Meerschweinchen)Effect of test substances in the Winder test and employees (guinea pigs)
4040
4545
Änderung desE. result
Change of the
50 Die akuten Toxizitäten von Prüfsubstanzen wurden nach Standardmethoden ermittelt. Die Befunde sind in Tabelle III zusammengestellt.50 The acute toxicities of test substances were determined according to standard methods. The findings are summarized in Table III.
Tabelle III Akute Toxizität (DL50) von Prüfsubstanzen (Ratte)Table III Acute toxicity (DL 50 ) of test substances (rat)
5555
PrüfsubstanzTest substance
A
BA.
B.
(Na-SaIz)(Na-SaIz)
C
(Base)C.
(Base)
Dosis (mg/kg) VerabreichungsartDose (mg / kg) mode of administration
100 p. O. 100 p. o.100 p. O. 100 p. O.
100 p. o.100 p. O.
ErgebnisResult
Änderung derChange of
Schwellung in %Swelling in%
-61 -56-61 -56
-56-56
6565
Fortsetzungcontinuation
PrüfsubslaruAudit Subslaru
X
YX
Y
i)L5,i ι mg. leg) ρ. ο.i) L 5 , i ι mg. leg) ρ. ο.
>2000> 2000
1150
950
(Nebenwirkungen)1150
950
(Side effects)
Diskussion der Ergebnissediscussion of the results
Die in der Tabelle I aufgeführten erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen vermögen bei peroraler Verabreichung die carrageenininduzierte Entzündung an der Ratlenpfote zu vermindern und besitzen somit antiinflammatorische Wirkung.The test substances according to the invention listed in Table I are capable of peroral administration to reduce the carrageenin-induced inflammation on the rat paw and thus have anti-inflammatory Effect.
Nach den in der Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse vermögen die erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen nach peroraler Verabreichung beim Meerschweinchen die Folgen der UV-Bestrahlung zu vermindern. Durch diesen Befund wird die den erfindungsgemaßen Prüfsubstanzen innewohnende antiinflammatorische Wirkung weiter erhärtet.According to the results compiled in Table II, the test substances according to the invention are capable after oral administration in guinea pigs to reduce the consequences of UV radiation. By this finding, the inventive Test substances inherent anti-inflammatory effect further hardened.
Im Vergleich dazu ist die vorbekannte, in der Therapie als Antirheumaticum verwendete Vergleichssubstanz Y im Test nach W i η t e 1 bei gleicher Dosierung nur schwach ~nd im Test nach Winder praktisch nicht wirksam.In comparison, the previously known comparison substance Y used in therapy as an anti-rheumatic agent is the same in the test according to W i η t e 1 Dosage only weak ~ nd in the test according to Winder practically ineffective.
Somit sind die in Tabelle 11 aufgeführten erfindungsgsmäßen Verbindungen im Test nach Winder von der Vergleichssubstanz Y qualitativ verschieden, während die in Tabelle I aufgeführten im Test nach Winter eine bei äquitoxischen Dosen der Vergleichssubstanz Y überlegene Wirkung aufweisen, somit sich in quantitativer Hinsicht günstig unterscheidei.. Thus, those listed in Table 11 are according to the invention Compounds in the test according to Winder of the comparison substance Y qualitatively different, while those listed in Table I in the test after winter one at equitoxic doses of the comparison substance Y have a superior effect, thus differing favorably in quantitative terms.
Bei ähnlicher Betrachtungsweise stellt man fest, daß die in den Tabellen I und II 'aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen bei äquitoxischen Dosen der therapeutisch für ähnliche Zwecke verwendeten Prüfsubstanz X in beiden Versuchsanordnungen überlegen sind.In a similar approach, it is found that the invention listed in Tables I and II ' Compounds at equitoxic doses of those used therapeutically for similar purposes Test substance X are superior in both test arrangements.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of the general formula I are prepared by condensation of a compound the general formula
IIII
5555
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Phenoxygruppe, Ye ein Chlor-, Brom- oder Jodion oder ein Sulfat- oder p-Toluolsulfonation, R4 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeutet und R2 und RJ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin which X is a chlorine, bromine or iodine atom or the phenoxy group, Y e is a chlorine, bromine or iodine ion or a sulfate or p-toluenesulfonate ion, R 4 is a hydrogen atom or the hydroxy group and R 2 and R J are the above Have given meanings, with a compound of the general formula
H, NH, N
IIIIII
CH2 — COOR1' und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse eines Kondensationsproduktes, worin R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und/oder Umwandlung einer erhaltenen Base in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure.CH 2 - COOR 1 'and, if appropriate, subsequent hydrolysis of a condensation product in which R 1 is a straight-chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms and / or conversion of a base obtained into a salt with an organic or inorganic acid.
