DE69722004T2 - Nukleotidanaloga - Google Patents

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DE69722004T2
DE69722004T2 DE69722004T DE69722004T DE69722004T2 DE 69722004 T2 DE69722004 T2 DE 69722004T2 DE 69722004 T DE69722004 T DE 69722004T DE 69722004 T DE69722004 T DE 69722004T DE 69722004 T2 DE69722004 T2 DE 69722004T2
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P. Joseph DOUGHERTY
U. Choung KIM
Reza Oliyai
J. Valentino STELLA
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte für Phosphonomethoxynucleotid-Analoga, insbesondere Zwischenprodukte, die sich zur Verwendung bei der wirksamen oralen Abgabe derartiger Analoga eignen.
  • Diese Analoga an sich und verschiedene Techniken zur oralen Abgabe dieser und anderer therapeutischer Verbindungen sind bekannt; vergleiche WO-91/19721, WO-94/03467, WO-94/03466, WO-92/13869, US-5 208 221, US-5 124 051, DE-41 38 584-A1, WO-94/10539, WO-94/10467, WO-96/18605, WO-95/07920, WO-95 79/07919, WO-92/09611, WO-92/01698, WO-91/19721, WO-88/05438, EP-0 632 048, EP-0 481 214, EP-0 369 409, EP-0 269 947, US-3 524 846 und US-5 386 030, Engel, Chem. Rev., Bd. 77 (1977), S. 349–367, Farquhar et al., J. Pharm. Sci. Bd. 72 (1983), S. 324– 325, Starrett et al., Antiviral Res. Bd. 19 (1992), S. 267–273, Safadi et al., Pharmaceutical Research 10(9)(1993), S. 1350–1355, Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 32 (6)(1984), S. 2241–2248 und Davidsen et al., J. Med. Chem, Bd. 37 (26) (1994), S. 4423–4429.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (1a) bereitgestellt
    Figure 00010001
    worin Z unabhängig -OC(R2)2OC(O)X(R)a, einen Ester, ein Amidat oder –H bedeutet, wobei aber mindestens einer der Reste Z die Bedeutung -OC(R2)2OC(O)X(R)a hat;
    A den Rest eines antiviralen Phosphonomethoxynucleotid-Analogen bedeutet;
    X N oder 0 bedeutet;
    R2 unabhängig H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl bedeutet, wobei beliebige dieser Reste unsubstituiert oder 1- oder 2-fach durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder -OR3 substituiert sind, wobei R3 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl oder C5-C12-Aryl bedeutet;
    R unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkyenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl bedeutet, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder 1- oder 2-fach durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro, -N(R4)2 oder -OR3 substituiert ist, wobei R4 unabhängig -H oder C1-C8-Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R nicht die Bedeutung H hat; und
    a den Wert 1 hat, wenn X die Bedeutung O hat, oder den Wert 1 oder 2 hat, wenn X die Bedeutung N hat;
    mit der Maßgabe, dass dann, wenn a den Wert 2 hat und X die Bedeutung N hat, (a) zwei N-verknüpfte R-Gruppen zusammen einen Carbocyclus oder einen sauerstoffhaltigen Heterocyclus bilden können, (b) ein N-verknüpftes R zusätzlich die Bedeutung -OR3 haben kann oder (c) beide N-verknüpften R-Gruppen die Bedeutung -H haben können;
    und Salze, Hydrate, Tautomere und Solvate davon.
  • Bei weiteren Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Verbindungen der Formel (1)
    Figure 00020001
    worin B Guanin-9-yl, Adenin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl, 2-Aminopurin-9-yl oder deren 1-Desaza, 3-Desaza oder 8-Azaanaloge bedeutet oder B Cytosin-1-yl bedeutet;
    R unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl bedeutet, wobei jeder der Reste unsubstituiert oder 1- oder 2-fach durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder -OR3 substituiert ist, wobei R3 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl oder C5-C12-Aryl bedeutet;
    R1 Wasserstoff, -CH3 , -CH2OH, -CH2F, -CH=CH2 oder -CH2N3 bedeutet, oder R1 und R8 miteinander unter Bildung von -CH2- verbunden sind;
    R2 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet; und
    R8 Wasserstoff oder -CHR2-O-C(O)-OR bedeutet oder R8 mit R1 unter Bildung von -CH2- verbunden ist;
    und Salze, Hydrate, Tautomere und Solvate davon.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a), das die Umsetzung der Disäure eines Phosphonomethoxynucleotid-Analogen mit LC(R2)2OC(O)X(R)a, worin L eine austretende Gruppe bedeutet, umfasst.
  • Gemäß speziellen Ausführungsformen der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) bereitgestellt, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (4)
    Figure 00020002
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Abkürzungen NMP, DMF und DMPU bedeuten N-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid bzw. N,N'-Dimethylpropylenharnstoff.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" bedeutet Reste mit aromatischen und nichtaromatischen Ringen. Heterocyclische Reste umfassen typischerweise einen Ring oder zwei kondensierte Ringe, wobei die Ringe 5- oder 6-gliedrig sind und typischerweise ein oder zwei Nicht-Kohlenstoffatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und üblicherweise Sauerstoff oder Stickstoff, enthalten.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen C1-C12-Kohlenwasserstoff mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatomen in Form von normalen, sekundären, tertiären oder cyclischen Strukturen. Beispiele hierfür sind -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclobutylmethyl, 1-Cyclopropyl-1-ethyl, 2-Cyclopropyl-1-ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclobutyl-1-ethyl, 2-Cyclobutyl-1-ethyl, 1-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-1-propyl, 3-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-2-propyl und 1-Cyclopropyl-2-propyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen C1-C12-Kohlenwasserstoff, der normale, sekundäre, tertiäre oder cyclische Strukturen aufweist. Zu Beispielen hierfür gehören -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C(=CH2)(CH3), -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -CH2C(=CH2)(CH3), -C(=CH2)CH2CH3, -C(CH3)=CHCH3, -CH(CH3)CH=CH2, -C=CHCH2CH2CH3, -CHCH=CHCH2CH3, -CHCH2CH=CHCH3, -CHCH2CH2CH=CH2, -C(=CH2)CH2CH2CH3, -C(CH3)=CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH=CHCH3, -CH(CH3)CH2CH=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, 1-Cyclopent-1-enyl, 1-Cyclopent-2-enyl, 1-Cyclopent-3-enyl, 1-Cyclohex-1-enyl, 1-Cyclohex-2-enyl und 1-Cyclohex-3-enyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen C1-C12-Kohlenwasserstoff, der normale, sekundäre, tertiäre oder cyclische Strukturen enthält. Zu Beispielen hierfür gehören -CCH, -CCCH3, -CH2CCH, -CCCH2CH3, -CH2CCCH3, -CH2CH2CCH, CH(CH3)CCH, CCCH2CH2CH3, -CH2CCCH2CH3, -CH2CH2CCCH3 und -CH2CH2CH2CCH.
  • Zu Salzen gehören solche, die sich durch eine Kombination mit geeigneten Anionen beispielsweise von anorganischen oder organischen Säuren ergeben. Zu geeigneten Säuren gehören solche, die eine zur Bildung eines stabilen Salzes ausreichende Azidität aufweisen und vorzugsweise Säuren von geringer Toxizität. Beispielsweise lassen sich erfindungsgemäße Salze durch Säureaddition mit bestimmten organischen und anorganischen Säuren, wie HF, HCl, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4 oder mit organischen Sulfonsäuren und organischen Carbonsäuren an basische Zentren, typischerweise Amine, bilden. Zu Beispielen für organische Sulfonsäuren gehören C6-16-Arylsulfonsäuren, C6-16-Heteroarylsulfonsäuren und C1-16-Alkylsulfonsäuren, wie Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl-, (S)-Campher-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylsulfonsäuren. Zu Beispielen für organische Carbonsäuren gehören C1-16-Alkyl-, C6-16-Arylcarbonsäuren und C4-16-Heteroarylcarbonsäuren, wie Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure. Erfindungsgemäße Salze umfassen auch Salze mit einer oder mehreren Aminosäuren. Zahlreiche Aminosäuren sind geeignet, insbesondere die als Proteinkomponenten natürlicherweise vorkommenden Aminosäuren, wenngleich es sich bei der Aminosäure typischerweise um eine solche handelt, die eine Seitenkette mit einer basischen oder sauren Gruppe, z. B. Lysin, Arginin oder Glutaminsäure, oder einer neutralen Gruppe, wie Glycin, Serin, Threonin, Alanin, Isoleucin oder Leucin, aufweist. Salze sind typischerweise biologisch oder pharmazeutisch verträglich oder nicht-toxisch, insbesondere für Säugetierzellen. Salze, die biologisch toxisch sind, werden im allgemeinen in Verbindung mit Synthesezwischenprodukten der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Bei den erfindungsgemäßen Salzen handelt es sich um kristalline oder nicht-kristalline Verbindungen.
  • A ist der Rest eines Phosphonomethoxynucleotid-Analogen. Die Ausgangsverbindungen weisen die Struktur AOCH2P(O)(OH)2 auf. Es handelt sich um bekannte Verbindungen, deren antivirale Aktivität gezeigt worden ist. Als solche sind sie nicht Gegenstand der Erfindung. Im allgemeinen weist A die Struktur BQ auf, wobei B eine Punn- oder Pyrimidinbase oder das Aza- und/oder Desaza-Analoge davon bedeutet, und Q ein cyclisches oder acyclisches Aglycon bedeutet. B ist mit Q über die Purin-9- oder Pyrimidin-1-Positionen verknüpft. Beispiele für diese Analogen finden sich in den US-Patenten 4 659 825, 4 724 233, 5 142 051 und 5 130 427, EP-369 409, EP-398 2231, EP-494 370, EP-454 427, EP-270 885, EP-269 947, EP-452 935, WO-93/07157, WO-94/03467 und WO-96/23801. Typischerweise weist A die Struktur BCH2CN(CH3)- oder BCH2CH2- auf.
  • Der Index "a" bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2. Wenn X die Bedeutung N hat, dann hat a den Wert 2 und einer der Reste R bedeutet üblicherweise H und der andere bedeutet nicht N. Wenn X die Bedeutung 0 hat, dann hat a den Wert 1.
  • B bedeutet im allgemeinen Guanin-9-yl, Adenin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl, 2-Aminopurin-9-yl oder deren 1-Desaza-, 3-Desaza- oder 8-Azaanaloge oder B ist Cytosin-1-yl. Üblicherweise bedeutet B Adenin-9-yl oder 2,6-Diaminopurin-9-yl. In den Verbindungen der Formel (1a) umfasst einer der Reste Z gegebenenfalls einen Ester oder ein Amidat. Geeignete Ester oder Amidate sind beispielsweise in WO 95/07920 beschrieben. Zu Beispielen für Ester gehören Phenyl-, Benzyl-, o-Ethoxyphenyl-, p-Ethoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, N-Ethylmorpholino-, C1-C8-O-Alkyl und C1-C8-NH-Alkylester. Jedoch enthält jede erfindungsgemäße Verbindung mindestens einen Rest der Formel -C(R2)2OC(O)X(R)a.
  • R2 bedeutet unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl, wobei einer der Reste unsubstituiert oder 1- oder 2-fach durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder -OR3 substituiert ist, wobei R3 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl oder C5-C12-Aryl bedeutet. R2 bedeutet üblicherweise H oder C1-C6-Alkyl, und typischerweise hat einer der Reste R2 eine von H abweichende Bedeutung. In den meisten Ausführungsformen bedeutet R2 in beiden Fällen H. Das Kohlenstoftatom, an das R2 gebunden ist, ist zu einer chiralen Substitution befähigt, wobei in diesem Fall R2 in der (R)-, (S)- oder razemischen Konfiguration vorliegen kann. In den meisten Fällen sind die Verbindungen dann, wenn R2 eine von H abweichende Bedeutung hat, an dieser Stelle chiral angereichert oder rein. Im allgemeinen ist die Herstellung jedoch weniger aufwendig, wenn eine Chiralität am R2-Kohlenstoff vermieden werden kann. Somit hat R2 die Bedeutung H, wenn es erwünscht ist, die Herstellungskosten auf ein Minimum zu beschränken.
  • X hat die Bedeutung 0 oder N und typischerweise 0. Die Carbamate (wobei X = N) weisen tendenziell eine höhere Stabilität in biologischer Umgebung als die Carbonate auf. Wenn X die Bedeutung 0 hat, dann hat a den Wert 1.
  • R bedeutet unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12--Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl, wobei jeder der Reste unsubstituiert oder 1- oder 2-fach durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro, -N(R4)2 oder -OR3 substituiert ist, wobei R4 unabhängig -H oder C1-C8-Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R nicht die Bedeutung H hat. Im allgemeinen bedeutet R sekundäres oder normales C1-C6-Alkyl, das unsubstituiert oder durch OR3 substituiert ist. Wenn X die Bedeutung N hat, dann hat a den Wert 2. Im letztgenannten Fall hat üblicherweise einer der Reste R eine von H abweichende Bedeutung. Alternativ sind zwei N-verknüpfte R-Gruppen unter Bildung eines Carbocyclus oder eines O-haltigen Heterocyclus, der typischerweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome im Ring enthält, verbunden. Wenn R ungesättigt ist, jedoch nicht Aryl bedeutet, ist die Stelle der ungesättigten Bindung kritisch. Es kann die Z- oder E-Konfiguration vorliegen. Die Alkenylketten von natürlich vorkommenden ungesättigten Fettsäuren stellen beispielsweise geeignete R-Gruppen dar. R umfasst auch Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl mit 1 oder 2 ungesättigten Bindungen und typischerweise mit einer ungesättigten Bindung. Wenn R ungesättigt ist, handelt es sich üblicherweise um Alkenyl oder Alkinyl ohne Arylsubstitution.
  • Wenn R durch Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder OR3 substituiert ist, enthält R typischerweise einen dieser Substituenten. Wenn er mit 2 dieser Substituenten substituiert ist, so sind diese gleich oder verschieden. Im allgemeinen handelt es sich bei Substituenten an R um OR3. Ein Beispiel für eine R-Gruppe mit einem Gehalt an einem OR3-Substituenten ist -CH2C(CH2OCH3)(CH3)2.
  • Wenn R eine Arylgruppe enthält, ist die Arylgruppe im allgemeinen direkt an X gebunden oder über Methylen oder Ethylen mit X verknüpft. Die Arylgruppe kann -N= oder -O- als Ringatom enthalten. Im allgemeinen enthält die Arylgruppe 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Im Fall einer Substitution ist der Arylrest durch Halogen oder OR3 in der ortho-, meta- oder para-Stellung substituiert, wobei R3 in diesem Fall typischerweise C1-C3 bedeutet. Bei Arylgruppen mit einem Gehalt an 5 Kohlenstoffatomen handelt es sich typischerweise um 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Im allgemeinen tritt nur eine Substituentengruppe am Arylrest auf, wenn dieser überhaupt substituiert ist. Zu Beispielen für aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die hier verwendet werden, gehören beispielsweise (ohne Beschränkung hierauf) die in folgenden Literaturstellen beschriebenen Heterocyclen: Leo A. Paquette, "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), insbesondere Kapitel 1, 3, 4, 6, 7 und 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt), insbesondere die Bände 13, 14, 16, 19 und 28; und "J. Am. Chem. Soc.", Bd. 82 (1960), S. 5566.
  • Zu Beispielen für Heterocyclen gehören (ohne Beschränkung hierauf) Pyridyl, Thiazolyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiophenyl mit oxidiertem Schwefel, Pyrimidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Thianaphthalinyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Azocinyl, Triazinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Thienyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, 2H-Pyrrolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH-Carbazolyl, Carbazolyl, b-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl und Isatinoyl.
  • Beispielsweise sind kohlenstoffgebundene Heterocyclen (ohne Beschränkung hierauf) in Postition 2, 3, 4, 5 oder 6 von Pyridin, Position 3, 4, 5 oder 6 von Pyridazin, Position 2, 4, 5 oder 6 von Pyrimidin, Position 2, 3, 5 oder 6 von Pyrazin, Position 2, 3, 4 oder 5 von Furan, Tetrahydrofuran, Thiofuran, Thiophen, Pyrrol oder Tetrahydropyrrol, Position 2, 4 oder 5 von Oxazol, Imidazol oder Thiazol, Position 3, 4 oder 5 von Isoxazol, Pyrazol oder Isothiazol, Position 2 oder 3 von Aziridin, Position 2, 3 oder 4 von Azetidin, Position 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 von Chinolin oder Position 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 von Isochinolin gebunden. Zu besonders typischen kohlenstoffgebundenen Heterocyclen gehören 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Pyridyl, 6-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyrazinyl, 5-Pyrazinyl, 6-Pyrazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl.
  • Beispielsweise sind stickstoffgebundene Heterocyclen (ohne Beschränkung hierauf) in Position 1 von Aziridin, Azetidin, Pyrrol, Pyrrolidin, 2-Pyrrolin, 3-Pyrrolin, Imidazol, Imidazolidin, 2-Imidazolin, 3-Imidazolin, Pyrazol, Pyrazolin, 2-Pyrazolin, 3-Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Indol, Indolin, 1H-Indazol, Position 2 von Isoindol oder Isoindolin, Position 4 von Morpholin und Position 9 von Carbazol oder b-Carbolin gebunden. Zu besonders typischen, stickstoffgebundenen Heterocyclen gehören 1-Aziridyl, 1-Azetedyl, 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl und 1-Piperidinyl.
  • R umfasst die Struktur -C2-C6R5C2-C6, worin C2-C6 jeweils unabhängig einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. Ethylen, Ethyl, Propylen, Propyl, Isopropylen, Isopropyl, Cyclohexyl und dergl., und R5 die Bedeutung -O- oder -NR6- hat worin R6 einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Zu Ausführungsformen gehören Verbindungen, worin R4 die Bedeutung -H oder -CH3 hat.
  • R umfasst die Struktur -C2-C12R9, worin C2-C12 jeweils unabhängig einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R9 N-Morpholino
    Figure 00070001
    N-Piperidino, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet.
  • R umfasst auch -C(CH2(X)0-1R7)3, -CH[C(CH2(X)0-1R7)3]2 und -CH2(C(X)0- 1R7)3, worin R7 einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R7 einen Arylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. In diesen Ausführungsformen sind typischerweise 1 oder 2 Reste X vorhanden, üblicherweise 1, X bedeutet üblicherweise Sauerstoff und R7 bedeutet typischerweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl oder Butyl und üblicherweise Methyl.
  • R bedeutet üblicherweise Phenyl, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder 3-Pentyl.
  • R1 bedeutet einen Substituenten, der in herkömmlichen Phosphonomethoxynucleotid-Analogen auftritt. R1 bedeutet typischerweise einen der Reste Wasserstoff, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CH=CH2, -CH2N3 oder R1 und R8 sind miteinander unter Bildung von -CH2- verbunden. R1 bedeutet üblicherweise H oder Methyl. Wenn R1 und R8 miteinander unter Bildung von Methylen gebunden sind, bedeutet B typischerweise Cytosin-1-yl.
  • R3 bedeutet C1-C12-Alkyl, typischerweise aber C1-C6-Alkyl.
  • Bei Verbindungen der Struktur (1) handelt es sich typischerweise um solche, bei denen B Adenin-9-yl bedeutet, R1 Methyl oder H bedeutet, R8 -CHR2-O-C(O)-OR bedeutet und R, R2 und R3 die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegebenenfalls am Kohlenstoftatom des chiralen Zentrums, das mit R1 verbunden ist, angereichert oder aufgetrennt, und zwar in Übereinstimmung mit herkömmlichen Befunden, die mit der Konfiguration an dieser Stelle eine optimale antivirale Aktivität assoziieren. Wenn somit R1 Methyl bedeutet, liegen die Verbindungen an diesem Zentrum in der (R)-Konfiguration vor und sind im wesentlichen frei vom (S)-Enantiomeren.
  • Zu weiteren Ausführungsformen gehören Verbindungen der Strukturen (10) und (11), worin R und die einzelnen Reste R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind und R2 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  • Figure 00090001
  • Zu beispielhaften Ausführungsformen gehören die in der Tabelle B aufgeführten Verbindungen. Die einzelnen Verbindungen in Tabelle B sind als eine Verbindung der Formel (8) dargestellt
    Figure 00090002
  • Die in Tabelle B aufgeführten Verbindungen sind mit Nummern bezeichnet, die den Resten B, R, R1 und R2 gemäß der folgenden Konvention, nämlich B, R, R1, R2, zugeordnet sind, wobei die in Tabelle A dargestellten nummerierten Strukturen verwendet werden. Somit bedeutet die Verbindung mit der Bezeichnung 1.2.3.4 Adenin-9-yl an B, -CH2CH3 an beiden R-Gruppen, -CH2OH an R1 und -(CH2)2CH3 an beiden R2-Gruppen.
  • Tabelle A
    Figure 00100001
  • Tabelle B
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Zu beispielhaften Ausführungsformen gehören die folgenden numerierten Verbindungsgruppen:
    • 1: Die einzelnen, in Tabelle B aufgeführten Verbindungen mit nur einem Carbonatrest und einer Hydroxylgruppe, die an das Phosphoratom anstelle des zweiten Carbonatrestes gebunden ist, d. h. B-CH2-CHR1-O-CH2P(-O)(OH)-O-CHR2O-C(-O)-OR. Somit weist die Verbindung der Gruppe 1 mit der Bezeichnung 1.4.1.1 in Tabelle B die folgende Struktur auf: Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2.
    • 2: In Tabelle B aufgeführte Verbindungen mit nur einem Carbonatrest und nur dem R1-Rest, #3 (-CH2OH), der so modifiziert ist, dass R8 der Verbindungen der Formel (1) mit R1 unter Bildung von -CH2- verbunden ist. Somit weist die Verbindung der Gruppe 2 mit der Bezeichnung 1.4.3.1 in Tabelle B die folgende Struktur auf: Adenin-9-yl-CH2-CH(CH2-♢)-O-CH2P(O)(O-♢)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2, worin die Symbole 0 eine kovalente Bindung bedeuten, die die Sauerstoff- und Kohlenstoffatome miteinander verbinden.
    • 3: In Tabelle B aufgeführte Verbindungen und Verbindungen der Gruppen 1 und 2, wobei jede in Tabelle A aufgeführte Purinbase das 3-Desaza-Analoge bedeutet, z. B. 3-Desazaadenin-9-yl. Somit weist die Verbindung der Gruppe 3, die in Tabelle A definiert ist und in Tabelle B die Bezeichnung 1.4.1.1 trägt, die folgende Struktur auf: 3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2)2.
    • Die Verbindung der Gruppe 3, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.4.1.1 aufweist, besitzt die Struktur: 3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2.
    • 4: In Tabelle B aufgeführte Verbindungen und in den Verbindungsgruppen 1 und 2 bezeichnete Verbindungen, wobei es sich bei jeder in Tabelle A aufgeführten Purinbase um das 1-Desaza-Analoge handelt, z. B. 1-Desazaadenin-9-yl. Somit weist die Verbindung der Gruppe 4, die in Tabelle A definiert ist und in Tabelle B die Bezeichnung 1.4.1.1 trägt, die folgende Struktur auf: 1-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2)2. Die Verbindung der Gruppe 3, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.4.1.1 aufweist, besitzt die folgende Struktur: 1-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(-O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2.
    • 5: In Tabelle B aufgeführte Verbindungen und durch die Verbindungsgruppen 1 und 2 bezeichnete Verbindungen, wobei die einzelnen, in Tabelle A aufgeführten Purinbasen das 8-Azaanaloge bedeuten, z. B. 8-Azaadenin-9-yl.
    • 6: In Tabelle B aufgeführten Verbindungen und durch die Verbindungsgruppen 1 bis 5 bezeichneten Verbindungen, wobei die in Tabelle A aufgeführten R-Reste 1–25 durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -Cyclopropyl (Cyclopropyl ersetzt -CH3, d. h. den R-Rest 1 in Tabelle A)
    • 2 -CH2-Cyclopropyl
    • 3 -(CH2)2-Cyclopropyl
    • 4 -(CH2)3-Cyclopropyl
    • 5 -(CH2)4-Cyclopropyl
    • 6 -Cyclobutyl
    • 7 -CH2-Cyclobutyl
    • 8 -(CH2)2-Cyclobutyl
    • 9 -(CH2)3-Cyclobutyl
    • 10 -(CH2)4-Cyclobutyl
    • 11 -Cyclopentyl
    • 12 -CH2-Cyclopentyl
    • 13 -(CH2)2-Cyclopentyl
    • 14 -(CH2)3-Cyclopentyl
    • 15 -(CH2)4-Cyclopentyl
    • 16 -Cyclohexyl
    • 17 -CH2-Cyclohexyl
    • 18 -(CH2)2-Cyclohexyl
    • 19 -(CH2)3-Cyclohexyl
    • 20 -(CH2)4-Cyclohexyl
    • 21 -CH(CH3)CH2-Cyclopropyl
    • 22 -CH(CH3)CH2-Cyclobutyl
    • 23 -CH(CH3)CH2-Cyclopentyl
    • 24 -CH(CH3)CH2-Cyclohexyl
    • 25 -(CH2)0-4-Cyclooctyl.
  • Somit weisen die Verbindungen der Gruppe 6, die in Tabelle A definiert sind und in Tabelle B mit 1.16.1.1 bezeichnet sind, die folgende Struktur auf:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(-O)(-O-CH2O-C(-O)-O-cyclohexyl)2. Die Verbindung der Gruppe 6, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.16.1.1 aufweist, besitzt die folgende Struktur:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-cyclohexyl. Die Verbindung der Gruppe 6, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 3 die Bezeichnung 1.16.1.1 aufweist, besitzt die folgende Struktur:
    3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2P(O)(-O-CH2-O-C(O)-Ocyclohexyl)2.
    • 7: In Tabelle B aufgeführte Verbindungen und Verbindungen, die mit den Verbindungsgruppen 1 bis 5 bezeichnet sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 Alkyl mit 7 C
    • 2 Alkyl mit 8 C
    • 3 Alkyl mit 9 C
    • 4 Alkyl mit 10 C
    • 5 Alkyl mit 11 C
    • 6 Alkyl mit 12 C
    • 7 -(CH2)2C6H5
    • 8 -(CH2)3C6H5
    • 9 -(CH2)4C6H5
    • 10 -C(CH3)2CH(CH3)2
    • 11 -CH(CH3)C(CH3)3
    • 12 -(CH2)2CH(C2H5)CH2CH3
    • 13 -(CH2)2CH(C2H5)(CH2)2CH3
    • 14 -(CH2)2CH(C2H5)(CH2)3CH3
    • 15 -(CH2)3CH(C2H5)CH3
    • 16 -(CH2)3CH(C2H5)CH2CH3
    • 17 -(CH2)3CH(C2H5)(CH2)2CH3
    • 18 -CH2CH(C2H5)CH2CH3
    • 19 -CH2CH(C2H5)(CH2)2CH3
    • 20 -CH2CH(C2H5)(CH2)3CH3
    • 21 -(CH2)2CH(C3H7)CH2CH3
    • 22 -(CH2)2CH(C3H7)(CH2)2CH3
    • 23 -(CH2)2CH(C3H7)(CH2)3CH3
    • 24 -CH-CH=CH2
    • 25 -CH=CHCH3.
    • 8: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)2OCH3
    • 2 -(CH2)3OCH3
    • 3 -(CH2)4OCH3
    • 4 -(CH2)5OCH3
    • 5 -(CH2)6OCH3
    • 6 -(CH2)2OCH2CH3
    • 7 -(CH2)3OCH2CH3
    • 8 -(CH2)4O(CH2)2CH3
    • 9 -(CH2)5O(CH2)2CH3
    • 10 -(CH2)6O(CH2)2CH3
    • 11 -(CH2)2O(CH2)2CH3
    • 12 -(CH2)3O(CH2)2CH3
    • 13 -(CH2)4O(CH2)2CH3
    • 14 -(CH2)5O(CH2)2CH3
    • 15 -(CH2)6O(CH2)2CH3
    • 16 -(CH2)2OCH(CH3)2
    • 17 -(CH2)3OCH(CH3)2
    • 18 -(CH2)4OCH(CH3)2
    • 19 -(CH2)5OCH(CH3)2
    • 20 -(CH2)6OCH(CH3)2
    • 21 -(CH2)2O(CH2)3CH3
    • 22 -(CH2)2OCH2CH(CH3)2
    • 23 -(CH2)2OC(CH3)3
    • 24 -(CH2)2OC5H11
    • 25 -(CH2)2OC6H13.
    • 9: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -CH(CH3)CH2OCH3
    • 2 -CH(CH3)(CH2)2OCH3
    • 3 -CH(CH3)(CH2)3OCH3
    • 4 -CH(CH3)(CH2)4OCH3
    • 5 -CH(CH3)CH2OCH2CH3
    • 6 -CH(CH3)(CH2)2OCH2CH3
    • 7 -CH(CH3)(CH2)3OCH2CH3
    • 8 -CH(CH3)(CH2)4OCH2CH3
    • 9 -CH(CH3)CH2O(CH2)2CH3
    • 10 -CH(CH3)(CH2)2O(CH2)2CH3
    • 11 -CH(CH3)(CH2)3(CH2)2CH3
    • 12 -CH(CH3)(CH2)4O(CH2)2CH3
    • 13 -CH(CH3)CH2OCH(CH3)2
    • 14 -CH(CH3)(CH2)2OCH(CH3)2
    • 15 -CH(CH3)(CH2)3OCH(CH3)2
    • 16 -CH(CH3)(CH2)4OCH(CH3)2
    • 17 -CH(CH3)CH2OC4H9
    • 18 -CH(CH3)(CH2)2OC4H9
    • 19 -CH(CH3)(CH2)3OC4H9
    • 20 -CH(CH3)(CH2)4OC4H9
    • 21 -CH(CH3)CH2OC5H11
    • 22 -CH(CH3)(CH2)2OC5H11
    • 23 -CH(CH3)(CH2)3OC5H11
    • 24 -CH(CH3)(CH2)4OC5H11
    • 25 -CH(CH3)CH2OC6H13.
    • 10: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -CH(CH3)(CH2)2OC6H13
    • 2 -CH(CH3)(CH2)3OC6H13
    • 3 -CH(CH3)(CH2)4OC6H13
    • 4 -CH2CH(CH3)OCH3
    • 5 -(CH2)2CH(CH3)OCH3
    • 6 -(CH2)3CH(CH3)OCH3
    • 7 -(CH2)4CH(CH3)OCH3
    • 8 -CH2CH(CH3)OCH2CH3
    • 9 -CH2)2CH(CH3)OCH2CH3
    • 10 -(CH2)3CH(CH3)OCH2CH3
    • 11 -(CH2)4CH(CH3)OCH2CH3
    • 12 -CH2CH(CH3)OCH2CH3
    • 13 -(CH2)2CH(CH3)O(CH2)2CH3
    • 14 -(CH2)3CH(CH3)O(CH2)3CH3
    • 15 -(CH2)4CH(CH3)O(CH2)4CH3
    • 16 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)2
    • 17 -(CH2)2CH(CH3)OCH(CH3)2
    • 18 -(CH2)3CH(CH3)OCH(CH3)2
    • 19 -(CH2)4CH(CH3)OCH(CH3)2
    • 20 -CH2CH(CH3)OC4H9
    • 21 -(CH2)2CH(CH3)OC4H9
    • 22 -(CH2)3CH(CH3)OC4H9
    • 23 -(CH2)4CH(CH3)OC4H9
    • 24 -CH2CH(CH3)OC5H11
    • 25 -(CH2)2CH(CH3)OC5H11
    • 11: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)3CH(CH3)OC5H11
    • 2 -(CH2)4CH(CH3)OC5H11
    • 3 -CH2CH(CH3)OC6H13
    • 4 -(CH2)2CH(CH3)OC6H13
    • 5 -(CH2)3CH(CH3)OC6H13
    • 6 -(CH2)4CH(CH3)OC6H13
    • 7 -(CH2)2OCH(CH3)C2H5
    • 8 -(CH2)2OCH(CH3)(CH2)2CH3
    • 9 -(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)2
    • 10 -(CH2)2OCH(CH3)(CH2)3CH3
    • 11 -(CH2)2OCH(CH3)C(CH3)3
    • 12 -(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)CH2CH3
    • 13 -(CH2)2OCH(CH3)CH2CH(CH3)2
    • 14 -(CH2)3OCH(CH3)C2H5
    • 15 -(CH2)3OCH(CH3)(CH2)2CH3
    • 16 -(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)2
    • 17 -(CH2)3OCH(CH3)(CH2)3CH3
    • 18 -(CH2)3OCH(CH3)C(CH3)3
    • 19 -(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)CH2CH3
    • 20 -(CH2)3OCH(CH3)CH2CH(CH3)2
    • 21 -(CH2)4OCH(CH3)C2H5
    • 22 -(CH2)4OCH(CH3)(CH2)2CH3
    • 23 -(CH2)4OCH(CH3)CH(CH3)2
    • 24 -(CH2)4OCH(CH3)(CH2)3CH3
    • 25 -(CH2)4OCH(CH3)C(CH3)3
    • 12: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)2O(CH2)3CH3
    • 2 -(CH2)2O(CH2)4CH3
    • 3 -(CH2)2O(CH2)5CH3
    • 4 -(CH2)3O(CH2)3CH3
    • 5 -(CH2)3O(CH2)4CH3
    • 6 -(CH2)3O(CH2)5CH3
    • 7 -(CH2)2OC6H5
    • 8 -(CH2)2OC6H5
    • 9 -(CH2)2OC6H5
    • 10 -CH(C2H5)CH2OCH3
    • 11 -CH(C2H5)CH2OC2H5
    • 12 -CH(C2H5)CH2O(CH2)2CH3
    • 13 -CH(C2H5)CH2OCH2(CH3)2
    • 14 -CH(C2H5)CH2O(CH2)3CH3
    • 15 -CH(C2N5)CH2OCH(CH3)C2H5
    • 16 -CH(C2H5)CH2OCH2CH(CH3)2
    • 17 -CH(C2H5)CH2OC(CH3)3
    • 18 -CH(C2H5)CH2O(CH2)4CN3
    • 19 -CH(C2H5)CH2O(CH2)2CH(CH3)2
    • 20 -CH(C2H5)CH2O(CH2)5CH3
    • 21 -CH(C2H5)CH2O(CH2)3CH(CH3)2
    • 22 -CH2CH(C2H5)OCH3
    • 23 -CH2CH(C2H5)OC2H5
    • 24 -CH2CH(C2H5)OC3H7
    • 25 -CH2CH(C2H5)OC4H9.
    • 13: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)2O-Cyclopropyl
    • 2 -(CH2)2O-Cyclobutyl
    • 3 -(CH2)2O-Cyclopentyl
    • 4 -(CH2)2O-Cyclohexyl
    • 5 -(CH2)2OCH2-Cyclopropyl
    • 6 -(CH2)2OCH2-Cyclobutyl
    • 7 -(CH2)2OCH2-Cyclopentyl
    • 8 -(CH2)2OCH2-Cyclohexyl
    • 9 -(CH2)2O-(CH2)2Cyclopropyl
    • 10 -(CH2)2O-(CH2)2Cyclobutyl
    • 11 -(CH2)2O-(CH2)2Cyclopentyl
    • 12 -(CH2)2O-(CH2)2Cyclohexyl
    • 13 -(CH2)3O-Cyclopropyl
    • 14 -(CH2)3O-Cyclobutyl
    • 15 -(CH2)3O-Cyclopentyl
    • 16 -(CH2)3O-Cyclohexyl
    • 17 -(CH2)3OCH2-Cyclopropyl
    • 18 -(CH2)3OCH2-Cyclobutyl
    • 19 -(CH2)3OCH2-Cyclopentyl
    • 20 -(CH2)3OCH2-Cyclohexyl
    • 21 -CH(CH3)CH2O-Cyclopropyl
    • 22 -CH(CH3))CH2O-Cyclobutyl
    • 23 -CH(CH3)CH2O-Cyclopentyl
    • 24 -CH(CH3))CH2O-Cyclohexyl
    • 25 -CH(CH3)CH2OCH2-Cyclohexyl.
    • 14: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -C(CH2OCH3)3
    • 2 -C(C2H5)2(CH2OCH3)
    • 3 -CH(C2H5)(CH2OCH3)
    • 4 -CH2(CH2OCH3)
    • 5 -C(CH3)2(CH2OCH3)
    • 6 -CH(CH3)(CH2OCH3)
    • 7 -C(CH2OC2H5)3
    • 8 -C(C2H5)2(CH2OC2H5)
    • 9 -CH(C2H5)(CH2OC2H5)
    • 10 -CH(C4H9)(CH2OCH3)
    • 11 -CH2C(CH2OCH3)3
    • 12 -CH2C(C2H5)2(CH2OCH3)
    • 13 -CH2CH(C2H5)(CH2OCH3)
    • 14 -CH(CH2OCH3)2
    • 15 -CH2C(CH2OCH3)3
    • 16 -CH2CH(CH2OCH3)2
    • 17 -C(CH2OC2H5)3
    • 18 -CH(CH2OC2H5)2
    • 19 -CH2C(CH2OC2H5)3
    • 20 -CH2CH(CH2OC2H5)2
    • 21 -C(C2H5)2(CH2OC3H7)
    • 22 -CH(C3H7)(CH2OCH3)
    • 23 -C(C3H7)2(CH2OCH3)
    • 24 -CH(C3H7)(CH2OC2H5)
    • 25 -C(C3H7)2(CH2OC2H5)
    • 15: Die folgenden Gruppen von Verbindungen A–J.
    • A Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom (-O-) im R-Rest durch -NH- ersetzt ist.
    • B Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch -N(CH3)- ersetzt ist.
    • C Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch -N(C2H5)- ersetzt ist.
    • D Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch -N(CH2CH2CH3)- ersetzt ist.
    • E Verbindungen, die in den Gruppen 8-14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch -N(CH(CH3)2)-ersetzt ist.
    • F Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch n-butylsubstituierten Stickstoff (-N(CH2)3CH3)-) ersetzt ist.
    • G Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch isobutylsubstituierten Stickstoff ersetzt ist.
    • H Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch tert.-butylsubstituierten Stickstoff ersetzt ist.
    • I Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch mit einem linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 5 Kohlenstoftatomen substituierten Stickstoff ersetzt ist.
    • J Verbindungen, die in den Gruppen 8–14 aufgeführt sind, wobei das Sauerstoffatom im R-Rest durch mit einem linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen substituierten Stickstoff ersetzt ist.
  • Somit weist die Verbindung der Gruppe 15B, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 8 die Bezeichnung 1.1.1.1 aufweist, die folgende Struktur auf:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2.
  • Die Verbindung der Gruppe 15B, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.1.1.1 aufweist (wie unter der Gruppe 8 bezeichnet) weist die folgende Struktur auf:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CN3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2.
  • Die Verbindung der Gruppe 15B, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 3 die Bezeichnung 1.16.1.1 aufweist (wie unter der Gruppe 8 bezeichnet) weist die folgende Struktur auf:
    3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CN2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O(CH2)2N(CH3)2)2
    • 16: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)2R9
    • 2 -(CH2)3R9
    • 3 -(CH2)4R9
    • 4 -(CH2)5R9
    • 5 -(CH2)6R9
    • 6 -(CH2)7R9
    • 7 -(CH2)8R9
    • 8 -CH(CH3)CH2R9
    • 9 -CH(CH3)(CH2)2R9
    • 10 -CH(CH3)(CH2)3R9
    • 11 -(CH2)2R9
    • 12 -(CH2)3R9
    • 13 -(CH2)4R9
    • 14 -(CH2)5R9
    • 15 -(CH2)6R9
    • 16 -(CH2)7R9
    • 17 -(CH2)8R9
    • 18 -CH(CH3)CH2R9
    • 19 -CH(CH3)(CH2)2R9
    • 20 -CH(CH3)(CH2)3R9
    • 21 -(CH2)2R9
    • s22 -(CH2)3R9
    • 23 -(CH2)4R9
    • 24 -(CH2)5R9
    • 25 -(CH2)6R9
  • In den Resten 1–10 bedeutet R9 N-Morpholino, in den Resten 11–20 bedeutet R9 2-Pyridyl und in den Resten 21–25 bedeutet R9 3-Pyridyl.
    • 17: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die in den Verbindungsgruppen 1 bis 5 aufgeführt sind, wobei die R-Reste 1–25, die in Tabelle A aufgeführt sind, durch die folgenden Gruppen ersetzt sind:
    • 1 -(CH2)2R9
    • 2 -(CH2)3R9
    • 3 -(CH2)4R9
    • 4 -(CH2)5R9
    • 5 -(CH2)6R9
    • 6 -(CH2)2CH(CH3)R9
    • 7 -(CH2)3CH(CH3)R9
    • 8 -(CH2)4CH(CH3)R9
    • 9 -(CH2)2R9
    • 9 -(CH2)3R9
    • 11 -(CH2)4R9
    • 12 -(CH2)5R9
    • 13 -(CH2)6R9
    • 14 -(CH2)6CN3
    • 15 -(CH2)7CH3
    • 16 -(CH2)8CH3
    • 17 -(CH2)9CN3
    • 18 -(CH2)10CH3
    • 19 -(CH2)11CH3
    • 20 -(CH2)4CH(CH3)2
    • 21 -(CH2)5CH(CH3)2
    • 22 -(CH2)6CH(CH3)2
    • 23 -(CH2)7CH(CH3)2
    • 24 -(CH2)8CH(CH3)2
    • 25 -(CH2)9CH(CH3)2
  • In den Resten 1–5 bedeutet R9 4-Pyridyl, in den Resten 6–9 bedeutet R9 N-Morpholino und in den Resten 9–13 bedeutet R9 N-Piperidyl.
    • 18: Die folgenden Gruppen von Verbindungen A–J.
    • A Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind und Verbindungen, die in den Gruppen 1–17 aufgeführt sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist.
      Figure 00420001
      worin einer der Reste R2 den Angaben in Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -CH3 hat.
    • B Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -CH2CH3 hat.
    • C Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -(CH2)2CH3 hat.
    • D Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -CH(CH3)2 hat.
    • E Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -(CH2)3CH3 hat.
    • F Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -(CH2)4CH3 hat.
    • G Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -CH2CH(CH3)2 hat.
    • H Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -C(CH3)3 hat.
    • I Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -C5H11 hat.
    • J Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–17 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) durch die Verbindung (9) ersetzt ist, wobei einer der Reste R2 den Angaben in der Tabelle A entspricht und der andere Rest R2 die Bedeutung -C6H13 hat.
  • Somit besitzt die Verbindung der Gruppe 18A, die in Tabelle A definiert ist und in Tabelle B die Bezeichnung 1.4.2.3 aufweist, die folgende Struktur:
    Adenin-9-yl-CH2-CH2-O-CH(CH3)-P(O)(-O-C(C2H5)(CH3)-O-C(O)-O-CH(CH3)2)2. Die Verbindung der Gruppe 18A, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.4.1.1 aufweist, besitzt die folgende Struktur:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH(CH3)2.
  • Die Verbindung der Gruppe 18A, die in Tabelle A definiert ist und in der Verbindungsgruppe 3 die Bezeichnung 1.1.1.1 aufweist (wie unter der Verbindungsgruppe 8 bezeichnet) besitzt die folgende Struktur:
    3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH(CH(CH3)-O(CH2)2OCH3)2
    • 19: Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, und Verbindungen, die durch die Verbindungsgruppen 1–18 bezeichnet sind, wobei die Verbindung (8) und die Verbindung (9) durch die Verbindungen (10) bzw. (11) ersetzt sind
      Figure 00430001
      worin beide R-Reste die gleiche Bedeutung haben. Somit besitzt die Verbindung der Gruppe 19, die in Tabelle A definiert ist und in Tabelle B die Bezeichnung 1.4.1.1 aufweist, die folgende Struktur: Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH(CH3)P(O)(-O-CH2-O-C(O)-N-CH(CH3)2)2.
  • Die Verbindung der Gruppe 19, die in Tabelle A definiert ist und in Verbindungsgruppe 1 die Bezeichnung 1.4.1.1 aufweist, besitzt die folgende Struktur:
    Adenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-N-CH(CH3)2.
  • Die Verbindung der Gruppe 19, die in Tabelle A definiert ist und die in der Verbindungsgruppe 3 die Bezeichnung 1.1.1.1 aufweist (wie unter der Verbindungsgruppe 8 bezeichnet), weist die folgende Struktur auf:
    3-Desazaadenin-9-yl-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-N(CH2)2OCH3)2.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in unterschiedlichem Ausmaß chemisch stabil. Vorzugsweise sind die Verbindungen chemisch stabil, so dass sie eine angemessene Lagerbeständigkeit und bei oraler Verabreichung eine geeignete biologische Verteilung gewährleisten. Im allgemeinen werden die Ausführungsformen so gewählt, dass sich bei einem pH-Wert von 7,4 ein t1/2-Wert von mehr als 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Stunden ergibt und sie ferner bei einem pH-Wert von 2,0 einen t1/2-Wert von mehr als 1, 10 oder 100 Stunden aufweisen. Beispielsweise weist das in Tabelle 1 aufgeführte tert.-Butylcarbonat einen t1/2-Wert auf, der einer im Vergleich zu diesem Parameter geringeren Stabilität entspricht, so dass es nicht bevorzugt wird. Ferner sollen die optimalen erfindungsgemäßen Verbindungen eine biologische Verfügbarkeit bei Beagle-Hunden (wie nachstehend näher erläutert) aufweisen, die etwa 20% und vorzugsweise etwa 30% übersteigt.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Carbamate und Carbonate werden aus den Disäuren der Phosphonomethoxynucleotid-Analogen und dem Synthon LCH(R2)OC(O)X(R)a. hergestellt. L bedeutet eine austretende Gruppe, wie Cl, obgleich es ersichtlich ist, dass beliebige, herkömmliche austretende Gruppen, die in der organischen Chemie bei nucleophilen Substitutionsreaktionen verwendet werden, mit Erfolg anstelle von Chlor eingesetzt werden können. Insbesondere umfasst die austretende Gruppe Halogenide, wie Cl, Br und I, und Sulfonsäureester, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäureester. Das Synthon wird durch Umsetzung von LCH(R2)OC(O)L mit HOR zur Herstellung des Carbonat-Synthons oder mit HNR2 zur Herstellung des Carbamat-Synthons hergestellt. Das Synthon wird sodann mit dem Nucleotid-Analogen der Wahl, typischerweise PMPA, unter Bildung der angestrebten Carbamat- oder Carbonataddukte umgesetzt. Die Carbamate werden hergestellt, indem man das Synthon mit dem Nucleotid-Analogen unter typischen Bedingungen eines nucleophilen Angriffs umsetzt, beispielsweise in Et3N/DMF bei Raumtemperatur. Die Carbonate werden gebildet, indem man das entsprechende Synthon mit dem Nucleotid-Analogen in Gegenwart einer organischen Base, typischerweise einer Aminbase, umsetzt. Ferner können maskierte austretende Gruppen, wie Thioether, die beispielsweise durch Oxidation aktiviert und direkt an den Phosphonsäurerest gekuppelt werden können, verwendet werden. Zwischenprodukte können auf diese Weise mit anderen austretenden Gruppen hergestellt werden, z. B. Diphenylphosphinsäuren und andere auf dem chemischen Gebiet der Formacetale und Glycosylierung bekannte Produkte.
  • Figure 00450001
  • Verbindungen, bei denen X = N und R = OR3 gilt, lassen sich durch Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenalkyl-O-alkylcarbamat herstellen. N,O-Dialkylhydroxylamine sind aus der Literatur bekannt. Sie lassen sich durch Alkylierung von Hydroxylamin oder durch reduktive Aminierung von Aldehyden oder Ketonen mit Alkylhydroxylaminen herstellen. Die Dialkylhydroxylamine lassen sich mit dem entsprechend substituierten Halogenalkylchlorformiat unter analogen Bedingungen wie sie zur Herstellung der unsubstituierten Chlormethylcarbamate verwrendet werden, acylieren. Phosphonate lassen sich sodann mit den Halogenalkyl-O-alkylcarbamaten unter Bildung der Arzneistoffvorstufen unter Bedingungen, die für Carbonate und Carbamate eingesetzt werden, alkylieren. Von Chlorid abweichende austretende Gruppen können selbstverständlich durchweg verwendet werden.
  • Bei einem typischen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Carbonatverbindungen hergestellt, indem man L-CHR2-O-C(O)-OR mit (4) unter Bildung einer Verbindung mit der Formel (1) umsetzt.
  • Figure 00450002
  • Die Umsetzung verläuft typischerweise in zwei konkurrierenden Stufen, bei denen zunächst der Monoester gebildet wird und anschließend mit fortschreitender Reaktion der Diester. Angesichts der Situation wird der Monoester typischerweise nicht als Zwischenprodukt isoliert.
  • Um einen Diester, der verschiedene funktionelle Carbonat- oder Carbamatgruppen enthält, herzustellen, wird das Monoester-Zwischenprodukt der frühen Reaktionsphase gewonnen und die Umsetzung anschließend beispielsweise mit einem zweiten L-CHR2-O-C(O)-OR-Reagens beendet, wodurch sich eine Substitution mit einem zweiten Ester ergibt, der sich vom ersten Ester unterscheidet.
  • Gegebenenfalls führt man die Carbonat-Synthesereaktion unter Verwendung von mindestens etwa 1,0 und typischerweise 2 Äquivalenten L-CHR2-O-C(O)-OR durch. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer organischen Base in einem organischen Lösungsmittel etwa 4–72 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von etwa 4–100°C durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete organische Basen gehören Triethylamin oder Hunig-Base. Zu Beispielen für geeignete organische Lösungsmittel gehören DMF, DMPU oder NMP.
  • Die Monoester- oder Diesterprodukte werden sodann nach üblichen Verfahren, wozu Flash-Säulenchromatographie oder Aussalzen gehören, gereinigt. Zu geeigneten Salzen zur Reinigung und/oder Formulierung der Endprodukte gehören die Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Milchsäure-, Fumarsäure- oder Citronensäuresalze oder Komplexe der Diester oder Monoester der Strukturen (1) or (1a).
  • Verwendungsmöglichkeiten
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie oder Prophylaxe von einer oder mehreren viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, einschließlich Infektionen, die durch DNA-Viren, RNA-Viren, Herpes-Viren (CMV, HSV 1, HSV 2, VZV und dergleichen), Retroviren, Hepadna-Viren (z. B. HBV), Papilloma-Viren, Hanta-Viren, Adeno-Viren und HIV, verursacht werden. Zu weiteren Infektionen, die mit den hier beschriebenen Verbindungen zu behandeln sind, gehören MSV, RSV, SIV, FIV, MuLV, und andere retrovirale Infektionen von Nagetieren und anderen Tieren. Im Stand der Technik wird die antivirale Spezifität der Nucleotid-Analogen beschrieben. Die Spezifität des Ausgangsarzneistoffes gilt auch für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Dosierungen, virale Ziele und geeignete Verabreichungswege, um die Infektionsstelle am besten anzugehen, sind auf dem Gebiet der Ausgangsarzneistoffe bekannt. Die Bestimmung von geeigneten Dosen kann vom Arzt unter Berücksichtigung des Molekulargewichts der erfindungsgemäßen Verbindungen und bei oraler Verabreichung ihrer biologischen Verfügbarkeit in Tieren oder unter Bezugnahme auf klinische Versuche beim Menschen ohne weiteres erfolgen. Orale Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen für eine antivirale Therapie betragen etwa 0,5 bis 60 mg/kg/Tag, üblicherweise etwa 1 bis 30 mg/kg/Tag und typischerweise etwa 1,5 to 10 mg/kg/Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von nachweisbaren Markierungen für Oligonucleotidsonden. Die Verbindungen werden unter Bildung der Disäure hydrolysiert, diphosphoryliert und durch herkömmliche enzymatische oder chemische Maßnahmen einem Oligonucleotid einverleibt. Die einverleibte Base aus der erfindungsgemäßen Verbindung ist zur Teilnahme an der Basenpaarung befähigt und stört somit nicht in wesentlichem Umfang die Bindung des Oligonucleotids an seine komplementäre Sequenz (E. De Clercq, Rev. Med. Virol, Bd. 3 (1993), S. 85–96). Wenn es jedoch die Bindung des Oligonucleotids, das das Analoge zur komplementären Sequenz enthält, stört, wird die erfindungsgemäße Verbindung gegebenenfalls dem Oligonucleotid als 3'-terminale Base, einer unschädlichen Position und einer üblichen Stelle für die Oligonucleotidmarkierung, einverleibt. Das durch das Nucleotid Analoge, das dem Oligonucleotid einverleibt wird, bereitgestellte Aglycon wird durch beliebige Maßnahmen, wie NMR oder Bindung an für das Nucleotid analoge spezifische Antikörper nachgewiesen.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch, d. h. physiologisch, verträglichen Salze (nachstehend gemeinsam als Wirkstoffe bezeichnet) werden je nach dem zu behandelnden Zustand auf beliebigen geeigneten Verabreichungswegen verabfolgt. Zu geeigneten Verabreichungswegen gehören die orale rektale, nasale, topische (einschließlich okulare, bukkale und sublinguale), vaginale und parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale, intrathekale und epidurale) Verabreichung. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, wobei aber dann, wenn eine Ausführungsform nicht in ausreichendem Maße auf oralem Wege biologisch verfügbar ist, eine Verabreichung auf den anderen, vorerwähnten Wegen erfolgen kann.
  • Obgleich es möglich ist, die Wirkstoffe als reine Verbindungen zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen darzureichen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen mindestens einen Wirkstoff gemäß der vorstehenden Definition zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen. Der oder die Träger müssen "verträglich" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Patienten nicht schädlich sind.
  • Zu Zubereitungen gehören solche, die sich für die topische oder systemische Verabreichung eignen, einschließlich die orale, rektale, nasale, bukkale, sublinguale, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale, intrathekale und epidurale) Verabreichung. Die Zubereitungen liegen in Dosiseinheitsform vor und werden durch beliebige Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt. Diese Verfahren umfassen eine Stufe, bei der der Wirkstoff mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe beinhaltet, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit flüssigen und/oder fein verteilten festen Trägern in gleichmäßiger und inniger Weise vereinigt und gegebenenfalls das Produkt einer Formgebung unterzieht.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die sich für die orale Verabreichung eignen, können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Säckchen oder Tabletten dargereicht werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder als Suspension in einer wässrigen oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, Electuariums oder einer Paste dargereicht werden.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Verformen gegebenfalls unter Verwendung einer oder mehrerer zusätzlicher Inhaltsstoffe hergestellt werden. Verpresste Tabletten lassen sich herstellen, indem man den Wirkstoff in einer frei fließenden Form, z. B. in Form eines Pulvers oder Granulats, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine verpresst. Geformte Tabletten lassen sich herstellen, indem man ein Gemisch der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine der Formgebung unterwirft. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden. Sie können so zubereitet werden, dass sich eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes ergibt.
  • Für Infektionen der Augen oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Zubereitungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme aufgebracht, die den oder die Wirkstoffe in einer Menge von beispielsweise 0,01 bis 10% (Gew./Gew.) (unter Einschluß des oder der Wirkstoffe in einem Bereich von 0,1% bis 5% (Gew./Gew.) in Zuwachsmengen von 0,1% Gew./Gew.), z. B. 0,6% (Gew./Gew.), 0,7% (Gew./Gew. und dergleichen), vorzugsweise 0,2 bis 3% (Gew./Gew.) und insbesondere 0,5 bis 2% (Gew./Gew.). Bei Zubereitungen in Form einer Salbe können die Wirkstoffe mit einer paraffinischen oder mit einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage zu einer Creme zubereitet werden.
  • Gegebenenfalls kann die wässrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise mindestens 30% (Gew./Gew.) eines mehrwertigen Alkohols enthalten, d. h. einen Alkohol mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglycol (einschließlich PEG 400) und Gemische davon. Die topischen Zubereitungen können gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder die Penetration des Wirkstoffes durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele für Mittel zur Verstärkung der dermalen Penetration sind Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge.
  • Die ölige Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann in bekannter Weise aus bekannten Inhaltsstoffen bestehen. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, ist es wünschenswert, dass sie ein Gemisch aus mindestens einem Emulgator mit einem Fett und/oder einem Öl umfasst. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, zugesetzt. Ferner ist es bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett zuzusetzen. Zusammen bilden der oder die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisatoren das emulgierende Wachs. Das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und Fett die emulgierende Salbengrundlage, die die ölige, disperse Phase der Cremezubereitungen bildet.
  • Zu Emulgiermitteln und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen, gehören Tween® 60, Span® 80, Cetostearylalkohol, Benzylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearate und Natriumlaurylsulfat
  • Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Zubereitung richtet sich nach den angestrebten kosmetischen Eigenschaften. So soll es sich bei der Creme vorzugsweise um ein nicht-fettiges, nicht-fleckenbildendes und waschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz, um ein Austreten aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden, handeln. Geradkettige oder verzweigte mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Kokosfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder Gemische von verzweigten Estern (bekannt unter der Bezeichnung Crodamol CAP) können verwendet werden, wobei die drei letztgenannten Produkte bevorzugt sind. Diese Produkte können je nach den erforderlichen Eigenschaften allein oder in Kombination miteinander verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes, weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Zu Zubereitungen, die sich für die topische Verabreichung auf die Augen eignen, gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel für den Wirkstoff, gelöst oder suspendiert ist. Der Wirkstoff liegt in derartigen Zubereitungen geeigneterweise in einer Konzentration von 0,01 bis 20%, bei einigen Ausführungsformen von 0,1 to 10% und bei anderen Ausführungsformen von etwa 1,0% (Gew./Gew.) vor.
  • Zu Zubereitungen, die sich für die topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer mit einem Geschmackstoff versehenen Grundlage, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant enthalten; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glyzerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien dargereicht werden, wobei eine geeignete Grundlage beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
  • Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation geeignete Zubereitungen, bei denen es sich beim Träger um einen Feststoff handelt, gehören Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 1 bis 500 μm (einschließlich Teilchengrößen im Bereich von 20 bis 500 μm mit schrittweisen Steigerungen von 5 μm, z. B. 30 μm, 35 μm und dergl.). Zu geeigneten Zubereitungen, bei denen es sich beim Träger um eine Flüssigkeit handelt, z. B. zur Verabreichung in Form eines Nasensprays oder in Form von Nasentropfen gehören wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffes. Für die Verabreichung als Aerosol geeignete Zubereitungen lassen sich nach herkömmlichen Verfahren herstellen. Diese können mit anderen therapeutischen Wirkstoffen abgegeben werden. Eine Inhalationstherapie lässt sich leicht durch dosierfähige Inhalatoren vornehmen.
  • Zubereitungen, die sich für die vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schaumprodukte oder Sprühzubereitungen dargereicht werden, die neben dem Wirkstoff Träger enthalten, von denen aus dem Stand der Technik bekannt ist, dass sie sich hierfür eignen.
  • Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen sind steril und umfassen wäßrige und nicht-wäßrige Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Pufterungsmittel, bakteriostatische Mittel und gelöste Stoffe, die die Zubereitung in einen in bezug auf das Blut des vorgesehenen Empfängers isotonischen Zustand bringen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Zubereitungen können in Form von Dosiseinheiten oder in Behältern mit Mehrfachdosierungen, z. B. in Form von verschlossenen Ampullen – oder Fläschchen mit elastomeren Stopfen, dargereicht werden. Sie können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, wobei unmittelbar vor der Verwendung nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z. B. von Wasser für Injektionszwecke, erforderlich ist. Spontan zu verwendende Injektionslösungen und Suspensionen lassen sich aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art herstellen. Zu bevorzugten Dosiseinheitszubereitungen gehören solche, die eine Tagesdosis oder eine unterteilte Tagesdosis gemäß den vorstehenden Ausführungen (oder einen entsprechenden Bruchteil davon) eines Wirkstoffes enthalten.
  • Neben den vorstehend speziell erwähnten Inhaltsstoffen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weitere Mittel enthalten, die auf dem einschlägigen Gebiet üblich sind, und zwar bezüglich des Typs der in Frage stehenden Zubereitung, z. B. können für die orale Verabreichung geeignete Mittel Aromastoffe enthalten.
  • Erfindungsgemäß werden ferner veterinärmedizinische Zusammensetzungen bereitgestellt, die mindestens einen Wirkstoff gemäß der vorstehenden Definition zusammen mit einem Träger für veterinärmedizinische Zwecke enthalten.
  • Bei veterinärmedizinischen Trägern handelt es sich um Materialien, die zur Verabreichung der Zusammensetzung an Katzen, Hunde, Pferde, Kaninchen und andere Tiere geeignet sind. Es kann sich um feste, flüssige oder gasförmige Materialien handeln, die ansonsten inert oder für veterinärmedizinische Zwecke annehmbar und mit dem Wirkstoff verträglich sind. Diese veterinärmedizinischen Zusammensetzungen können oral, parenteral oder auf einem anderen gewünschten Weg verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Bereitstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit kontrollierter Werkstofffreisetzung verwendet werden, die eine Matrix oder ein absorbiertes Material und als Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes so gesteuert und reguliert werden kann, dass eine weniger häufige Dosierung ermöglicht wird oder eine Verbesserung des pharmakokinetischen oder toxischen Profils der Verbindung erreicht wird. Zubereitungen mit kontrollierter Werkstofffreisetzung, die sich für die orale Verabreichung eignen, wobei diskrete Einheiten eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen.
  • Sämtliche hier zitierten Literaturstellen werden durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, sollen aber den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • PMPA-Synthese
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Zusammenfassende Darstellung des Verfahrens
  • PMPA wird folgendermaßen hergestellt: (S)-Glycidol wird durch katalytische Hydrierung zu (R)-1,2-Propandiol reduziert, das sodann mit Diethylcarbonat unter Bildung von (R)-1,2-Propylencarbonat umgesetzt wird. Das Carbonat wird mit Adenin und katalytischen Mengen einer Base, wie Natriumhydroxid, unter Bildung von (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)-propyl]-adenin umgesetzt, das dann ohne Isolierung mit Lithiumalkoxid (Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, z. B. n-Hexoxid, n-Pentoxid, n-Butoxid, i-Butoxid, tert.-Butoxid, n-Propoxid, i-Propoxid, Ethoxid, Methoxid) und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (hergestellt durch Umsetzung von Diethylphosphit und Paraformaldehyd und in situ-Tosylieren des Produkts) umgesetzt wird. Das erhaltene (R)-9-[2-Diethylphosphonomethoxypropyl]-adenin wird mit Bromtrimethylsilan einer Entfernung der Estergruppe unterzogen, wodurch man rohes PMPA erhält, das sodann durch Fällung aus Wasser unter pH-Einstellung gereinigt wird. Das Produkt wird weiter durch Umkristallisation mit Wasser gereinigt. Man erhält PMPA-monohydrat.
  • Das Verfahren bedient sich in Stufe 1 einer geringen Menge einer Base, wie NaOH, was die Reaktionsgeschwindigkeit im Vergleich zur Umsetzung ohne Base auf etwa das 10-fache erhöht. In der Stufe 1 wird ferner Wasserstoffgas anstelle der Verwendung eines Reagens, wie HCO2NH4 zur in situ-Erzeugung von Wasserstoff, verwendet. In dem Verfahren wird in Stufe 4b Lithiumalkoxid verwendet, das bei Zugabe zum Reaktionsgemisch schwach exotherm reagiert. Die Verwendung einer stark reaktiven Base, wie NaH, führt zu einer exothermen Reaktion unter Bildung von Wasserstoffgas in einer schwer zu kontrollierenden Reaktion. Der Einsatz von NaH ist somit aufwändiger und mühsamer als die Verwendung von Lithiumalkoxid. Lithiumalkoxid-Basen ergeben ferner ein Produkt, das im Vergleich zu einem unter Verwendung von NaH erhaltenen Produkt ein verbessertes Nebenproduktprofil aufweist, z. B. ergeben sich bei Verwendung von Lithiumalkoxid geringere Mengen an Ausgangsmaterial oder überalkylierten Produkten.
  • Der Maßstab des anschließenden Verfahrens wird gegebenenfalls proportional verkleinert oder vergrößert. Das Schema und die Verfahrensstufen stellen die Synthese von (R)-PMPA dar. Man kann das Verfahren unter Verwendung von chiral unreinen Ausgangsmaterialien, wie (R,S)-Glycidol, durchführen, wodurch man ein chirales Gemisch von Zwischenprodukten oder des Endprodukts erhält.
  • Gegebenenfalls kann der Maßstab der nachstehend beschriebenen Verfahrensstufen vergrößert oder verkleinert werden. Das Schema und die Verfahrensstufen stellen die Synthese von (R)-PMPA und (R)-bis(POC)PMPA dar. Man kann das Verfahren unter Verwendung von chiral unreinen Ausgangsmaterialien, wie (R,S)-Glycidol, durchführen, wodurch man ein chirales Gemisch von Zwischenprodukten, z. B. ein chirales Gemisch von 1,2-Propylencarbonat, PMPA oder Bis(POC)PMPA erhält.
  • Stufe 1. (R)-1,2-Propandiol
  • (S)-Glycidol (1,0 kg, 13,5 Mol) wird in einen Reaktor gegeben, der (i) eine inerte Atmosphäre, z. B. Stickstoff, und (ii) eine gerührte Suspension eines Katalysators (100 g) aus 5% Palladium-auf-Aktivkohle (50% nass) in denaturiertem Ethylalkohol mit einem Gehalt an 2 Mol-% Natriumhydroxid (7,85 kg EtOH und 54 g 16,7% NaOH-Lösung) enthält. Der Inhalt des unter inerten Bedingungen betriebenen Reaktors, der den Katalysator und die Ethanollösung enthält, wird üblicherweise auf etwa 0°C (üblicherweise etwa –5 bis 5°C) gekühlt, bevor das (S)-Glycidol zugesetzt wird. Wasserstoffgas mit einem Druck von nicht mehr als 20 psi wird sodann in das unter inerten Bedingungen gehaltene Reaktionsgefäß, das die Reaktanten enthält, bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C eingeleitet. Das Gemisch wird etwa 4 bis 5 Stunden gerührt, bis der Wasserstoffverbrauch aufhört. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht (es bleiben kein (S)-Glycidol oder nur Spurenmengen davon zurück). Anschließend wird das Gemisch filtriert, z. B. durch Diatomeenerde (etwa 150 g), um die Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wird unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C eingeengt, bis keine flüchtigen Bestandteile mehr übergehen oder nur mehr eine sehr langsame Destillation erfolgt. Man erhält ein Öl, das das rohe Produkt enthält. Dieses rohe Produkt wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt etwa 100%.
  • Stufe 2. (R)-1,2-Propylencarbonat
  • Diethylcarbonat (1,78 kg, 15,1 Mol) und Natriumethoxid werden in denaturiertem Ethylalkohol (210 g, 21% (Gew./Gew.) Natriumethoxid in Ethanol) zu (R)-1,2-Propandiol (1,0 kg, theoretische Menge, bezogen auf die Menge des in der vorstehenden Stufe 1 verwendeten (S)-Glycidols) gegeben. Die Lösung wird zum Abdestillieren des Ethanols auf 80 to 150°C erwärmt. Gegebenenfalls wird zum Erreichen einer vollständigen Umsetzung zusätzliches Diethylcarbonat (0,16 kg) zum Reaktionsgemisch gegeben, wonach sich eine Destillation zur Entfernung des Ethanols anschließt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, bei der kein nachweisbares (R)-1,2-Propandiol oder nur mehr Spurenmengen davon auftreten. Der Rückstand wird fraktionierend bei 120°C und 10–17 mm Hg destilliert. Man erhält die Titelverbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit. Die Reinheit des Produkts beträgt bei Bestimmung durch gaschromatographische Analyse typischerweise 96% oder mehr.
  • Stufe 3. Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat
  • In einem Reaktor, der eine inerte Atmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Diethylphosphit (0,80 kg), Paraformaldehyd (0,22 kg) und Triethylamin (0,06 kg) in Toluol (0,11 kg) enthält, wird etwa 2 Stunden auf 87°C erwärmt und sodann etwa 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, bis sich bei dünnschichtchromatographischer Überwachung (kein nachweisbares Diethylphosphit oder nur Spurenmengen davon) eine vollständige Umsetzung ergibt. Während der Umsetzung wird die inerte Atmosphäre aufrechterhalten. Toluol ist erforderlich, um die Umsetzung, die ansonsten zur Explosion führen könnte, zu mäßigen. Gegebenenfalls wird die Vollständigkeit der Umsetzung durch 1N-NMR bestätigt (es wird kein Diethylphosphit-Peak bei δ 8,4–8,6 ppm mehr nachgewiesen). Die Lösung wird auf etwa 1°C (typischerweise etwa –2 bis 4°C) gekühlt und mit p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 kg) und sodann mit Triethylamin (0,82 kg) langsam bei etwa 5°C (exotherme Zugabe) versetzt, wobei die Temperatur auf nicht mehr als etwa 10°C (typischerweise 0 bis 10°C) gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird auf 22°C erwärmt und mindestens etwa 5 Stunden (typischerweise etwa 4,5 to 6,0 Stunden) gerührt, bis sich bei dünnschichtchromatographischer Überwachung (kein nachweisbares p-Toluolsulfonylchlorid oder nur Spurenmengen davon) die Vollständigkeit der Reaktion ergibt. Diese Vollständigkeit wird gegebenenfalls durch 1H-NMR bestätigt (das Dublett von p-Toluolsulfonylchlorid bei δ 7,9 ppm wird nicht mehr nachgewiesen). Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit Toluol (0,34 kg) gewaschen. Das vereinigte Produkt aus Waschflüssigkeiten und Filtrat wird zweimal mit Wasser (1,15 kg pro Waschvorgang) oder gegebenenfalls mit einer Abfolge von Wasser (1,15 kg), 5%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung (3,38 kg) und sodann zweimal mit Wasser (1,15 kg) gewaschen. Nach jedem Waschvorgang wird der Reaktorinhalt kurz gerührt und zum Absetzen gebracht. Die untere wässrige Phase wird sodann verworfen. Wenn die Umsetzung zu einer Emulsion führt, kann Kochsalzlösung (0,23 kg Wasser mit einem Gehalt an 0,08 kg NaCl) zu dem Gemisch aus der ersten organischen Phase/Wasser gegeben werden, wonach der Reaktorinhalt gerührt wird. Nach Absetzen der Feststoffe wird die untere wässrige Phase verworfen. Sodann setzt man 1,15 kg Wasser zu, rührt, lässt die Feststoffe wieder absetzen und verwirft die untere wäßrige Phase erneut. Die organische Phase wird unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht mehr als 50°C destilliert (auf einen LOD-Wert bei 110°C von nicht mehr als 10% und einen durch KF-Titration bestimmten Wassergehalt von nicht mehr als 0,3%). Man erhält eine Ausbeute von etwa 60–70% der Titelverbindung in Form eines Öls mit einer Reinheit von etwa 85–95%, unter Ausschluß von Toluol.
  • Stufe 4. (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)-propyl]-adenin
  • In einem Reaktor, der eine inerte Atmosphäre, z. B. Stickstoff, enthält, wird ein Gemisch aus Adenin (1,0 kg), Natriumhydroxid (11,8 g), (R)-1,2-Propylencarbonat (0,83 kg) und N,N-Dimethylformamid (6,5 kg) etwa 18 bis 30 Stunden auf etwa 130°C (typischerweise etwa 125 bis 138°C) erwärmt, bis die Umsetzung vollständig ist, wobei gegebenenfalls eine Überwachung durch flächennormierte HPLC durchgeführt wird, die zeigt, dass nicht mehr als etwa 0,5% Adenin verblieben sind. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 25°C, typischerweise etwa 20–30°C, abgekühlt. Es enthält das Zwischenprodukt der Stufe 1, nämlich (R)-9-(2-Hydroxypropyl)-adenin, das an dieser Stelle ausgefällt werden kann. Nach Abkühlen wird Lithium-tert.-Butoxid (3,62 kg), 2,0 M in Tetrahydrofuran, zu dem Zwischenprodukt der Stufe 1 gegeben. Man erhält in einer schwach exothermen Addition das Lithiumsalz von (R)-9-(2-Hydroxypropyl)-adenin. Die Aufschlämmung wird mit Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (1,19 kg) behandelt und das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 32°C, typischerweise etwa 30–45 °C, erwärmt und mindestens 2 Stunden (typischerweise etwa 2–3 Stunden) gerührt, wobei das Gemisch homogen wird. Zusätzliches Diethyl-ptoluo sulfonyloxymethylphosphonat (1,43 kg) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 32°C (typischerweise etwa 30–45 °C) mindestens etwa 2 Stunden (typischerweise etwa 2–3 Stunden) gerührt. Weiteres Lithium-tert.-butoxid (0,66 kg) 2,0 M in Tetrahydrofuran, und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (0,48 kg) werden weitere zweimal zugegeben, wonach das Gemisch jedes Mal bei einer Temperatur von etwa 32°C mindestens etwa 2 Stunden gerührt wird. Die Volls ändigkeit der Umsetzung wird gegebenenfalls durch flächennormierte HPLC überwacht, die zeigt, dass nicht mehr als etwa 10% des Zwischenprodukts von Stufe I verblieben sind. Bei unvollständiger Umsetzung werden zusätzlich Lithium-tert.-butoxid (0,33 kg), 2,0 M in Tetrahydrofuran, und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (0,24 kg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung mindestens etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 32°C gehalten. Sodann wird das Gemisch auf etwa 25°C (typischerweise etwa 20–40°C abgekühlt und mit Eisessig (0,5 kg) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter einem Vakuum von etwa 29 mm Hg bei einer Endtemperatur des Gemisches von etwa 80°C eingeengt. Der Rückstand wird auf etwa 50°C (typischerweise etwa 40–60°C) gekühlt und mit Wasser (1,8 kg) versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Wasser (1,8 kg) gespült. Die Lösung wird kontinuierlich mit Dichlormethan (etwa 35 kg) für eine Zeitspanne von etwa 12–48 Stunden extrahiert, wobei periodisch Eisessig (0,2 kg) zur wässrigen Phase nach einer etwa 5-stündigen und nach einer etwa 10-stündigen kontinuierlichen Extraktionszeit zugesetzt wird. Die Vollständigkeit der Extraktion wird gegebenenfalls durch flächennormierte HPLC bestätigt, wobei sich ergibt, dass nicht mehr als etwa 7% (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)-propyl]-adenin in der wässrigen Phase verblieben sind. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden sodann zunächst unter atmosphärischem Druck und sodann unter Vakuum bei einer Extrakttemperatur von nicht mehr als etwa 80°C eingeengt. Man erhält die Titelverbindung in Form eines viskosen orangefarbenen Öls. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt bei Bestimmung durch gewichtsnormierte HPLC etwa 40–45 Gew.-% und die Reinheit beträgt bei Bestimmung durch flächennormierte HPLC typischerweise 60–65 %. Das tatsächliche Gewicht der Titelverbindung nach dem Einengen beträgt etwa das 1,6-fache des theoretischen Gewichts (oder das 3,8-fache der erwarteten Ausbeute). Das zusätzlich festgestellte Gewicht wird auf Verunreinigungen und/oder Lösungsmittel, die nach der kontinuierlichen Extraktion und dem Einengen verblieben sind, zurückgeführt.
  • Stufe 5. (R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)-propyl]-adenin, Rohprodukt Bromtrimethylsilan (1,56 kg) wird in einen Reaktor gegeben, der ein Gemisch aus rohem (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)-propyl]-adenin (1,0 kg, berechnet auf der Basis der Zugabe von Adenin in der vorstehenden Stufe 4) und Acetonitril (0,9 kg) enthält, wobei durch Kühlung eine Temperatur von nicht mehr als etwa 50°C aufrechterhalten wird. Die Leitungen werden mit Acetonitril (0,3 kg) gespült. Das Gemisch wird etwa 2–4 Stunden bei etwa 60–75°C unter mäßigem Rühren zur Vermeidung eines Verspritzens des Reaktorinhalts unter Rückfluß erwärmt. Die Vollständigkeit der Umsetzung wird durch flächennormierte HPLC überwacht, wobei sich ergibt, dass nicht mehr als etwa insgesamt 3% Monoethyl-PMPA und Diethyl-PMPA verblieben sind. Wenn die Umsetzung unvollständig ist, wird weiteres Bromtrimethylsilan (0,04 kg) in den Reaktor gegeben und das Reaktionsgemisch wird unter mäßigem Rühren mindestens etwa 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Destillation zu Beginn bei einer Temperatur von nicht mehr als etwa 70°C bei atmosphärischem Druck und anschließend bei einer Temperatur von nicht mehr als etwa 70°C unter Vakuum (etwa 24–27'' Hg) entfernt. Sodann wird der Reaktor auf etwa 20°C (typischerweise etwa 15–25°C abgekühlt. Der Rückstand wird mit Wasser (1,9 kg) (exotherme Addition) versetzt, wobei eine Temperatur von nicht mehr als etwa 50°C eingehalten wird. Sodann wird das Gemisch auf etwa 20°C gekühlt und durch etwa 30-minütiges Rühren mit Dichlormethan (1,7 kg) gewaschen. Die isolierte wäßrige Phase wird durch ein 1 μm-Patronenfilter filtriert, mit Wasser (3,2 kg) verdünnt, auf etwa 40°C (typischerweise etwa 35–50°C) erwärmt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (etwa 0,15 g NaOH als 50%-ige Lösung) auf einen pH-Wert von etwa 1,1 (typischerweise 0,9 bis 1,3) eingestellt, wobei die Temperatur auf etwa 45°C gehalten wird. PMPA-Anzuchtkristalle werden zu dem Gemisch gegeben. Der pH-Wert wird mit einer 50%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (etwa 0,15 kg NaOH sind erforderlich) auf etwa 2,8 (typischerweise etwa 2,6–3,0) eingestellt, wobei die Temperatur auf etwa 45°C (typischerweise etwa 35–50°C) gehalten wird. Die Lösung wird innerhalb von etwa 3–20 Stunden auf etwa 22°C (typischerweise etwa 15-25°C) gekühlt, wobei langsam bis mäßig gerührt wird, um ein Verspritzen des Inhalts zu vermeiden. Während dieser Zeitspanne sollte allmählich das Produkt ausfallen, beginnend bei etwa 35°C. Der pN-Wert der Aufschlämmung wird auf etwa 3,2 (typischerweise etwa 3,1–3,3) eingestellt, wobei üblicherweise 50%-iges wässriges Natriumhydroxid oder konzentrierte Salzsäure, sofern erforderlich, verwendet werden. Die Aufschlämmung wird auf etwa 5 °C (typischerweise etwa 0–10°C abgekühlt und langsam mindestens etwa 3 Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gewonnen, nacheinander mit kaltem Wasser (0,35 kg) und Aceton (0,3 kg) gewaschen, wodurch man rohes PMPA in Form eines feuchten Feststoffes mit einer Reinheit von typischerweise etwa 97% erhält. Das Produkt wird auf etwa 50°C erwärmt und unter Vakuum auf einen Wassergehalt von weniger als 10% getrocknet. Die Menge an Diethyl-PMPA wird aus der Menge an Adenin, die bei der vorhergehenden Synthesestufe verwendet wird, berechnet (unter Annahme einer Ausbeute von 100%) und nicht aus dem Nettogewicht des rohen Diethyl-PMPA, das andere Verbindungen enthalten kann.
  • Stufe 6. (R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)-propyl]-adenin, Reinsubstanz
  • Eine Suspension des rohen PMPA (1,00 kg, berechnet auf den Wassergehalt) (Produkt von Stufe 5) in Wasser wird unter mäßigem bis starkem Rühren auf etwa 100°C (typischerweise auf etwa 95–110°C) erwärmt, bis sich sämtliche Feststoffe lösen. Die erhaltene Lösung wird durch Filtration in der Wärme geklärt, unter Verwendung von warmem Wasser gespült (1 kg, etwa 95–110°C). Das Filtrat wird vor dem Abkühlen auf 100°C erwärmt, zunächst innerhalb von etwa 3–5 Stunden unter langsamem Rühren auf etwa 30°C (typischerweise etwa 20–25°C). Anschließend wird der Kühlvorgang auf etwa 10°C (typischerweise etwa 5–15°C) fortgesetzt. Nach Einhalten einer Rührzeit von mindestens etwa 3 Stunden bei etwa 10°C werden die Feststoffe durch Filtration gewonnen und nacheinander mit kaltem Wasser (1,5 kg, etwa 0–10°C) und anschließend Aceton (1 kg) gewaschen. Der nasse Kuchen wird unter Vakuum bei etwa 50°C (typischerweise etwa 40–60°C) auf einen Wassergehalt von etwa 5,9% (typischerweise etwa 3,9–7,9%) getrocknet, wodurch man reines PMPA monohydrat erhält. Die Produktreinheit beträgt sowohl bei flächennormierter als auch bei gewichtsnormierter HPLC typischerweise 98% oder mehr. Wenn die chemische Reinheit unbefriedigend ist, kann das Produkt durch Wiederholung dieser Stufe erneut gereinigt werden.
  • Fakultative Umkristallisation:
  • 0,75 g PMPA (Präparation A) wurden aus H2O (11,3 ml, Gewichtsverhältnis 15 : 1) unter Erwärmen der Suspension auf 95–100°C umkristallisiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das kristallisierte PMPA in einem Gefrierschrank gekühlt. Nach drei Stunden wurden die Kristalle auf einer groben Fritte, die mit Tyvek® versehen war, filtriert. Der Filterkuchen wurde mit eiskaltem H2O und Aceton gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt einen flaumigen weißen Feststoff (Präparat B). Die Ausbeute betrug 0,64 g (85,3%). Die HPLC ergab eine Reinheit des PMPA von 98,5–98,9%. Es wurde keine Verunreinigung bei 14,7 min beobachtet. Umkristallisierte Flüssigkeiten (1039-91-23) ergaben PMPA mit einer Reinheit von 71,4 % mit einer Hauptverunreinigung bei 4,8 min (26,9 %), möglicherweise Lösungsmittel. Verunreinigungen bei 14,7 min = 0,05 %.
  • Das PMPA gemäß Präparat B wurde erneut aus 9,6 ml (Gewichtsverhältnis 15 : 1) auf 95–100 °C erwärmtem H2O umkristallisiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das kristallisierte PMPA über Nacht in einem Gefrierschrank gekühlt. Das PMPA wurde sodann durch eine grobe Fritte, die mit Tyvek® ausgestattet war, filtriert. Der Filterkuchen wurde mit eiskaltem H2O und Aceton gewaschen und sodann bis zur Gewichtskonstanz trockengesaugt. Man erhielt einen flaumigen weißen Feststoff (Präparat C). Die Ausbeute betrug 0,52 g (81,3%). Die HPLC-Analyse (JH52807, JH52810) ergab PMPA mit einer Reinheit von 99,3–99,5%. Die stärkste Verunreinigung trat bei 19 min auf (0,22%). Umkristallisierte Flüssigkeiten ergaben PMPA mit einer Reinheit von 64,9% mit einer Verunreinigung bei 14,7 (0,01%) und einer Verunreinigung bei 19 min (0,09%).
  • Das PMPA gemäß Präparat C (0,50 g) wurde aus etwa 7,5 ml siedendem H2O (Gewichtsverhältnis 15 : 1) umkristallisiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das PMPA auf einer groben Fritte, die mit Tyvek® ausgestattet war, filtriert. Der Filterkuchen wurde mit eiskaltem H2O und Aceton gewaschen und sodann zur Trockene abgesaugt. Man erhielt einen schaumigen weißen Feststoff (Präparat D). Das Filtrat wurde ebenfalls zu einem weißen Feststoff eingeengt (Präparat E).
  • Ausbeute: Filterkuchen: 0,41 g (82%); Filtrat: 0,08 g; vereinigte Menge 0,49 g (98 %). Die HPLC-Analyse zeigte, dass das Filtrat (Präparat E) eine Reinheit von 99,9% aufwies. Auf diese Weise hergestelltes PMPA wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet.
  • Stufe 7. Bis(POC)PMPA-fumarat:
  • In einem Reaktor mit einer inerten Atmosphäre (z. B. Stickstoff) wird ein Gemisch aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4,12 kg), PMPA-monohydrat (1,00 kg) und Triethylamin (0,996 kg) etwa 15–45 Minuten (typischerweise etwa 30 Minuten gerührt. Anschließend wird Chlormethyl-2-propylcarbonat (2,50 kg) zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 55–65°C (typischerweise etwa 60°C) erwärmt und etwa 3–6 Stunden (typischerweise etwa 4 Stunden) ohne Verspritzen des Inhalts gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist, wie gegebenenfalls durch HPLC angezeigt wird (nicht mehr als 15% Mono(POC)PMPA sind vorhanden). Das Gemisch wird mit Isopropylacetat (10,72 kg) verdünnt, auf etwa 15–30°C (typischerweise etwa 25°C) so rasch wie möglich abgekühlt, wobei der Reaktorinhalt auf etwa 15–30°C (typischerweise auf etwa 25°C) gehalten wird und das Gemisch etwa 20–60 Minuten (typischerweise etwa 30 Minuten) gerührt wird. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit Isopropylacetat (4,44 kg) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden bei etwa 15–30°C (typischerweise etwa 25°C) vereinigt, zweimal mit Wasser (3,28 kg) unter mäßigem Rühren für etwa 1–10 Minuten zur Vermeidung einer Emulsionsbildung extrahiert, wonach man eine Phasentrennung ablaufen läßt. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden zweimal mit Isopropylacetat (3,56 kg) (etwa 15–30°C, typischerweise etwa 25°C) rückextrahiert. Sämtliche organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (2,20 kg) (etwa 15–30°C, typischerweise etwa 25°C) unter mäßigem Rühren für eine Zeitspanne von etwa 1–10 Minuten zur Vermeidung einer Emulsionsbildung gewaschen. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen, die sich auf einer Temperatur von etwa 25–43°C, jedoch nicht mehr als 45°C befinden, unter Vakuum (etwa 26,5–28''Hg) auf etwa 30% des ursprünglichen Volumens (etwa 10–12 Liter/kg PMPA-monohydrat) eingeengt. Nach Feinfiltration unter Verwendung eines 1 μm-Durchgangsfilters wird die Konzentration der organischen Phase bei etwa 20–38°C, jedoch nicht mehr als 40°C unter Vakuum (etwa 28''Hg) verringert, bis ein blaßgelbes Öl verbleibt. Das Öl wird in einer erwärmten Lösung (etwa 45–55°C, typischerweise etwa 50°C) von Fumarsäure (0,38 kg) in 2-Propanol (6,24 kg) unter heftigem Rühren erwärmt, bis sich die Feststoffe nach etwa 0,5–2,0 Stunden lösen. Die warme Lösung wird sodann gegebenenfalls unter Verwendung eines 1 μm-Durchgangsfilters filtriert, wobei die Abkühlung der Lösung auf ein Minimum beschränkt wird. Das Filtrat wird bei etwa 34–50°C (typischerweise etwa 40°C) gerührt, wobei ein zur Erzielung einer homogenen Lösung erforderlicher minimaler Rühraufwand angewandt wird. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von etwa 30 Minuten unter minimalem Rühren auf etwa 30–33°C (typischerweise etwa 32°C) abgekühlt, gegebenenfalls mit einer geringen Menge an Bis(POC)PMPA-fumarat (etwa 100 mg) angeimpft und innerhalb von etwa 1–2 Stunden (typischerweise mehr als etwa 1 Stunde) auf etwa 12–18°C (typischerweise etwa 15°C) abgekühlt. Animpfkristalle sind möglicherweise nicht erforderlich, wenn die Kristallbildung vor der Zugabe von Animpfkristallen einsetzt.
  • Kristalle entstehen möglicherweise beim Kühlen der Lösung auf einen Bereich von etwa 12–33 °C. Eine Kristallisation erfolgt bei niedrigeren Temperaturen, wenn die Lösung weiter abgekühlt wird, z. B. auf etwa –10 bis etwa 11°C. Der Rührvorgang wird abgebrochen, wenn die Kristallbildung einsetzt. Man läßt das Gemisch mindestens etwa 12 Stunden (typischerweise etwa 12–30 Stunden) bei etwa 15°C stehen. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert (Tyvek®). Der Filterkuchen wird mit einer vorgemischten Lösung von Isopropylacetat (0,70 kg) in Butylether (2,44 kg) (1 : 4 Vol/Vol.) gewaschen. Der Filterkuchen, der nicht wärmer als 40°C ist, wird etwa 1–3 Tage unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls gemahlen (Fitzmill M5A, ausgerüstet mit einem 0,050'' -Sieb), wodurch man Bis(POC)PMPA-fumarat in Form von weißen, feinen, pulverartigen Kristallen mit einer Reinheit von etwa 97,0 bis 99,5 erhält.
  • Beispiel 2 Herstellung von Alkylchlormethylcarbonaten
    Figure 00610001
  • Eine Lösung des Alkohols (73 mMol) und von Chlormethylchlorformiat (Fluka, 6,23 ml, 70 mMol) in Diethylether wurde unter Argon auf 0°C gekühlt. Pyridin (5,7 ml, 70 mMol) wurde tropfenweise unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0 gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere drei Stunden gerührt. Die Etherlösung wurde filtriert, mit 1 M HCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer pfer einge Durch kurzzeitiges Anlegen eines Vakuums von 0,1 Torr erhielt man Alkylchlormethylcarbonate in Ausbeuten von 85–95%. Ethylchlormethylcarbonat ist geringfügig flüchtig und kann nicht zu lange im Rotationsverdampfer verbleiben, da ansonsten die Ausbeute abnimmt (87–35%).
  • Beispiel 3 Herstellung des Bis-ethyloxymethylcarbonats von PMPA
    Figure 00610002
  • R = Et. Wasserfreies PMPA (5 g, 16 mMol) und DIEA (Hunig-Base) (11,5 ml, 66 mMol) wurden in wasserfreies DMF (50 ml) gegeben. Sodann wurde das Chlormethylcarbonat (49 mMol) zugesetzt. Die Suspension wurde unter Argon unter raschem mechanischen Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 1 Stunde erhielt man ein klares Reaktionsgemisch. Die Temperatur wurde auf 35°C gesenkt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 48 Stunden gerührt. Das DMF wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 und Wasser ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (150 g, SiO2) aufgesetzt. Eine Elution wurde mit 500 ml jeweils 0, 3, 6, 9, 12, 15 und 18% (Vol./Vol.) Isopropanol in Methylenchlorid und sodann mit 2000 ml 21% durchgeführt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 4 Herstellung von Bis-n-butyloxymethylcarbonat von PMPA
    Figure 00620001
  • Butylchlormethylcarbonat:
  • Eine Lösung von Butylalkohl (50 mMol) und Chlormethylchlorformiat (4,5 ml, 50 mMol) in Diethylether (200 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt. Pyridin (5,7 ml, 50 mMol) wurde unter Rühren innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie weitere 3 Stunden. Dien. Die Et wurde filtriert, mit 1 M HCl und sodann zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhielt Butylchlormethylcarbonat (7 g, 85%).
  • Dibutyl-PMPA-carbonat:
  • Wasserfreies PMPA (4 g, 13 mMol) und DIEA (10,5 ml, 60 mMol) wurden in wassertreies DMF (40 ml) gegeben. Butylchlormethylcarbonat (40 mMol) wurde sodann zugesetzt. Die Suspension wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf 50°C erwärmt. Das DMF wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 (250 ml und Wasser (250 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (150 g SiO2) aufgesetzt. Eine Elution wurde mit 1000 ml CH2Cl2, mit jeweils 500 ml 0, 3, 6, 9, 12, 15 und 18% (Vol./Vol.) Isopropanol in Methylenchlorid und sodann mit 2000 ml 21% Isopropanol in Methylenchlorid vorgenommen. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 5 Herstellung von Bis-n-propyloxyethylcarbonat von PMPA
    Figure 00630001
  • Herstellung von Propyl-1-chlorethylcarbonat
  • Eine Lösung von Propylalkohol (70 mMol) und 1-Chlorethylchlorformiat (7,6 ml, 70 mMol) in Diethin Diethylethwurde unter Argon auf 0°C gekühlt. Pyridin (70 mMol) wurde unter Rühren innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Lösung wurde 15 Minuten bei 0 °C gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 4,5 Stunden gerührt. Die Etherlösung wurde abfiltriert, mit 1 M HCl und sodann zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt Propyl-1-chlorethylcarbonat (9.8 g, 84%). Wasserfreies PMPA (0,3 g, 1 mMol) und DIEA (0,7 ml, 4 mMol) wurden unter Argon in wasserfreies DMF (2 ml) gebracht. Sodann wurde Propyl-1-chloroethylcarbonat (3 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde 20 Stunden bei 50 °C gerührt. Das DMF wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2Cl2 und Wasser ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (25 g SiO2) aufgesetzt. Eine Elution wurde mit 100 ml CH2Cl2, jeweils 50 ml 3 ,6, 9, 12, 15 und 18% (Vol./Vol.) Isopropanol in Methylenchlorid und sodann mit 200 ml 21% Isopropanol in Methylenchlorid vorgenommen. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Chloromethylisopropylcarbonat
  • Eine kalte Lösung (etwa 10°C) von Chloromethylchloroformiat (65 ml) in Diethylether (1,4 Liter) wurde mit Isopropanol (56 ml) und anschließend tropfenweise mit Pyridin (60 ml) versetzt. Nach der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter, der kaltes Wasser (100 ml) enthielt, gegossen. Die Etherphase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Chlormethylisopropylcarbonat (107 g, 95%). Chlormethylisobutylcarbonat, Chlormethylneopentylcarbonat, Chlormethyl-tert.-butylcarbonat und Chlormethyl-3-pentylcarbonat wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Bis-isopropyloxymethylcarbonat von PMPA
  • Eine gerührte Suspension von PMPA (7,26 g, 0,026 mMol) in DMF (100 ml) wurde bei 50°C mit Et3N (10,8 ml, 0,0778 Mol) versetzt. Das entstandene homogene Reaktionsgemisch wurde mit Chlormethylisopropylcarbonat (12,1 g, 0,0778 Mol) versetzt und 20 Stunden bei 50°C (Ölbadtemperatur) gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit 10% Isopropanol in CH2Cl2 wurden sämtliche nicht-polaren Verunreinigungen entfernt. Eine weitere Elution mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch ergab die Arzneistoffvorstufe in einer Menge von 1,3 g (etwa 10%).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Bis-isopropyloxymethylcarbonat von PMPA
  • Eine gerührte Suspension von PMPA (1 g, 3,57 mMol) in DMF (5 ml) wurde mit Et3N (1,5 ml, 10,71 mMol) und Chloromethylisopropylcarbonat (1,67 g, 10,71 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und schließlich mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Öl wurde in Isopropanol (7 ml) gelöst und mit Zitronensäure (260 mg) versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann auf 0°C gekühlt. Das Produkt wurde kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. F. 76–81 °C.
  • Beispiel 9 Herstellung von Chlormethylcarbamaten
    Figure 00650001
  • Eine Lösung des Amins (24 mMol), DIEA (30 mMol) und DMAP (0,5 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zu einer kalten (0°C) Lösung von Chlormethylchlorformiat (25 mMol) in Methylenchlorid (45 ml) gegeben. Die Lösung wurde innerhalb von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Sodann wurde die Lösung in Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1 M HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen erhielt man das gewünschte Chlormethylcarbamat.
  • Beispiel 10 Herstellung von Bis-morpholinooxymethylcarbamat von PMPA
    Figure 00660001
  • Wasserfreies PMPA (0,3 g, 1 mMol) und DIEA (1 ml, 6 mMol) wurden in wasserfreies DMF (2 ml) gegeben. Chlormethylmorpholinocarbamat (3 mMol) wurde sodann zugesetzt. Die Suspension wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2/Isopropanol und 0,1 M Citratpuffer (pH-Wert 6) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (5 g SiO2) aufgesetzt. Eine Elution wurde mit jeweils 25 ml 0, 3, 6, 9, 12, 15 und 18% (Vol./Vol.) Isopropanol in Methylenchlorid und anschließend mit 100 ml 21% Isopropanol in Methylenchlorid durchgeführt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 11 Herstellung von Bis-Piperidinooxymethylcarbamat von PMPA
    Figure 00660002
  • Wasserfreies PMPA (0,3 g, 1 mMol) und DIEA (0,7 ml, 4 mMol) wurden in wasserfreies DMF (2 ml) gegeben. Sodann wurde Chlormethylpiperidinocarbamat (3 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres DIEA (4 mMol) und Chlormethylpiperidinocarbamat (100 μl) wurden zugegeben. Nach 27-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2/Isopropanol und 0,1 M Citratpuffer (pH 6) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,net, filtund auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Kieselgelsäule (5 g SiO2) aufgesetzt. Eine Elution wurde mit jeweils 25 ml 0, 3, 6, 9, 12, 15 und 18% (Vol./Vol.) Isopropanol in Methylenchlorid und sodann mit 100 mL 21% Isopropanol in Methylenchlorid durchgeführt. Entsprechende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 12
  • Weitere Carbamat-Zwischenprodukte
  • Eine Lösung von Chlormethylchlorformiat (4,16 ml) in CH2Cl2 (30 ml) wurde mit tert.-Butylamin (4.9 ml) und "Protonenschwamm" (10 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und sodann in einen Scheidetrichter, der kalte 0,5 N HCl (100 ml) enthielt, gegossen. Die CH2Cl2-Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und sodann über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man Chlormethyl-tert.-butylcarbamat (8 g). Chlormethyl-n-butylcarbamat (R = n-Butyl) und Chlormethyldimethylcarbamat (R = Me) wurden auf die gleiche Weise hergestellt.
  • Beispiel 13
  • Weitere Oxymethylalkylcarbamat-Arzneistoffvorstufen von PMPA
  • Eine gerührte Suspension von PMPA (4,51 g, 0,016 mMol) in DMF (50 ml) wurde mit Et3N (6,7 ml; 0,048 mMol) versetzt. Nach Eintritt einer homogenen Beschaffenheit des Reaktionsgemisches wurde Chlormethyl-tert.-butylcarbamat (8 g, 0,048 Mol) zugesetzt und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Elution mit 10% Isopropanol in CH2Cl2 wurden sämtliche weniger polaren Verunreinigungen entfernt. Eine weitere Elution mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch ergab die Arzneistoffvorstufe (1,25 g). Die n-Butyl- und Methylcarbamate wurden auf die gleiche Weise aus den Zwischenprodukten des vorstehenden Beispiels hergestellt.
  • Beispiel 14
  • Chemische Stabilität von PMPA-carbonaten
  • Die Lösungsstabilität von PMPA-carbonaten wurde bei 37°C beim pH-Wert 7,4 in 10 mM Puffer (NaH2PO4 und Na2HPO4) mit einer gesamten, mit KCl auf 0,15 M eingestellten lonenstärke untersucht. Die Tests wurden durch Zugabe von 200 μl PPMA-carbonat-Vorratslösung (etwa 1 mg/ml in DMSO) zu 10 ml vorher bei 37°C äquilibriertem Puffer durchgeführt. Proben wurden zu bestimmten Zeitpunkten entnommen und durch HPLC analysiert. Die chemische Halbwertszeit t1/2 wird als Anzahl von Stunden angegeben, die erforderlich ist, um 50% des Carbonats beim angegebenen pN-Wert zu hydrolysieren.
  • Beispiel 15
  • Orale biologische Verfügbarkeit von PMPA und PMPA-carbonaten in Beagle-Hunden
  • PMPA (9-[(R)-2-(Phosphonomethoxy)-propyl]-adenin) und PMPA-carbonate wurden untersucht, um den Einfluß der Dosis auf die Pharmakokinetik von PMPA bei Beagle-Hunden zu bestimmen, insbesondere die biologische Verfügbarkeit von PMPA im Anschluß an eine orale Verabreichung an Beagle-Hunde.
  • PMPA-monohydrat wurde von der Firma Gilead Sciences hergestellt.
  • Tetrabutylammoniumhydrogenphosphat (TBAHP) wurde von der Firma Fluka (Ronkonkoma, NY) bezogen. Acetonitril wurde von der Firma Baxter (Muskegon, MI) bezogen. Dibasisches Kaliumphosphat, monobasisches Kaliumphosphat und Natriumacetat-trihydrat wurden von der Firma Mallinckrodt (Paris, KY) bezogen. Chloracetaldehyd und Trifluoressigsäure (TFA) wurden von der Firma Aldrich (Milwaukee, WI) bezogen.
  • Bei den als Standards verwendeten intravenösen Zubereitungen handelte es sich um isotonische wäßrige Lösungen mit einem Gehalt an 50 mg/ml PMPA. Die Verbindung wurde zu 10 ml WFI (Wasser für Injektionszwecke der Firma Abbott Laboratory) gegeben. 1 N NaOH wurde zur Einstellung des pH-Werts auf 7,4 zugesetzt. Die Lösungen wurden mit WFI auf 15 ml verdünnt und mit einem 0,2 μm-Filter steril filtriert. Die PMPA-Dosis betrug 10 mg/kg (0,2 ml/kg).
  • Die intravenöse Zubereitung für eine 1 mg/kg-Dosis erfolgte auf die vorstehend beschriebene Weise, mit der Ausnahme, dass nur 75 mg PMPA zu WFI gegeben wurden und die endgültige Konzentration 5 mg/ml betrug. Die Dosis betrug 1 mg/kg (0,2 ml/kg). Orale Carbonatzubereitungen wurden in 20–40% PEG 400/50 mM Citronensäure hergestellt und auf den pH-Wert 2,2 eingestellt. Die Dosen lagen im Bereich von 6,2–10 mg Äquivalente PMPA/kg und sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Zwei Gruppen von 5 ausgewachsenen, männlichen Beagle-Hunden wurden eingesetzt. Das durchschnittliche Körpergewicht zum Zeitpunkt der ersten Dosis betrug 9,6 ± 0,4 kg (Bereich 9,2–10,2). Die Hunde wurden vor der Dosierung 12–18 Stunden und nach der Dosierung 6 Stunden ohne Nahrung gehalten. Zur Pentagastrin-Vorbehandlung erhielten die Hunde eine einzige intramuskuläre Injektion von Pentagastrin (Peptavlon 0,25 mg/ml, Ayerst Laboratories, Inc., Philadelphia, PA) in einer Dosis von 6 μg/kg, 20 Minuten vor der Dosierung. Wasser wurde nach Belieben bereitgestellt.
  • Die einzelnen Zubereitungen wurden als Einzeldosen 5 männlichen Beagle-Hunden verabreicht. Einzelne Fläschchen der jeweiligen Zubereitungen wurden für jedes Tier bereitgestellt. Die intravenöse Zubereitung wurde über eine Kopfvene verabreicht. Die orale Suspension wurde über eine Sonde verabreicht, wonach zwei 10 ml-Waschflüssigkeiten gegeben wurden. Zwischen den Verabreichungen wurde eine Ausspülzeit von mindestens 1 Woche eingehalten.
  • Blutproben (4,0 ml) wurden von den Tieren durch direkten jugularen Zugriff in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Tiere blieben während der gesamten Probennahmedauer bei Bewußtsein. Blut wurde sofort durch 10-minütige Zentrifugation bei 2000 U/min zu Plasma verarbeitet. Plasmaproben wurden eingefroren und bis zur Analyse bei ≤ –20°C aufbewahrt.
  • Urinproben wurden für Zeitspannen von 0–24 und 24–48 Stunden gewonnen. Die Urinproben von 0–24 und 24–48 Stunden wurde in Aliquotmengen unterteilt und, bezogen auf das gewonnene Volumen, vermischt und analysiert, um die Menge an PMPA im während 0–48 Stunden gewonnenen Urin zu bestimmen.
  • PMPA in Plasma und Urin wurden folgendermaßen bestimmt: PMEA (9-(2-Phosphonomethoxyethyl)-adenin, Adefovir) wurde für beide Analysen als interner Standard verwendet. Die Gesamtkonzentration an PMPA in Plasma- oder Urinproben der Hunde wurde durch Derivatisierung von PMPA und PMEA mit Chloracetaldehyd unter Bildung eines stark fluoreszierenden N1,N6-Ethenoadenin-Derivats gemäß den Angaben von J. Russell et al. bestimmt (Russell, J. et al. (1991) Determination of 9-[(2-Phosphonylmethoxy)-ethyl]-adenin in Rat Urine by High-Performance Liquid Chromatography with Fluorescence Detection, J. Chromatogr. (Niederlande), Bd. 572 (1991), S. 321–326.).
  • Die Probenextraktion in bezug auf PMPA in Plasma und Urin wurde folgendermaßen durchgeführt: Plasma (200 μl) und interner Standard (20 μl, 10 μg/ml PMEA, was eine endgültige PMEA-Konzentration von 1 μg/ml ergibt) wurden mit 400 μl Acetonitril mit einem Gehalt an 0,1% TFA zur Fällung von Protein vermischt. Sodann wurden die Proben unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft (Savant SpeedVac). Urinproben (20 μl) und interner Standard (30 μl von 10 μg/ml PMEA mit einer PMEA-Endkonzentration von 1,5 μg/ml) wurden direkt ohne Trocknung zur Derivatisierung verwendet.
  • Die Proben wurden für die Analyse auf folgende Weise derivatisiert. Getrocknete Plasmaproben oder Urinproben wurden mit 200 μl Derivatisierungsgemisch (0,34% Chloracetaldehyd in 100 mM Natriumacetat, pH 4,5) rekonstituiert oder vermischt, aufgewirbelt und 10 Minuten mit 14 000 U/min in einer Eppendorf-Zentrifuge 5402 zentrifugiert. Sodann wurde der Überstand in ein sauberes Röhrchen mit Schraubverschluß übertragen und 40 Minuten bei 95 °C inkubiert. Die derivatisierten Proben wurden auf Eis abgeschreckt und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Die getrockneten Proben wurden in 200 μl mobiler Phase A (vergleiche die nachstehenden Ausführungen) rekonstituiert, aufgewirbelt und 10 Minuten mit 14 000 U/min in einer Eppendorf-Zentrifuge 5402 zentrifugiert. Der Überstand wurde sodann in Autoinjektionsfläschchen für die HPLC-Analyse übertragen.
  • Die Plasma- und Urinproben wurden durch HPLC unter Fluoreszenznachweis auf die folgende Weise analysiert. Das HPLC-System umfasste ein Lösungsmittelabgabesystem Modell P4000 mit einem Autoinjektionsgerät Modell AS3000 und einem Fluoreszenzdetektor Modell F2000 (Thermo Separation, San Jose, CA). Bei der Säule handelte es sich um eine Zorbax RX-C18-Säule (5 μm, 150 × 4,6 mm) (MAC-MOD, Chadds Ford, NY), die mit einer Brownlee RP-18 Newguard-Schutzsäule (7 μm, 15 × 3,2 mm) (Alltech, Deerfield, IL) ausgestattet war. Folgende mobile Phasen wurden verwendet: A, 2% Acetonitril in 25 mM Kaliumphosphatpuffer mit 5 mM TBAHP, pH-Wert 6,0; B, 65% Acetonitril in 25 mM Kaliumphosphatpuffer mit 5 mM TBAHP, pH-Wert 6,0. Die Fließgeschwindigkeit betrug 1,5 ml/min. Die Säulentemperatur wurde mit einem Säulenofen auf 35°C gehalten. Folgendes Gradientenprofil kam zum Einsatz: 100% A bis 2,0 min, anschließend ein linearer Gradient bis 100% B bis 13,0 min und anschließend sofortige Rückkehr auf 100% A. Der Nachweis erfolgte durch Fluoreszenz unter Anregung bei 236 nm und Emission bei 420 nm. Das Injektionsvolumen betrug 50 μl. Die gesamte Zykluszeit zwischen den Injektionen betrug 25 min. Die Daten wurden mit einem Peak-Pro-Datenerfassungssystem (Beckman, Palo Alto, CA) gewonnen und gespeichert.
  • Die pharmakokinetischen Parameter für intravenöse und orale Zubereitungen von PMPA und PMPA-carbonaten wurden unter Einsatz von nicht-kompartimentalen Verfahren bestimmt. Die intravenösen Daten wurden unter Verwendung von PCNONLIN Modell 201 (5) analysiert. Die oralen Daten wurden unter Verwendung von Modell 200 analysiert. Weitere pharmakokinetische Parameter wurden folgendermaßen berechnet:
    CL = Dosis/AUC (0–∞) ; wobei CL die gesamte Plasma-Clearance bedeutet.
  • Vss = CL × MRT ; wobei Vss das scheinbare Verteilungsvolumen im stationären Zustand bedeutet. MRT bedeutet die durchschnittliche Verweilzeit.
  • Die anfängliche Plasmakonzentration (Co) wurde durch Extrapolation von logarithmisch transformierten Daten auf den Zeitpunkt 0 bestimmt. Die biologische Verfügbarkeit wurde folgendermaßen ausgedrückt:
    Figure 00700001
  • Die orale biologische Verfügbarkeit von 3-Bu-, 3-Pentyl-, Isopropyl- und Etcarbonat-Parametern wurden mit ungepaarten t-Tests verglichen (StatView® Version 4.0, Software für die statistische Analyse. Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Ein P-Wert von ≤ 0.05 wurde als signifikant angesehen.
  • Biologische Verfügbarkeit, t1/2-Wert:
  • Frische Hundeleber wurde von der Firma Pharmakon USA (Waverly, PA) bezogen. Leberhomogenisat wurde gemäß dem folgenden Standardverfahren hergestellt. Hundeleber wurde dreimal mit eiskaltem 50 mM Natrium/Kaliumphosphatpuffer gespült und mit einem Tekmar Tissumizer-Homogenisiergerät (VWR 33995-060) homogenisiert. Das Homogenisat wurde mit 9000 g (11000 U/min mit einer Eppendorf-Zentrifuge 5402; Brinkmann Instruments, Westbury, NY) 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde als S9-Fraktion bezeichnet. Die Proteinkonzentration in der S9-Fraktion wurde unter Verwendung eines Bio-Rad-Protein Assay Kit II mit Rinderserumalbumin als Standard bestimmt. Die Esterase-Aktivität wurde unter Verwendung von o-Nitrophenylbutyrat als Substrat bestimmt. Die Aktivität wurde auf der Grundlage der Zunahme der Absorption bei 420 nm nach 1-minütiger Inkubation berechnet. Die Homogenisate wurden in Form von 1,0 ml Aliquot-Anteilen bei bei –70 °C gelagert.
  • Intestinalhomogenisat:
  • Darmabschnitte von Hunden (Jejunum/Ileum) wurden in frischer Form von der Firma Pharmakon USA (Waverly, PA) bezogen. Darmhomogenisat wurde auf die vorstehend für Leber beschriebene Art und Weise hergestellt. Die Intestinalhomogenisate wurden in Form von 1,0 ml Aliquotanteilen bei –70 °C gelagert.
  • Humane Intestinalhomogenisate (S9) wurden von der Firma Keystone Skin Bank (Exton, PA) in einer Konzentration von 20 mg Protein/ml bezogen.
  • Untersuchungskonzept:
  • Die Untersuchungen über die enzymatische Stabilität unter Verwendung von Plasma und Intestinalhomogenisat wurden mit 90% biologischen Flüssigkeiten durchgeführt.
  • Stabilitätsmessung:
  • Eine Leerwertinkubation (ohne Arzneistoff) wurde für jede biologische Flüssigkeit durchgeführt. Sämtliche Röhrchen mit biologischer Flüssigkeit (offen) wurden ohne PMPA-Arzneistoffvorstufen in einem Schüttelbad bei 37°C 5 Minuten mit 100 Hin-und-Herbewegungen/min vorinkubiert. Die PMPA-Arzneistoffvorstufen wurden zu den Testinkubationen (Endkonzentration: 20 μg/ml) gegeben, vermischt und bei 37°C und 100 Hin-und-Herbewegungen/min gehalten. Proben (50 μl) wurden zu den Zeitpunkten 0, 30 und 60 Minuten entnommen und die Umsetzung wurde durch Zugabe von 100 μl 0,1% Trifluoressigsäure (TFA) in Acetonitril gestoppt. Die gestoppten Proben wurden 5 Minuten mit 14 000 U/min in einer Eppendorf-Zentrifuge 5402 zentrifugiert. Der Überstand wurde für die HPLC-Analyse verwendet.
  • Berechnung:
  • Für jede Inkubation wurde die beobachtete Geschwindigkeitskonstante des Abbaus berechnet, indem man den Logarithmus der Peakfläche von PMPA-Arzneimittelvorstufen gegen die Inkubationszeit (min) auftrug. Bei der Steigung handelte es sich um die beobachtete Geschwindigkeitskonstante (kobs). Die Halbwertszeit wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00710001
    Wenn die beobachtete Geschwindigkeitskonstante für den Abbau unter 0,01 min-1 lag, wurde der t1/2-Wert als stabil angegeben.
  • Die Ergebnisse für die Untersuchung an Beagle-Hunden sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 16
  • Antivirale Aktivität von PMPA und PMPA-carbonaten in Gewebekultur
  • PMPA (9-[(R)-2-(Phosphonomethoxy)-propyl]-adenin) und PMPA-carbonate wurden bezüglich ihrer Aktivität gegen HIV-1 einer Bestimmung unterzogen. Die antivirale Aktivität der Carbonate 5a und 5c–g gegen HIV-1(IIIB) wurde in MT-2-Zellen bestimmt. Die IC50-Werte (50% Hemmkonzentration) und die CC50-Werte (Konzentration zur Abtötung von 50% der Zellen) wurden gemessen. Die Carbonat-Arzneistoffvorstufen wiesen im Vergleich zu PMPA eine erhöhte Wirkungsstärke auf (etwa 2,5–500-fach) (Tabelle 2). Obgleich die Zytotoxizität der Arzneistoffvorstufen erhöht war, waren die Selektivitätsindizes im Vergleich zu PMPA verbessert. Die erhöhte Aktivität kann auf eine erhöhte zelluläre Aufnahme der Arzneistoffvorstufen und eine anschließende wirksame intrazelluläre Umwandlung in PMPA zurückzuführen sein, das dann einer anschließenden Phosphorylierung zum antiviral aktiven Diphosphat-Metaboliten unterliegt. Das tert.-Butylcarbonat 5d wies nur eine 2,5-fach erhöhte Aktivität gegenüber PMPA auf, bei verringerter Selektivität, die vermutlich auf chemische Instabilität zurückzuführen war. Die Daten für die antivirale Aktivität zeigen eine gute Permeabilität von Alkylmethylcarbonat-Arzneistoffvorstufen in Zellen, was möglicherweise auf eine erhöhte Lipophilizität zurückzuführen ist. Die Werte der Verteilungskoeffizienten stützen diese Hypothese, wobei sämtliche Arzneistoffvorstufen stärker lipophil (logP = 0,6–3,2) als PMPA (logP = –2,5) sind.
  • Figure 00750001
  • Tabelle 2 Antiretrovirale Aktivität von PMPA und PMPA-Arzneistoffvorstufen gegen HIV-1
    Figure 00760001

Claims (33)

  1. Verbindung mit der Formel (1a) A-O-CH2-P(O)(-OC(R2)2OC(O)X(R)a)(Z) (1 a) worin Z -OC(R2)2OC(O)X(R)a, ein Ester, ein Amidat oder -OH ist, A der Rest eines antiviralen Phosphonomethoxynukleotid-Analogons ist, X N oder O ist, R2 unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl ist, wobei jedes unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder -OR3, worin R3 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl oder C5-C12-Aryl ist, substituiert ist, R unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl ist, wobei jedes unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Halogen, Cyano, Azido, Nitro, -N(R4)2 oder -OR3 substituiert ist, worin R4 unabhängig -H oder C1-C8-Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R nicht H ist, und a 1 ist, wenn X O ist, oder 1 oder 2 ist, wenn X N ist, mit der Maßgabe, dass, wenn a 2 ist und X N ist, (a) zwei N-verknüpfte R-Gruppen zusammengenommen werden können, um einen Heterocyclus, der Stickstoff enthält, oder einen Heterocyclus, der Stickstoff und Sauerstoff enthält, zu bilden, (b) ein N-verknüpftes R zusätzlich -OR3 sein kann oder (c) beide N-verknüpften R-Gruppen -H sein können, und die Salze, Hydrate, Tautomere und Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (1)
    Figure 00770001
    worin B Guanin-9-yl, Adenin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl, 2-Aminopurin-9-yl oder deren 1-Deaza-, 3-Deaza- oder 8-Aza-Analoga ist oder B Cytosin-1-yl ist, R unabhängig -H, C1-C12-Alkyl, C5-C12-Aryl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C7-C12-Alkenylaryl, C7-C12-Alkinylaryl oder C6-C12-Alkaryl ist, wobei jedes davon unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Halogen, Cyano, Azido, Nitro oder -OR3 substituiert ist, worin R3 C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl oder C5-C12-Aryl ist, R1 Wasserstoff, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CH=CH2 oder -CH2N3 ist oder R1 und R8 unter Bildung von -CH2- verbunden sind, R2 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und R8 Wasserstoff oder -CHR2-O-C(O)-OR ist oder R8 mit R1 unter Bildung von -CH2- verbunden ist, und die Salze, Hydrate, Tautomere und Solvate davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 -H ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 -CH3 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 -H ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin ein R2 -CH3 und das andere R2 H ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 C1-C6-Alkyl oder Phenyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 -CH3 oder -C2H5 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin X O ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist und ein R3-CH3, -C2H5, -C3H7 oder -C4H9 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, worin die Verbindung bezüglich des mit (*) bezeichneten Kohlenstoffatoms angereichert oder aufgetrennt ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, worin mindestens etwa 90% der Verbindung am mit (*) bezeichneten Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration vorliegen.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin B Adenin-9-yl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin jedes R Ethyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 13, worin jedes R Isopropyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 13, worin jedes R 3-Pentyl oder Neopentyl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 13, worin jedes R tert.-Butyl oder Isobutyl ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 4, worin B 2,6-Diaminopurin-9-yl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 H ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin B Adenin-9-yl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 4, worin R C1-C12-Alkyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 -CH2OH ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin B Cytosin-1-yl ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 22, worin mindestens etwa 90% der Verbindung am mit (*) bezeichneten Kohlenstoffatom in (S)-Konfiguration vorliegen.
  25. Bis(isopropyloxymethylcarbonat) von (R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenin = Bis(POC)PMPA.
  26. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 25 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen in Menschen oder Tieren.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 25 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen.
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1a) umfassend die Umsetzung der Disäure eines Phosphonomethoxynukleotid-Analogons mit L-CH(R2)OC(O)X(R)n, worin L eine Abgangsgruppe ist.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (6)
    Figure 00800001
    mit L-CHR2-O-C(O)-OR und das Gewinnen einer Verbindung der Formel (1), worin B Guanin-9-yl, Adenin-9-yl, 2,6-Diaminopurin-9-yl, 2-Aminopurin-9-yl oder deren 1-Deaza-, 3-Deaza- oder 8-Aza-Analoga ist oder B Cytosin-1-yl ist, R1 Wasserstoff, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CH=CH2, -CH2N3 ist oder R1 und R8 unter Bildung von -CH2- verbunden sind und R8 Wasserstoff, -CHR2-O-C(O)-OR ist oder R8 mit R1 unter Bildung von -CH2-verbunden ist und R2 H, C1-C12-Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenylaryl, Alkinylaryl, Alkaryl, Arylalkinyl, Arylalkenyl oder Arylalkyl ist, welches unsubstituiert oder mit Halogen, Azido, Nitro oder OR3 substituiert ist, worin R3 C1-C12-Alkyl ist, R unabhängig N, C1-C12-Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenylaryl, Alkinylaryl, Alkaryl, Arylalkinyl, Arylalkenyl oder Arylalkyl ist, welches unsubstituiert oder mit Halogen, Azido, Nitro oder OR3 substituiert ist, mit der Maßgabe, dass mindestens ein R nicht H ist, und L eine Abgangsgruppe ist.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, umfassend die Ausführung der Reaktion unter Verwendung von mindestens etwa 1,0 Äquivalent L-CHR2-O-C(O)-OR.
  31. Verfahren nach Anspruch 29, umfassend die Ausführung der Reaktion in Anwesenheit einer organischen Base in einem organischen Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von etwa 4–100°C für etwa 4–72 h.
  32. Verfahren nach Anspruch 29, worin die Verbindung der Formel (1) durch Bilden eines Salzes, Ausfällen des Salzes und Gewinnen des ausgefallenen Salzes gewonnen wird.
  33. Verfahren nach Anspruch 32, worin das Salz von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure oder Citronensäure gebildet wird.
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