DE1470293A1

DE1470293A1 - Heterocyclic compounds and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1470293A1
Application number: DE19641470293
Authority: DE
Inventors: Jucker Dr Ernst; Sueess Dr Rudolf
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1963-08-30
Filing date: 1964-08-28
Publication date: 1969-11-13
Also published as: GB1074435A; NL125259C; BR6462243D0; AT250358B; GB1074436A; BE652458A; DK106094C; OA01343A; DE1470293B2; IL21994A; NL6409801A; ES303517A1; DE1470293C3; SE310688B; SE341636B; FR4003M

Description

PATE NTAN WALTlPATE NTAN WALTl

Dr. W. SCHALK · Dipl.-Ug. P.WIRTH · Dipl.-Ing. G. DANNENBERG Dr. W. SCHALK · Dipl.-Ug. P.WIRTH Dipl.-Ing. G. DANNENBERG

Dr. V. SCHMIED-K.OWARZIK · Dr. P. WElNHOLD 1470293Dr. V. SCHMIED-K.OWARZIK · Dr. P. WEINHOLD 1470293

20. September 1.967 ₆ ,«anki-ubtam μα,ν S 92 868 IVd/i2p SK/Hk .,.„ch.nh._im...t,._m Case H39/BSeptember 20, 1967 ₆ , "anki-ubtam μα, ν S 92 868 IVd / i2p SK / Hk.,." Ch.nh. _im ... t ,. _m Case H39 / B

SANDOZ AG
Basel, SchweizSANDOZ AG
Basel, Switzerland

Heterocyclic compounds and processes for their

HerstellungManufacturing

Heterocyclische Verbindungen der Formel AHeterocyclic compounds of the formula A.

in welcher H Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und R¹ insbesondere für Fluor steht, sind aus der Österreichischen Patentschrift No. 227 69O bekannt (vgl. Deutsche Auslegeschrift No, 1 234 219), Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden, insbesondere als Neuroleptika und Antipsichotica bei der Behandlung verschiedenster psychischer Erkrankungen.in which H denotes hydrogen, a lower alkyl or the benzyl group and R ¹ denotes in particular fluorine, are from Austrian patent specification no. 227 69O known (cf. German Auslegeschrift No. 1 234 219), these compounds are distinguished by valuable pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies, in particular as neuroleptics and antipsichotics in the treatment of a wide variety of mental illnesses.

909846/1224 Meue Unterlagen v*t7 iiai*2 «r.i θ·* - 909846/1224 Meue documents v * t7 iiai * 2 «ri θ · * -

U70293U70293

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel ISurprisingly, it has now been found that compounds of the formula I

O R W I OR WI

worin R- eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe und R₂ eine niedere Alkyl—, die Benzyl oder die ß—Phenyläthylgruppe bedeuten, noch wirksamere Heilmittel darstellen. Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man substituierte Succinimide der Formel IIwhere R- is a lower alkyl or the benzyl group and R _{2 is} a lower alkyl-, the benzyl or the β-phenylethyl group, represent even more effective medicinals. The compounds of the formula I can be prepared by adding substituted succinimides of the formula II

⁰ R. ⁰ R.

1_Γ1_Γ

_TTTT

worin R^ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IIIwherein R ^ and R _{2 have the} above meaning with compounds of the formula III

X-GH₂-CH₂-CH₂-CO-/ \-F- IIIX-GH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CO- / \ -F- III

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.where X is chlorine, bromine or iodine, is reacted in the presence of an alkaline condensing agent.

909846/ MIk 909846 / MIk

_3- ■ H70293_3- ■ H70293

Bei der Umsetzung der Verbindungen II und III kann man als alkalisches ICondensationsmittel z.B. wasserfreies Natriumcarbonat verwenden; man kann aber auch in Gegenwart eines zweiten Mols der Base II arbeiten.In the implementation of the compounds II and III can be used as an alkaline ICondensation agent e.g. anhydrous sodium carbonate; but you can also in the presence of a second mole of Base II work.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind bei Raumtemperatur farüose, feste kristallisierte Stoffe, die sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol usw. « leicht lösen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze, so z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Idaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, usw.The compounds of the formula I have not yet been described in the literature. They are colorless, solid at room temperature crystallized substances which are found in common organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, benzene, etc. « solve easily. With inorganic and organic acids they form stable salts that crystallize at room temperature, see above e.g. with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, Idaleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, cyclohexanecarboxylic acid, Benzoic acid, etc.