Die Kondensation der substituierten Chinolinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in einem inerten, vorzugsweise polaren flüssigen organischen Medium, vorteilhafterweise in Lösung, bei Temperaturen in dem Bereich zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. The condensation of the substituted quinolinium compounds of the general formula II with compounds of the general formula III is in one inert, preferably polar liquid organic medium, advantageously in solution, at temperatures carried out in the range between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture.
Geeignete verwendbare Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstolfe. wie Benzol, halogeniert niedere Alkan·:. wie Chioioform. niedere Alkui.one. wie Aceton, niedeie N.N-Dialkylamidc niederer rettsäuren, wie Dimethylformamid, niedere Dialkylsulfoxyde, wie Dimetln !■ sulfoxyd, oder niedere Alkannitrile. ν ie Acetonitril c.s können auch Lösungsmitteiinisehungen verwende' werden. Acetonitril und Dimethylsulfoxyd oder Mischungen davon sind bevorzugt. Die Umsetzung vwi ' vorteilhaft bei Temperaturen in dem Bereich von 40 bis 90 C, gewöhnlich über eiren Zeitraum von einige:, Stunden, beispielsweise 1 bis 20 Stunden. durchgeführt. In einigen Fällen können jedoch Zeiträume von bis zu 100 Stunden erforderlich sein.Suitable solvents that can be used are organic solvents, e.g. B. aromatic hydrocarbons. like benzene, halogenated lower alkane · :. like chioioform. lower alkui.one. such as acetone, lower NN-dialkylamides, lower fatty acids such as dimethylformamide, lower dialkylsulphoxides, such as dimethylsulphoxide, or lower alkane nitriles. ν ie acetonitrile c .s can also Lösungsmitteiinisehungen use '. Acetonitrile and dimethyl sulfoxide or mixtures thereof are preferred. The reaction is advantageously carried out at temperatures in the range from 40 to 90 ° C., usually over a period of a few hours, for example 1 to 20 hours. accomplished. However, in some cases, periods of up to 100 hours may be required.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind Salze der entsprechenden substituierten Chinoline mit Säuren Diese Salze entstehen bei der Umsetzung der Chin, line mit einer Säure, beispielsweise einer in der Kon densationsstufe frei gesetzten Halogenwasserstotisäurc. So werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom und Y cm Halogenatom bedeutet, gebildet, wenn die entsprechende Base, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter den oben angegebenen Bedingungen umgesetzt wird.The compounds of the general formula II, in which R 4 denotes a hydrogen atom, are salts of the corresponding substituted quinolines with acids. These salts are formed when the quinine is reacted with an acid, for example a hydrogen halide released in the condensation stage. Thus, the compounds of the general formula II in which R 4 is a hydrogen atom and Y cm is a halogen atom, are formed when the corresponding base, in which X is a halogen atom, is reacted with a compound of the general formula III under the conditions given above.
Andererseits ergibt die Zugabe einer Halogen« asserstoffsäure. vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, /u einer Reaktionsmischung, die aus einem substituierten Chinolin und einer Verbindung der allgemeinen Formel III besteht, ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. Es sei bemerkt, daß die Natur des Anions Y nicht kritisch ist. Die Zugabe einer Säure, die den Chinolin·Reaktionsteilnehmer piotonisiert. ist günstig. On the other hand, the addition of a halogenated acid results. preferably hydrochloric acid, / u of a reaction mixture which consists of a substituted quinoline and a compound of the general formula III, also a compound of the general formula II in which R 4 is a hydrogen atom. It should be noted that the nature of the anion Y is not critical. The addition of an acid that piotonizes the quinoline reactant. is cheap.
Wenn als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II ήη 4-Halogenderivat verwendet wird, liegt das in der Kondensationsstufe erhaltene Produkt in Form eines Hydrohalogenids vor, das nach üblichen Methoden isoliert werden kann. Dieses Produkt kann jedoch auch während des Isolierungsverfahrens in die freie Base umgewandelt und anschließend als solche isoliert werden. If ήη 4-halogen derivative is used as the starting compound of the general formula II, the product obtained in the condensation stage is in the form of a hydrohalide which can be isolated by customary methods. However, this product can also be converted to the free base during the isolation process and then isolated as such.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hergestellt werden. So wird ein Ester der allgemeinen Formel I mit wäßrigem Alkalihydroxyd, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei mittleren Temperaturen von etwa 80 bis 1000C etwa 30 Minuten oderThose compounds of the general formula I in which R 1 denotes a hydrogen atom can also be prepared by hydrolysis of the corresponding esters. Thus, an ester of the general formula I with aqueous alkali hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, at average temperatures of about 80 to 100 0 C for about 30 minutes or
länger behandelt, bis die Verseifung beendet ist. Die wäßrige Base kann vorteilhafterweise 10 bis 50% eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, enthalten, um eine bessere Lösung des Ausgangsmaterials zu erzielen. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form seines Alkalisalzes aus und kann als solches abgetrennt werden. Das freie Carbonsäure-Zwitterion wird durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zu der wäßrigen Lösung des Alkalisalzes bis zu einem pH-Wert von etwa 5 und Abtrennen des entstandenen Niederschlags isoliert.treated longer until saponification is complete. The aqueous base can advantageously 10 to 50% of a lower alkanol, such as methanol or ethanol, to better dissolve the starting material to achieve. The product precipitates out of the solution in the form of its alkali salt and can as such are separated. The free carboxylic acid zwitterion is obtained by adding a mineral acid such as Hydrochloric acid or sulfuric acid, to the aqueous solution of the alkali salt to pH isolated from about 5 and separating the resulting precipitate.
