CH636341A5 - Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides or their 2-N-oxides - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer amino-cycloaliphatischer Amide mit pharmazeutischer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Diese Verbindungen können als solche oder in Form pharmakologisch annehmbarer Salze als Arzneimittel verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die genannten Verbindungen starke,

3

636 341

auf das Zentralnervensystem wirkende antidepressive Eigenschaften aufweisen, die sich nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichungen in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva befähigen.

Von W.G. Stoll und Mitarbeitern wird in «Helvetica Chemica Acta», Band 34, Seiten 1937 bis 1043 (1951) über N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, dass derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva.

J.W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit «The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Part I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene» betitelten Artikel in «J. Chem. Soc. (London) (1972)», Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-MorphoIin-l-ylcylo-hexyl)phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemässen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften.

Ferner berichten J.W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit «Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines» betitelten Artikel in «J. Pharmaceutical Sciences», Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis 1953 über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N-Pyr-rolidinyl)cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirksame Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z.B. [2-(N-Piperidinyl)cyclohexyl]-(4-methoxy-phenyl)methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heisst es, dass beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-1,1 -dimethyläthyl]-N-phenyl-hydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung und anschliessende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle lässt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen, auf deren Herstellung oder deren antidepressiven Eigenschaften vermissen.

Aus der US-PS 3 510 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blutzuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethyl-cycloalkylamine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 3 510 492 angegebene Strukturformel IV umfasst zwar ganz allgemein einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-Anilino-cycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende Antidepressiva, nämlich N-(2-Aminocyclo-heptyl)-alkanoylanilide, zu schaffen, wobei insbesondere die bevorzugten Arten derselben ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index aufweisen sollen als Imipramine und ferner im Hinblick auf grössere Zeiträume zwischen den einzelnen Verabreichungen eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten.

Die neuen eis- und trans-N-(2-Aminocycloheptyl)-N-al-kanoylanilide weisen die folgende Formel auf

R

worin die Wellenlinie (~) in 1-Stellung des Cycloheptylrings eine eis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in I-und 2-Stellungen des Cycloheptylrings anzeigt und worin bedeuten:

R einen Cj-Ca-Alkyl-, einen C3- bis C6-Cycloalkyl-, Vi-nyl-, Äthoxy- oder Methoxymethylrest;

Rj alleine einen Q- bis C3-Alkylrest;

R2 alleine einen Cj- bis C3-Alkylrest oder im Falle, dass R! einen Q- bis C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:

-CH2CH2N(CH3)2,

-CH2CH2CH2N(CH3)2,

-CH2C6Hs,

-CH2CH2C6H5 oder

C3- bis C6-Alkenyl oder

R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinyl-ring;

Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Cj- bis C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Q- bis C2-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Q- bis C2-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der Q- bis C2-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder Q- bis C2-AIkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden.

Die genannten Verbindungen weisen auf das Zentralnervensystem gerichtete antidepressive Eigenschaften auf. Sie können, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, bei der Behandlung oder Bekämpfung von depressiven Zuständen bei Säugetieren oder Menschen eingesetzt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Antidepressivum stellt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-heptylj-propionanilid dar. Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 4 bis 400 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Labo-ratoriums-Versuchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die genannten Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltung-kommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests eine geringere Toxizität als das übliche Standard-Antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die neuen Verbindungen zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen den einzelnen Gaben, beispielsweise einmal am Tag, um eine

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636341

4

gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.

Wenn die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze z.B. in kristalliner Form als Solvate, d.h. mit einer ganz bestimmten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Äthanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung, isoliert werden, lässt sich das Lösungsmittel ohne wirksame Änderung der chemischen Einheit per se entfernen, so dass also auch derartige Solvate unter die Erfindung fallen sollen.

In der Formel I steht der Ausdruck «Cr bis C3-Alkyl-rest» für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-rest.

Der Ausdruck «C3- bis C6-Cycloalkylrest» steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclo-hexylrest. Der Ausdruck «C3- bis C6-Alkenylrest» umfasst nichtbenachbarte Doppelbindungen aufweisende Reste, beispielsweise Allyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl- und 3-Methyl-2-pentenyl- sowie die verschiedenen

2-Hexenylreste. «Halogenatome mit Atomzahlen von 9 bis 35» sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.

Die erfindungsgemäss erhältlichen bevorzugten Verbindungen liegen in trans-Konfiguration vor.

Bevorzugte neue Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:

R einen Ct- bis C3-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest;

Ri und R2 jeweils einen Ct- bis C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, einen Cj - bis C2-Alkyloxy- oder Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten

3- oder 4-Stellung.

In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propionanilid,

3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-propionanilid,

4-Chlor-3-methyl-N-[2-(diäthylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid,

4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-4-chlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-

propionanilid,

3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Brom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, insbesondere in trans-Konfiguration, sowie deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:

R einen Q- bis C3-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest;

R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung.

Beispiele für solche Verbindungen sind: 3-Fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(N-piperidinyl)cycloheptyl]propionanilid,

3-Brom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid,

4-Chlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid,

3,4-Dichlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Difluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid und

3,4-Dibrom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propionanilid insbesondere in trans-Konfiguration, sowie deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der genannten neuen Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:

R einen C3- bis C6-Cycloalkylrest;

Rx und R2 einen Ct- bis C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung, und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

Beispiele für solche Verbindungen sind: 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclobutan-carboxanilid,

3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclohexan-carboxanilid,

3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo-

butancarboxanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid,

3-Trifluormethyl-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclo-

propancarboxanilid, 3,4-Dibrom-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]cyclopropan-carboxanilid,

3-Chlor-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo-

propancarboxanilid, 3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo-

hexancarboxanilid und 3-Trifluormethyl-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]cyclo-

hexancarboxanilid,

und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.

Beispiele für Säureadditionssalze, einschliesslich von pharmakologisch akzeptablen Salzen, von Verbindungen der Formeln I und IA, sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansulfon-, Pamoe-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclohexansulfam-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, ß-Naph-thalinsulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure.

Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen die folgende Formel

R

:=o worin die Substituenten weiter oben definiert sind. In diesen Verbindungen sind keine reaktiven aliphatischen C-C-Dop-pelbindungen enthalten.

Zur Verwendung der neuen Verbindungen in antidepressiven Arzneimitteln können die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen, beispielss

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

636341

weise orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen, in geeignete Lösungsmitteln oder Suspendiermitteln, oder parenterale Verabreichungsformen, z.B. trockene Pulver in sterilen, dicht verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermitteln, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel, zur bequemen Verabreichung an Patienten in einer zur Linderung depressiver Zustände wirksamen Menge überführt bzw. konfektioniert werden. In der Regel beträgt die Dosis an Verbindungen der Formeln I bzw. IA oder ihrem pharmakologisch akzeptablen Salz etwa 4 bis etwa 400, vorzugsweise 50 bis 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen neuen Verbindung, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten und sonstigen entscheidungserheblichen Faktoren ab.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Y

worin Ri, R2, Y und Z wie oben definiert sind, entweder mit dem Anhydrid einer organischen Carbonsäure der Formel R-COOH erwärmt, oder mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel R-C(0)-X, worin

X für Chlor oder Brom steht, bei — 5° bis +10 °C in Gegenwart eines tertiären Amins in einem organischen flüssigen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Bevorzugt geht man folgendermassen vor:

a) Erhitzen eines Gemisches einer Verbindung der Formel II mit einem Anhydrid einer entsprechenden organischen Carbonsäure der Formel R-COOH, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, auf einem Dampfbad oder auf eine äquivalente Temperatur eine zur Bildung des N-acylier-ten Produkts der Formel I, worin R, Rls R2, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, ausreichende Zeit lang,

b) Zugabe einer zur Zersetzung des überschüssigen Anhydrids ausreichenden Menge eines wässrigen Mediums zu dem Reaktionsgemisch der Stufe a),

c) Zugabe einer zur Neutralisation der überschüssigen Säure und zur Einstellung des pH-Wertes auf einen Wert im basischen Bereich ausreichende Menge Alkalimetallhydroxid oder eines Äquivalents hierzu zu dem Reaktionsgemisch der • Stufe b),

d) Extrahieren des N-acylierten Produkts der Formel I in ein mit Wasser nichtmischbares organisches flüssiges Lösungsmittel, z.B. einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydro-furan oder Dioxan oder Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylendichlorid und dergleichen,

e) Abtrennen der das N-acylierte Produkt der Formel I enthaltenden organischen flüssigen Phase von der wässrigen Phase und f) Rückgewinnen der jeweiligen N-acylierten Verbindung s der Formel I aus der organischen flüssigen Phase, in der Regel nach ein- oder mehrmaligem Waschen derselben mit einem wässrigen Medium, z.B. einer Natriumchlorid- oder Natriumbicarbonatlösung oder Wasser, zur Extraktion der in dem wässrigen Medium löslichen Bestandteile, Abtrennen io der wässrigen Phase, Trocknen der gewaschenen organischen Phase mit Trocknungsmitteln, wie Magnesiumsulfat, oder Natrium- oder Calciumsulfat, und schliesslich Verdampfen des organischen Lösungsmittels.

Die weitere Reinigung kann durch Bildung eines Säu-15 readditionssalzes des N-acylierten Amidprodukts der Formel I und anschliessendes Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.

Die unmittelbar zuvor genannten Verbindungen der For-2o mei I erhält man bevorzugt durch a) Zugabe einer Lösung eines geeigneten Carbonsäure-halogenids R-C(0)-X, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, zu einem auf eine Temperatur von -5° bis +10 °C gekühlten Gemisch 25 eines Diamins der Formel II und eines tertiären Amins, das im Gemisch ein tertiäres Aminchlorid- oder -bromidsalz bildet, beispielsweise eines Ct- bis C4-Trialkylamins, wie Tri-methylamin, Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin, Luti-din, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, in einem organi-30 sehen flüssigen Lösungsmittel für das Gemisch, z.B. einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofurän, Dioxan und dergleichen, unter Rühren des Gemisches bis zur Bildung der entsprechenden N-acylierten Verbindung der Formel I,

35 b) Zugabe einer wässrigen Alkalimetallbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch der Stufe a),

c) Abtrennen der wässrigen Phase von der organischen flüssigen Phase,

d) Waschen der organischen flüssigen Phase mit einer 40 wässrigen Waschflüssigkeit der beschriebenen Art,

e) Trocknen der organischen Phase und f) Rückgewinnen der N-acylierten Verbindung der Formel I aus dem erhaltenen organischen flüssigen Gemisch.

Die N-acylierté Amidverbindung der Formel I lässt sich 45 durch Bildung eines Säureadditionssalzes derselben, beispielsweise das Chlorwasserstoffsäure- oder Maleinsäureadditionssalzes, und Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch weiter reinigen.

so Diejenigen Verbindungen der Formel I, die in ihrem Molekül keine reaktionsfähige aliphatische Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Doppelbindung enthalten, werden erfindungsgemäss durch Umsetzen entsprechender Aminoamide der Formel I oder ihrer Salze mit einer Percarbonsäure in ihre N-55 Oxide überführt.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten trans-Diaminausgangsmaterialien der Formel:

636341

6

worin R], R2, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, erhält man vorzugsweise durch Umsetzen von 1,2-Cyclo-heptenoxid der Formel:

(M la)

mit einem geeigneten Amin HNRXR2 in Wasser unter Bildung des trans-2-Aminocycloheptanols der Formel:

OH

(Mlb)

^ Ra

Der Aminoalkohol der Formel Illb kann dann mit Natriumhydrid und schliesslich mit Methansulfonylchlorid unter Bildung des nichtisolierten Mesylats der Formel:

OC

OMs \ .

(IV)

umgesetzt werden, worin Ms für den Rest CH3S02- steht. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird gewöhnlich mit einem geeignet substituierten Anilin der Formel:

h2n

(V)

zu dem Diamin der Formel II umgesetzt. Beispiele für diesen Verfahrensablauf finden sich später.

Beispiele für zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendbare Carbonsäureanhydride sind Essigsäure-, Propionsäure-, Isobuttersäure-, n-Buttersäure-, Cyclopro-pancarbonsäure- und Acrylsäureanhydrid, vorzugsweise Propionsäureanhydrid. Verwendbare Carbonsäurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid oder -bromid, Propionylchlorid oder -bromid, Acryloylchlorid oder -bro-mid, Cyclohexancarbonylchlorid oder -bromid, n-Butter-säure- und Isobuttersäurechlorid oder -bromid, Cyclo-propancarbonylchlorid oder -bromid, Äthylformiat, Methoxyacetylchlorid oder -bromid und dergleichen. Es hat sich in der Regel gezeigt, dass die stärksten Antidepressiva aus Verbindungen mit der N-Propionyleinheit hergestellt werden können, wobei bei den Verbindungen der Formel I der Rest R vorzugsweise für einen Äthylrest steht.

Wenn man Verbindungen der Formel II mit einem C3-C6-Alkenylrest in R2-Stellung als Ausgangsverbindungen herstellen will, kann man sich eines Alternativverfahrens bedienen. Das Aminoamid erhält man z.B. in der geschilderten Weise unter Verwendung eines Alkylbenzylamins unter Bildung des Aminoalkohols der Formel Illb. Dieser Aminoalkohol kann über die Zwischenprodukte IV und V in das Diamin überführt werden. Das erhaltene Diamin wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Ka-i talysators katalytisch hydriert, wobei der Benzylrest in R2-Stellung entfernt und das trans-Diamin der Formel:

15

20

(VI)

gebildet wird. Das trans-Diamin der Formel VI kann dann mit einem C3- bis C6-Alkenylchlorid oder -bromid zu einem Diamin der Formel:

H

35

40

/r*

X

C3 ~Cß

(vi 1 )

Alkenyl reagieren gelassen werden. Das Diamin der Formel VTI dient als Zwischenprodukt bei der bereits beschriebenen erfin-45 dungsgemässen Umsetzung mit dem jeweiligen Carbonsäureanhydrid oder Säurechlorid oder -bromid zur Bildung des N-acylierten Produkts der Formel:

so

55

60

(VI II)

Alkenyl

In den Formeln Ia, Illb, IV, V, VI, VII und VIII besitzen die Reste R, R1; Y und Z die angegebene Bedeutung.

Bevorzugte Herstellung der neuen cis-Aminoamid-65 Verbindungen:

Das von J.W. Lewis und Mitarbeitern in «J. Pharm. Sei.» 63,1951 (1974) beschriebene und mit 1-Dialkylamino-cyclopenten (Enamin) und Nitrosoaryl als Ausgangsmateria-

lien arbeitende Verfahren lässt sich auch mit den entsprechenden Cycloheptenenaminen zur Gewinnung von eis-1,2-Diaminocycloheptanen durchführen. Diese werden dann zur Bildung der gewünschten Aminoamide mit einem Carbonsäureanhydrid oder -halogenid umgesetzt.

Beispiele für weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I (vorzugsweise in trans-Konfiguration) sind: N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylamino-

äthyl)amino]-cycloheptyl}propionanilid, 3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopro-

pyl)amino]-cycloheptyl}propionanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]acetanilid, N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid, 3-TrifluormethyI-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cyclo-

heptyljpropionanilid, 3,4-Dibrom-N-{2-[N-äthyI-N-(2-phenyläthyl)amino]cyclo-heptyl}propionanilid,

3-Chlor-4-methyl-N-[2-(N-methyl-N-allylamino)cyclo-heptyl]propionanilid,

4-Brom-3-methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Difluor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-

amino]cyc!oheptyl}propionanilid, 3-Chlor-4-fluor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Dibrom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Dimethyl-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]butyranilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-cyclo-

propancarboxanilid, 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-N-acryl-anilid,

3.4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]iso-butyranilid,

3-Brom-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cycloheptyl]-butyranilid,

3-Chlor-4-fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycIoheptyl]cyclo-propancarboxanilid,

3.5-Dibrom-N-[2-(N-methyl-N-2-phenyläthylamino)cyclo-heptyljpropionanilid,

3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]methoxy-acetanilid,

3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]carbäthoxy-anilid,

3-Methyl-4-chlor-N-[2-diäthylaminocycloheptyl]propion-anilid,

3-Trifluormethyl-N-{2-[N-methyl-N-2-butenyl]aminocyclo-heptyl}cyclohexancarboxanilid,

3-Äthoxy-4-brom-N-[2-dimethylaminocycloheptyl]propion-anilid,

4-Azido-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid, und dergleichen sowie deren 2-N-Oxide der Formel IA ohne aliphatisch ungesättigte Bindungen und deren Säureadditionssalze.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln I und IA in üblicher bekannter Weise in ihre d- und 1-optischen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. In einem solchen Fall kann die optische Auflösung bzw. Trennung nach mindestens zwei Verfahrensvari-ânten erfolgen. Die Trennungs- oder Auflösungsmittel bei beiden Verfahrensvarianten sind bekannt, z.B. optisch aktive Kampfersulfonsäure, Bis-p-toluoylweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure. Diese Verbindungen sind im

636 341

Handel erhältlich und werden üblicherweise zur Trennung oder Auflösung von Aminen (Basen) zum Einsatz gebracht (vgl. «Organic Syntheses», Sammelband V, Seite 932 (1973), Auflösung bzw. Trennung von R-(+) und S-(—)-a-Phenyl-äthylamin mit (+)-'Weinsäure).

Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der genannten Verbindungen wird beispielsweise eine dér Aminoamidverbindungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure der bei der üblichen Isomerentrennung des beschriebenen Typs genannten Art in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese diastereome-ren Salze lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Bei der Neutralisation jedes diastereomeren Salzes mit einer wässrigen Base erhält man gewöhnlich dann das entsprechende optisch Aktive des freien Aminoamids. Jedes optisch aktive freie Aminoamid kann dann anschliessend und getrennt in der vorher beschriebenen Weise in das gewünschte Säureadditionssalz überführt werden.

Bei der zweiten Verfahrensvariante, die bei einigen genannten Verbindungen bevorzugt wird, werden die Verbindungen der Formel I bzw. IA in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren überführt, indem zunächst das eis- oder trans-1,2-cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin durch Behandlung mit einem Trenn- oder Auflösungsmittel, Kristallisation, Trennung und Rückgewinnung des entsprechenden trans-d-Diamins, trans-l-Diamins oder des cis-d-Diamins oder cis-l-Diamins in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren überführt und dann das jeweils getrennte Diamin-ausgangsmaterial mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid oder -halogenid unter Bildung der entsprechenden eis- oder trans-d- oder -1-Verbindung der Formeln I und IA reagieren gelassen wird. Letztere können dann in der bereits geschilderten Weise in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt werden.

Wenn das zur Extraktion der genannten neuen Verbindung aus ihrem Reaktionsgemisch verwendete Säureadditionssalz nicht als solches pharmakologisch akzeptabel ist, lässt sich aus diesem die entsprechende freie Aminoamidbase darstellen und diese danach in üblicher bekannter Weise in ein pharmakologisch akzeptables Salz überführen.

Bei Verwendung der neuen Verbindungen als Antidepressiva kann die jeweils aus Wirkstoff zu verwendende Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet werden. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokosnuss-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaatoder Erdnussöl. Gegebenenfalls können Süssungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von neue Verbindung zu neue Verbindung verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der genannten Verbindung oder ihres pharmakologisch ak7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636341

zeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis 400 mg Verbindung der Formel I bzw. IA oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I bzw. IA sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nichttoxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszustän-den zu ermöglichen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Weiterverarbeitung der Ausgangsamine und die Zubereitung der neuen Verbindungen. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Temperaturangaben in °C angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid und seines Maleatsalzes:

A. Herstellung von trans-2-Dimethylaminocyclo-heptanol und seines Fumaratsalzes:

Ein Gemisch aus 89,0 g (0,80 Mol) Cycloheptenoxid und 275 ml (2,4 Mol) einer 40%igen wässrigen Dimethylamin-lösung wird 24 h lang bei einer Temperatur von etwa 125 °C in einer Schütteldruckbombe geschüttelt, wobei man eine braune Lösung erhält. Danach wird die Reaktionslösung mit etwa 50 g Kaliumcarbonat gesättigt, wobei sich zwei Schichten bilden. Nach Zugabe von 1 ml einer 40%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird das erhaltene Gemisch 3mal mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Verdampfen des Äthers eingeengt. Bei einer Destillation des Verdampfungsrückstandes erhält man in 91 %iger Ausbeute 114,6 g trans-2-DimethyIaminocyclo-heptanol eines Kp von 98° bis 100 °C bei 10 mm Hg-Säule. Das Kernresonanzspektrum, IR-Spektrum und Massenspektrum bestätigen die dem Reaktionsprodukt zugeschriebene Struktur.

Nun wird von dem erhaltenen Cycloheptanol ein kristallines Fumaratsalz hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther besitzt dieses einen Fp von 136° bis 137 °C.

Die Elementaranalyse des Aminoalkohols C9H19NO ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 68,74 H 12,18 N 8,91

Gefunden: C 68,48 H 12,39 N 8,53.

B. Herstellung von trans-N-[2-dimethylamino)cyclohep-tyl]-3,4-dichloranilin und seines Oxalsäuresalzes:

Ein Gemisch aus 15,7 g (0,10 Mol) 2-Dimethylamino-cycloheptan-l-ol und 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid (50%ige Dispersion) in 50 ml Tetrahydrofuran wird 1 h lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Nun werden innerhalb von 30 min 11,5 g (0,10 Mol) Methansulfonylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Danach werden auf einmal 32,4 g (0,20 Mol) 3,4-Dichlorani-lin zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydro-furanlösungsmittels wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf werden 200 ml einer 20%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und 1 h lang erhitzt. Nach dem Extrahieren des Reaktionsge-mischs mit 10%iger wässriger Salzsäure wird die wässrige Säureschicht mit Äther gewaschen, mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und danach mit 250 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Äther befreit. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird destilliert, wobei man in 57%iger Ausbeute 17,3 g trans-N-[2-dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichlor-anilin eines Kp von 170° bis 180 °C bei 0,3 mm Hg-Säule erhält.

5 Aus 5,2 g (0,057 Mol) Oxalsäure und dem erhaltenen Diamin wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Methanol und 200 ml Äther das Oxalsäuresalz des Amins zubereitet. Beim Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erhält man in 69%iger Ausbeute 15,5 g reines Oxal-io säuresalz des genannten Diamins eines Fp von 153° bis 154 °C. Durch das Kernresonanzspektrum, IR-, UV- und Massensprektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.

Die Elementaranalyse der Verbindung i5 Cx SH22N2CI2 • C2H204 ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 52,15 H 6,18 N 7,16 Cl 18,12 Gefunden: C 52,25 H 6,34 N 6,98 Cl 18,23. C. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid und dessen Maleatsalz: 20 Eine mit Eis gekühlte Lösung von 3,01 g (0,01 Mol) trans-N-(2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichloranilin und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äther wird innerhalb von 30 min mit 1,85 g (0,02 Mol) Propionylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtempera-25 tur über Nacht gerührt worden war, wird es mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser und anschliessend einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliess-30 lieh zu einem aus dem gewünschten Propionanilid bestehenden gelben öligen Rückstand eingeengt. Der erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 75 ml Äther gelöst, worauf 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zugesetzt werden. Hierbei fällt ein kristalliner 35 Niederschlag aus. Dieser liefert beim Umkristalliseren aus demselben Lösungsmittelgemisch in 82%iger Ausbeute 3,90 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-heptyl]propionanilid, Maleatsalz eines Fp von 165° bis 166 °C. Durch das Kernresonanz-, IR-, UV- und Massen-40 Spektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.

Die Elementaranalyse der Verbindung C18H26N2C120 • C4H404 ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 55,81 H 6,39 N 5,92 Cl 14,98 45 Gefunden: C 56,05 H 6,46 N 6,07 Cl 15,16.

Beispiel 2

Herstellung von trans-3-Trifluormethyl-N-[2-(l-pyrroli-dinyl)cycloheptyl]propionanilid:

50 Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Di-methylamins in Teil A durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Pyrrolidin (zur Gewinnimg von trans-2-(N-Pyrrolidinyl)cycloheptanol) und Ersatz des 3,4-Dichlor-anilins in Teil B durch eine stöchiometrisch äquivalente 55 Menge 3-Trifluormethylanilin erhält man trans-N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cycloheptyl]-3-trifluormethylanilin. Dieses lässt sich dann entsprechend Beispiel 1, Teil C, in sein Propionanilid und gewünschtenfalls in dessen Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid- oder Maleatsalz, überführen.

60

Beispiel 3

Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid-2-N-oxid:

Eine stöchiometrisch äquivalente Menge 85%iger m-65 Chlorperbenzoesäure in Chloroform wird tropfenweise in eine äquimolare Menge trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethyl-amino)cycloheptyl]propionanilid (hergestellt gemäss Beispiel 1) unter Kühlen mit Eis eingetragen. Danach wird das Reak

tionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich zur Trockene eingedampft. Nach mehrmaligem Waschen und Einengen erhält man trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilid-2-N-oxid.

Beispiel 4

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 3,4-Di-chloranilins in Teil B durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines der folgenden substituierten Aniline:

(a) 3-Fluoranilin,

(b) 4-Bromanilin,

(c) 3-Bromanilin,

(d) 3,5-Dichloranilin,

(e) 3,4-Dibromanilin,

(f) 3-Trifluormethylanilin,

(g) 3,4-Dimethylanilin bzw.

(h) 3-Methoxyanilin erhält man:

(a) N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3-fluoranilin,

(b) N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-4-bromanilin,

(c)N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3-bromanilin,

(d) N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3,5-dichloranilin,

(e)N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3,4-dibromanilin,

(f) N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3-trifluormethyl-anilin,

(g) N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3,4-dimethylanilin oder

(h)N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-3-methoxyanilin.

Bei der anschliessenden Umsetzung dieser N-(2-Dimethylaminocycloheptyl)-substituierten Aniline mit Propionylchlorid entsprechend Teil C von Beispiel 1 erhält man:

(a) 3-Fluor-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)propion-anilid,

(b)4-Brom-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)propion-anilid,

(c) 3-Brom-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)propion-anilid,

(d) 3,5-Dichlor-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)-propionanilid,

(e) 3,4-Dibrom-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)-propionanilid,

(f) 3-Trifluormethyl-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)-propionanilid,

(g) 3,4-Dimethyl-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)-propionanilid,

(h) 3-Methoxy-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)propion-anilid.

Entsprechend Beispiel 1, Teil A, jedoch unter Ersatz des Dimethylamins durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Pyrrolidin, Diäthylamin bzw. N-Methyl-N',N'-dimethylaminoäthylamin erhält man:

N-[2-(N-Pyrrolidinyl]cycloheptandiamin,

N-[2-(Diäthylamino)]cycloheptandiaminund

N-[2-(N-Methyl-N',N'-dimethylaminoäthyl)]cyclo-

heptandiamin.

Werden die erhaltenen Cycloheptandiamine in der im Beispiel 1, Teil B geschilderten Weise mit 3,4-Dichloranilin und dann entsprechend Beispiel 1, Teil C mit Propionylchlorid umgesetzt, erhält man:

3,4-Dichlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cycloheptyl]propion-anilid,

3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylaminocycloheptyl)]propion-anilid und

3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N',N'-dimethylamino-äthyl)cycloheptyl]propionanilid.

636341

Entsprechend Beispiel 1, Teil C, jedoch unter Ersatz des Propionylchlorids durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge von:

(a) Cyclopropancarbonylchlorid,

(b) Cyclobutancarbonylchlorid,

(c) Cyclopentancarbonylchlorid,

(d) Cyclohexancarbonylchlorid,

(e) Methoxyacetylchlorid erhält man:

(a) 3,4-Dichlor-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)cyclo-propancarboxanilid,

(b) 3,4-Dichlor-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)butan-carboxanilid,

(c) 3,4-Dichlor-N-(2-dimethyIaminocycIoheptyl)cyclo-pentancarboxanilid,

(d) 3,4-Dichlor-N-(2-dimethylaminocycloheptyl)cyclo-hexancarboxanilid,

(e) 3,4-Dichlor-N-(2-dimethylaminocyclo-heptyl)methoxyacetanilid.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen des jeweiligen Alkanoylanilids zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süssungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Auf-schlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten

Öl.

Ferner lassen sich fliessfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wässrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wässrigen alkoholischen (z. B. wässrig-äthanolischen) Trägers und geeigneter Süssstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien.

Suspensionen erhält man mit wässrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tra-ganth, Methylcellulose und dergleichen.

Zur parenteralen Verabreichung geeignete fliessfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser; je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschliessen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmässigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Was-

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636341

sers unter Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, dass die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmässigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmässigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt.

Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxy-äthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di-und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.

Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2, 6 oder 12, abgepackt.

Unter dem Ausdruck «Dosiereinheit» oder «Einheitsdosis» sind physikalisch abgenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt sind, Verdünnungsmittel, Träger

10

oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für solche Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenarten des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und 5 (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.

Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pul-lo vertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Esslöf-felvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.

Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Be-i5 handlung hängt von dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis 400 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Lin-20 derung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,08 bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirk-25 samen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäss der Erfindung 5,10,25, 30,50,100 bzw. 200 mg der jeweiligen Verbindimg zur systemischen Be-30 handlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmässigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden 35 Arzneimitteln gemäss der Erfindung bestimmt sich nach den tatsächlichen Dosiervorschriften für jeden derartigen Bestandteil.

Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. IA alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden 40 Arzneimitteln können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I bzw. IA auch mit anderen Wirkstoffen, z.B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetamino-phen, PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Kof-fein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie 45 Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, wie Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, Chlordiazepoxide, Alprazolam, Doxepinhydrochloride und dergleichen, kombiniert werden.

Claims (2)

1. 636 341

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

   (I)

   Y

   (II)

   der Formel R-C(0)-X, worin X für Chlor oder Brom steht, bei — 5° bis +10 =C in Gegenwart eines tertiären Amins in einem organischen flüssigen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel

   R

   worin die Wellenlinie (~) in 1-Stellung des Cycloheptylrings eine eis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in 1-und 2-Stellungen des Cycloheptylrings anzeigt und worin bedeuten:

   R einen Cj- bis C3-Alkyl-, einen C3- bis C6-Cycloalkyl-, Vinyl-, Äthoxy- oder Methoxymethylrest;

   Ri alleine einen Cj- bis C3-Alkylrest;

   R2 alleine einen Cj- bis C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rj einen Cr bis C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:

   -CH2CH2N(CH3)2,

   -CH2CH2CH2N(CH3)2,

   -CH2C6H5,

   -CH2CH2C6H5 oder C3- bis C6-Alkenyl; oder

   Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinyl-ring;

   Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Q- bis C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Cj- bis C2-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Q- bis C2-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der Q- bis C2-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder Ci- bis C2-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden, sowie von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   15

   20

   (IA)

   35

   worin die Wellenlinie (~) in 1-Stellung des Cycloheptylrings eine eis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in 1-25 und 2-Stellungen des Cycloheptylrings anzeigt und worin bedeuten:

   R einen Q- bis C3-Alkyl-, einen C3- bis C6-Cycloalkyl-, Äthoxy- oder Methoxymethylrest;

   Rj alleine einen Cr bis C3-Alkylrest;

   30 R2 alleine einen Ci- bis C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rx einen Q-bis C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:

   -CH2CH2N(CH3)2,

   -CH2CH2CH2N(CH3)2,

   -CH2C6Hs oder

   -CH2CH2C6H5 oder

   Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinyl-40 ring;

   Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Q- bis C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Ci- bis C2-Alkyloxyrest, oder Z 45 im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Cj - bis C2-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der C^ bis C2-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für so Halogenatome oder Cx-bis C2-AIkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden, sowie von Säureadditionssalzen der genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt 55 und diese oder ein Salz davon mit einer Percarbonsäure umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

   60

   worin Rt, R2, Y und Z wie oben definiert sind, entweder mit dem Anhydrid einer organischen Carbonsäure der Formel R-COOH erwärmt oder mit einem Carbonsäurehalogenid