Die neuen Stoffe zeichnen sich bei geringer Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, insbesondere durch periphere und zentrale Wirkungen auf das Nervensystem, wie Sedation Karkosepotenzierung und Erhöhung der Krampfschwelle. Ferner hemmen die Stoffe die bedingte Fluchtreaktion der Ratte, sowie die bei Stress auftretenden emotioneilen Reaktionen; ebenfalls heramen sie die spontane Aktivität von Mäusen sowie_# den durch Amphetamin-Verabreichung erzeugten Erregungszustand der Tiere. In höheren Dosen entfalten sie ebenfalls kataleptische Effekte. Diese wert-The new substances are characterized by valuable pharmacodynamic properties with low toxicity, in particular by peripheral and central effects on the nervous system, such as sedation, carcosis potentiation and an increase in the seizure threshold. In addition, the substances inhibit the rat's escape reaction, as well as the emotional reactions that occur in the event of stress; also they heramen the spontaneous activity of mice as well as the _# excitation state generated by amphetamine administration the animals. In higher doses, they also develop cataleptic effects. This valuable

9098^6/122/.9098 ^ 6/122 /.

-4- U70293-4- U70293

vollen Eigenschaften sind u.a. bei dem 2,4-Dimethylderivat (Formel I, R- und R₂ « CHO besonders ausgeprägt: In einigen Test-. methoden übertrifft diese Verbindung das entsprechende 2-Methylderivat eindeutig und weist gleichzeitig eine schwächere blutdrucksenkende Wirkung auf. Da letztere bei der therapeutischen Anwendung eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt, ist dadurch die spezifische neuroleptische Wirkung im Vergleich zum 2-Kethylderivat verbessert. Die Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als Neuroleptica bei der Behandlung P- verschiedenster psychischer Erkrankungen. Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslicher Salze verabreicht.The full properties of the 2,4-dimethyl _{derivative (formula I, R- and R 2} «CHO) are particularly pronounced: In some test methods, this compound clearly surpasses the corresponding 2-methyl derivative and at the same time has a weaker antihypertensive effect The latter represents an undesirable side effect in therapeutic use, the specific neuroleptic effect is improved compared to the 2-Kethylderivat. The compounds can be used as medicaments, in particular as neuroleptics in the treatment of various mental illnesses. The active ingredients are preferably in the form their water-soluble salts administered.

Die Verbindungen können allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen v/erden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z.B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure ι usw; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.The compounds can be used alone or in appropriate dosage forms be used for enteral or parenteral administration. For the purpose of producing suitable drug forms, these are grounded with inorganic ones or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries processed. The following additives are used, e.g. for tablets and coated tablets: lactose, starch, talc, stearic acid ι etc; for injection preparations: water, alcohols, glycerine, vegetable Oils and the like. In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, Contains sweeteners, colorings, aromatics, etc.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Succinimide der Formel II waren bisher unbekannt,· sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise folgendermaßen:The succinimides of the formula II used as starting materials were previously unknown, they can be prepared by known methods be, for example, as follows:

909846/1224909846/1224

H70293H70293

Man setzt Verbindungen der Formel IVCompounds of the formula IV are used

COO-Alkyl CHCOO-alkyl CH

IVIV

wie ^Ti-Benzoyl-4-cyan-piperidyl)-47-cyanessigsäureäthylester, mit; Halogeniden der Formel Bg-Halogen, z.B. mit Methyljodid, Isopropylbromid, n-Butyljodid, Benzylchlorid oder ß-Phenyläthylbromid, in Gegenwart eines Alkalialkoholates um. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Vlike ^ Ti-Benzoyl-4-cyano-piperidyl) -47-cyanoacetic acid ethyl ester, with; Halides of the formula Bg-halogen, e.g. with methyl iodide, Isopropyl bromide, n-butyl iodide, benzyl chloride or ß-phenylethyl bromide, in the presence of an alkali metal alcoholate. The so obtained Formula V compounds

C - COO - AlkylC - COO - alkyl

werden mit konz. Salzsäure erhitzt, wobei Hydrolyse, Decarboxylierung und Abspaltung der Benzoylgruppe erfolgen; bedeutet Rp eine verzweigte Alkyl- oder die Benzylgruppe, so erhitzt man jedoch vorzugsweise zunächst in 5-N Salzsäure (zur Abspaltung der Benzoylgruppe), dann in einer Älkalilauge und schließlich in einer starken Mineralsäure, wie konz. Salzsäure. Die erhaltenen Bernsteinsäuren der Formel VIare with conc. Hydrochloric acid heated, with hydrolysis, decarboxylation and splitting off of the benzoyl group take place; means Rp a branched alkyl or benzyl group, however, it is preferable to first heat in 5N hydrochloric acid (for cleavage of the benzoyl group), then in an alkaline solution and finally in a strong mineral acid, such as conc. Hydrochloric acid. The received Succinic acids of formula VI