Eine Anzahl der hier als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten Chinoline und Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt; andere können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.A number of the substituted quinolines and compounds used here as starting compounds of the general formula III are known; others can be made by known methods.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.The following examples are intended to illustrate the invention. Temperatures are given in 0C.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline
a) Eine Mischung aus 160 g (0,8 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 80 g (0,485 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat und 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 750-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf sich das 7 - Chlor - 4 - [2 - (carbomethoxymethyl) - phenylimino]-l,4-dihydrochinolin in Form eines Öls abscheidet, das bei der Zugabe von Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 35% der Theorie.a) A mixture of 160 g (0.8 mol) of 4,7-dichloroquinoline, 80 g (0.485 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate and 500 ml of acetonitrile are refluxed for 24 hours heated. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue Extracted 4 times with 750 ml portions of hot water. The aqueous extract is treated with 10% ammonium hydroxide made basic (pH 8), whereupon the 7 - chloro - 4 - [2 - (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1, 4-dihydroquinoline separates in the form of an oil which crystallizes when ethanol is added. The product is recrystallized from aqueous methanol; 147 to 148 °; Yield 35% of the Theory.
b) Eine Mischung aus 23.1 g 4,7-Dichlorchinolinhydrochlorid, 17,5 g Methyl-2-aminophenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird 3mal mit 400-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Zu dem wäßrigen Extrakt werden 50 ml Äthanol und 10%iges Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Das 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin fällt aus und wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 40% der Theorie.b) A mixture of 23.1 g of 4,7-dichloroquinoline hydrochloride, 17.5 g of methyl 2-aminophenyl acetate and 250 ml of acetonitrile are refluxed for 3 hours heated. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue becomes Extracted 3 times with 400 ml portions of hot water. To the aqueous extract 50 ml of ethanol and 10% ammonium hydroxide are added until a pH value of 8 is reached. The 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline precipitates and is recrystallized from aqueous methanol; 147 to 148 °; Yield 40% of theory.
Das Hydrochlorid des 7-Chlor-4-[2'-\'carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinolin wird auf übliche Weise durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Äther mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure hergestellt, F. 224 bis 226 .The hydrochloride of 7-chloro-4- [2 '- \' carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline is made in the usual manner by treating a solution of the free base in ether with gaseous hydrochloric acid manufactured, F. 224 to 226.
O Eine Mischung aus 140 g (0,7 Mol) 4,7-Dichlorchinolin. 5.9 ml (0,07 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 536 ml Acetonitril wird auf 65 erhitzt. Zu der Lösung werden 141 g (0,85 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 45' erniedrigt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochlorid des Produkts fällt aus und wird abfiltriert und kann aus Methanol Aceton umkristallisiert werden. Das gereinigte Hydrochlorid wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf das 7 - Chlor - 4 - [ 2 - (carbomethoxymethyl) - pheny limino]-1,4-dihydrochinolin kristallisiert. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F. 147 bis 148°; Ausbeute 50% der Theorie.O A mixture of 140 g (0.7 mol) 4,7-dichloroquinoline. 5.9 ml (0.07 mol) of concentrated hydrochloric acid and 536 ml of acetonitrile are heated to 65. 141 g (0.85 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate are added to the solution and the reaction temperature is lowered to 45 minutes and 18 hours held at this temperature. The hydrochloride of the product precipitates and is filtered off and can recrystallized from methanol acetone. The purified hydrochloride is dissolved in hot methanol dissolved and the solution is made basic (pH 8) with 10% ammonium hydroxide, whereupon the 7 - chloro - 4 - [2 - (carbomethoxymethyl) - pheny limino] -1,4-dihydroquinoline crystallized. The product is recrystallized from aqueous methanol; F. 147 to 148 °; Yield 50% of theory.
Zu einer Lösung von 6 g (0,018 Mol) 7-Chlor-4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin in 100 ml heißem Methanol werden 3 g (0,031 Mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es werden 750 ml Äther zugegeben. Das Produkt fallt in Form grauweißer Kristalle aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird aus Methanol/Äther umkristallisiert; F. 179 bis 18 Γ; Ausbeute 84% der Theorie.To a solution of 6 g (0.018 mol) 7-chloro-4 - [2 '- (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline 3 g (0.031 mol) of methanesulfonic acid are added in 100 ml of hot methanol. the The solution is cooled to room temperature and 750 ml of ether are added. The product falls in the form of off-white crystals and is filtered off. The product is recrystallized from methanol / ether; F. 179 to 18 Γ; Yield 84% of theory.
Das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino-1,4-dihydrochinolin wird in analoger Weise aus 4,7-Dichlorchinolin-l-oxyd und Methyl-2-aminophenylacetat hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 204 bis 205°, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 220 bis 222°; Ausbeute 55% der Theorie.The N-oxide of 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino-1,4-dihydroquinoline is made in an analogous manner from 4,7-dichloroquinoline-1-oxide and Methyl 2-aminophenyl acetate prepared. The product has a melting point of 204 to 205 °, its Hydrochloride has a melting point of 220 to 222 °; Yield 55% of theory.
7-Chlor-4-[2'-(carbooxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin 7-chloro-4- [2 '- (carbooxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline
T-ine Mischung aus 13.2 g (0,066 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 10 g (0,066 Mol) 2-Aminophenylessigsäure, 0,55 ml (0,0066 Mol) korzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 4 Stunden bei 70 erhitzt. Die Rcaktionsmischung wird mit 300 ml Wasser behandelt, und der unlösliche feste Stoff wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 150 ml Aceton verdünnt, und die Lösung wird mit 22 ml 3 n-Natriumhydroxydlosung auf den pH-Wert 5 eingestellt, wodurch das Produkt ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen; F. 259 bis 260°; Ausbeute 48% der Theorie.T-ine mixture of 13.2 g (0.066 mol) 4,7-dichloroquinoline, 10 g (0.066 mol) of 2-aminophenylacetic acid, 0.55 ml (0.0066 mol) of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of dimethyl sulfoxide is heated at 70 for 4 hours. The reaction mix is with 300 ml of water treated, and the insoluble solid The substance is filtered off and washed with 20 ml of water. The filtrate is diluted with 150 ml of acetone, and the Solution is adjusted to pH 5 with 22 ml of 3N sodium hydroxide solution, whereby the product fails. The product is filtered off and washed with water and acetone; M.p. 259 to 260 °; yield 48% of theory.
7-Trifluormethyl-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinolin 7-trifluoromethyl-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline
a) Eine Mischung aus 7,2 g (0,027 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin, 5,4 g (0,033 Mol) Methyl-2-amino-phenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgeda.npft und dei Rückstand 3mal mit 200-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igeir Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, worauf die gewünschte Verbindung ausfällt; sie wird aus wäßrigen" Äthanol un.kristallisiert und ergibt farblose Nadelr mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141.a) A mixture of 7.2 g (0.027 mol) of 4-chloro-7-trifluoromethylquinoline, 5.4 g (0.033 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate and 250 ml of acetonitrile is Heated under reflux for 18 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the The residue was extracted 3 times with 200 ml portions of hot water. The aqueous extract is 10% igeir Ammonium hydroxide made basic, whereupon the desired compound precipitates; it is made of watery " Ethanol uncrystallizes and gives colorless needles with a melting point of 140 to 141.
b) Eine Mischung aus 44 g (0,19 MoI) 4-Chlor 7-trifluormethylchinolin, 1,6 ml (0.019 Mol) konzen trierter Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Acetonitri wird auf 65' erhitzt. Zu dieser Lösung werden 31,4 f (0.19 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 45' erni^-drig und 72 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Da Hydrochlorid des Produkts fällt aus und wird ab filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Hydro chlorid wird in 250 ml heißem Methanol gelöst, um die Lösung wird mit I0%igem Ammoniumhydroxyi basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben um die Kristallisation des 7-Trifluormetliy!-4-[2'-(car bomethoxymethyl)- phenylimino] - 1,4-dihydrochino lins einzuleiten, das abfiltriert wird. Das Produk kann aus wäßrigen Methanol umkristallisiert werdenb) A mixture of 44 g (0.19 mol) of 4-chloro 7-trifluoromethylquinoline, 1.6 ml (0.019 mol) of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of acetonitrile is heated to 65 '. 31.4 f (0:19 mol) of methyl 2-aminophenylacetate was added to this solution and the reaction temperature is maintained at 45 erni '^ -drig and 72 hours at this temperature. The hydrochloride of the product precipitates and is filtered off and washed with acetonitrile. The hydrochloride is dissolved in 250 ml of hot methanol, and the solution is made basic with 10% ammonium hydroxide. Sufficient water is added to initiate the crystallization of the 7-trifluoromethyl! -4- [2 '- (car bomethoxymethyl) - phenylimino] - 1,4-dihydroquinoline, which is filtered off. The product can be recrystallized from aqueous methanol
309611/2*309611/2 *
F. 140 bis 141°; Ausbeute 43% der Theorie. Das Hydrochlorid des Produktes schmilzt bei 242 bis 243,5° und das N-Oxyd des Produktes bei 209 bis 21 Γ.Mp 140 to 141 °; Yield 43% of theory. The The hydrochloride of the product melts at 242 to 243.5 ° and the N-oxide of the product at 209 to 21 °.
