ES2198003T3 - Analogos de nucleotidos. - Google Patents
Analogos de nucleotidos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS QUE COMPRENDEN ESTERES DE ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS DE FOSFONOMETOXI ANTIVIRALES CON CARBONATOS Y/O CARBAMATOS, DE ESTRUCTURA - OC(R 2 ) 2 OC(O)X(R) A , DONDE R 2 INDEPENDIENTEMENTE ES H, ALQUILO C 1 - C 12 , ARILO, ALQUENILO, ALQUINILO, ALQUIENILARILO, ALQUINILARILO, ALCARILO, ARILALQUINILO, ARILALQUENILO O ARILALQUILO, NO SUSTITUIDO O SUSTITUIDO POR HALO, AZIDO, NITRO U OR 3 , DONDE R 3 ES ALQUILO C 1 - C 12 ; X ES N U O; R ES INDEPENDIENTEMENTE H, ALQUILO C SUB,1 - C 12 , ARILO, ALQUENILO, ALQUINILO, ALQUIENILARILO, ALQUINILARILO, ALCARILO, ARILALQUINILO, ARILALQUENILO O ARILALQUILO, SUSTITUIDO O SIN SUSTITUIR POR HALO, AZIDO, NITRO, - O -, - N =, - NR 4 -, - N(R 4 ) 2 -O OR 3 ; R SUP,4 ES INDEPENDIENTEMENTE - H O ALQUILO C 1 C 3 , A CONDICION DE QUE, AL MENOS R, NO SEA H; Y A ES 1 O 2, CON LA CONDICION DE QUE, CUANDO A ES 2 Y X ES N, (A) DOS GRUPOS R PUEDEN FORMAR CONJUNTAMENTE UN CARBOCICLO O UN HETEROCICLO QUE CONTENGA OXIGENO; O (B) UN R ADICIONALMENTE PUEDE SER OR 3 . LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON UTILES COMO INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS ANTIVIRALES U OLIGONUCLEOTIDOS, O SON UTILES PARA SU ADMINISTRACION DIRECTA A PACIENTES, PARA TERAPIA O PROFILAXIS ANTIVIRAL. EXISTEN MODOS DE REALIZACION DE LA INVENCION ESPECIALMENTE EFICACES CUANDO SE ADMINISTRAN POR VIA ORAL.
Description
Análogos de nucleótidos.
La presente invención se refiere a intermediarios
para análogos de fosfonometoxi nucleótidos, en particular
intermediarios apropiados para su uso en una administración oral
eficiente de dichos análogos.
Estos análogos se conocen de por sí y también se
conocen varias tecnologías para la administración oral de estos y
otros compuestos terapéuticos. Ver WO 91/19721, WO 94/03467, WO
94/03466, WO 92/13869, U.S. 5.208.221, 5.124.051, DE 41 38 584 A1,
WO 94/10539, WO 94/10467, WO 96/18605, WO 95/07920, WO 95 79/07919,
WO 92/09611, WO 92/01698, WO 91/19721, WO 88/05438, PE 0 632 048, PE
0 481 214, PE 0 369 409, PE 0 269 947, Patente U.S. Nº. 3.524.846 y
5.386.030, Engel Chem. Rev. 77:349-367
1977, Farquhar et al., J. Pharm Sci. 72:
324-325 1983, Starrett et al., Antiviral Res.
19: 267-273, Safadi et al.,
Pharmaceutical Research 10(9):
1350-1355 1993, Sakamoto et al., Chem. Pharm.
Bull. 32(6): 2241-2248 1984, y
Davidsen et al., J. Med. Chem. 37(26):
4423-4429 1994.
De acuerdo con esta invención, los compuestos se
proporcionan con la fórmula (1a)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3.5mm\hbox{} O\cr \+
\hskip-3mm\hbox{} ||\cr
A - OCH _{2} \+
\hskip-3.5mm\hbox{}
P (Z) _{2} \hskip3cm
(1a)\cr}
en donde Z es independientemente
-OC(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a},
un éster, un amidato o -H, pero al menos una Z es
\break\hbox{-OC(R ^{2})_{2} OC(O)X(R) _{a} };
A es el residuo de un análogo de fosfonometoxi
nucleótido antiviral;
X es N ó O;
R^{2} es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de ellos está
sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, ciano, azido,
nitro, o -OR^{3} en que R^{3} es
C_{1}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo o
C_{5}-C_{12} arilo;
R es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de ellos está
sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, ciano, azido,
nitro, -N(R^{4})_{2} o -OR^{3}, donde R^{4} es
independientemente -H ó C_{1}-C_{8} alquilo, a
no ser que al menos uno de R no sea H; y
a es 1 cuando X es O, ó 1 ó 2 cuando X es N;
con la excepción que cuando a es 2 y X es N, (a)
dos grupos R unidos a -N se pueden juntar para formar un carbociclo
o un heterociclo con oxígeno, (b) un R unido a -N adicionalmente
puede ser -OR^{3} o (c) ambos grupos R unidos a -N pueden ser
-H;
y las sales, hidratos, tautómeros y solvatos del
mismo.
Otras realizaciones de los compuestos de esta
invención son compuestos de fórmula (1)
en donde B es
guanin-9-ilo,
adenin-9-ilo,
2,6-diaminpurin-9-ilo,
2-aminopurin-9-ilo o
sus 1-deaza-, 3-deaza-, o
8-aza- análogos, o B es
citosin-1-ilo;
R es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12}alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de ellos está
sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, ciano, azido,
nitro o -OR^{3}, en que R^{3} es
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo o
C_{5}-C_{12} arilo;
R^{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}F, -CH=CH_{2}, o -CH_{2}N_{3}, o R^{1} y R^{8}
están juntos para formar -CH_{2}-;
R^{2} es independientemente hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y
R^{8} es hidrógeno o
-CHR^{2}-O-C(O)-OR,
o R^{8} está junto con R^{1} para formar -CH_{2}-;
y las sales, hidratos, tautómeros y solvatos de
los mismos.
Otras realizaciones de esta invención incluyen un
método para la preparación de un compuesto de fórmula (1a) que
comprende que reaccione el diácido de un análogo de fosfonometoxi
nucleótido
LC(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a} en
donde L es un grupo saliente.