3H-C00H3H-C00H

'COOH VI'COOH VI

909846/ 1224909846/1224

U70293U70293

werden nun verestert, "beispielsweise durch ca. 48-stündiges Erhitzen am Rückfluß in einem Überschuß von absolutem, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol· Die entstandenen Dialkylester werden durch Umsetzung mit Aminen der Formel Rj-NHg! wie Methylamin, Athylamin, Benzylamin usw. in Succinimide der Formel II übergeführt. Dies erfolgt z.B. in der Weise, daß man die Komponenten, gelöst in Methanol, in einem Druckgefäß während ca. 24 Std. auf 220°C erhitzt, das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft und den Rückstand während ca. 1/2 Std. unter schwachem Stickst off strom bei Normaldruck auf 200⁰C erhitzt; nach einer anderen Ausführungsform versetzt man den Ester mit einer wässrigen Lösung eines Überschusses des Amins der Formel R^-NH«, erwärmt langsam bis auf 260⁰C, wobei die Flüssigkeit allmählich ' abdestilliert, und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend während ca. 1 Std. auf 26O⁰C. Die Succinimide II können durch Destillation im Vakuum oder durch Kristallisation ihrer Salze gereinigt werden.are now esterified, "for example by refluxing for about 48 hours in an excess of absolute ethanol saturated with hydrogen chloride gas. The resulting dialkyl esters are converted into succinimides by reaction with amines of the formula Rj-NHg! This is done, for example, by heating the components, dissolved in methanol, in a pressure vessel to 220 ° C. for about 24 hours, evaporating the reaction mixture to dryness and evaporating the residue for about 1/2 Std. with gentle stickst current off at normal pressure to 200 ⁰ C heated, according to another embodiment is added to the ester with an aqueous solution of an excess of the amine of formula R ^ -NH "slowly heated to 260 ⁰ C, wherein the liquid gradually distilled off ', and the reaction mixture then heated for about 1 h. at 26O ⁰ C. the succinimides II may be prepared by distillation under vacuum or by crystallization of their Sa oil to be cleaned.

Der gegenüber dem Stand der Technik bewirkte Portschritt geht aus folgendem Versuchsbericht hervor;The port step effected compared to the prior art can be seen from the following test report;

909846/1224909846/1224

U70293U70293

VersuchoberichtTrial report

Die gomäss Beispielen 1 und 3 der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen werden im folgenden mit dem aua der Oesterreichischen Patentschrift Nr." 227.690 bekannten 2-Me thyl-8-(4 * -p-f luorphenyl-4' -oxobutyJJ-2, 8-diazaspiro^r _L 4,5] decan-l-;3-dion verglichen :The compounds prepared in accordance with Examples 1 and 3 of the present invention are described below with the 2-methyl-8- (4 * -pfluorophenyl-4'-oxobutyJJ-2, 8-diazaspiro ^r _L 4,5] decane-l-; 3-dione compared:

Versuchattempt

tfarkosepotenaierung (Maus)tfarkosepotenaierung (mouse)

Verbindunglink

,S3 =s a 43 S=Ss SS3SS es =3=s=a«==i=, S3 = s a 43 S = Ss SS3SS es = 3 = s = a «== i =

^ED50 * ^ED 50 *

1/0 mg/kg s.c.1/0 mg / kg s.c.

Verbindung 3Connection 3

1,2 mg/kg s.c.1.2 mg / kg s.c.

Vergleichssubstanz Comparison substance

50 1 4,3 mg/kg s.c50 1 4.3 mg / kg sc

i-Iemmung. der Sp ontanmotilltat (Maus)i-inhibition. the spontaneous motivation (Mouse)

hemmung der Amphetamin-Erreung (Maus)inhibition of amphetamine arousal (Mouse)

Hemmung der bedingten Fluchtreaktion (Ratte)Inhibition of the conditioned escape reaction (rat)

ED₅ ED ₅

₅₀ /3 mg/kg s.c. _50/3 mg / kg sc

EDED

₅₀ - · 0,9 mg/kg s.c. ₅₀ - 0.9 mg / kg sc

ED₅₀ ED ₅₀

EDED

mg/kg s.öj.3,3 mg/kg s.c.mg / kg s.öj.3,3 mg / kg s.c.

ED,ED,

50 " ■ . _ti 50 "■. _Ti

0,23 mg/kg s.cii.1,6 mg/kg s.o.0.23 mg / kg s.cii.1.6 mg / kg s.o.

EDED

₅₀ 3,4 mg/kg s.c. ₅₀ 3.4 mg / kg sc

0,76 mg/kg s .cli.4,2 mg/kg s.c.0.76 mg / kg s.cli.4.2 mg / kg s.c.

iieRsmung der emotionellen Defäka tion (Ratte)iieRsmung the emotional Defecation (rat)

^SD50 -. ·. 1>75 mg/kg s.c ^SD 50 -. ·. 1> 75 mg / kg sc

ED₁ ED ₁

2,4 mg/kg s.cj.3/1 rag/kg s.c.2.4 mg / kg s.cj.3/1 rag / kg s.c.

Akute Töxizität (Maus)Acute Toxicity (Mouse)

₅ 350 mg/kg p.o. ₅ 350 mg / kg po

247 mg/kg p.o.!247 mg / kg p.o.!