7-Clilor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinaldin 7-Clilor-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinaldine
a) Eine Mischung aus 11g (0,05 Mol) 4.7-Dichlorchinaldin, 8 g (0,05 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat. 220 ml Acetonitril und 25 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden auf Rücknußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 300-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH-Wert 8), worauf sich das 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinaldin in Form eines Öls abscheidet. Das öl wird abgetrennt, in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 5 ml Chloroform gelöst und unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und das zurückbleibende gelbe öl wird mit Äthanol verrieben, worauf das Produkt kristallisiert; F. 130 bis 133'; Ausbeute 35% der Theorie.a) A mixture of 11g (0.05 mol) 4,7-dichloroquinaldine, 8 g (0.05 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate. 220 ml of acetonitrile and 25 ml of dimethyl sulfoxide is Heated to reboot temperature for 18 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue extracted 4 times with 300 ml portions of hot water. The aqueous extract will made basic (pH 8) with 10% ammonium hydroxide, whereupon the 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) -phenylimino] -1.4-dihydroquinaldine separates in the form of an oil. The oil is separated dissolved in chloroform and dried over magnesium sulfate. The solvent is reduced under Pressure evaporated and the residue dissolved in 5 ml of chloroform and made using chloroform as eluent on neutral aluminum oxide chromatography. The solvent is under evaporated under reduced pressure, and the remaining yellow oil is triturated with ethanol, whereupon the product crystallizes; F. 130 to 133 '; yield 35% of theory.
b) Eine Mischung aus 16.6 g (0.078 Mol) 4.7-Dichlorchinaldin, 0,66 ml (0,0078 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Acetonitril wird auf 65J erhitzt. Zu der Lösung werden 21 g (0,127 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben, und die Reaktionstemperatur wird auf 45 erniedrigt und 18 Sunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochlorid des Produkts Fällt aus und wird mit Acetonitril gewaschen. Das Hydrochlorid wird aus Methanol Aceton umkristallisiert. Das gereinigte Salz wird in heißem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 10%igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben, um die Kristallisation des 7-Chlor-4-[2'-(carbomethoxymethyl)-phenylimino]-l,4-dihydrochinaldins einzuleiten, das abfiltriert wird. Das Produkt kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden; F. 130 bis 133"; Ausbeute 35% der Theorie.b) A mixture of 16.6 g (0.078 mol) of 4,7-dichloroquinaldine, 0.66 ml (0.0078 mol) of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of acetonitrile is heated to 65 J. 21 g (0.127 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate are added to the solution, and the reaction temperature is lowered to 45 and kept at this temperature for 18 hours. The hydrochloride of the product precipitates and is washed with acetonitrile. The hydrochloride is recrystallized from methanol acetone. The purified salt is dissolved in hot methanol and the solution made basic with 10% ammonium hydroxide. Sufficient water is added to initiate the crystallization of the 7-chloro-4- [2 '- (carbomethoxymethyl) phenylimino] -1, 4-dihydroquinaldine, which is filtered off. The product can be recrystallized from aqueous methanol; M.p. 130 to 133 "; yield 35% of theory.
In analoger Weise erhält man aus 4.7-Dichlorchinaldin -1 - oxyd und Methyl - 2 - aminophenylacetat das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-carbomethoxymethylVphenylimino]-chinaldins; F. 208 bis 209°; Ausbeute 30% der Theorie.4.7-dichloroquinaldine is obtained in an analogous manner -1 - oxide and methyl - 2 - aminophenyl acetate the N-oxide of 7-chloro-4- [2'-carbomethoxymethylVphenylimino] quinaldine; 208-209 °; Yield 30% of theory.
7-Chlor-4-[2'-(carboäthoxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin .7-chloro-4- [2 '- (carboethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline .
Eine Mischung aus 50 g (0,25 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 43 g (0,26 Mol) Äthyl-2-aminophenylacetat, 450 ml Acetonitril und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4mal mit 500-ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird auf 40° abgekühlt und mit lOVoigem Ammoniumhydroxyd auf den pH-Wert 8 eingestellt, worauf sich das 7 - Chlor - 4 - [2' - (carboäthoxymethyl) - phenylimino]-l,4-dihydrochinolin in Form eines Öls abscheidet. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und das öl in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst und unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an einer neutralen Aluminiumoxyd-Kolonne Chromatographien. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückbleibt.A mixture of 50 g (0.25 mol) 4,7-dichloroquinoline, 43 g (0.26 mol) of ethyl 2-aminophenyl acetate, 450 ml of acetonitrile and 50 ml of dimethyl sulfoxide are heated to reflux temperature for 18 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue 4 times with 500 ml portions extracted from hot water. The aqueous extract is cooled to 40 ° and treated with 10% ammonium hydroxide adjusted to pH 8, whereupon the 7 - chloro - 4 - [2 '- (carboethoxymethyl) - phenylimino] -1, 4-dihydroquinoline separates in the form of an oil. The supernatant liquid is decanted off and the oil is dissolved in chloroform and poured over Dried magnesium sulfate. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the Dissolve residue in 10 ml of chloroform and use chloroform as the eluent a neutral aluminum oxide column chromatography. The solvent is reduced under Evaporated pressure, leaving a yellow oil.
ίο das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt kann aus
einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert werden; F. 107 bis 109°; Ausbeute 50% der
Theorie.
Das N-Oxyd des 7-Chlor-4-[2'-carboäthoxymethyl>phenylimino]-1,4-dihydrochinolins
hat einen Schmelzpunkt von 212 bis 214C; Ausbeute 44% der Theorie.ίο that crystallizes when standing. The product can be recrystallized from a mixture of ethanol and ether; 107-109 °; Yield 50% of theory.
The N-oxide of 7-chloro-4- [2'-carboethoxymethyl> phenylimino] -1,4-dihydroquinoline has a melting point of 212 to 214 C ; Yield 44% of theory.
4-[2'-(Carbomethoxymethyl)-phenylimino]-1.4-dihydrochinaldinhydrochlorid 4- [2 '- (Carbomethoxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinaldine hydrochloride
Eine Mischung aus 12,8 g (0,072 MoU 4-Chlorchinaldin. 0,5 ml (0,006 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Acetonitril wird auf 50 erhitzt. Zu der Lösung werden 13 g (0.079 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt fällt aus und wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen.A mixture of 12.8 g (0.072 MoU 4-chloroquinaldine. 0.5 ml (0.006 mol) of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of acetonitrile are added 50 heated. 13 g (0.079 mol) of methyl 2-aminophenyl acetate are added to the solution. The reaction temperature is lowered to 45 ° and 18 hours held at this temperature. The product precipitates and is filtered off and washed with acetonitrile.
Das Produkt kann aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert werden; F. 238 bis 239 ; Ausbeute 55% der Theorie.The product can be recrystallized from a mixture of methanol and ether; F. 238 to 239; Yield 55% of theory.
7-Chlor-4-[2'-(carbobutoxyrnethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-hydrochlorid 7-chloro-4- [2 '- (carbobutoxy methyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline hydrochloride
Eine Mischung aus 40 g (0,2 Mol) 4.7-Dichlorchinolin, 1,7 ml (0,02 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 250 ml Acetonitril wird auf 65 erhitzt. Zu dieser Lösung werden 43.5 g (0,2 Mol) n-Butyl-2-aminophenylacetat zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei dieser TemperaturA mixture of 40 g (0.2 mol) of 4,7-dichloroquinoline, 1.7 ml (0.02 mol) of concentrated hydrochloric acid and 250 ml of acetonitrile is made to 65 heated. 43.5 g (0.2 mol) of n-butyl-2-aminophenyl acetate are added to this solution. The reaction temperature is lowered to 45 ° and the reaction mixture at this temperature for 18 hours
gehalten. Das 7 - Chlor - 4 - [2' - carbobutoxymsthyl)-phenylimino] -1,4 - dihydrochinolinhydrochlorid fällt aus und wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Produkt kai.n aus einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert werden; F. 167 bis 168C:held. The 7 - chloro - 4 - [2 '- carbobutoxymsthyl) phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline hydrochloride precipitates and is filtered off and washed with acetonitrile. The product can be recrystallized from a mixture of methanol and acetone; F. 167 to 168 C :
Ausbeute 55% der Theorie.Yield 55% of theory.
Das n-Butyl-2-aminophenylacetat wird folgendermaßen hergestellt:The n-butyl-2-aminophenyl acetate is prepared as follows:
a) Eine Mischung aus 250 g (138 Mol) 2-Nitrophe· nylessigsäure, 500 ml (4,65 Mol) n-Butanol und 10 m konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden au Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen wird du Lösung nut 100 ml Wasser verdünnt und mit 10%igen Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Das Produk scheidet sich ab in Form eines Öls, das mit 1000 m (2 χ 500 ml) Äther extrahiert wird Die vereinigtei ätherischen Extrakte werden gut mit Wasser gewä sehen, und der Äther wird unter vermindertem Drucl entfernt, und man erhält ein bernsteinfarbenes öl Kp. 119°A1S mm.a) A mixture of 250 g (138 mol) of 2-nitrophenyl acetic acid, 500 ml (4.65 mol) of n-butanol and 10 ml concentrated sulfuric acid is heated to reflux temperature for 18 hours. As you cool down you will The solution is diluted with 100 ml of water and made basic with 10% ammonium hydroxide. The product separates out in the form of an oil, which is extracted with 1000 m (2 × 500 ml) of ether essential extracts are well washed with water, and the ether is reduced under reduced pressure removed, and an amber-colored oil bp. 119 ° A1S mm is obtained.
b) Eine Mischung aus 50,3 g (0,21 Mol) Buty!-2-ni trophenylacetat, 5 g 5%iges Palladium auf Barium sulfat und 300 ml Äthylacetat wird bei Atmosphären druck Hydriert, bis 3 Moläquivalente Wassersto'b) A mixture of 50.3 g (0.21 mol) of buty! -2-ni trophenyl acetate, 5 g of 5% palladium on barium sulfate and 300 ml of ethyl acetate is at atmospheres pressure hydrogenated, up to 3 molar equivalents of hydrogen
absorbiert sind. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält ein farbloses öl. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet. are absorbed. The catalyst is filtered off and the solvent is reduced under reduced pressure Removed pressure, and a colorless oil is obtained. This material is used without further purification.
7-Chlor-4-[2'-(carboxymethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin 7-chloro-4- [2 '- (carboxymethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline
Eine Mischung aus 8,1 g (0,025 Mol) 7-Chlor-4 - [2' - (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin, 150 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 25 ml Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird abdestilliert, die wäßrige Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und auf Zimmertemperatur gekühlt. Um das Natriumsalz des Produkts zu lösen, werden 150 ml Wasser zugegeben. Bei der Zugabe von 3 n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 5 fällt das 7-Chlor-4 - [2' - (carboxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydrochinolin aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser, Äthanol und Äther gut gewaschen; F. 259 bis 260° (Zersetzung); Ausbeute 81% der Theorie.A mixture of 8.1 g (0.025 mol) 7-chloro-4 - [2 '- (carbomethoxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline, 150 ml of 1N sodium hydroxide solution and 25 ml of methanol are refluxed for 30 minutes cooked. The methanol is distilled off, the aqueous solution is treated with animal charcoal, filtered and cooled to room temperature. 150 ml of water are added to dissolve the sodium salt of the product. When 3N-hydrochloric acid is added up to a pH of 5, the 7-chloro-4 falls - [2 '- (carboxymethyl) - phenylimino] -1,4 - dihydroquinoline. The product is filtered off and with Water, ethanol and ether well washed; Mp 259 to 260 ° (decomposition); Yield 81% of theory.
7-Chlor-4-[2'-(cyclohexyloxycarbonylmethyl)-phenylimino]-1,4-dihydrochinolin 7-chloro-4- [2 '- (cyclohexyloxycarbonylmethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline
40 g (0,202 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 1,0 mi konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Acetonitril werden miteinander vereinigt und auf 65° erhitzt. Es werden 44,3 g (0,190 Mol) Cyclohexyl-2-aminopheiylacetat zugegeben, und die Temperatur wird auf 45° erniedrigt und bei diesem Wert 18 Stunden gehalten. Während dieser Zeit ändert sich die Farbe der Lösung in ein dunkles Rot, und das Hydrochlorid scheidet sich in Form eines Öls ab. Die Mutterlaugen werden dekantiert, und das öl wird in 200 ml heißem Methanol gelöst, und es werden 1000 ml Äther zugegeben. Beim Kratzen kristallisiert das Salz, und es wird abfiltriert.40 g (0.202 moles) 4,7-dichloroquinoline, 1.0 ml concentrated Hydrochloric acid and 500 ml of acetonitrile are combined and heated to 65 °. There are 44.3 g (0.190 mol) of cyclohexyl-2-aminopheiylacetat added, and the temperature is lowered to 45 ° and at this value for 18 hours held. During this time the color of the solution changes to a dark red, and so does the hydrochloride separates in the form of an oil. The mother liquors are decanted and the oil is hot in 200 ml Dissolved methanol, and 1000 ml of ether are added. When scratched, the salt crystallizes and becomes filtered off.
ίο Das Salz wird in 200 ml heißem Methanol gelöst, und die Lösung wira mit einer 10%igen Ammoniumhydroxydlösung basisch gemacht. Es wird Wasser zugegeben, und das Produkt scheidet sich in Form eines Öls ab. Die Mutterlaugen werden dekantiert,ίο The salt is dissolved in 200 ml of hot methanol, and the solution is made basic with a 10% ammonium hydroxide solution. It becomes water is added and the product separates out in the form of an oil. The mother liquors are decanted,
is das öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt, und der Rückstand wird unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel an einer neutralen Aluminiumoxydkolonne Chromatographien. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand 2mal aus Methanol umkristallisiert, und man erhält das Produkt; F. 87 bis 89°; Ausbeute 60% der Theorie.The oil is dissolved in chloroform, the chloroform solution washed with water and dried over magnesium sulfate. The solution is reduced under Pressure is reduced to about 50 ml and the residue is treated using chloroform as a Eluent on a neutral aluminum oxide column. Chromatography. The eluate becomes Evaporated to dryness and the residue recrystallized twice from methanol, and the product is obtained; 87 to 89 °; Yield 60% of theory.
Das Hydrochlorid des Produktes hat einen Schmelzpunkt von 149 bis 151°.The hydrochloride of the product has a melting point of 149 to 151 °.
In analoger Weise erhält man das 7-Trifluormethyl-4 - [2' - (cyclohexyloxycarbonylmethyl) - phenylimino]-1,4-dihydrochinolin-hydrochlorid; F. 149 bis 151°.7-Trifluoromethyl-4 is obtained in an analogous manner - [2 '- (cyclohexyloxycarbonylmethyl) phenylimino] -1,4-dihydroquinoline hydrochloride; F. 149 to 151 °.
Die Ausgangsverbindung, das Cyuchexyl-2-aminophenyiacetat, wurde aus CycJohcxyl-Z-nitrophenj']-acetat, Kp. 165 bis 168c/0,15mm, durch Hydrieren (Palladium auf Bariumsulfat in Äthylacetat) hergestellt. The starting compound, cyuchexyl-2-aminophenyiacetate, was prepared from cycloxyl-Z-nitrophenyl acetate, boiling point 165 to 168 c / 0.15 mm, by hydrogenation (palladium on barium sulfate in ethyl acetate).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69441167A | 1967-12-29 | 1967-12-29 | |
| US69441167 | 1967-12-29 | ||
| ZA687889 | 1968-12-02 | ||
| US788968 | 1968-12-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1816700A1 DE1816700A1 (en) | 1969-12-04 |
| DE1816700C true DE1816700C (en) | 1973-03-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1670480C2 (en) | Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE1795837A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,2-DIHYDRO-1-HYDROXY-PYRIMIDINES | |
| DE2458965B2 (en) | 3-Amino-indazole-N-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2835004C2 (en) | ||
| DE2002840B2 (en) | New 23,5-trisubstit-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane | |
| DE1620458B2 (en) | 2-ANILINO-NICOTIC ACID COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| DE2044172C3 (en) | Pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE2410938A1 (en) | CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE | |
| DD143254A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVES | |
| DE1816700C (en) | 1,4-dihydroquinoline derivatives | |
| DD202563A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 1,5-DIPHENYLPYRAZOLIN-3-ON COMPOUNDS | |
| DE2748466A1 (en) | 4A-ARYLOCTAHYDRO-1H-2-PYRINDINE | |
| DE2440734C2 (en) | Amphetamine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DE1967080B2 (en) | K3,4-methylenedioxybenzoyl) -2methyl-S-methoxy-S-indolylacetic acid ester, process for their preparation and medicinal products | |
| DE3226921A1 (en) | NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE4218159C2 (en) | 4,4,4-trifluoroacetoacetic acid amides, process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE1795150C3 (en) | 2-alkyl-2,3-dihydrothieno square bracket to 3,2-c square bracket to quinolines, their pharmaceutically safe, non-toxic salts with acids and process for their preparation | |
| DE2640884A1 (en) | NEW ANTI-INFLAMMATORY L-OXO-ISOINDOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE1816700B (en) | 1,4-dihydroquinoline derivatives | |
| DE2656678C2 (en) | 4-Amino-trans-decahydroquinoline derivatives and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE1147946B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives and their acid addition salts | |
| EP0054672A1 (en) | Lactam compounds, pharmaceutical preparations containing them, and processes for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations | |
| DE1196202B (en) | Process for the preparation of 1,4-bis - {[quinolyl- (4 ')] - aminoalkyl} -piperazines and -hexahydro-1,4-diazepines | |
| DE1470293C3 (en) | Substituted 8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8- diazaspiro- square brackets on 4.5 square brackets to decane-1,3-dione and their acid addition salts or processes for their preparation | |
| DE3221631C2 (en) |