CH636597A5 - Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides, or 2-N-oxides thereof - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer aminocycloaliphatischer Amide mit pharmazeutischer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Diese Verbindungen können als solche oder in Form pharmakologisch annehmbarer Salze als Arzneimittel verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die genannten Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem wirkende antidepressive Eigenschaften aufweisen, die sich nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva befähigen.
Von W.G. Stoll und Mitarbeitern wird in «Helvetica Chemica Acta», Band 34, Seiten 1937-1943 (1951), über N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, dass derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis
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für die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva.
J.W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit «The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Part I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene» betitelten Artikel in «J. Chem. Soc. (London) (1972)», Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521-2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-l-ylcy-clohexyl)phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemässen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften.
Ferner berichten J.W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit «Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines» betitelten Artikel in «J. Pharmaceutical Sciences», Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951-1953, über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirksame Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z.B. [2-(N-Piperidinyl)cyclohexyl]-(4-methoxy-phenyl)methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heisst es, dass beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-l, 1 -dimethyläthyl]-N-phenyl-• hydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung und anschliessende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle lässt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen, auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen.
Aus der US-PS 3 510 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blutzuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethyl-cycloalkylamine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 3 510 492 angegebene Strukturformel IV umfasst zwar ganz allgemein einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-Anilinocycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende Antidepressiva, nämlich N-(2-Aminocyclo-heptyl)-alkanoylanilide, zu schaffen, wobei insbesondere die bevorzugten Arten derselben ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index aufweisen sollen als Imipramine und ferner im Hinblick auf grössere Zeiträume zwischen den einzelnen Verabreichungen eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten.
Die neuen N-(2-Aminocycloheptyl)-N-alkanoylanilide weisen die folgende Formel auf:
r
:=o
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worin bedeuten:
R einen Cj-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Vinyl-, Äthoxy- oder Methoxymethylrest;
Rj alleine einen Cj-C3-Alkylrest;
R2 alleine einen C!-C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rx einen C!-C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:
-CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2,
-CH2C6H5 oder -CH2CH2C6H5 ;
Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring;
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen C1-C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Cj-Q-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Q-Q-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der C1-C2-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder C1-C2-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden.
Die genannten Verbindungen weisen auf das Zentralnervensystem gerichtete antidepressive Eigenschaften auf. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, bei der Behandlung oder Bekämpfung von depressiven Zuständen bei Säugetieren oder Menschen eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Antidepressivum stellt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclo-heptyl]propionanilid dar. Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 4 bis 400 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Labo-ratoriums-Versuchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die genannten Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltung-kommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests eine geringere Toxizität als das übliche Standard-Antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die neuen Verbindungen zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen den einzelnen Gaben, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.
Aus den neuen N-(2-Aminocycloheptyl)-N-alkanoyl-aniliden werden erfindungsgemäss ebenfalls die entsprechenden 2-N-Oxide hergestellt, worin die verschiedenen Symbole bzw. Reste die bereits angegebene Bedeutung besitzen.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze z. B. in kristalliner Form als Solvate, d.h. mit einer ganz bestimmten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung, isoliert werden, lässt sich das Lösungsmittel ohne wirksame Änderung der chemischen Einheit per se entfernen, so dass also auch derartige Solvate unter die Erfindung fallen sollen.
In der Formel I steht der Ausdruck «Q-CVAlkylrest» für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.
Der Ausdruck «C3-C6-Cycloalkylrest» steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. «Halogenatome mit Atomzahlen von 9 bis 35» sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Bevorzugte neue erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen Ci-Cs-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest; Rx und R2 jeweils einen C1-C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen C1-C2-Alkyloxy- oder Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3-oder 4-Stellung.
In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro-pionanilid,
4-Chlor-3-methyl-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propion-anilid,
3-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid,
4-Chlor-N-[2-(dimethylammo)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-4-chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro-
pionanilid,
3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Brom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid und
3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der neuen Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen Ci-Cs-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest; R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3-Fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-piperidinyl)cycloheptyl]propionanilid,
3-Brom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid,
4-Chlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Difluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid und
3,4-Dibrom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen C3-C6-Cycloalkylrest;
R! und R2 einen Cj-Cs-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.
Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclobutan-carboxanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohexan-carboxanilid,
3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclobu-tancarboxanilid,
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3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid,
3-Trifiuormethyl-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclo-
propancarboxanilid, 3,4-Dibrom-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo-
propancarboxanilid, 3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohe-
xancarboxanilid und 3-Trifluormethyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohe-
xancarboxanilid und deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Beispiele für Säureadditionssalze, einschliesslich von pharmakologisch akzeptablen Salzen, von Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansul-fon-, Pamoe-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclohe-xansulfam-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, ß-Naphthalin-sulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure.
Zur Verwendung der neuen Verbindungen in antidepressiven Arzneimitteln können die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen, beispielsweise orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen, in geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, oder parenterale Verabreichungsformen, z.B. trockene Pulver in sterilen,
dicht verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel, zur bequemen Verabreichung an Patienten in einer zur Linderung depressiver Zustände wirksamen Menge überführt bzw. konfektioniert werden. In der Regel beträgt die Dosis an Verbindung der Formel I oder ihrem pharmakologisch akzeptablen Salz etwa 4 bis 400, vorzugsweise 50 bis 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen Verbindung der Formel I, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten und sonstigen entscheidungserheblichen Faktoren ab.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-acylierte Amidver-bindung der Formel I lässt sich vorzugsweise durch Bildung eines Säureadditionssalzes derselben, beispielsweise des Chlorwasserstoffsäure- oder Maleinsäureadditionssalzes, und Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch weiter reinigen.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die in ihrem Molekül keine reaktionsfähige aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, werden erfindungsgemäss durch Umsetzen entsprechender Aminoamide der Formel I oder ihrer Salze mit einer Percarbonsäure in ihre N-Oxide überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) Cycloheptenoxid mit einem Anilin der Formel y
in Gegenwart einer starken Säure zur Bildung einer Anilino-
cycloheptanol-Verbindung der Formel y
h m
oh umsetzt,
(b) die Anilinocycloheptanol-Verbindung aus Stufe (a) mit einem Anhydrid einer Carbonsäure R-COOH zur Bildung einer acylierten Anilinocycloheptanol-Verbindung der Formel r
c=q umsetzt,
(c) das acylierte Anilinocycloheptanol zur Bildung einer acylierten Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung der Formel r
c=o oxidiert,
(d) die acylierte Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung mit einem sekundären Amin der Formel und einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumcyanobor-hydrid, zur Bildung einer Verbindung der Formel y
umsetzt und
(e) die eis- und trans-Isomere des Diamins aus Stufe (d) durch Säulenchromatographie trennt, so dass man Chroma-
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tographie-Fraktionen erhält, welche eine Verbindung der
Formel
C=0
enthalten, worin R, Rj, R2, Y und Z weiter oben definiert sind, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Das aus Stufe (d) erhaltene cis-/trans-Gemisch der betreffenden Verbindungen wird erfindungsgemäss auf physikalischem Wege durch Säulenchromatographie, vorzugsweise an Silikagel, getrennt, wobei man das cis-Isomere der Formel:
r — c=0 v worin R, Rls R2, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, erhält.
Beispiele für weitere bevorzugte neue Verbindungen der Formel I sind:
N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-
amino]cycloheptyl}propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-
amino]cycloheptyl}propionanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]acetanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cyclo-heptyl]propionanilid,
3,4-Dibrom-N-{2-[N-äthyl-N-(2-phenyläthyl)amino]-cycloheptyl}propionanilid,
4-Brom-3-methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]pro-pionanilid,
3,4-Difluor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-
amino]cycloheptyl}propionanilid, 3-Chlor-4-fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]pro-pionanilid,
3,4-Dibrom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dimethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionani-lid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-cyclo-
propancarboxanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-acryl-anilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]isobutyr-anilid,
3-Brom-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cycloheptyl]butyr-anilid,
3-Chlor-4-fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]cyclo-
propancarboxanilid, 3,5-Dibrom-N-[2-(N-methyl-N-2-phenyläthylamino)cyclo-
heptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]methoxy-acetanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]carbäthoxy-anilid,
3-Methyl-4-chlor-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]propion-anilid,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid,
3-Äthoxy-4-brom-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]propion-anilid,
4-Azido-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid und dergleichen sowie deren 2-N-Oxide ohne aliphatisch ungesättigte Bindungen und deren Säureadditionssalze.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblicher bekannter Weise in ihre d- und 1-optischen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. In einem solchen Fall kann die optische Auflösung bzw. Trennung nach mindestens zwei Verfahrensvarianten erfolgen. Die Trennungs- oder Auflösungsmittel bei beiden Verfahrensvarianten sind bekannt, z. B. optisch aktive Kampfersul-fonsäure, Bis-p-toluoylweinsäure, Weinsäure und Diacetyl-weinsäure. Diese Verbindungen sind im Handel erhältlich und werden üblicherweise zur Trennung oder Auflösung von Aminen (Basen) zum Einsatz gebracht (vgl. «Organic Synthèses», Sammelband V, Seite 932 [1973], Auflösung bzw. Trennung von R—(+) und S —(—)-a-Phenyläthylamin mit (+)-Weinsäure).
Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der genannten Verbindungen wird beispielsweise eine der Aminoamidverbindungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure der bei der üblichen Isomerentrennung des beschriebenen Typs genannten Art in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese dia-stereomeren Salze lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Bei der Neutralisation jeden diastereomeren Salzes mit einer wässrigen Base erhält man dann das entsprechende optisch Aktive des freien Aminoamids. Jedes optisch aktive freie Aminoamid kann dann anschliessend und getrennt in der vorher beschriebenen Weise in das gewünschte Säureadditionssalz überführt werden.
Bei der zweiten Verfahrensvariante, die bei einigen der genannten Verbindungen bevorzugt wird, werden die Verbindungen der Formel I bzw. IA in ihre entsprechenden d-und 1-Isomeren überführt, indem zunächst das eis- oder trans-l,2-cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin durch Behandlung mit einem Trenn- oder Auflösungsmittel, Kristallisation, Trennung und Rückgewinnung des entsprechenden trans-d-Diamins, trans-l-Diamins oder des cis-d-Diamins oder cis-l-Diamins in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren überführt und dann das jeweils getrennte Diaminausgangsmaterial mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid oder -halogenid unter Bildung der entsprechenden eis- oder trans-d- oder -1-Verbindung der Formeln I und IA reagieren gelassen wird. Letztere können dann in der bereits geschilderten Weise in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt werden.
Wenn das zur Extraktion der genannten neuen Verbindung aus ihrem Reaktionsgemisch verwendete Säureadditionssalz nicht als solches pharmakologisch akzeptabel ist, lässt sich aus diesem die entsprechende freie Aminoamidbase
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darstellen und diese danach in üblicher bekannter Weise in ein pharmakologisch akzeptables Salz überführen.
Bei Verwendung der neuen Verbindungen als Antidepressiva kann die jeweils aus Wirkstoff zu verwendende Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet werden. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokosnuss-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaatoder Erdnussöl. Gegebenenfalls können Süssungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von neuer Verbindung zu neuer Verbindung verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der genannten Verbindung oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis 400 mg Verbindung der Formel I bzw. IA oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I bzw. IA sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nichttoxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszustän-den zu ermöglichen.
Beispiel 1
A. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycy-
cloheptyl)propionanilid:
Unter Verwendung von stöchiometrisch äquivalenten Mengen trans-3,4-Dichlor-N-[2-(hydroxy)cycloheptyl]anilin bzw. Propionsäureanhydrid und Erhitzen über Nacht erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-propionoxycycloheptyl]pro-pionanilid. Dieses liefert bei der Nachbehandlung mit einem Äquivalent Kaliumhydroxid in Äthanol bei Raumtemperatur trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycycloheptyl)propion-anilid.
B. Herstellung von 3,4-Dichlor-N-[2-oxocycloheptyl]pro-
pionanilid:
Bei der Behandlung des gemäss Teil A hergestellten Hydroxyanilids mit dem Oxidationsmittel Jones-Reagens bei Raumtemperatur und anschliessendem Aufarbeiten bei neutralem PH-Wert erhält man 3,4-Dichlor-N-[2-oxocyclo-' heptyljpropionanilid.
C. Reduktive Aminierung der gemäss Teil B erhaltenen 2-
Oxoverbindung:
Das gemäss Teil B erhaltene 3,4-Dichlor-N-[2-oxocyclo-heptyl]propionanilid wird in Methanol in Gegenwart von 3Â-Molekularsieben mit Natriumcyanoborhydrid und Di-methylamin/Dimethylaminhydrochlorid behandelt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird bei basischen pH-Werten aufgearbeitet. Der hierbei erhaltene organische Rest
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wird auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei man das cis-Isomere des 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-heptyljpropionanilids isolieren kann.
Beispiel 2
Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cycloheptyl]propionanilid-2-N-oxid:
Eine stöchiometrisch äquivalente Menge 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform wird tropfenweise in eine äquimolare Menge trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid unter Kühlen mit Eis eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich zur Trockene eingedampft. Nach mehrmaligem Waschen und Einengen erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclp-heptyl]propionanilid-2-N-oxid.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen des jeweiligen Alkanoylanilids zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süssungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.
Ferner lassen sich fliessfahige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wässrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wässrigen alkoholischen (z. B. wässrig-äthanolischen) Trägers und geeigneter Süssstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien.
Suspensionen erhält man mit wässrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tra-ganth, Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fliessfahige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser; je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschliessen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmässigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers unter Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch
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eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, dass die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmässigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmässigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs, (Polyoxy-äthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di-und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2,6 oder 12, abgepackt.
Unter dem Ausdruck «Dosiereinheit» oder «Einheitsdosis» sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für
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solche Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenarten des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Mate-5 rials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Ess-io löffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und dem Alis ter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis 400 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. 2o pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,08 bis 6 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichimg mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger 25 in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäss der Erfindung 5,10,25, 30, 50,100 bzw. 200 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur 30 parenteralen Behandlung zweckmässigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens einer Verbindung der Formel I und mindestens einen'sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäss der Erfindimg bestimmt; sich nach der tat-35 sächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.
Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäss der Erfindung können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I auch mit anderen 40 Wirkstoffen, z.B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetyl-salicylsäure/Koffein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, wie Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, 45 Chlordiazepoxide, Alprazolam, Doxepinhydrochloride und dergleichen, kombiniert werden.
Claims (3)
1 y
10
oh umsetzt,
i5 (c) das acylierte Anilinocycloheptanol zur Bildung einer acylierten Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung der Formel
20
25
oxidiert,
(d) die acylierte Anilinocycloheptan-2-on-Verbindung 30 mit einem sekundären Amin der Formel h — n
Ri
35
\
R;
und einem Reduktionsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel y
45
50
umsetzt und
(e) die eis- und trans-Isomere des Diamins aus Stufe (d) durch Säulenchromatographie trennt, so dass man Chroma-tographie-Fraktionen erhält, welche eine Verbindung der 55 Formel r
y
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65
enthalten, worin R, Rj, R2, Y und Z weiter oben definiert sind, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
R Y
i worin bedeuten:
p
R einen C1-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Äthoxy-oder Methoxymethylrest;
Rj alleine einen C1-C3-Alkylrest;
R2 alleine einen C1-C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rj einen C1-C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:
-CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2,
-CH2C6H5 oder -CH2CH2C6HS;
Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring;
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Q-Q-Alkylrest, einen Azidorest oder einen C1-C2Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Ci-C^-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der Ci-C2-Alkyloxyrest in
3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder Cj-Q-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3-und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese oder ein Salz davon mit einer Percarbon-säure umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
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