En realizaciones particulares de esta invención,
se proporciona un método para la preparación de un compuesto de
fórmula (1) que comprende que reaccione un compuesto de fórmula
(4)
con
LC(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a}.
Las abreviaciones NMP, DMF y DMPU indican,
respectivamente,
\hbox{N- metilpirrolidinona}
dimetilformamida y N,N'-dimetilpropilenourea.
Heterociclo indica fracciones anilladas
aromáticas y no aromáticas. Las fracciones heterocíclicas
normalmente comprenden un anillo o dos anillos unidos, donde el
anillo(s) es de 5- ó 6-miembros y normalmente
contiene 1 ó 2 átomos que no son carbono tales como oxígeno,
nitrógeno o azufre, normalmente oxígeno o nitrógeno.
``Alquilo'' tal como se usa aquí, a menos que se
indique lo contrario, es C_{1}-C_{12}
hidrocarburo conteniendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12
átomos de carbono en la forma de estructuras normales, secundarias,
terciarias o cíclicas. Ejemplos son -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
\hbox{-CH(CH _{3} )CH _{2} CH _{3} },
-C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
\hbox{-CH _{2} CH _{2} CH(CH _{3})_{2} }, -
CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2},\break-C(CH_{3}) (CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclopropil-1-etilo, 2-ciclopropil-1-etilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclobutil-1-etilo, 2-ciclobutil-1-etilo, 1-ciclopropil-1-propilo, 2-ciclopropil-l-propilo, 3-ciclopropil-l-propilo, 2-ciclopropil-2-propilo, y 1-ciclopropil-2-propilo.
``Alquenilo'' tal como se usa aquí, a menos que
se indique lo contrario, es C_{1}-C_{12}
hidrocarburo con estructuras normales, secundarias, terciarias o
cíclicas.
Ejemplos son -CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3},
-CH_{2}CH=CH_{2}, -C(=CH_{2})(CH_{3}),
-CH=CHCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH=CHCH_{3},
\hbox{-CH _{2} CH _{2} CH=CH _{2} },
-CH=C(CH_{3})2, -CH_{2}C(=CH_{2})(CH_{3}),
-C(=CH_{2})CH_{2}CH_{3},
-C(CH_{3})=CHCH_{3},
-CH(CH_{3})CH=CH_{2},
-C=CHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CHCH=CHCH_{2}CH_{3},
-CHCH_{2}CH=CH CH_{3}, -CHCH_{2}CH_{2}CH=CH_{2},
-C(=CH_{2})CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(CH_{3})=CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH(CH_{3})CH=CHCH_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH=CH_{2},
-CH_{2}CH=C(CH_{3})2,1-ciclo-pent-1-enilo,
1-ciclopent-2-enilo,
1-ciclopent-3-enilo,
1-ciclohex-1-enilo,
1-ciclohex-2-enilo,
y
1-ciclohex-3-enilo.
``Alquinilo'' tal como se usa aquí, a menos que
se indique lo contrario, es C_{1}-C_{12}
hidrocarburo con estructuras normales, secundarias, terciarias o
cíclicas. Ejemplos son -CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCH,
-CCCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CCH,
CH(CH_{3})CCH, -CCCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CCCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CCCH_{3} y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CCH.
La sal(es) incluyen aquellas derivadas por
combinación de los aniones apropiados tales como ácidos inorgánicos
u orgánicos. Los ácidos apropiados incluyen aquellos con suficiente
acidez para formar una sal estable, preferiblemente ácidos de baja
toxicidad. Por ejemplo, se pueden formar sales de la invención a
partir de la adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e
inorgánicos, por ejemplo, HF, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, o a partir de ácidos sulfónicos orgánicos, ácidos
carboxílicos orgánicos a centros básicos, normalmente aminas.
Ejemplos de ácidos sulfónicos orgánicos incluyen ácidos
C_{6-16} aril sulfónicos, ácidos
C_{6-16} heteroaril sulfónicos y ácidos
C_{1}-_{16} alquil sulfónicos tal como ácidos
fenil, a-naftil, b-naftil,
(S)-alcanfor, metil, etil, n-propil,
i-propil, n-butil,
s-butil, i-butil,
t-butil, pentil y hexil sulfónicos. Ejemplos de
ácidos carboxílicos orgánicos incluyen ácidos
C_{1-16} alquil, C_{6-16} aril
carboxílicos y C_{4-16} heteroaril carboxílicos
tales como los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico,
malónico, glutárico, tartárico, cítrico, fumárico, succínico,
málico, maleico, hidroximaléico, benzoico, hidroxibenzoico,
fenilacético, cinámico, salicílico y
2-fenoxibenzoico. Las sales también incluyen sales
de compuestos de la invención con uno o más aminoácidos. Muchos
aminoácidos son apropiados, especialmente los aminoácidos presentes
en la naturaleza encontrados como componentes proteicos, por lo
tanto el aminoácido normalmente es de cadena lineal con un grupo
básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o
un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina,
isoleucina, o leucina. Las sales son normalmente biológicamente
compatibles o farmacéuticamente aceptables o no tóxicas,
particularmente para las células de mamíferos. Las sales que no son
tóxicas biológicamente se usan generalmente con intermediarios
sintéticos de compuestos de la invención. Las sales de los
compuestos de la invención pueden ser cristalinas o no
cristalinas.
A es el residuo de un análogo de fosfonometoxi
nucleótido. Los compuestos parentales tienen la estructura
AOCH_{2}P(O)(OH)2. Éstos son bien conocidos y se ha
demostrado su actividad antiviral. De por sí, éstos no son parte de
esta invención. En general, A tiene la estructura BQ en donde B es
una base púrica o pirimidínica o los aza y/o deaza análogos de las
mismas y Q es un aglicón cíclico o acíclico. B está enlazado a Q a
través de las posiciones 9 de la purina o 1 de la pirimidina.
Ejemplos de estos análogos se pueden encontrar en las patentes
Estadounidenses 4.659.825, 4.724.233, 5.142.051 y 5.130.427, PE
369.409, PE 398.231, PE 494.370, PE 454.427, PE 270.885, PE 269.947,
PE 452.935, WO 93/07157, WO 94/03467, y W096/23801. Normalmente, A
tendrá la estructura BCH_{2}CH(CH_{3})- o
BCH_{2}CH_{2}-.
La designación de ``a'' es un número entero de 1
ó 2. Si X es N entonces a es 2 y un R es normalmente H y el otro no
es H. Si X es O entonces a es 1.
B generalmente es
guanin-9-ilo,
adenin-9-ilo,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-aminopurin-9-ilo
o sus 1-deaza, 3-deaza, o
8-aza análogos, o B es
citosin-1-ilo. Ordinariamente, B es
adenin-9-ilo o
2,6-diaminopurin-9-ilo.
En los compuestos de fórmula (1a), una Z opcionalmente comprende un
éster o un amidato. Se han descrito ésteres o amidatos apropiados,
por ejemplo, WO 95/07920. Ejemplos de ésteres son fenílicos,
bencílicos, o-etoxifenílicos,
p-etoxifenílicos, 2-piridílicos,
3-piridílicos, 4-piridílicos,
N-etilmorfolinícos, C_{1}-C_{8}
O-alquílicos y C_{1}-C_{8}
NH-alquílicos. No obstante, cada compuesto de la
invención contendrá al menos una fracción
-C(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a}.
R^{2} es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de los cuales
puede estar sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, ciano,
azido, nitro o -OR^{3} en que R^{3} es
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo o
C_{5}-C_{12} arilo. R^{2} es normalmente H o
C_{1}-C_{6} alquilo, y normalmente sólo uno de
R^{2} es otro que H. En la mayoría de realizaciones R^{2} es H
en ambos casos. El átomo de carbono al que R^{2} está unido es
capaz de tener sustitución quiral, en cuyo caso R^{2} estaría en
la configuración (R), (S) o racémica. En la mayoría de
realizaciones, si R^{2} es otro que H los compuestos de esta
invención son puros o están enriquecidos quiralmente en este punto.
En general, no obstante, la elaboración es de algún modo menos cara
si se evita la quiralidad del carbono R^{2}. Así, R^{2} es H
cuando se desea ayudar a minimizar los costes de síntesis.
X es O ó N, normalmente O. Los carbamatos (donde
X=N) tienden a ser más estables en ambientes biológicos que los
carbonatos. Cuando X es 0 entonces a es 1.
R es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de los cuales
puede estar sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halógenos, ciano,
azido, nitro, -N(R^{4})_{2} o -OR^{3}, donde R^{4} es
independientemente -H o C_{1}-C_{8} alquilo,
proporcionando que al menos uno de R no sea H. En general, R es
C_{1}-C_{6} alquilo normal o secundario que
está sin sustituir o sustituido con OR^{3}. Cuando X es N entonces
a es 2. En el último caso R es normalmente diferente de H. de forma
alternativa, dos grupos R unidos a -N se unen para formar un
carbociclo o un heterociclo con O, conteniendo normalmente de 3 a 5
átomos de carbono en el anillo. Cuando R es insaturado, pero no
arilo, el lugar de insaturación no es crítico y está en la
configuración Z ó E. La cadena de alquenilo de ácidos grasos
insaturados presentes en la naturaleza sería la apropiada para los
grupos R, por ejemplo, R también incluye cicloalquenilo o
cicloalquinilo conteniendo 1 o 2 enlaces insaturados, normalmente 1
enlace insaturado. Cuando R es insaturado, normalmente es alquenilo
o alquinilo sin sustitución arílica.
Si R está sustituido con halógeno, ciano, azido,
nitro o OR^{3}, normalmente R will contendrá 1 de estos
sustituyentes. Si está sustituido con 2 de estos sustituyentes,
estos pueden ser los iguales o diferentes. En general, los
sustituyentes que se encuentran en R son OR^{3}. Un ejemplo de
grupo R conteniendo un sustituyente OR^{3} es
-CH_{2}C(CH_{2}OCH_{3})(CH_{3})_{2}.
Cuando R contiene un grupo arilo, el grupo arilo
se une generalmente de forma directa a X o se une a X mediante
metileno o etileno. El grupo arilo puede contener -N= o -O- como
átomo del anillo. En general, el grupo arilo contiene 5 ó 6
carbonos. Si está sustituido, la fracción arilo está sustituida con
halo o OR^{3} en posiciones orto, meta o para, con R^{3} en
este caso siendo normalmente C_{1}-C_{3}. Los
grupos arilo conteniendo 5 carbonos son normalmente 2-, 3- ó
4-piridilo. En general, sólo se encuentra un grupo
sustituyente en la fracción arilo si ésta está sustituida
finalmente. Ejemplos de grupos heterocílicos aromáticos y no
aromáticos tal como se usan aquí incluidos a modo de ejemplo no
limitan los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; ``Principles
of Modern Heterocyclic Chemistry'' (W.A. Benjamin, New York, 1968),
particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; ``The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, A series of Monographs'' (John Wiley &
Sons, New York, 1950 hasta actualidad), en los Volúmenes en
particular 13, 14, 16, 19, y 28; y ``J. Am. Chem. Soc.'', 82:5566
(1960).
Ejemplos de heterociclos incluyen a modo de
ejemplo y no como una limitación piridilo, tiazolilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre,
pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo,
4-piperidonilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo,
triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo,
tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo,
fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, 1H-indazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo,
pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo,
b-carbolinilo, fenantri-dinilo,
acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo,
indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo,
oxazoli-dinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo,
oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoilo.
A modo de ejemplo y no como limitación, los
heterociclos unidos a carbono están unidos a la posición 2, 3, 4, 5,
ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina,
posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, ó 6 de
una pirazina, posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidrofurano,
tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, ó 5 de
un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol,
pirazol, o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2,
3, ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una
quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una isoquinolina. Aún
más normalmente, los heterociclos unidos a carbono incluyen
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 5-piridilo,
6-piridilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo,
6-piridazinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 2-pirazinilo,
3-pirazinilo, 5-pirazinilo,
6-pirazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo pero no como limitación, los
heterociclos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una
aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina,
2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol,
imidazolidina, 2-imidazolina,
3-imidazolina, pirazol, pirazolina,
2-pirazolina, 3-pirazolina,
piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol,
posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una
morfolina, y posición 9 de un carbazol, o
b-carbolina. Aún más normalmente, los heterociclos
unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo,
1-azetedilo, 1-pirrolilo,
1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y
1-piperidinilo.
R incluye la estructura
-C_{2}-C_{6}R^{5}C_{2}-C_{6}
donde cada C_{2}-C_{6} es independientemente
una fracción alquílica cíclica, ramificada o lineal de 2, 3, 4, 5 ó
6 carbonos, p.ej., etileno, etilo, propileno, propilo, isopropileno,
isopropilo, ciclohexilo, etc., y R^{5} es -O- o -NR^{6}- donde
R^{6} es un alquilo lineal, ramificado o cíclico con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de carbono.
Las realizaciones incluyen compuestos donde
R^{4} es -H o -CH_{3}.
R incluye la estructura
-C_{2}-C_{12}R^{9}, donde cada
C_{2}-C_{12} es independientemente una fracción
alquilo lineal, ramificada o cíclica con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,
11 ó 12 carbonos, y R^{9} es N-morfolino
(4 ), N-piperidina,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo. R también incluye
-C(CH_{2}(X)_{0-1}R^{7})_{3},
-CH[C(CH_{2}(X)_{0-1}X^{7})_{3}]_{2}
y
-CH_{2}(C(X)_{0-1}R^{7})_{3},
donde R^{7} es un alquilo lineal, ramificado o cíclico con 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 carbonos, o R^{7} es arilo con 5 ó 6 carbonos. En
estas realizaciones, uno o dos X están presentes normalmente,
usualmente 1, X es normalmente oxígeno y R^{7} es normalmente
metilo, etilo, isopropilo, propilo o butilo, normalmente
metilo.
R normalmente es fenilo, metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, pentilo o 3-pentilo.
R^{1} es un sustituyente encontrado en el
apartado anterior de análogos de fosfonometoxi nucleótidos. R^{1}
es normalmente cualquiera de hidrógeno, -CH_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}F, -CH=CH_{2}, -CH_{2}N_{3} o R^{1} y R^{8} se
juntan para formar -CH_{2}-. R^{1} es normalmente H o metilo.
Si R^{1} y R^{8} se juntan para formar metileno, B normalmente
es citosin-1-ilo.
R^{3} es C_{1}-C_{12}
alquilo, pero normalmente es C_{1}-C_{6}
alquilo.
Los compuestos de estructura (1) normalmente son
aquellos en que B es adenin-9-ilo,
R^{1} es metilo o H, R^{8} es
-CHR^{2}-O-C(O)-OR
y R, R^{2} y R^{3} son tal como se ha indicado
anteriormente.
Los compuestos de esta invención opcionalmente se
enriquecen o se resuelven en el centro quiral del átomo de carbono
unido a R^{1} de acuerdo con los hallazgos anteriores que asocian
la actividad antiviral óptima a la configuración de este sitio.
Así, donde R^{1} es metilo, los compuestos podrían estar en la
configuración (R) en este centro y estarían libres del enantiómero
(S).
Otras realizaciones incluyen los compuestos de
estructura (10) y (11) donde R y cada R^{2} se seleccionan de
forma independiente y R^{2} es C_{1}-C_{6}
alquilo
Realizaciones ejemplares incluyen los compuestos
listados en la Tabla B. Cada compuesto de la Tabla B se describe
como un compuesto con la fórmula (8)
Los compuestos listados en la Tabla B se designan
por los números asignados a B, R, R^{1} y R^{2} de acuerdo con
la siguiente convención, B.R.R^{1}.R^{2}, usando las
estructuras numeradas descritas en la Tabla A. Así, el compuesto
llamado 1.2.3.4 especifica
adenin-9-ilo en B, -CH_{2}CH_{3}
en ambos grupos R, -CH_{2}OH en R^{1} y
-(CH_{2})_{2}CH_{3} en ambos grupos R^{2}.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos de realizaciones incluyen los siguientes
grupos numerados de los compuestos.
1. Cada compuesto listado en la Tabla B
con tan sólo una fracción carbonato y un grupo hidroxilo unido al
átomo defósforo en lugar de una segunda fracción carbonato, esto
es,
B-CH_{2}-CHR^{1}-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CHR^{2}-O-C(O)-OR.
Así, el compuesto del grupo 1 llamado 1.4.1.1 en la Tabla B tiene
la estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CH_{2}-O-C(O)
-OCH(CH_{3})_{2}.
2. Los compuestos listados en la Tabla B
con sólo una fracción carbonato y con sólo una fracción R^{1}, #3
(-CH_{2}OH), se modifican de modo que R^{8} de los compuestos de
fórmula (1) se junte con R^{1} para formar -CH_{2}-. Así, el
compuesto del grupo 2 llamado 1.4.3.1 en la Tabla B tiene la
estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{2}-\vardiamondsuit)-O-CH_{2}-P(O)
(O-\vardiamondsuit)-O-CH_{2}-O-C(O)-OCH(CH_{3})_{2},
donde el símbolo \vardiamondsuit indica un enlace covalente que
une el átomo de oxígeno y carbono juntos.
3. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestoslistados en los grupos de compuestos 1 y 2 donde cada
base púrica listada en la Tabla A es el 3-deaza
análogo, por ejemplo,
3-deaza-adenin-9-ilo.
Así, el compuesto del grupo 3 definido en la Tabla A y llamado
1.4.1.1 en la Tabla B tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)
(-O-CH_{2}-O-C(O)-OCH(CH_{3})_{2})_{2}.
El compuesto del grupo 3 definido en la Tabla A y llamado 1.4.1.1
en el grupo de compuestos 1 tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CH_{2}-O-C
(O)-OCH(CH_{3})_{2}.
4. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos nombrados por los grupos de compuestos 1 y 2 donde
cada base púrica listada en la Tabla A es el
1-deaza análogo, por ejemplo,
1-deaza-adenin-9-ilo.
Así, el compuesto del grupo 4 definido en la Tabla A y llamado
1.4.1.1 en la Tabla B tiene la estructura:
1-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-
CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-C(O)-OCH(CH_{3})_{2})_{2}.
El compuesto del grupo 3 definido en la Tabla A y llamado 1.4.1.1
en el grupo de compuestos 1 tiene la estructura:
1-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CH_{2}-O-C(O)-
OCH(CH_{3})_{2}.
5. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos llamados por los grupos de compuestos 1 y 2 donde
cada base púrica listada en la Tabla A es el 8-aza
análogo, p.ej.,
8-aza-adenin-9-ilo.
6. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos llamados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25
listadas en la Tabla A se reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -ciclopropilo (ciclopropilo reemplaza -CH_{3}, que es R en |
| la fracción 1 en la Tabla A) | |
| 2 | -CH_{2}-ciclopropilo |
| 3 | -(CH_{2})_{2}-ciclopropilo |
| 4 | (CH_{2})_{3}-ciclopropilo |
| 5 | -(CH_{2})_{4}-ciclopropilo |
| 6 | -ciclobutilo |
| 7 | -CH_{2}-ciclobutilo |
| 8 | -(CH_{2})_{2}-ciclobutilo |
| 9 | -(CH_{2})_{3}-ciclobutilo |
| 10 | -(CH_{2})_{4}-ciclobutilo |
| 11 | -ciclopentilo |
| 12 | -CH_{2}-ciclopentilo |
| 13 | -(CH_{2})_{2}-ciclopentilo |
| 14 | -(CH_{2})_{3}-ciclopentilo |
| 15 | -(CH_{2})_{4}-ciclopentilo |
| 16 | -ciclohexilo |
| 17 | -CH_{2}-ciclohexilo |
| 18 | -(CH_{2})_{2}-ciclohexilo |
| 19 | -(CH_{2})_{3}-ciclohexilo |
| 20 | -(CH_{2})4-ciclohexilo |
| 21 | -CH(CH_{3})CH_{2}-ciclopropilo |
| 22 | -CH(CH_{3})CH_{2}-ciclobutilo |
| 23 | -CH(CH_{3})CH_{2}-ciclopentilo |
| 24 | -CH(CH_{3})CH_{2}-ciclohexilo |
| 25 | -(CH_{2})_{0-4}-ciclooctilo |
\newpage
Así, el compuesto del grupo 6 definido en la
Tabla A y nombrado 1.16.1.1 en la Tabla B tiene la estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-C(O)
-O-ciclohexilo)_{2}. EL compuesto del grupo
6 definido en la Tabla A y nombrado 1.16.1.1 en grupo de compuestos
1 tiene la estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)
(OH)-O-CH_{2}-O-C(O)-O-ciclohexilo.
El compuesto del grupo 6 definido en la Tabla A y nombrado 1.16.1.1
en el grupo de compuestos 3 tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-C
(O)-O-ciclohexil)_{2}.
7. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25 se
listan en la Tabla A se reemplazaron con los siguientes grupos:
| 1 | alquilo de 7 carbonos* |
| 2 | alquilo de 8 carbonos |
| 3 | alquilo de 9 carbonos |
| 4 | alquilo de 10 carbonos |
| 5 | alquilo de 11 carbonos |
| 6 | alquilo de 12 carbonos |
| 7 | -(CH_{2})_{2}C_{6}H_{5} |
| 8 | -(CH_{2})_{3}C_{6}H_{5} |
| 9 | -(CH_{2})_{4}C_{6}H_{5} |
| 10 | -C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 11 | -CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3} |
| 12 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{2}H_{5})CH_{2}CH_{3} |
| 13 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 14 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 15 | -(CH_{2})_{3}CH(C_{2}H_{5})CH_{3} |
| 16 | -(CH_{2})_{3}CH(C_{2}H_{5})CH_{2}CH_{3} |
| 17 | -(CH_{2})_{3}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 18 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})CH_{2}CH_{3} |
| 19 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 20 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 21 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{3}H_{7})CH_{2}CH_{3} |
| 22 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{3}H_{7})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 23 | -(CH_{2})_{2}CH(C_{3}H_{7})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 24 | -CH_{2}CH=CH_{2} |
| 25 | -CH=CHCH_{3}. |
(*) los grupos alquilo son lineales, ramificados,
cíclicos o monoinsaturados (-C=C-).
8. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde se listan las fracciones R
1-25 en la Tabla A se reemplazaron con los
siguientes grupos:
| 1 | -(CH_{2})_{2}OCH_{3} |
| 2 | -(CH_{2})_{3}OCH_{3} |
| 3 | -(CH_{2})_{4}OCH_{3} |
| 4 | -(CH_{2})_{5}OCH_{3} |
| 5 | -(CH_{2})_{6}OCH_{3} |
| 6 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}CH_{3} |
| 7 | -(CH_{2})_{3}OCH_{2}CH_{3} |
| 8 | -(CH_{2})_{4}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 9 | -(CH_{2})_{5}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 10 | -(CH_{2})_{6}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 11 | -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 12 | -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 13 | -(CH_{2})_{4}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 14 | -(CH_{2})_{5}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 15 | -(CH_{2})_{6}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| (Continuación) | |
| 16 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})_{2} |
| 17 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})_{2} |
| 18 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})_{2} |
| 19 | -(CH_{2})_{5}OCH(CH_{3})_{2} |
| 20 | -(CH_{2})_{6}OCH(CH_{3})_{2} |
| 21 | -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 22 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 23 | -(CH_{2})_{2}OC(CH_{3})_{3} |
| 24 | -(CH_{2})_{2}OC_{5}H_{11} |
| 25 | -(CH_{2})_{2}OC_{6}H_{13} |
9. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25 se
listan en la Tabla A se reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{3} |
| 2 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OCH_{3} |
| 3 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OCH_{3} |
| 4 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}OCH_{3} |
| 5 | -CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{2}CH_{3} |
| 6 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OCH_{2}CH_{3} |
| 7 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OCH_{2}CH_{3} |
| 8 | -CH(CH_{3})(CH_{2})4OCH_{2}CH_{3} |
| 9 | -CH(CH_{3})CH_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 10 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 11 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 12 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 13 | -CH(CH_{3})CH_{2}OCH(CH_{3})_{2} |
| 14 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})_{2} |
| 15 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})_{2} |
| 16 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})_{2} |
| 17 | -CH(CH_{3})CH_{2}OC_{4}H_{9} |
| 18 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OC_{4}H_{9} |
| 19 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OC_{4}H_{9} |
| 20 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}OC_{4}H_{9} |
| 21 | -CH(CH_{3})CH_{2}OC_{5}H_{11} |
| 22 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OC_{5}H_{11} |
| 23 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OC_{5}H_{11} |
| 24 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}OC_{5}H_{11} |
| 25 | -CH(CH_{3})CH_{2}OC_{6}H_{13}. |
10. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25
listadas en la Tabla A se reemplazaron conlos siguientes
grupos:
| 1 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}OC_{6}H_{13} |
| 2 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}OC_{6}H_{13} |
| 3 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}OC_{6}H_{l3} |
| 4 | -CH_{2}CH(CH_{3})OCH_{3} |
| 5 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OCH_{3} |
| 6 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OCH_{3} |
| 7 | -(CH_{2})4CH(CH_{3})OCH_{3} |
| 8 | -CH_{2}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3} |
| 9 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3} |
| 10 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3} |
| 11 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3} |
| 12 | -CH_{7}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3} |
| (Continuación) | |
| 13 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 14 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})O(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 15 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})O(CH_{2})_{4}CH_{3} |
| 16 | -CH_{2}CH(CH_{3})OCH(CH_{3})_{2} |
| 17 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OCH(CH_{3})_{2} |
| 18 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OCH(CH_{3})_{2} |
| 19 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})OCH(CH_{3})_{2} |
| 20 | -CH_{2}CH(CH_{3})OC_{4}H_{9} |
| 21 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OC_{4}H_{9} |
| 22 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OC_{4}H_{9} |
| 23 | -(CH_{2})4CH(CH_{3})OC_{4}H_{9} |
| 24 | -CH_{5}CH(CH_{3})OC_{5}H_{11} |
| 25 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OC_{5}H_{11} |
11. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados como los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25 se
listan en la Tabla A se reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OC_{5}H_{11} |
| 2 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})OC_{5}H_{11} |
| 3 | -CH_{2}CH(CH_{3})OC_{6}H_{13} |
| 4 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})OC_{6}H_{l3} |
| 5 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})OC_{6}H_{13} |
| 6 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})OC_{6}H_{l3} |
| 7 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})C_{2}H_{5} |
| 8 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 9 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2} |
| 10 | -(CH_{2})_{2}CCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 11 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})C(CH_{3})_{3} |
| 12 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} |
| 13 | -(CH_{2})_{2}OCH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 14 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})C_{2}H_{5} |
| 15 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 16 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2} |
| 17 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 18 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})C(CH_{3})_{3} |
| 19 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} |
| 20 | -(CH_{2})_{3}OCH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 21 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})C_{2}H_{5} |
| 22 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 23 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2} |
| 24 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 25 | -(CH_{2})_{4}OCH(CH_{3})C(CH_{3})_{3} |
12. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde se listan las fracciones R
1-25 en la Tabla A se reemplazan con los grupos
siguientes:
| 1 | -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 2 | -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{4}CH_{3} |
| 3 | -(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 4 | -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 5 | -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{4}CH_{3} |
| 6 | -(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 7 | -(CH_{2})_{2}OC_{6}H_{5} |
| 8 | -(CH_{2})_{2}OC_{6}H_{5} |
| 9 | -(CH_{2})_{2}OC_{6}H_{5} |
| (Continuación) | |
| 10 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OCH_{3} |
| 11 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OOC_{2}H_{5} |
| 12 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{2}CH_{3} |
| 13 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OCH_{2}(CH_{3})_{2} |
| 14 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{3}CH_{3} |
| 15 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OCH(CH_{3})C_{2}H_{5} |
| 16 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OCH_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 17 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}OC(CH_{3})_{3} |
| 18 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{4}CH_{3} |
| 19 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2} |
| 20 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{5}CH_{3} |
| 21 | -CH(C_{2}H_{5})CH_{2}O(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2} |
| 22 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})OCH_{3} |
| 23 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})OC_{2}H_{5} |
| 24 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})OC_{3}H_{7} |
| 25 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})OC4H9. |
13. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados de los grupos 1-5 donde
las fracciones R 1-25 listadas en la Tabla A se
reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -(CH_{2})_{2}O-ciclopropilo |
| 2 | -(CH_{2})_{2}O-ciclobutilo |
| 3 | -(CH_{2})_{2}O-ciclopentilo |
| 4 | -(CH_{2})_{2}O-ciclohexilo |
| 5 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}-ciclopropilo |
| 6 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}-ciclobutilo |
| 7 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}-ciclopentilo |
| 8 | -(CH_{2})_{2}OCH_{2}-ciclohexilo |
| 9 | -(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{2}ciclopropilo |
| 10 | -(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{2}ciclobutilo |
| 11 | -(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{2}ciclopentilo |
| 12 | -(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{2}ciclohexilo |
| 13 | -(CH_{2})_{3}O-ciclopropilo |
| 14 | -(CH_{2})_{3}O-ciclobutilo |
| 15 | -(CH_{2})_{3}O-ciclopentilo |
| 16 | -(CH_{2})_{3}O-ciclohexilo |
| 17 | -(CH_{2})_{3}OCH_{2}-ciclopropilo |
| 18 | -(CH_{2})_{3}OCH_{2}-ciclopentilo |
| 19 | -(CH_{2})_{3}OCH_{2}-ciclopentilo |
| 20 | -(CH_{2})_{3}OCH_{2}-ciclohexilo |
| 21 | -CH(CH_{3})CH_{2}O-ciclopropilo |
| 22 | -CH(CH_{3})CH_{2}O-ciclobutilo |
| 23 | -CH(CH_{3})CH_{2}O-ciclopentilo |
| 24 | -CH(CH_{3})CH_{2}O-ciclohexilo |
| 25 | -CH(CH_{3})CH_{2}OCH_{2}-ciclohexilo |
14. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestosnombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25
listadas en la Tabla A se reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -C(CH_{2}OCH_{3})_{3} |
| 2 | -C(C_{2}H_{5})_{2}(CH_{2}OCH_{3}) |
| 3 | -CH(C_{2}H_{5})(CH_{2}OCH_{3}) |
| 4 | -CH_{2}(CH_{2}OCH_{3}) |
| 5 | -C(CH_{3})_{2}(CH_{2}OCH_{3}) |
| 6 | -CH(CH_{3})(CH_{2}OCH_{3}) |
| (Continuación) | |
| 7 | -C(CH_{2}OC_{2}H_{5})_{3} |
| 8 | -C(C_{2}H_{5})_{2}(CH_{2}OC_{2}H_{5}) |
| 9 | -CH(C_{2}H_{5})(CH_{2}OC_{2}H_{5}) |
| 10 | -CH(C_{4}H_{9})(CH_{2}OCH_{3}) |
| 11 | -CH_{2}C(CH_{2}OCH_{3})_{3} |
| 12 | -CH_{2}C(C_{2}H_{5})_{2}(CH_{2}OCH_{3}) |
| 13 | -CH_{2}CH(C_{2}H_{5})(CH_{2}OCH_{3}) |
| 14 | -CH(CH_{2}OCH_{3})_{2} |
| 15 | -CH_{2}C(CH_{2}OCH_{3})_{3} |
| 16 | -CH_{2}CH(CH_{2}OCH_{3})_{2} |
| 17 | -C(CH_{2}OC_{2}H_{5})_{3} |
| 18 | -CH(CH_{2}OC_{2}H_{5})_{2} |
| 19 | -CH_{2}C(CH_{2}OC_{2}H_{5})_{3} |
| 20 | -CH_{2}CH(CH_{2}OC_{2}H_{5})_{2} |
| 21 | -C(C_{2}H_{5})_{2}(CH_{2}OC_{3}H_{7}) |
| 22 | -CH(C_{3}H_{7})(CH_{2}OCH_{3}) |
| 23 | -C(C_{3}H_{7})_{2}(CH_{2}OCH_{3}) |
| 24 | -CH(C_{3}H_{7})(CH_{2}OC_{2}H_{5}) |
| 25 | -C(C_{3}H_{7})_{2}(CH_{2}OC_{2}H_{5}) |
15. Los siguientes grupos de los
compuestos A-J.
A. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno (-O-) en la fracción
R se reemplaza con -NH-.
B. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con -N(CH_{3})-.
C. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno de la fracción R se
reemplaza con -N(C_{2}H_{5})-.
D. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})-.
E. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con -N(CH(CH_{3})_{2}-.
F. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con nitrógeno n-butil sustituido
(-N(CH_{2})_{3}CH_{3})-).
G. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con nitrógeno i-butil sustituido.
H. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con nitrógeno t-butil sustituido.
I. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con un nitrógeno sustituido con un alquilo lineal,
ramificado o cíclico de 5 carbonos.
J. Los compuestos nombrados en los grupos
8-14 donde el átomo de oxígeno en la fracción R se
reemplaza con nitrógeno sustituido con un alquilo lineal, ramificado
o cíclico de 6 átomos de carbono.
Así, el compuesto del grupo 15B definido
en la Tabla A y nombrado 1.1.1.1 en el grupo de compuestos 1, tal
como se llama en el grupo 8 tiene la estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-
C(O)-O-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2})_{2}.
El compuesto del grupo 15B definido en la Tabla A y nombrado
1.1.1.1 en el grupo de compuestos 1, tal como se llama en el grupo
8, tiene la estructura:
\newpage
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CH_{2}-O-C
(O)-O-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}. El
compuesto del grupo 15B definido en la Tabla A y nombrado
1.16.1.1 en el grupo de compuestos 3, tal como se llama en el grupo
8, tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-C
(O)-O-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2})_{2}.
16. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde las fracciones R 1-25
listados en la Tabla A se reemplazan con los siguientes grupos:
| 1 | -(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 2 | -(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 3 | -(CH_{2})_{4}R^{9} |
| 4 | -(CH_{2})_{5}R^{9} |
| 5 | -(CH_{2})_{6}R^{9} |
| 6 | -(CH_{2})_{7}R^{9} |
| 7 | -(CH_{2})_{8}R^{9} |
| 8 | -CH(CH_{3})CH_{2}R^{9} |
| 9 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 10 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 11 | -(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 12 | -(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 13 | -(CH_{2})_{4}R^{9} |
| 14 | -(CH_{2})_{5}R^{9} |
| 15 | -(CH_{2})_{6}R^{9} |
| 16 | -(CH_{2})_{7}R^{9} |
| 17 | -(CH_{2})_{8}R^{9} |
| 18 | -CH(CH_{3})CH_{2}R^{9} |
| 19 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 20 | -CH(CH_{3})(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 21 | -(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 22 | -(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 23 | -(CH_{2})_{4}R^{9} |
| 24 | -(CH_{2})_{5}R^{9} |
| 25 | -(CH_{2})_{6}R^{9} |
En las fracciones 1-10, R^{9}
es N-morfolino, en las fracciones
11-20, R^{9} es 2-piridilo y en
las fracciones 21-25, R^{9} es
3-piridilo.
17. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos nombrados por los grupos de compuestos
1-5 donde se listan las fracciones R
1-25 en la Tabla A se reemplazaron con los
siguientes grupos:
| 1 | -(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 2 | -(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 3 | -(CH_{2})4R^{9} |
| 4 | -(CH_{2})_{5}R^{9} |
| 5 | -(CH_{2})_{6}R^{9} |
| 6 | -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})R_{9} |
| 7 | -(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})R^{9} |
| 8 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})R^{9} |
| 9 | -(CH_{2})_{2}R^{9} |
| 10 | -(CH_{2})_{3}R^{9} |
| 11 | -(CH_{2})_{4}R^{9} |
| 12 | -(CH_{2})_{5}R^{9} |
| 13 | -(CH_{2})_{6}R^{9} |
| 14 | -(CH_{2})_{6}CH_{3} |
| 15 | -(CH_{2})_{7}CH_{3} |
| 16 | -(CH_{2})_{8}CH_{3} |
| (Continuación) | |
| 17 | -(CH_{2})_{9}CH_{3} |
| 18 | -(CH_{2})_{10}CH_{3} |
| 19 | -(CH_{2})_{11}CH_{3} |
| 20 | -(CH_{2})_{4}CH(CH_{3})_{2} |
| 21 | -(CH_{2})_{5}CH(CH_{3})_{2} |
| 22 | -(CH_{2})_{6}CH(CH_{3})_{2} |
| 23 | -(CH_{2})_{7}CH(CH_{3})_{2} |
| 24 | -(CH_{2})_{8}CH(CH_{3})_{2} |
| 25 | -(CH_{2})_{9}CH(CH_{3})_{2}. |
En las fracciones 1-5, R^{9} es
4-piridilo, en las fracciones 6-9
R^{9} es N-morfolino y en las fracciones
9-13, R^{9} es N-piperidilo.
18. Los grupos siguientes de los
compuestos A-J.
A. Los compuestos nombrados en la Tabla B
y los compuestos nombrados por los grupos 1-17
donde el compuesto (8) se reemplaza con el compuesto (9)
donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A
y el otro R_{2} es
-CH_{3}.
B. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -CH_{2}CH_{3}.
C. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -(CH_{2})_{2}CH_{3}.
D. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -CH(CH_{3})_{2}.
E. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -(CH_{2})_{3}CH_{3}.
F. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -(CH_{2})_{4}CH_{3}.
G. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde un R_{2} se especifica en la Tabla A y el otro
R_{2} es -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}.
H. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -C(CH_{3})_{3}.
I. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -C_{5}H_{11}.
J. Los compuestos listados en la Tabla B y
los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-17 donde el compuesto (8) se reemplaza con el
compuesto (9) donde uno de R_{2} se especifica en la Tabla A y el
otro R_{2} es -C_{6}H_{13}.
Así, el compuesto del grupo 18A definido en la
Tabla A y nombrado como 1.4.2.3 en la Tabla B tiene la
estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH_{2}-O-CH(CH_{3})-P(O)
(-O-C(C_{2}H_{5})(CH_{3})-O-C(O)-O-CH(CH_{3})_{2})_{2}.
El compuesto del grupo 18A definido en la Tabla A y nombrado como
1.4.1.1 en el grupo de compuestos 1 tiene la estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-O-CH(CH_{3})-O-C(O)-O-
CH(CH_{3})_{2}. El compuesto del grupo 18A definido en la
Tabla A y llamado 1.1.1.1 en el grupo de compuestos 3, tal como se
llama en el grupo de compuestos 8, tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH(CH_{3})-O-
C(O)-O-CH_{2})_{2}OCH_{3})_{2}.
19. Los compuestos listados en la Tabla B
y los compuestos listados en los grupos de compuestos
1-18 donde el compuesto (8) y el compuesto (9) se
reemplazan con el compuesto (10) y (11) respectivamente.
donde ambas fracciones R son iguales. Así, el
compuesto del grupo 19 definido en la Tabla A y llamado 1.4.1.1 en
la Tabla B tiene la
estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH(CH_{3})-P(O)(-O-CH_{2}-O-C(O)-N-
CH(CH_{3})_{2})_{2}. El compuesto del grupo 19 definido en
la Tabla A y llamado 1.4.1.1 en el grupo de compuestos 1 tiene la
estructura:
adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(OH)-
O-CH_{2}-O-C(O)-N-CH(CH_{3})_{2}.
El compuesto del grupo 19 definido en la Tabla A y llamado 1.1.1.1
en el grupo de compuestos 3, tal como se llama en le grupo de
compuestos 8, tiene la estructura:
3-deaza-adenin-9-il-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-CH_{2}-P(O)(-O-CH_{2}-O-C
(O)-N-(CH_{2})_{2}OCH_{3})_{2}.
Los compuestos de esta invención son, en grados
variables, químicamente estables. Es preferible que los compuestos
sean químicamente estables con el fin de asegurar un tiempo de
conservación adecuado y una biodisponibilidad apropiada tras la
administración oral. En general, las realizaciones se seleccionan
para que tengan un t_{1/2} a pH 7,4 de mayor de 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas y preferiblemente además tenga un
t_{1/2} a pH 2,0 de más de 1, 10 ó 100 horas. Por ejemplo, el
t-butil carbonato de la Tabla 1 tiene un t_{1/2}
que es menor y menos estables que estos parámetros y por lo tanto no
se prefiere. Además, los compuestos óptimos de esta invención
deberían demostrar una biodisponibilidad en perros beagle (tal como
se muestra en más detalles posteriormente) que no exceda de
alrededor del 20%, preferiblemente, alrededor del 30%.
Los carbamatos y carbonatos de esta invención se
preparan a partir de los diácidos de los análogos de fosfonometoxi
nucleótidos y el synthon
LCH(R_{2})OC(O)X(R)a. L
es un grupo saliente tal como Cl, a menos que se aprecie que se
puede emplear cualquier otro grupo saliente convencional usado en
las reacciones de sustitución nucleofílica de química orgánica en
lugar del cloro. En particular, los grupos salientes incluyen
haluros, tal como Cl, Br e I, y ésteres de ácidos sulfónicos tal
como ésteres de ácidos metano, benceno o tolueno sulfónicos. El
synthon se prepara por reacción de
LCH(R_{2})OC(O)L con HOR para la
preparación del carbonato synthon o HNR_{2} para la preparación
del carbamato synthon. El synthon entonces reacciona con el análogo
de nucleótido de elección, normalmente PMPA, para formar el aducto
de carbamato o carbonato deseado. Los carbamatos se preparan por
reacción del synthon con el análogo de nucleótido bajo las
condiciones típicas de ataque nucleofílico, por ejemplo en
Et_{3}N/DMF a temperatura ambiente. