TW522152B - New crystalline forms of 1S-[1alpha (2S*,3R*), 9alpha] 6.10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isoquinolyl) carbonyl] amino] octahydro-6H-piridazino [1,2-a][1,2] diazepine-1-carboxamide - Google Patents

Description

522152 A7 ----- B7 五、發明說明p ) 脫水。在1 6 8 °C被觀察到開始吸熱融化。 1Α·Χ潤滑油，c m — 1 ) ： 3569; 3447; 3322；1778；1682；1660 XR(d，L) : 11-34； 1〇.80； 10.06 ；7-59；7.16；6.71；6.41；6.11 ;5 · 4 4。 因此本發明的主題是如先前定義的形式A，其至少具 有下面特性之一且較佳具有下面所有特性： a )在1 6 8 °C開始吸熱融化， b )紅外線光譜顯示特徵吸收在約（潤滑油，c m -1 ):3253 ; 1789; 1702:1681; 1 6 4 4， c ) X R繞射圖案具有特徵的相互晶格距離等於（d ，人）；17·73;8·87;8·11;7·50; 7·17;6·31;6·09;5·81° 本發明更特殊的主題是如先前定義的形式A，其具有 一紅外線光譜實質上相同於圖2 A的紅外線光譜及X R繞 射圖案實質上相同於圖3 A的X R繞射圖案。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的主題亦關於如先前定義的形式B，其至少具 有下面特性之一且較佳具有下面所有特性： a )在5 0至1 1 0 °C間及在1 1 〇至1 3 0 °C間吸 熱脫水，在1 6 2 °C開始吸熱融化， b )形式B的紅外線光譜顯示特徵吸收在約（潤滑油 ,cm"1) :3569;3447;3322;1778 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 522152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明p ) ;1 6 8 2 ; 1 6 6 c )形式B的X 等於（d，A ) ; 1 ;7 . 5 9 ; 7 · 1 ;5 · 4 4。 本發明更特殊的 具有一紅外線光譜實 XR繞射圖案實質上 本發明的主題亦 於依據上述定義的方 有機溶劑或這些溶劑 作用後得到預期的形 得到的形式A較 ，且特別是在異丙醇 形式A亦可從這 別是從乙醇/異丙醚 得到的形式B是 得到預期的形式 B結晶的晶種溶液開 形式A或B的離 法給於實施。 式（I )化合物 申請案W097/2 的無定形化合物（I 0， R繞射圖案具有特徵的相互晶格距離 1.34；1〇.80；1〇.〇6 6;6·71;6·41;6·11 主題亦關於 質上相同於 相同於圖3 關於形式A 法所製得的 的混合物， 式A及B。 佳是在從醇 醚，丁醇或 些溶劑的混 混合物中。 特別在甲苯 A或B可適 始實施。 析可依據熟 如先前定義的形式B，其 圖2 B的紅外線光譜及 B的X R繞射圖案。 或B的製備方法，特徵在 無定形化合物（I )溶於 特別是在室溫，且在結晶 類或醚類中實施結晶作用 異丙醇。 合物中結晶而被得到，特 中實施結晶作用。 當地分別藉由令形式A或 悉此項技藝者所熟知的方 的結晶形式A或B顯示與那些描述在 2169 及W 0 95/35308 中 )具有的相同治療活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

訂 線 522152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明《) 其顯示出在I C E (白細胞介素一 1 A轉換酵素）的 抑制活性，及特別用於發炎，自動免疫及神經退化疾病的 治療。 因此本發明的主題是作爲藥物的結晶形式A或B ’其 如先前所定義。 式（I )化合物的結晶形式A或B可藉由口服，非腸 胃的，吸入，局部或植入而被使用。其可以單一成分或塗 覆糖的片劑、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、陰道藥栓、注射調 劑、軟膏、乳液、凝膠、微粒體、植入體、貼片的方式給 於處方，其是依據慣用方法給於製備的。 式（I )化合物的結晶形式A或B可用賦型劑，稀釋 劑，及熟悉此項技藝者習知之所有賦型藥給於混合以製備 藥學組成物。在這些醫藥組成物中慣用的賦型藥的例子是 滑石，阿拉伯膠，乳糖，澱粉，硬酯酸鎂，椰子油，水溶 液或非水溶液的賦型藥，動物性或植物性脂肪，石躐衍生 物，乙二醇，不同的濕劑、分散劑或乳化劑，防腐劑。 因此，本發明提供醫藥組成物，其包括作爲活性成分 的至少一種如上定義的式（I )化合物的結晶形式A或B 及一或多種藥學上可接受的賦型劑、稀釋劑或載劑。 本發明的主題亦關於如上定義的式（I )化合物的結 晶形式A或B用於欲抑制I C E (白細胞介素一 1 yg轉化 酵素）活性藥物的製備。 下面例子是說明本發明並非限制本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΓΤ(Γ " 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ --訂--------- .線# 522152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明@ ) 實:藉由從正丁醇的結晶作用得到形式A ° 1 · 5毫升的正丁醇加至3 0 〇毫克無定形的化合物 1 (依據描述於申請案W0 9 7 2 26 19的方法而製得 )且在室溫下攪拌2小時1 5分鐘。觀察到產物的結晶， 被分離及在2 0 °C、4毫巴下乾燥。得到1 6 〇毫克的式 (I )無水化合物（形式A )。 例2 :藉由從異丙醇的結晶作用得到形式A ° 1 · 5毫升的異丙醇加至3 0 0毫克無定形的化合物 I (依據描述於申請W〇9 7 2 2 6 1 9的方法而製得） 且在室溫下攪拌1 6小時。觀察到產物的結晶，其被分離 及在2 0 °C、4毫巴下乾燥。得到1 6 6毫克的式（I ) 無水化合物（形式A )。 實例3 :藉由從甲苯的結晶作用得到形式B。 1 · 5毫升的甲苯加至3 0 0毫克無定形的化合物I (依據描述於申請W〇9 7 2 2 6 1 9的方法而製得）且 在室溫下攪拌1 6小時。觀察到產物的結晶，其被分離及 在2 0 °C、4毫巴下乾燥。得到1 6 〇毫克的式（I )無 水化合物（形式B )。 實例4—:藉由從異丙醚/乙醇混合物的結晶作用得到形式 A 0 在氮氣下及攪拌下將2 3 · 8毫升絕對乙醇加至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- ---訂---------線在 本紙張尺度適用中國國豕榇準規格（210 X 297公釐） -Π - 522152 A7 B7 五、發明說明P ) 1 1 · 9克無定形的化合物I ，且此懸浮液被加熱至 6 〇 ° ± 2 °C以得到溶液。反應混合物被冷卻至4 0。土 2 °C結晶作用被開始且反應混合物在此溫度維持丨小時。 然後’在20° ±2°C時1 5分鐘內加入1 1 9毫升的異 丙醚’且反應混合物在此溫度維持1 5分鐘。反應混合物 在1 5分鐘內被冷卻至2 0 ° ± 2 t，在這些條件下維持 1小時，然後1 5分鐘內再次冷卻至0，+ 5且維持2小 時。接著分離，用異丙醚洗及在2 0 °C、減壓下乾燥1 2 小時。得]_ i · 3克的式（I )無水化合物（形式A )。 吸濕性曲線（或等溫水吸收） 使用D V S 1動力蒸氣吸收儀（表面測量系統L t d )在一恆溫及多或水的水合氮氣下得到等溫水吸收。大氣 壓的相對濕度（R Η )的程度在階段中被修飾。從一階段 移至下一階段地實施直到當欲被分析的樣品重量達到一恆 値。 (請先閱讀背面之注咅？事項再¾寫本頁) 再太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 522152 A7 B7 五、發明說明㈧ ） RH% 無定形的 吸收作用 解吸作用

無水的形式A 吸收作用 解吸作用

水合的形式B 吸收作用 解吸作用 0.0 12.0 21.0 32.0 43.0 51.0 57.0 66.0 75.0 80.0 90.0 96.0 0.00 0.67 0.97 1.29 1.60 1.83 2.03 2.37 2.90 3.71 5.11 5.93 -0.20 1.48 2.09 2.58 2.94 3.19 3.35 3.61 3.90 4.12 4.94 5.93 0.00 0.03 0.05 0.07, 0.09 0.11 0.13 0.14 0.14 0.16 0.14 0.06 0.11 0.12 0.14 0.19 0.21 0.22 0.21 0.21 0.21 0.21 0.19 0.06 0.00 1.41 2.36 3.23 3.88 4.26 4.53 4.92 5.27 5.45 5.93 6.86 -0.11 1.42 2.33 3.14 3.75 4.13 4.40 4.75 5.08 5.30 5.96 6.86 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

再_丄重礫 頁I 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 522152 A7 B7 五、發明說明（11 ) 在吸收循環中，形式A不會吸濕（< 0 · 2 % )。藉 由將樣品置於在9 6 %相對濕度（3 2 °C )的室中7天以 確定無吸濕性。觀察到約0 . 1 5 %的水吸收性。水合形 式（形式B )在相同條件下更具吸濕性（7 %水）。相同 條件應用至無定形形式。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

Η 頁I 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 -

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一（A ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第88 1 03966號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年11月15日修正 1 · 1 S — (la (2S*，3 R * )，9α〕6， 1〇一二氧代〜Ν — (2 —乙氧基一5 —氧代一四氫—3 -d夫喃基）一 9 〔 〔 （ 1 —異_啉基）羰基〕胺基〕八氫 —6Η —噠嗪並〔1 ，2 — a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩—1 —甲醯胺的無水結晶形式（形式A )，特徵在於X R·繞射 圖案具有特徵的相互晶格距離等於（d，A ) :17.7 3’8·87;8·11，7·50;7·17;6·3 1;6·〇9;5·81° 2 ·如申請專利範圍第1項之1 s —〔 1 α ( 2 S * ，3R*) ，9α〕6 · 1〇一二氧代一N - (2 —乙氧 基—5 -氧代—四氫—3 —呋喃基）一9 〔 〔 （1—異口奎 啉基）羰基〕胺基〕八氫一 6 Η —噠嗪並〔1 ，2 - a〕 〔1 ’ 2〕二氮雜簞—1 一甲醯胺的無水結晶形式（形式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A )，其至少具有下述特徵之一： a )在1 6 8 °C開始吸熱融化， b )紅外線光譜顯示特徵吸收在約（潤滑油，c nl - 1 ) ·· 3 2 5 3 ; 1 7 8 9 ; 1 7 0 2 ; 1 6 8 1 ; 1 6 4 4， c ) X R繞射圖案具有特徵的相互晶格距離等於（d ，Α) .·17·73，8·87;8·]_ι，7·50; 本納涨尺度適用中國國家標準( cns ) Α4規格（21 οχ297公釐） 177^---~ 522152 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利範圍 7·17;6.31;6·〇9;5·81° 3 ·如申請專利範圍第2項之1 S —〔 1 α ( 2 S * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3R*) ，9α〕6 . 1〇一二氧代一N — (2 —乙氧 基一 5 -氧代一四氫一 3 —呋喃基）一 9 〔〔 （1 一異喹 啉基）鑛基〕胺基〕八氫一 6H— _嚷並〔1 ，2 - a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩- 1 一甲醯胺的無水結晶形式（形式 A )，具有特徵a，b及c。 4 .如申請專利範圍第2或3項之1 S —〔 1 α ( 2 S*，3R*) ，9 α〕6 · 1〇一二氧代一Ν — (2 —乙 氧基—5 -氧代一四氫—3 -呋喃基）—9 〔〔 （1 一異 哨啉基）羰基〕胺基〕八氫一 6 Η —噠嗪並〔1 ，2 - a 〕〔1 ，2〕二氮雜罩一 1 一甲醯胺的無水結晶形式（形 式A )，具有一紅外線光譜實質上相同於圖2 A的紅外線 光譜及X R繞射圖案實質上相同於圖3 A的X R繞射圖案 〇 5.1S —〔la(2S*，3R*) ，9α〕6· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇一二氧代一 Ν — （2 —乙氧基一 5 —氧代一四氫—3 一呋喃基）一 9 〔〔（ 1 一異喹啉基）羰基〕胺基〕八氫 一 6Η —噠嗪並〔1 ，2 — a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩—1 -曱醯胺的水合結晶形式（形式B )，特徵在於形式B的 X R繞射圖案具有特徵的相互晶格距離等於（d，A )； 11.34； 10. 80； 10. 06；7. 59； 7·16;6.71;6.41;6·11;5·44。 6 .如申請專利範圍第5項之1 S -〔 1 α ( 2 S * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 522152 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，3R*) ，9α〕6 . 10 —二氧代—N — (2 —乙氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基—5 —氧代—四氫一 3 -呋喃基）一 9 〔〔（ 1 一異喹 啉基）羰基〕胺基〕八氫一 6 Η -噠嗪並〔1 ，2 - a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩一 1 一甲醯胺的水合結晶形式（形式 B )，其至少具有下述特徵之一： a )在5 0至1 1〇°C間吸熱脫水及在1 1〇至 1 3 0 °C間開始吸熱融化， b )形式B的紅外線光譜顯示特徵吸收在約（潤滑油 ini-1) :3569 ;3447;3322;177 8;1682;166〇， c )形式B的X R繞射圖案具有特徵的相互晶格距離 等於（d，A) ;11·34;1〇.8〇；1〇·〇6 ;7·59;7.16;6·71;6.41;6·11 ;5 . 4 4 〇 7 .如申請專利範圍第6項之1 S -〔 1 α ( 2 S * ，3R*) ，9α〕6 . 10 —二氧代一N — (2 —乙氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 5 —氧代一四氫一 3 -呋喃基）—9 〔〔 （1 一異喹 啉基）羰基〕胺基〕八氫一 6 Η -噠嗪並〔1 ，2 - a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩一 1 一甲醯胺水合結晶形式（形式B )，具有特徵a，b及c。 8 .如申請專利範圍第6或7項之1 S -〔 1 α ( 2 S*，3R*) ，9α〕6 . 1〇一二氧代一Ν— (2 —乙 氧基一5-氧代一四氫一3-呋喃基）一9 〔〔 （1一異 咱琳基）羰基〕胺基〕八氫一 6 Η -噠嗪並〔1 ，2 - a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 522152 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〕〔1 ，2〕一氣雑罩一 1 一甲醯胺的水合結晶形式（形 式B )，具有一紅外..線光譜實質上相同於圖2 B的紅外線 光譜及X R繞射圖案實質上相同於圖3 B的X R繞射圖案 〇 9 · 一種製備如申請專利範圍第1或5項之形式a或 B之方法，特徵在於無定形的1 S -〔 1 α ( 2 S *，3 R*) ’ 9α〕6 · 10 —二氧代—Ν -（. 2 —乙氧基— 5 -氧代—四氫—3 -呋喃基）—9 〔〔（ 1 一異喹啉基 )羰基〕胺基〕八氫—6Η —噠嗪並〔1 ，2 - a〕 〔1 ，2〕二氮雜罩- 1 -甲醯胺在適合的醇或醚或其混合物 ，以得到申請專利範圍第1項的形式A，及在甲苯中以得 到申請專利範圍第5項的形式B，特別是在室溫，且在結 晶作用後得到預期的形式A及B。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之方法，其係用於製備 形式A，特徵在於溶劑是異丙基醚。 1 1 .如申請專利範圍第9項之方法，其係用於製備 形式A，特徵在於溶劑是正丁醇或異丙基醇。 1 2 ·如申請專利範圍第9項之方法，其係用於製備 形式A，特徵在於結晶作用是在乙醇/異丙基醚的混合物 中〇 _ 1 3 ·如申請專利範圍第9項之方法，其係用於製備 形式B，特徵在於溶劑是甲苯。 1 4 ·如申請專利範圍第1或5項中結晶形式，係用 於抑制I C E活性。 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董) " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522152 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 5 · —種用於抑制I C E活性之醫藥組成物，包括 至少一種如申請專利範圍第1或5項之形式A或B及一或 多種藥學上可接受的賦型劑，稀釋劑或載劑。 1 6 ·如申請專利範圍第1或5項之結晶形式，係用 於欲於抑制I C E (白細胞介素-1/3)活性藥物的製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國一國中 用 適 一尺 一張 -紙 本 公 7 9 2