SE442198B - Forfarande for framstellning av nya n-(2-aminocykloheptyl)-n-alkanoylanilider - Google Patents

Description

12713440-1 och förfaranden för dess framställning ur N-(2-hydroxicyklohexyl)- anilin och föreslår att föreningarna skall ha antihistaminegenska- per, men ingenting sägs om föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning eller dess användning som antidepressionsläkemedel.

Lewis och medarbetare anger i en artikel "The Reactions of Aroma- tic Nitrosocompounds with Enamines", del I, The Reaction of Nitro- sobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene" i J. Chem. Soc. (London) 1972, Perkins Transactions I, del III, sid. 2521-2524 bland annat en N-(2-morfolin-1-ylcyklohexyl)fenylhydroxylamin och dess hydro- kloridsalt men visar eller föreslår inte alkanoylanilider enligt fö- religgande uppfinning eller antidepressionsegenskaperna därvid.

J.W. Lewis och medarbetare visar i en artikel “Chemistry and Biolo- gical Activity of N-Substituted Hydroxylamines" i J. Pharmaceutical Sciences, December 1974, volym 63, nr. 12, sid. 1951-1953 vissa N- -arylhydroxylaminer såsom N-(2-(N-pyrrolidinyl)cyklohexyl]-N-fenyl- hydroxylamin men icke att de skulle ha några användbara egenskaper på det centrala nervsystemet. Diuretiska aktiviteter antas för al- koholerna, såsom Lë-(N-piperidinyl)cyklohexylj-(4-metyoxifenyl)- metanol och när alkoholen acetyleras anges att en dämpande aktivi- tet på centrala nervsystemet skulle uppstå. Denna artikel visar ock- så reaktionen mellan propinylklorid och N-(2-(N-piperidinyl)-1,1- -dimetyletyl]-N-fenylhydroxylamin under bildning av N-kloroförenin- gen, vilken omvandlas till en blandning av klorinerade anilinderi- 'vat. Denna publikation anger icke vilka visade föreningar som bil- das, hur de framställs eller föreslår att antidepressiva egenskaper skulle föreligga för här visade föreningar.

Szmuszkovicz amerikanska patentskrift 3 510 492 visar vissa 2-ani- lino- och 2-anilinometylcykloalkylaminer, vilka är användbara som antidiabetiskt medel genom att de kan administreras i låga doser för sänkning av blodsockerhalten. Emellertid anges i detta patent i spalt 2, strukturen IV som generiskt innefattar vissa av förenin- garna enligt formel I och använder förfarandena enligt föreliggan-' de uppfinning som kemiska mellanprodukter för framställning av 2- -anilincykloalkylaminer därav, men vare sig föreslår att någon av slutprodukterna skulle ha praktisk nytta för föreningarna med struk- turen IV eller visar föreningarna som anges häri. , ._....._.._...._...._.....».._í___.._ . __ 7713440-1 Enligt föreliggande uppfinning erhålles vissa nya N-(2-aminocvklo- heptyl)alkanoylanilider, vilka visat sig ha lovande ant _ egenskaper. ' idepressiva De nya föreningarna framställda enligt föreliggande uppfinning, N- -(2-aminocykloheptyllalkanoylanilider, vilka är användbara som an- tidepressionsmedel, varvid de föredragna iöreningarna har lägre toxi- citet än imipramin och längre aktivitet, vilket tillåter längre mel- lanrum mellan administrationerna.

Föfeliqgänåe uppfinning innefattar sålunda framställning av vissa cis- och trans-N-(2-aminocyklopentyl)alkanoylanilider med formeln samt farmakologiskt acceptabla salter därav, där p, Q, R1, R2, Y och Z definieras nedan, vilka visat sig besitta verksamma antide- pressiva egenskaper på det centrala nervsystemet. Ett föredraget exempel på en sådan förening är trans-3,4-dikloro-N-[Q-(dimetylami- no)cyklopentylzpropionanilid_ Enligt föreliggande uppfinning inne- fattas denna framställning av föreningar I, vilka är nya i och för sig och deras syraadditionssalter, speciellt deras farmakologiskt acceptabla salter. Dessa föreningar är användbara i lämpliga farma- ceutiska enhetsdoser för administration till människor i doser från 4-400 mg per dag som en del i terapin vid behandling av depressione- tillstånd. På standardlaboratoriedjur som används för bestämning av dessa egenskaper visar dessa föreningar ett snabbt insättande av de antidepressiva egenskaperna hos läkemedlet, varvid de föredrag- na föreningarna dessutom har ett bättre terapeutiskt förhållande (hög aktivitet och/eller låg toxicitet) än ett standardläkemedel för behandling av depression, imipramin, vid standardiserade labo- ratorieprov och längre varaktighet av aktiviteten för testförening- 7713440-1 arna mellan administrationerna, t.ex. en gång om dagen, för ett gi- vet, önskat antidepressivt svar; Speciellt avses enligt föreliggande uppfinning framställning av nya farmaceutiska preparat innehållande föreningar med formeln CH -CH Y 3 , 2 CP z N ,_J R \ /1 /N\ > “z (O P där vâglinje (^V) i 1-ställning i cykloheptylringen betecknar cis- eller transkonfiguration med avseende på aminogruppen i 2-ställning i cykloheptylringen; p betecknar noll eller 1; Q betecknar syre eller svavel; R1 separat betecknar C1 till C3-alkyl; Rz när R1 och R2 tages tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, betecknar en N-pyrrolidinyl- eller en N-piperidinylring; där var och en av Y och Z betecknar en grupp bestående av väte, separat betecknar C1 till C3-alkyl och fluor, klor eller brom och att Y och Z är närvarande i 3- och 4- eller 3- och 5-ställning och de sura additionssalten därav, företrädesvis farmakologiskt accepter- bara syraadditionssalter. Ifall föreningarna eller deras syraaddi- tionssalter föreligger i kristallint tillstånd isoleras de som sol- vater, dvs med en bestämd mängd lösningsmedel, t.ex. vatten, meta- nol eller liknande, som förenas fysikaliskt och från vilken lös- ningsmedel kan avlägsnas utan förändring av den kemiska enheten i och för sig och sådana solvat innefattas i föreningarna i och för sig.

I ovanstående föreningar med formeln I avser alkyl med 1-3 kolato- mer_metyl, etyl,.n-propyl och isopropyl. 7715440-1 De föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning är såda- na som befinner sig i trans-konfiguration.

En föredragen undergrupp av ovanstående föreningar och farmaceutis- ka preparat bildade därav är sådana där R1 och R2 vardera betecknar alkyl med 1-3 kolatomer och åtminstone en av Y och Z betecknar fluor, klor eller brom, företrädesvis i 3- och 4~ställning. Exempel på sådana föreningar innefattar: 3,4-dikloro-N-[É-(dimetylamino)cykloheptyLfpropionanilid; 3,4-dikloro~N~[É-(dietylamino)cykloheptyl]propionanilid; 3-kloro-4-metyl-N-[É-(dimetylamino)cykloheptyl]propionanilid; 4~kloro-3-metyl-N-[2-(dietylamino)cykloheptyl7propionanilid; 3-kloro-N-[å-(dimetylamino)cykloheptylypropionanilid; 4-kloro-N-[É-(dimetylamino)cykloheptylYpropionanilid; -3-bromo-N-/É-(dimetylamino)cykloheptyl/propionanilid och 3-fluoro-N-/É-(dimetylamino)cykloheptyljpropionanilid, speciellt de föreningar som föreligger i trans-konfiguration och farmakologiskt acceptabla salter därav.

En annan föredragen undergrupp av ovanstående föreningar är sådana där R1 och R2 tillsammans med kväveatomen är bunden till en N-pyr- rolidinyl-eller N-piperidinylring och åtminstone en av Y och Z be- tecknar fluor, klor eller brom i 3- och/eller 4-ställningar. Exem- pel på sådana föreningar är: 3-fluoro-N-[É-(N-pyrrolidinyl)cykloheptyl/propionanilid; 3,4-dikloro-N-/2-(N-piperidinyl)cykloheptyl/propionanilid: 3-bromo-N-/2-(N-pynrolidinyl)cykloheptyllpropionanilid; 4-kloro-N-/2-(N-pyrrolidinyl)cykloheptyl/propionanilid; 3,4-dikloro-N-/2-(N-pyrrolidinyl)cykloheptyl]propionanilid; 3,4-difluoro-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cykloheptyl/propionanilid och 3,4~dibromo-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cykloheptyllpropionanilid, särskilt de föreningar som föreligger i trans-konfiguration och farmakologiskt acceptabla salter därav.

Exempel på syraadditionssalter innefattande farmakologiskt accep- tabla salter innefattar sådana med saltsyra, metansulfonsyra, pa- moinsyra, bromvätesyra, svavelsyra, ättiksyra, cyklohexansulfamid- syra, p-toluensulfonsyra, bärnstenssyra,,ß-naftalensulfonsyra, ma- leinsyra, fumarsyra, citronsyra, mjölksyra och oxalsyra. aina: t . ,_ '_ 'xf *xwrnu n., - u.. _ . _' 1 ~' w *m-unk f. 7715440-1 Till dessa nya föreningar i form av farmaceutiska antidepressiva läkemedel blandas eller beredes de i vanliga farmaceutiska kompo- sitioner, t.ex. orala dosformer som tabletter, pulver, kapslar och lösningar eller suspensioner i ett lämpligt lösningsmedel eller sus- pensíonsbärare och parenterala dosformer såsom torra pulver i steri- la förseglade behållare för blandning med ett sterilt lösningsmedel just före administrationen, sterila lösningar eller suspensioner i vatten eller andra lämpliga lösningsmedel eller suspensionsmedel för tillhandahållande av lämpliga medel för administration till patien- ten i mängder som är effektiva för att lindra depressionstillstånd i förening med en farmaceutisk bärare. Allmänt kan dagliga doser inom omrâdet från 4 mg till 400 mg, företrädesvis 50 till 200 mg av föreningen med formeln I eller dess farmakologiskt acceptabla sal- ter beroende på verkan av föreningen med formeln I, de tillstånd som skall behandlas och patientens vikt och andra faktorer, vilka pati- -entens läkare kan ta hänsyn till.

Föreningarna med formeln I där Q betecknar syre (=O) och p beteck- nar noll, kan framställas genom ' upphettning av en blandning av en förening med formeln y H z I N II NZYH \\\\R2 där R1, R2, Y och Z tidigare definierats och propionsyraanhydrid på ett ångbad eller vid en liknande temperatur under tillräcklig ' tid för bildning av en N-acylerad produkt med formeln I, där Q be- tecknar syre och där p betecknar noll, eller där en lösning av propionyl med formeln CH3-CH2-C(O)-X, där X betecknar klor eller brom, sättes till en blandning av en diamin med formeln II och en tertiär amin kyld till en temperatur mellan -5°C-och +10°C, vilken _blandning bildar en tertiär aminklorid eller bromidsalt i ett orga- niskt lösningsmedel för blandningen under omröring av blandningen till dess motsvarande N-acylerade förening I 'bildats, varefter .J*' _ ur v' ______m@«~""”"r _ "åfoïššc award 7713440-1 om så önskas.föreninqen får reagera med perkarbcxylsyra under bildning av en förening, där p betecknar 1 och/eller upphettas med ett tiolerande medel i lämpligt lösningsmedel under bildning av en förening, där Q betecknar svavel.

Ytterligare exemplifiering av dessa förfaranden föreligger i detal- jerade exempel.

Trans-diaminutgångsmaterialet med föreningen II med formeln Y I? z N II R / 1 N\\\ Rz där R1, R2, Y och Z tidigare definierats, och kan framställas ge- nom att 1,2-cyklopentenoxiden IIIa får reagera med IIIa den utvalda HNR1R2-aminen i vatten under bildning av trans-2-ami- nocyklopentanol med formeln IIIb OH /RI IIIb N \ R vilken amino-alkohol IIIb behandlas med natriumhydrid och därefter med metansulfonylklorid under bildning av ett icke utvunnet mesylat med formeln IV 7713440-1 där Ms betecknar CH3SO2~gruppen och att reaktionsblandningen be- handlas med en utvald substituerad anilin med formeln V Y under bildning av diaminen II. Exempel på detta förfarande ges ne- dan i detaljerad form.

'Förfarandet enligt Lewis och medarbetare, J. Pharm. Scil, 63, 1951 (1974) med användning av 1-dialkylaminocyklopenten (enamin) och nit- rosoaryl som utgångsmaterial kan användas för motsvarande cyklohep- tenenaminer för erhållande av cis-1,2-diaminocykloheptan, vilken därefter får reagera med karboxylsyraanhydrid eller karboxylsyra- 'halogenid på ovan beskrivet sätt för erhållande av amino-amiden.

Ett föredraget förfarande, vilket användes enligt föreliggande upp- finninq innefattar reaktion mellan cyklopentenoxid och anilin i när- »varo av en stark syra och ger föreningen med formeln ..,...._-.__.. a _ .__.. .

NH ,_ r. -.,.__.;_._...__..;_.__..J.-_.'_.......,.._.__..___l.... . _...~_______ ...i , 7713440-1 vilken därefter får reagera med propionsyraanhydrid följt av reak- tionen med en bas för isolerande av en förening med formeln CH 3 -CH 2 -C=0 Y /// N X OH Oxidation av alkoholen leder till en förening med formeln XI cH3-c112- c=o | Y »ed Z XI O vilken reagerar med en primär eller sekundär amin och ett reduk- tionsmedel, såsom natriumcyanoborohydrid och límuume i en förening med formeln CH3~CE2~*C= I N XII O Y- R Z L/ï N\ R1 Cis-/trans-blandningen av föreningar, vilka resulterar, kan sepa- reras fysikaliskt genom kolonnkromatografi på kiselgel för att iso- lera cis-isomererna med formeln POQR QUALITY , __..._>-_ __» -V- -- ..,___.___ .. -. _-._._._-. 7713440-1 10 CH 3 *CET- (ízfi Y N Z R 1 N< Rz " där R1. R2. Y och Z tidigare definierats.

Tio-analogerna av sådana cis-amino-amider kan framställas på tidi- gare beskrivet sätt.

Exempel på ytterligare användbara föreningar med formeln I enligt föreliggande uppfinning innefattar följande föreningar, företrädes- vis i trans-konfiguration.

N-(2-(dimetylamino)cykloheptyl]propionanilid; 3-kloro-4-fluoro-N-[24dimetylamino)cykloheptyfjpropionanilid; 3,4-dibromo-N-[2-(dimetylamino)cykloheptyl7propionanilid och liknande, 2-N-oxider av ovanstående föreningar, vilka icke in- nehåller någon alifatisk omättnad och deras syraadditionssalter.

Om så önskas kan föreningarna enligt formel I i föreliggande upp- finning upplösas i sina respektive d- och l-optiska isomerer på i och för sig känt sätt. I detta fall kan den optiska upplösningen ske på åtminstone två olika vägar. Upplösningsmedlet på vardera av vägarna är något av de kända upplösningsmedlen, såsom optiskt ak- tiv kamfersulfonsyra, bis-p-tolyoylvinsyra, vinsyra och diacetyl- -vinsyra, vilka är kommersiellt tillgängliga och vilka vanligen an- vändes för upplösning av aminer (baser) som anges i Organic Synthe- ses, Coll. Vol. V, p. 932 (1973), för upplösning av R-(+) och S-(-) ëwfenyletylamin med (+)-vinsyra.

Genom det första förfarandet för upplösning av föreningarna enligt íöreliggandc uppfinning, exempelvis omvandlas en av amino-amid- föreningarna till sina optiskt aktiva diastereomera salter genom reaktion med en optiskt aktiv syra, exemplifierad.ovan - på ett - standardiserat sätt vidupplösning av isomeren. öessa diasteromera _salter kan separeras på konventionellt sätt såsom genom differentie- __.>_ ._ 1"-, P@0“r9Û5?1Üi 7713440-1 11 rad kristallisation. Diastereoisomera salter har olika kristalli- sationsegenskaper, vilka utnyttjas vid separationen. Vid neutrali- sation av vardera diastereoisomera saltet med en vattenhaltig bas erhålles motsvarande optiskt aktiva fria aminoamid, vilken var och en kan därefter och separat omvandlas till det önskade syraadditions- saltet på förut beskrivet sätt i exemplen.

Genom det andra förfarandet, vilket föredrages i samband med vissa av dessa föreningar kan föreningar med formeln I framställas i res- pektive d- och 1-isomererna genom att först upplösa cis- eller trans- -1,2-cykloalifatiskt osymmetriskt substituerad diamin i sina res- pektive d- och l-isomerer genom behandling med upplösande medel, kristallisation, separation och återvinning av respektive trans-d- -diamin, trans-l-diamin eller cis-d-diamin och cis-1-diamin och se- dan låta respektive upplösta diamin-utgângsmaterial reagera med den önskade karboxylsyraanhydriden eller halogeniden för bildning av res- pektive cis- eller trans-d- eller l-förening med formeln I, vilken sedan kan omvandlas till något önskat farmaceutiskt acceptabelt sy- raadditionssalt på ovan exemplifierat sätt.

Om syraadditionssaltet användes för att extrahera formeln I ur dess reaktionsblandning i sig själv inte är farmakologiskt accepterbart, kan den fria aminoamidbasen I framställas ur syraadditionssaltet, som därefter omvandlas till ett farmakologiskt acceptabelt salt på i och för sig känt sätt.

Vid användning av dessa föreningar med formeln I som antidepressiva läkemedel blandas den utvalda föreningen med formeln I, vilken skall ntgöra den antidepressivt aktiva ingrediensen, med ett lämpligt far- maceutiskt utspädningsmedel för erhållande av farmaceutiska kompo- sitioner lämpliga för oral, parenteral och rektal användning i en- hetsdosformer, t.ex. tabletter, pulverpaket, “cashets", dragéer, kapslar, lösningar, suspensioner, sterila injektionsformer, suppo- sitorier, bougier och liknande. Lämpliga utspädningsmedel eller bä- rare, såsom kolhydrater (laktos), proteiner, lipider, kalciumfos- fat, majsstärkelse, stearinsyra, metylcellulosa och liknande kan an- vändas som bärare eller för beläggningsändamål. Vatten och oljor, t.ex. kokosnötsolja, sesamolja, safflorolja, bomullsfröolja, jord- nötsolja kan användas för framställning av suspensioner av det ak- tiva läkemedlet. Sötningsmedel, färgmedel och smakmedel kan till- 7713440-1 12 sättas. Specifikationerna för enhetsdosformerna av föreningarna med formeln I kommer att variera något från förening till förening beroende på de fysikaliska egenskaperna hos föreningen med formeln I eller dess farmakologiskt acceptabla salt, den speciella patien- tens vikt och ålder och den speciella effekt som man söker uppnå.

De farmakologiska enhetsdosformerna för dessa föreningar framställ- da i enlighet med föreliggande allmänna beskrivning för erhållande av 4-409 mg av en förening med formeln I eller dess farmakologiskt acceptabla salter per dosenhetsform. Mängden av föreningen med for- meln I föreskriven i farmaceutiska enhetsdosenheter är den mängd som är tillräcklig för att i patienten erhålla en lindring av tillstånd av depression vid en icke-toxisk dosnivå.

Följande detaljerade förfarande och exempel beskriver och illustre- 'rar ytterligare hur man framställer och använder utgångsaminer och föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Alla temperaturer an- ges i OC, där icke annat anges. För enkelhets skull betecknar THF tetrahydrofuran, ER infrarödspektrum, UV ultraviolettspektrum, eter betecknar dietyleter, NaOH betecknar natriumhydroxid, MgSO4 beteck- nar vattenfritt magnesiumsulfat och MeOH metanol.

Exempel 1 .Framställning av trans-3,4-dikloro-N-[2-(dimetylamino)cykloheptyly- -propionanilid och dess maleatsalt A. Framställning av trans-2-dimetylaminocykloheptanol och dess fumaratsalt En blandning av 89,0 g (0,80 mol) cykloheptenoxid och 40% vattenlös- ning av dimetylamin (275 ml, 2,4 mol) skakades i en tryckbomb vid 125°C under 24 timmar. En brun lösning erhölls. Reaktionsblandningen gmättades med omkring 50 g kaliumkarbonat och två faser bildades.

*En milliliter av en 40%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid tillsat- tes och den resulterande blandningen extraherades tre gånger med Veter, eterfaserna sammanslogs och torkades med ett vattenfritt mag- nesiumsulfat och koncentrerades sedan genom indunstning av eter.' Destillation av återstoden gav 114,6 g (91% utbyte) av titelförenin- ïgenïmed en kokpunkt på 98-100qC/10 mm Hg. Kärnspinnresonans,IR och masspektralanalys visade värden i enlighet med den antagna strukturen.

Det kristalliniska fumaratsaltet av titel-aminoalkoholen framställ- 7713440-1 13 des och omkristalliserades ur metanol/eter m~d en smältpunkt på 136- 137°c.

Analys: Beräknat för C9H19NO (aminoalkohol): Beräknat: C 68,74; H 12,18; N 8,91 Erhållet: C 68,48; H 12,39; N 8,53 B. Framställning av trans-N-[?-(dimetylamino)cykloheptyl7-3,4- -dikloroanilin och dess oxalsyrasalt En blandning av 2-dimetylaminocykloheptan-1-ol (15 ,.7 g, 0 ,10 mol) och 4,8 g (0,10 mol) natriumhydrod (50%-ig dispersion) i 50 ml THF upphettades på ett ångbad under en timme och kyldes på is. Metan- sulfonylklorid (11,5 g, 0,10 mol) i 25 ml THF tillsattes under 30 minuter. Därefter tillsattes 3,4-dikloroanilin (32,4 g, 0,20 mob i en sats. THF-lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och bland- ningen upphettades på ett ångbad kontinuerligt över natten. Tillsats av 200 ml 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid följdes av upp- hettning under 1 timme. Reaktionsblandningen extraherades med 10%-ig vattenlösning av saltsyra. Den vattenhaltiga syrafasen tvättades med eter, gjordes basisk med 40%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med 250 ml eter. Eterfasen tvättades med mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades med magnesiumsulfat och etern av- lägsnades genom indunstning. Den resulterande oljan destillades, varvid erhölls 17,3 g (57% i utbyte) av aminen enligt titeln (kok- punkt 170-1so°c/0,3 mm ng).

Oxalsyrasaltet av aminen enligt titeln framställdes ur 5,2 g (0,057 mol) oxalsyra och diaminen framställd ovan i en lösningsmedelsbland- ning, vilken bestod av 25 ml metanol och 200 ml eter. Omkristallisa- tion ur samma lösningsmedelsblandning gav 15,5 g (69% utbyte) av oxalsyrasaltet av diaminen enligt rubriken, med en smältpunkt på _153-154OC. Kärnspinnresonans, infraröd och ultraviolett, samt mass- spektra var i överensstämmelse med den antagna strukturen.

Analys: Beräknat för C15H22N2Cl2 . C2H2O4: Beräknat: C 52,15; H 6,18; N 7,16; Cl 18,12 Erhållet: C 52,25; H 6,34; N 6,98; Cl 18,23 <1' g 1' “šfflfir yooR e:aæ1- i ...__..._-... _... .__ .--_,.....__ . -__.,........__.7-..____._.._._~_-.---V--- - - 7713440-1 14 C. Framställning av trans-3,4-dikloro-N-/2-(dimetylamino)cyklo- heptyljpropionanilid och maleatsalt Till en iskyld lösning av trans-N-¿š-(dimetylamino)cykloheptyl7-3,4- -dikloroanilin (3,01 g, 0,01 mol) och 2,02 g (0,02 mol) trietylamin ? i 100 ml eter sattes 1,25 g (0,02 mol) propionylklorid under 30 mi- nuter. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natten.

Därefter tillsattes 100 ml mättad natriumvätekarbonatlösning. Den organiska fasen tvättades med vatten följt av mättad natriumklorid- lösning och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och kon~ centrerades till en gul oljig återstod av propionaniliden av titel- föreningen. Denna olja upplöstes i en blandning av metanol (10 ml) och eter (75 ml) och maleinsyra (1,16 g, 0,01 mol) tillsattes. En kristallin fällning erhölls, vilken omkristalliserades ur samma lös- ningsmedelsblandning, varvid erhölls 3,90 g av aminoanilid-maleat- saltet enligt rubriken (82% utbyte, smältpunkt 165-166°C). Kärnspinn- resonans, infraröd, ultraviolett och masspektrum i enlighet med den antagna strukturen.

Analys: Beräknat för C18H26N2Cl2O . C4H4O4: Beräknat; c 55,81; H 6,39; N 5,92; cl 14,98 Erhåliët; c 56,05; H 6,46; N 6,07; cl 15,16 Exemoel 2 Eramställning av trans-3,4-dikloro-N-Åšfl(dimetylamino)cykloheptyly- -propionanilid-2-N-oxid En stökiometrisk ekvivalent mängd av 85% m-kloroperbensoesyra i klo- roform tillsattes droppvis till en ekvimolär mängd trans~3,4-dikloro- fN-Å?-(dimetylamino)cyklohepty¥]propionanilid, framställd på det sätt som.beskrivs i exempel 1 under iskylning, varvid blandningen omrör- ades över natten vid rumstemperatur och därefter indunstades till: torrhet. Efter åtskilliga tvättningar och:koncentrationer erhölls '2-N-oxidföreningen¿av_den i rubriken angivna föreningen§'" Exempel 3 7 ;_. .

Framställning av trans-4-bromo~N-¿2f(dimetylamino)cykloheptylj- 5-tiopropionanilid " “ r "' 4 'Molära ekvivalenta kvantiteter av trans-4-bromo-Nåjâf(dimetylamino)P _cykloheptyipropionanilid, framställd på analogt sätt som beskrevs fi exempel 1, och fosforpentasulfid upplöstes i pyridin och blandnin- gen upphettades till återflödestemperatur, varefter pyridinen avlägs- 7713440-1 15 nades genom destillation och titelföreningen isolerades efter svagt basiska och neutrala upparbetsningsförfaranden. Maleinsyraadditions- saltet av en sådan tio-propionanilid enligt rubriken framställdes i enlighet med det förfarande som anges i exempel 1, del C. Andra syraadditionssalter kan framställas på liknande sätt.

Exempel 4 Framställning av 3,4-dikloro-N-L§-(dimetylamino)cykloheptyl7-tio- propionanilid Titelföreningen framställdes enligt det förfarande som beskrivs i exempel 3 med användning av en stökiometrisk ekvivalent mängd 3,4-di- kloro-N-[É-(dimetylamino)cykloheptyl]propionanfilid i stället för 4-bromo-N-ÅÃ-(dimetylamino)cykloheptylfpropionanilid.

Exempel 5 Framställning av cis-3,4-dikloro-N-[2-(dimetylamino)cykloheptylï- propionanilid A. Framställning av trans-3,4-dikloro-N-L?-hydroxicykloheptyl]ani- lin _ Förfarandet enligt exempel 1, del A, följdes, men i stället användes en lämplig mängd 3,4-dikloroanilin i stället för dimetylamin, var- vid erhölls som produkt trans-3,4-dikloro-N-(2-hydroxicykloheptyl)~ anilin.

B. Framställning av trans-3,4-dikloro-N-(2-hydroxicykloheptyl)pro- pionanilid Förfarandet enligt exempel 1, del B och C, följdes, men i stället användes stökiometriskt ekvivalenta mängder av trans-3,4-dikloro- -N-¿§-(hydroxi)cykloheptylfanilin i stället för trans- _ -N-¿§-(dimetylamino)cykloheptyl]-3,4-dikloroanilin i del B och pro- pionsyraanhydrid i stället för propionylklorid i del C och upphett- ning över natten, varvid erhölls trans-3,4~dikloro-N-(2-propionoxi- cykloheptyl)propionanilid; detta vid efterföljande behandling med den ekvivalent mängd kaliumhydroxid i etanol vid rumstemperatur ger trans-3,4-dikloro-N-(2-hydroxicykloheptyl)propionanilid.

C. Framställning av 3,4-dikloro-N-(2-oxocykloheptyl)propionanilid Behandling av hydroxianiliden från del B ovan med Jones reagens (oxiderande) vid rumstemperatur följt av upparbetning vid neutralt pH-värde ger 3,4-dikloro-N-(2-oxocykloheptyl)propionanilid. .ÉWOR @”:.L:1;1~ï=ïf i 7713440-1 -16 D. Reduktiv aminering av 2-oxo-föreningen från del C ovan 3,4~dikloro-N-(2-oxocykloheptyl)propionaniliden från del C ovan be- handlades med natriumcyanoborohydrid och dimetylamin-dimetylamin- hydroklorid i metanol i närvaro av en 3Å molekylsikt, varvid den re- sulterande blandningen upparbetades under basiska villkor och den _ organiska återstoden kolonnkromatograferades på kiselgel för isole- ring av cis-isomeren av 3,4-dikloro-N-¿?-(dimetylamino)cykloheptyl7- propionanilid.

Eörfarandet enligt exempel 1 upprepades men i ställetför 3,4-dikloro- anilin i del B användes stökiometriskt ekvivalenta mängder av en av följande aniliner: -a) 3-fluoroanilin b) 4-bromoanilin c) 3-bromoanilin a) 3,5-aikloroanilin e) 3,4-aibromoanilini f) _3-trifluorometylanilin eller g) 3,4~dimetylanilin, varvid erhölls a) N-(2-dimetylaminocyklohepty1)-3-fluoroanilin b) N-(2-dimetylamïnocykloheptyl)-4-bromoanilin c) N-(2-dimetylaminocykloheptyl)-3~bromoanilin d) N-(2-dimetylaminocykloheptyl)-3,4-dikloro~anilin e) N-(2-dimetylaminocykloheptyl)-3,4-dibromo-anilin f) N-(2-dimetylaminocykloheptyl)-3-trifluoro-metylanilin eller ~g) N-(2-dimetylaminocykloheptyl)-3,4-dimetyl-anilin Efterföljande reaktioner med var och en av dessa N-(2-dimetylamino-I oykloheptyl)-substituerade aniliner med propionylklorid som i exeme pel 1, del C, ledde till bildning av följande föreningar: a) I 3-fluoro-N-(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid b) ' 4-bromo-N-(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid _ c) 3-bromo~Nfi(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid d) 3,5-dikloro-N-(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid ey 3,4-aibr0m0-N-(2-aimetylaminocykloneptyi)prbpionaniiid _ M f) _ 3-trifluorQmetyl-N-(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid' ' - ' och - ' g) 3,4-dimetyl-N-(2-dimetylaminocykloheptyl)propionanilid.

.Aff-ri 7713440-1 17 Förfarandet enligt exempel 1, del A, följdes men om från början i stället för dimetylamin användes stökiometriskt ekvivalenta mäng- der av pyrrolidin, dietylamin eller N-metyl-N',N'-dimetylaminoetyl- amín-hydroklorid erhölls följande föreningar: N-¿Ã-(N-pyrrolidinylLjcykloheptandiamin och N-¿š-(dietylaminojbykloheptandiamin_ Var och en av dessa cykloheptandiaminer, när de fick reagera som i exempel 1, del B, med 3,4-dikloroanilin och därefter som i exempel 1, del C, med propionylklorid erhölls: 3,4-dikloro-N-[É-(N-pyrrolidinyl)cykloheptylypropionanilid och 3,4-dikloro-N-¿É-(dietylaminocykloheptyljpropionanilid.

För oral administration, antingen i fast eller flytande enhetsdos- form, kan den utvalda alkanoylaniliden framställas. För framställ- ning av fasta kompositioner, såsom tabletter, blandas föreningarna med formeln I med konventionella ingredienser såsom talk, magnesium- stearat, dikalciumfosfat, magnesiumaluminiumsilikat, kalciumsulfat, stärkelse, laktos, akacia-gummi, metylcellulosa och funtionellt lik- nande material som farmaceutiska utspädningsmedel eller bärare.

Stycken kan framställas på samma sätt som tabletter, vilka endast skiljer sig i form och genom inneslutande av sackaros eller andra sötningsmedel och smakämnen. I sina enklaste utföringsformer fram- ställes kapslar liksom tabletter genom blandning av föreningarna med ett inert farmaceutiskt utspädningsmedel och blandningarna fyl- "Ies på hårda gelatinkapslar av lämplig storlek. Mjuka gelatinkaps- lar framställes genom maskinkapsling av en uppslamning av förening- arna med en lämplig vegetabilisk olja, lättflytande petrolatum el- ler andra inerta oljor.

Den flytande enhetsdosformen för oral administration såsom siraper, elixir och suspensioner kan framställas. Vattenlösliga former kan upplöses i en vattenhaltig bärare tillsammans med socker, aromatis- ka smakämnen och konserveringsmedel under bildning av en sirap. Ett elixir framställes genom användning av en vatten-alkoholisk (etanol) bärare med lämpliga sötningsmedel såsom socker och sackarin till- sammans med aromatiska smakämnen.

Suspensioner kan framställas med en vattenhaltig bärare med hjälp av suspensionsmedel, såsom akacia-gummi, tragant, metylcellulosa ,_..........._.._._-.-_. _.. ...sv-m _ . fi_,_-_..__.. __.-. -_._......_.. .

POQÅE Q ÉLÉÜILITY' ...a 7713440-1 18 och liknande.

För parenteral administration kan flytande enhetsdosformer fram- ställas med utnyttjande av föreningar och en steril bärare, varvid vatten föredrages. Föreningen, beroende på bäraren och den allmänna koncentrationen, kan antingen suspenderas eller upplösas i en bära- re.Vid framställning av lösningar kan föreningarna lösas i vatten för injektion och filtersteriliseras före fyllning på lämpliga be- hållare eller ampuller och försegling. Företrädesvis kan tillsatsme- del såsom lokal anestetika, kgnserveringsmedel och buffertar upplö- sas i bäraren. För att'förbäÉåra stabiliteten kan kompositionen fry- sas efter påfyllningen i behållaren och vattnet avlägsnas-i vakuum.

Det torra lyofiliserade pulvret kan sedan förseglas i behållaren och en medförande behållare med vatten för injektion tillhandahållas för rekonstruering av vätskan före användningen. Parenterala lös- ningar framställes pâ i huvudsak samma sätt med undantag av att för- eningarna suspenderas i bäraren i stället för att upplösas och ste- riliseringen inte kan ske genom filtrering. Föreningen kan sterili- seras genom att utsättas för etylenoxid för suspendering i den ste- rila bäraren. Företrädesvis införes ett ytaktivt medel eller vätme- del i kompositionen för underlättande av jämn fördelning av förenin- gen.

Rektala suppositorier avse här fasta kroppar för införande i rek- tum, vilka smälter eller mjuknar vid kroppstemperatur och frigör en eller flera farmakologiskt eller terapeutiskt aktiva ingredienser.

Earmaceutiskt acceptabla substanser utnyttjade i rektala supposito- rier är baser eller bärare och medel som höjer smältpunkten.

Exempel på baser eller bärare innefattar exempelvis kokosnötssmör, (Teobromolja), glycerin-gelatin, karbovaxer, (polyoxietylenglykol) och lämpliga blandningar av mono-, di- och tri-glycerider av fett- syror. Kombinationer av olika baser kan också användas. Medel för höjande av smältpunkten hos suppositorier innefattar exempelvis. spermaceti och vax. Rektala suppositorier kan framställas antingen genom pressning eller gjutning. Den vanliga vikten för ett rektal- suppositorium är omkring 2,0 g.

Tabletter och kapslar för rektal administration framställes med ut- nyttjande av samma farmaceutiskt acceptabla ämnen och genom samma * "“Tf"+***"Wn "“*””"*" üpøø 771344Ûj1 19 förfaranden som användes för oral administration.

Rektala suppositorier, tabletter eller kapslar packas antingen in- dividuellt i cnhetsdoser eller i kvantituter, multipeldoser på exem- pelvis 2, 6 eller 12.

Uttrycket enhetsdosform som i beskrivningen avser fysikaliskt diskre- ta enheter lämpliga för enhetsdoser till människor och däggdjur, var- vid varje enhet innehåller en förutbestämd mängd aktivt material be- räknat att ge den önskade terapeutiska effekten i förening med nöd- värüga farmaceutiska utspädningsmedel, bärare eller bindemedel. De- finitionen av nya enhetsdosformer enligt föreliggande uppfinning dikteras av och är direkt beroende av (a) de unika egenskaperna hos det aktiva materialet och de speciella effekter som skall uppnås och (b) begränsnümær av möjligheten att blanda sådana aktiva mate- rial för användning hos människa, som visas i detalj nedan. Exempel på lämpliga enhetsdosformer enligt föreliggande uppfinning är tab- letter, kapslar, piller, suppositorier, pulverpaket, granuler, doser av storleksordningen tesked och matsked, ampuller, behållare, skil- da eller i multipla förpackningar.

Doserna av föreningarna för behandling beror på administrationsväg, ålder och vikt och tillstànd hos patienten. En dos på från omkring 4 till omkring 400 mg, företrädesvis 50 till 200 mg, per dag givna som en enda dos eller i uppdelade doser, innefattar det effektiva omrâdet för att lindra depression för vilka kompositionen är effek- tiv. Doserna som kan administreras beräknas på basis av från om- kring 0,08 till omkring 6 mg/kg kroppsvikt hos patienten. Förening- arna blandas med lämpliga farmaceutiska bärare i enhetsdosform för praktisk och effektiv administration. De föredragna utföringsformer- na enligt föreliggande uppfinning innefattar enhetsdosformer inne- hållande föreningar med 5, 10, 25, 30, 50, 100 och 200 mg mängder för systemisk behandling. Ett sterilt preparat av det aktiva mate- rialet innehåller 0,1 till 25 viktprocent per volym för parenteral behandling. Dosen av kompositioner innehållande en förening med formeln I och en eller flera aktiva ingredienser måste bedömas med hänvisning till den aktuella dosen av var och en av nämnda aktiva ingrediens.

Förutom administration av en förening med formeln I som huvudingre- diens i kompositioner för behandling av här angivna tillstånd, kan *Å w. ñrbfïf" 'ß u", g\u - _ 7713440-1 20 föreningarna kombineras med andra föreningar såsom analgetiska me- del, exempelvis acetylsalicylsyra, acetaminofen, PAC-förening (fenacetin-acetylsalicylsyra-koffein, anti-inflammatoriska medel som ibuprofen och liknande, anxiolytiska medel som perfenazin, amitriptylenhydroklorid, klordiazepoxid, alprazolam, doxepinhydro- klorid och liknande.

Exempel 6 Én satäpå 10 000 tabletter vardera innehållande 40 mg trans-3,4-di- kloro-N-¿§-(dimetylamino)cykloheptylfpropionanilid-maleatsalt som aktiv ingrediens framställdes ur följande komposition: Aktiv ingrediens förening A 400 g Dikalciumfosfat 1500 g Metylcellulosa, USP (15 eps.) 60 g Talk 0 I 150 g Majsstärkelse 7 200 g Magnesiumstearat ' 12 g Föreningen och dikalciumfosfatet blandades väl, granulerades med 7,5-procentig lösning av metylcellulosa i vatten, passerades genom en sikt nr. 8 och torkades försiktigt. De torkade granulerna passe- rades genom en sikt nr. 12, blandades med talk, stärkelse och mag- nesiumstearat och pressades till tabletter.

Dessa tabletter är användbara för minskande av depression hos vux- na människor i en dos av 1 till 2 tabletter per dag beroende på pa- tientens ålder och vikt.

Exempel'7 1000 hårda gelatinkapslar i två stycken vardera innehållande 50 mg 3-bromo-N-¿ï-(dimetylamino)cykloheptylypropionanilid-hydrokloridsal- tet som aktiv ingrediens framställes ur följande komposition: Aktiv ingreaiens_ I _ -5o.g e - VÄ * 0 ~ Laktos ¿“ - 'KV 'fr I ' 7É g ' V ' Talk ' _ _ 25 g Magnesiumstearat v _? yr ,_fi 1,5 g_ Ingredienserna;blandades'väl oqh'fylldes på kapslar av lämplig stor- 7713440-1 21 Kapslarna framställda på detta sätt är användbara för att behandla depression hos vuxna i en dosform av 1-2 kapslar per dag.

Exempel 8 Mjuka gelatinkapslar för oral användning, var och en innehållande 20 mg 3,4-dikloro-N-[É-(dietylamino)cykloheptylypropionanilid-metan- sulfonatsalt, framställdes genom att först dispergera den finförde- lade föreningen i majsolja för att göra materialet kapsylerbart, varefter det inkapslades på vanligt sätt. Kapslarna var användbara vid behandling av depression i en dos på en till två kapslar per dag.

Exempel 9 1000 tabletter, var och en innehållande 60 mg av 3,4-dikloro-N-/ï- (N-pyrrolidinyl)cykloheptyl7propionanilidsalt framsfiflldes ur följan- de komposition: 3,4-dikloro-L§-(N-pyrrolidinyl)cykloheptylfpro- pionanilid ' 60 g Laktos 355 g Mikrokristallin cellulosa NF 120 g Stärkelse 16 g Magnesiumstearatpulver 4 g Ingredienserna siktades och blandades tillsammans och slogs till tabletter. Tabletterna var användbara för att behandla depression.

Exempel 10 Ett sterilt preparat lämpligt för intramuskulär injektion och inne- hållande 80 mg 3,4-dikloro-N-ħ-(dimetylamino)cykloheptyl7propion- anilid-hydrokloridsalt i varje milliliter framställdes ur följande blandning: 3,4-dikloro-N-[§-(dimetylamino)cykloheptyl7- propionanilidhydroklorid 80 g Bensylbensoat 200 ml Metylparaben 1,5 g Propylparaben 0,5 g Bomullsfröolja till 1000 ml.

En milliliter av denna sterila blandning injicerades för minskande av depression hos vuxna. 7713440-1 22 Exempel 11 - 15 Förfarandet enligt föregående exempel 6-10 följdes, varvid enhets- dosformer av liknande typ framställdes ur ekvivalenta mängder av cis- och trans-varianter av följande föreningar med formeln I, exempelvis: '(11) (12) (13) (14) (15) 3-kloro-4-fluoro-N-[§-(dimetylamino)cykloheptyljpropion- anilia i 3,4-dibromo-N-[É-(dimetylamino)cykloheptylfprcpionanilid 3,4-diklcro-N-L§-(dimetylamino)cykloheptyljtiopropion- anilid 3,4-dikloro-N-L§-(dimetylamino)cykloheptyljpropionanilid 3,4-dikloro-N-¿É-(dietylamino)cykloheptylfpropionanilid eller deras farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter för res- pektive aktiva ingredienser i nämnda exempel.

Claims (1)

1. 7713440-1 ~v-v 23 Patentkrav Förfarande för framställning av en förening med formeln C -C -'Y a luz (ÉQ 2 N. f-f 3 R \/“ N /'\R2 (0)p dära; betecknar cis- resp. trans-konfiguration med avseende på aminogruppen i 2-ställning, där p betecknar 0 eller 1, där Q be- tecknar syre eller svavel, där R1 och R2 var försig betecknar alkyl med 1 - 3 kolatomer, eller där R1 och R2 betecknar en -N- -pyrrolidinyl eller N-piperidinyl tillsammans med kväveatomen till vilken de är bundna, där Y och Z betecknar väte, fluor, klor eller brom, och att Y och Z är närvarande antingen i 3- och 4- ställning eller i 3- och 5-ställning, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln II där R1, R2, Y och Z tidigare definierats, upphettas med en pro- pionsyraanhydrid under tillräcklig tid för bildning av en N-acy- lerad produkt med formeln I, och där Q betecknar syre och p beteck- nar noll, eller där en lösning av propionyl med formeln CH3-CH2- ':rC(0)-X, där X betecknar klor eller brom, sättes till en blandning ”av en diàmin med formeln II och en tertiär amin kyld till en tem- peratur mellan -5°C och +10°C, vilken blandning bildar en tertiär eeeffinneniftfgt,nri 7713440-1 _ i nr, aminklorid eller bromidsalt i ett organiskt lösningsmedel för blandningen under omrörinq av blandningen till dess motsvaran- de N-acylerade förening (I) bildats, varefter om så önskas för- eningen får reagera med perkarboxylsyra under bildning av en förening, där p betecknar 1 och/eller upphettas med ett tiole- rande medel i lämpligt lösningsmedel under bildning av en för- ening, där Q betecknar svavel. ___ _ Vw ~ __..__ __ __. _ . ---- ------------_..-._.__.- -_......--~-_-~._