₅ 193 mg/kg p.o. ₅₁₉₃ mg / kg po

Potenzierung der 3arbiturat-NarkosePotentiation of the 3-arbiturate anesthesia

Die Testsubstanz wird Mäusen subcutan verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Tiere eine unterschwellige Dosis von Thiopental (Natriumsalz der 5-Aethyl-5-(l^l-methyl)-butyl-2-thiouarbiturs£ure; 20 mg/kg i.V.), d.h. eine Dosis, die allein zur Auslösung einer Narkose ungenügend ist. Man bestimmt die Dauer eines eventuell erfolgenden Schlafes und definiert als 2Dj-Q diejenige Dosis, bei welcher 50 % der Tiere während ».ehr als 2 Minuten bewegungslos in seitlicher Lage verharren.The test substance is administered subcutaneously to mice. 30 minutes later the animals receive a subliminal dose of thiopental (sodium salt of 5-ethyl-5- (l ^l-methyl) butyl-2-thiouarbiturs £ acid; 20 mg / kg iv), that is a dose which alone for triggering anesthesia is insufficient. The duration of any sleep that may occur is determined and the dose defined as 2Dj-Q is that dose at which 50 % of the animals remain motionless in a lateral position for more than 2 minutes.

9 Q 98A6/1 2 2 Λ9 Q 98A6 / 1 2 2 Λ

owe»**·owe »** ·

Hemmung der Spontanmotilität an der Maus 1470293 Inhibition of spontaneous motility in the mouse 1470293

Die Messungen werden in einem zweimal von einem reflektierten Lichtstrahl durchquerten Versuchskäf,lg vorgenommen. Die' Mäuse eilen im Käfig umher und unterbrechen so den Lichtstrahl, was während der ersten 10 Minuten des Versuchs mit · 'Hilfe eines photoelektrischen Zählers registriert wird. oO Minuten bevor die.Mäuse in den Käfig gebracht werden, verabreicht man die Testsubstanz subcutan; man definiert als ED,-« diejenige Dosis, welche die Spontanmotilität der Mäuse auf die Hälfte herabzusetzen vermag.The measurements are carried out in a test cell through which a reflected light beam crosses twice. The' Mice rush around in the cage and interrupt the beam of light, which is recorded with the help of a photoelectric counter during the first 10 minutes of the experiment. oO Minutes before the mice are placed in the cage the test substance is subcutaneously; ED, - «is defined as the dose that stimulates the spontaneous motility of the mice able to reduce it to half.

Inhibition of amphetamine induced excitation in the mouse

'.Für diesen Versuch verwendet man ebenfalls den oben beschriefi\ · oenen Käfig. Werden unbehande&e Mäuse in diese ihnen unbekannte Umgebung gebracht, entfalten sie stets eine erhöhte Aktivität, beruhigen sich aber, innerhalb von 20-30 Minuten. Erhalten jedoch die Tiere 80 Minuten vor Versuchsbeginn ' 2 mg/kg s.c. Amphetamin, so setzt ein dauernder Erregungszustand ein, welchen Neuroleptica zu beheben vermögen. Man verabreicht die Testsubstanz 30 Minuten vor der Behandlung mit Amphetamin und definiert als ED^₀ diejenige Dosis, welche ' die durch Amphetamin erzeugte Erregung auf die Hälfte herabsetzt. The cage described above is also used for this experiment. If untreated mice are brought into this unknown environment, they always develop an increased activity, but calm down within 20-30 minutes. However, if the animals receive 2 mg / kg sc amphetamine 80 minutes before the start of the experiment, a permanent state of excitement sets in, which neuroleptics are able to remedy. The test substance is administered 30 minutes before the treatment with amphetamine and _{the dose defined as ED ^ 0 is} that which reduces the excitation produced by amphetamine by half.

Hemmung der bedingten Fluchtreaktion und der emotionellen Defäkation oei der RatteInhibition of the conditioned escape reaction and emotional defecation in the rat

ι A) Versetzt man Ratten durch den Boden.· des Versuchskäfigs einen leichten elektrischen Schlag, so erklettern sie eine senkrechte Stange, führen also eine unbedingte Fluchtreaktion aus. Lässt man jeweils 5 Sekunden vorher ein Warnsignal er-. tönen, so lernen die Tiere bald, dass sie dem unangenehmenι A) Rats are put through the floor of the test cage a slight electric shock, they climb a vertical pole, so they lead an unconditional escape reaction the end. If you give a warning signal 5 seconds beforehand. sound, the animals soon learn that they are uncomfortable

' · Reiz entwischen können, wenn sie sofort, also bevor der elektrische Schlag erfolgt, die Stange erklettern (Bedingte Fluchtreaktion). Neuroleptica hemmen" die bedingte, nicht aber die unbedingte FIucntreak fei on.'· Stimulus can escape if it is immediately, that is, before the electrical Hit occurs, climb the pole (conditional escape reaction). Neuroleptics inhibit "the conditional, not but the unconditional FIucntreak fei on.

Man verabreicht die Testsubstanz 2 Stunden vor dom Versuch und definiert als ED₅₀ diejenige Dosis, welche die bedingte Fluchtreaktion bei 50 % der Tiere hemmt.The test substance is administered 2 hours before the experiment and the ED _{50 is} defined as the dose which inhibits the induced escape reaction in 50 % of the animals.

9 0 98 46/122 49 0 98 46/122 4

- 9'' ■- * ■- 9 '' ■ - * ■

H70293H70293

B) In diesem Versuch zeigen die Tiere einen Erregungs- und Spannungszustand, den Neuroleptica zu dämpfen vermögen und der sich unter anderem in einer erhöhten Defalcation äussert. Diese Reaktion lässt sich zahlenmässig erfassen und auswerten, indem man die von den behandelten und den nicht behandelten Tieren ausgeschiedenen Kotballen zählt; man definiert als ED₅₀ der Testsubstanz diejenige Dosis welche die emotionelle Defalcation auf die Hälfte herabsetzt. , B) In this experiment, the animals show a state of excitement and tension that neuroleptics are able to dampen and that manifests itself, among other things, in increased defalcation. This reaction can be numerically recorded and evaluated by counting the balls of feces excreted by the treated and untreated animals; _{the ED 50 of} the test substance is defined as the dose which reduces the emotional defalcation by half. ,

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Herstellung der Verbindungen der Formel I näher,erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen,. erfolgen alle Temperaturangaben in Celslusgraden,· die Schmelzpunkte .sind korrigiert.In the following examples, which explain the preparation of the compounds of the formula I in more detail, the scope but are not intended to limit the invention in any way. all temperatures are given in degrees Celsius, Melting points are corrected.

909846/.12909846 / .12

·. H70293·. H70293

Example 1

2.4-Dimethyl-8-(4'-P-fluorphenyl-4 '-oxobutyl)-2, 8-diazaspiro-2,4-dimethyl-8- (4'-P-fluorophenyl-4 '-oxobutyl) -2, 8-diazaspiro- /4. 57-decan-1.3-dion/ 4. 57-decane-1.3-dione

⁶O S 2_f4-Dimethyl-2,8-aiazaspiro/4,57decan-1,3-clion (0,031 MoI) und 3,8 g 4~Brom.-p-fluor-butyroph.eaoα (0,015 Mol) werden in 20 ecm Benzol während 24 Stunden auf 80° erwärmt. Van filtriert vom Niederschlag ab und verdampft das Filtrat zur Trockne. Das verbleibende dunkle Öl wird in Äthanol aufgenommen und mit gasförmigem Bromwasserstoff versetzt, bis die lösung schwach kongo— sauer reagiert. Sä-n fällt mit Äther aus und kristallisiert aus Äthanol/Äther um. 2,4-Dimethyl-8-( 4' -p-fluorphenyl-4 · -oxo-butyl) 2_f8-diazaspiro^4,57decan-1,3-dion-hydrobromid schmilzt bei 205°· ⁶ O S 2 _f 4-dimethyl-2,8-aiazaspiro / 4,57decane-1,3-clione (0.031 mol) and 3.8 g of 4 ~ bromo-p-fluoro-butyroph.eaoα (0.015 mol) heated to 80 ° in 20 ecm benzene for 24 hours. Van filters off the precipitate and the filtrate evaporates to dryness. The remaining dark oil is taken up in ethanol and mixed with gaseous hydrogen bromide until the solution reacts slightly acidic to the Congo. Sä-n precipitates with ether and recrystallizes from ethanol / ether. 2,4-Dimethyl-8- (4 '-p-fluorophenyl-4-oxo-butyl) 2 _f 8-diazaspiro ^ 4,57decane-1,3-dione-hydrobromide melts at 205 °

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,4—Dimethy 1-2,8-diazaspiroßt57decan-1,3-dion siedet bei 119°/OfOÖ ß™ HgJ Smp. des Hydrochloride 244° (aus Äthanol/Ather). Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus ^Ti-Benzoyl-4—cyan—piperidyl)—47-cyanessigsäureäthylester, Methyljodid und Methylamin.The 2,4-dimethyl 1-2,8-diazaspiro ßt 57decane-1,3-dione used as the starting product boils at 119 ° / OfOÖ ß ™ HgJ melting point of the hydrochloride 244 ° (from ethanol / ether). It is prepared as described above from (Ti-benzoyl-4-cyano-piperidyl) -47-cyanoacetic acid ethyl ester, methyl iodide and methylamine.

BeisOiel 2Example 2

2-Methy 1-4-JSOPrQPyI-S- (4' -P-f luorphenyl-4' -oxobutyl) -2,8-2-Methy 1-4-JSOPrQPyI-S- (4 '-P-fluorophenyl-4' -oxobutyl) -2,8- diazaspiro/4₁57decan-1,3-diondiazaspiro / 4 ₁ 57decane-1,3-dione

4,4 g 2-Methyl-4-i^ropyl-2,8-diazaspiro^/4,5/^rdecan-1,3-dion und 1,9 g 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon werden in 50 ecm abs.4.4 g of 2-methyl-4-i ^ ropyl-2,8-diazaspiro ^ / 4,5 / ^r decane-1,3-dione and 1.9 g of 4-chloro-p-fluorobutyrophenone are in 50 ecm abs .

909846/1224909846/1224

U70293U70293

Xylol während 18 Std. zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Niederschlag ab, verdampft die Xylollösung unter vermindertem Druck bei 60° und ohromätoßraphiert den Rückstand an 100 g neutralem Aluminiumoxyd. Mit einem Gemisch Benzol/Äther eluiert man ein gelblich gefärbtes,zähes öl, nimmt das Öl in Äthanol auf und versetzt die Lösung mit abs. äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Darauf filtriert man von dem entstandenen kristallisierten Niederschlag ab, engt das salzsaure Piltrat auf 10 ecm ein, versetzt mit 5 com Wasser und erhitzt mit 2 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure. zum Sieden. Das nach 18-stundigem Stehen auskristallisierte Salz schmilzt bei 270 bis 272° und stellt reines 2-Methyl-4-isopropyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8-diazaspiro^, 57decan-1,3-dion-naphthalin-i, 5-disulfonat dar. 1 Mol Säure bindet 2 Mol Base.Xylene heated to boiling for 18 hours. The precipitate is filtered off and the xylene solution is evaporated under reduced pressure Pressure at 60 ° and ohromätoßraphiert the residue on 100 g neutral aluminum oxide. A yellowish, viscous oil is eluted with a benzene / ether mixture and the oil is taken up in ethanol and the solution is mixed with abs. ethanolic hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The resulting is then filtered crystallized precipitate, the hydrochloric acid piltrate is concentrated to 10 ecm, mixed with 5 com of water and heated with 2 g of naphthalene-1,5-disulfonic acid. to simmer. That after 18 hours Standing crystallized salt melts at 270 to 272 ° and represents pure 2-methyl-4-isopropyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro ^, 57-decane-1,3-dione-naphthalene-i, 5-disulfonate represents. 1 mole of acid binds 2 moles of base.

Das als Auegangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro^,^7decan-1,3-dion siedet bei 123 bis 125°/O»O9 mm Hg. Seine Herstellung erfolgt wie oben beschrieben aus ^ζΊ-Benzoyl-4-cyanpiperidyl)-47-cyanessigsäureäthylester, Isopropylbromid und MethyIa^Ln.The 2-methyl-4-isopropyl-2,8-diazaspiro ^, ^ 7-decane-1,3-dione used as the starting product boils at 123 to 125 ° / O »O9 mm Hg. Its preparation takes place as described above from ^ ζΊ-Benzoyl-4-cyanpiperidyl) -47-cyanoacetic acid ethyl ester, Isopropyl bromide and MethyIa ^ Ln.

Example 3

2-Hethyl-4-n-butyl-8-(4'-p-fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2₁8-diaza-2-Hethyl-4-n-butyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2 ₁ 8-diaza-

SOiro /? _t 57decane-1,3-dione

Die Verbindung wird nach demselben Verfahren hergestellt, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben wurde. Sdp. 205 bis 210°/ 0,1 mm Hg| gelbes viskoses Öl, das beim Abkühlen kristallisiert.The compound is made by the same procedure as described in the previous example. Bp. 205 to 210 ° / 0.1 mm Hg | yellow viscous oil which crystallizes on cooling.

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Zur Dar at ellung dea Ealeinates werden 1,7 g der destillierten Verbindung in 8 ecm Äthanol gelöst und mit 0_t5g lö-leinsäure zun. Sieden orhüzt· Kaoh Umkristallisieren auo Methanol/Äther schmilzt das 2-Methyl~4-n-^<butyl-8-(4^l-p-fluorphenyl-4*-oso·- *butyl)-2_f8-diazaßpiro^J_f57decan-1_t3-dionmaleinat bei 153 "bis 155°. 1 ISoleWil Maleinsäure "bindet 1 Molekül Base·To present the Ealeinates, 1.7 g of the distilled compound are dissolved in 8 ecm of ethanol and added with 0 _{t of} 5g of leinic acid. Boiling orhüzt · Kaoh recrystallization from methanol / ether melts the 2-methyl ~ 4-n- ^< butyl-8- (4 ^l -p-fluorophenyl-4 * -oso · - * butyl) -2 _f 8-diazaßpiro ^ J _f 57decane-1 _t 3-dione maleate at 153 "to 155 °. 1 ISoleWil maleic acid" binds 1 molecule of base

Da3 als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4*-n.-butyl-2,8-Da3 used 2-methyl-4 * -n.-butyl-2,8-

diazaspiro^,57decan-1_f3-dion siedet bei 112 bis ΛΛ6**/0,Λ2 Hg· Seine Herstellung erfolgt wir oben beschrieben aus Ecnzoyl-4-cyan-piperidyl)-_>47^r-»cyan.essigsäuroäthyleßter_t n-3utyl jodid und Methylamin·diazaspiro ^, 57decan-1 _f 3-dione boils at 112 to ΛΛ6 ** / 0.2Hg · Its preparation is carried out as described above from ecnzoyl-4-cyano-piperidyl) - _> 47 ^r - »cyano.acetic acid ethyl ester _t n- 3utyl iodide and methylamine

2 -?.^f e thyl-4—ΐ) cn gy 1-8- (4 ^ -p-f luoirphe ny 1-4 * «»oxobutyl) 2 - ?. ^f e thyl-4 — ΐ) cn gy 1-8- (4 ^ -pf luoirphe ny 1-4 * «» oxobutyl) -2 * -2 * 8-8th-

ö_t9 g 2-Lö _t 9 g 2-L

und 3,3 g 4-Chlor-p-fluor-butyrophenon werden während 24 Std# in 100 ecm abs· Xylol zum Sieden erhitzt« LEm kühlt ab und filtriert von dem abgeschiedenen farblosen, kristallisierten Niederschlag ab (Smp. 194 bis 196°), welcher aus dem Hydrochloric!, des nicht umgesetzten 2~i£ethyl-4-benzyl-2_t8-diazaspiro— ^»57^decaa~^<l«3-dion besteht. Lan viäscht das Filtrat einmal mit Wasser und extrahiert dann zweimal mit je 75 ecm 15-j£iger Wein— süurelösung. Die vereinigten V/einsäuroextrakte stellt man mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung stark alkalisch ©in und nimmtand 3.3 g of 4-chloro-p-fluoro-butyrophenone are heated to the boil in 100 ecm abs xylene for 24 hours. which from the Hydrochloric !, the unreacted 2 ~ i £ ethyl-4-benzyl-2 _t 8-diazaspiro ^ »57 ^decaa ~ ^<l 'is 3-dione. The filtrate is washed once with water and then extracted twice with 75 ecm 15% tartaric acid solution each time. The combined acid extracts are made strongly alkaline with saturated potassium carbonate solution and are taken

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das als öl ausgefallene Produkt in Chloroform auf· Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trooknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Chiroform im Vakuum zur Trockne. Das verbleibende .gelbe, zähe öl destilliert im Vakuum bei 250°/ 0,05 mm Hg. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 2-Methyl-4-benzyl-8-(4■-p-fldorphenyl-4^uoxobutyl)-2,8-diazaspiro- ^J₁57decan-1,3-dion bei 95 bis 96°.the product which has precipitated out as an oil is dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulphate and the chiroform is evaporated to dryness in vacuo. The remaining .yellow, viscous oil distilled in vacuo at 250 ° / 0.05 mm Hg. After recrystallization from ethanol, the 2-methyl-4-benzyl-8- (4 ■ -p-fluorophenyl-4 ^u oxobutyl) -2 melts , 8-diazaspiro- ^ J ₁ 57decane-1,3-dione at 95 to 96 °.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-benzy1-2,8-diazaspiro^?,57decan-1,3-dion siedet bei 15O°/O,O5 mm Hg| das Hydrochlorid ist deutlich hygroskopisch und schmilzt je nach Kristallisationsbedingungen (aus Methanol oder Äthanol) zwischen 175 und 198°. Die Herstellung der Verbindung erfolgt wie oben beschrieben aus /Tl-Benzoyl-4-oyan-piperidyl)-47-cyanessigsäureäthylester, Benzylchlorid und Methylamin.The 2-methyl-4-benzy1-2,8-diazaspiro ^ ?, 57decane-1,3-dione used as the starting material boils at 150 ° / 0.50 mm Hg | the hydrochloride is clearly hygroscopic and melts depending on the crystallization conditions (from methanol or ethanol) between 175 and 198 °. The compound is prepared as described above from / Tl-benzoyl-4-oyan-piperidyl) -47-cyanoacetic acid ethyl ester, Benzyl chloride and methylamine.

Example 5

2-3enzyl-4'-niethyl-8- (4' -p-f luorphenyl-4' -oxobutyl)-2,8-diazaapiro/?, 57<3.ecan-1₁3-dion2-3enzyl-4'-niethyl-8- (4 '-pfluorophenyl-4' -oxobutyl) -2,8-diazaapiro / ?, 57 <3.ecane-1 ₁ 3-dione

Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfahren wie.bereits beschrieben. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 206 bis 208°_t<;nach Umkristallisieren-aus Äthanol/Äther.The production takes place according to the same process as already described. The compound forms a hydrochloride with a melting point of 206 to 208 ° _{t <;} after recrystallization from ethanol / ether.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Benzyl-4-methyl-2,8-diazaspiro^4,j>7decan~1,3-dion siedet bei 160 bis 170°/0|1 "³^ HgThe 2-benzyl-4-methyl-2,8-diazaspiro ^ 4, j> 7decan ~ 1,3-dione used as the starting product boils at 160 to 170 ° / 0.1 " ³ ^ Hg

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Seine Herstellung · erfolgt wie oben beschrieben aus ^1-Benzoyl- ^-cyan-piperidylj-j^-cyanessigsäureäthylester, Methyljodid und Benzylamin.Its production takes place as described above from ^ 1-benzoyl- ^ -cyan-piperidylj-j ^ -cyanoacetic acid ethyl ester, methyl iodide and Benzylamine.

Example 6

2-IvIethyl-4- (ß-phenyläthyl) -8- (4' -p-f luorphenyl-4' -oxobutyl) «-2-IvIethyl-4- (ß-phenylethyl) -8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) «- 2,8-diazaspiro/4,57decan-1 _t3-dion2,8-diazaspiro / 4,57decane-1 _t 3-dione

Die Herstellung erfolgt nach demselben Verfahren wie bereits beschrieben. Oie Verbindung bildet ein Naphthalin-1,5-disulfonat vom Smp. 258 bis 260° nach Umkristallisieren aus Wasser. 1 Molekül Säure bindet 2 Moleküle Base.The production takes place according to the same process as already described. The compound forms a naphthalene-1,5-disulfonate from m.p. 258 to 260 ° after recrystallization from water. 1 molecule of acid binds 2 molecules of base.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4— (ß-phenyläthyl)— 2,8-diazaspiro/4,57decan-1,3-dion siedet bei 18O bis 190°/ 0,08 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Es wird wie oben beschrieben aus /Ti-Benzoyl-4-oyan-piperidyl)-47-cyanessigsäureäthylester, ß-Phenyläthylbromid und Methylamin hergestellt.The 2-methyl-4- (ß-phenylethyl) - used as the starting product 2,8-diazaspiro / 4,57decane-1,3-dione boils at 180 to 190 ° / 0.08 mm Hg (temperature measured in an air bath). It is as described above from / Ti-benzoyl-4-oyan-piperidyl) -47-cyanoacetic acid ethyl ester, ß-phenylethyl bromide and methylamine produced.

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Claims

H70293 Nauo claims:

1. Heterocyclic compounds of the formula I,

wherein R ₁ denotes a lower alkyl or benzyl group and R ₂ denotes a lower alkyl, benzyl or β-phenylethyl group, and their salts.

2. 2,4-Dimethyl-8- (4'-p-Fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione and its hydrobromide.

3. 2-Methyl-4-isopropyl-8- (4'-p -fluorophenyl-4'-oxooutyI) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione and its naphthalene-ljjdisulfonat.

4. 2-Methyl-4-n-butyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4'-oxobutyl) -2, Q- diazaspiro [4,5ldecane-1,3-dione and its maleate.

^. 2-methyl-4-benzyl-8- (4'-p -fluorophenyl-4 ¹ -oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione.

6. 2-Benzyl-4-methyl-8- (4'-p-fluorophenyl-4 ^l -oxobutyl) -2,8-diazaspiro [4,5] decane-1,3-dione and its hydrochloride.

7. 2-Methyl-4- (β-phenylethyl) -8- (4'-p -fluorophenyl-4'-oxo-DUtyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione and its naphthalene-1,5-egg isulfonate.

8. Process for the preparation of new heterocyclic

Neue Unterlagenιαλ.7|ιαι«.2ντ.ιNew documentsιαλ.7 | ιαι «.2ντ.ι

H70293H70293

1439 / Ö

Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe und R₂ eine niedere Alkyl-, die Benzyl- oder die 0-Phenyläthylgruppe bedeuten, und ihren Salzen, ' dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Succinimide der Formel II,Compounds of the formula I in which R _{1 is} a lower alkyl or the benzyl group and R _{2 is} a lower alkyl, the benzyl or the 0-phenylethyl group, and their salts, 'characterized in that substituted succinimides of the formula II,

\ A\ A

IIII

worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel ΙΙΪ,wherein R ₁ and R _{2 have the} above meaning, with compounds of the formula ΙΙΪ,

X-CH₂-CH₂-CH₂-CO-Z^-F IIIX-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CO-Z ^ -F III

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationemittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.wherein X is chlorine, bromine or iodine, in the presence of one alkaline condensation agent and optionally the compounds obtained by reaction with inorganic or organic acids converted into the corresponding salts.

Der PatentanwaltThe patent attorney

909846/1224 bad909846/1224 bath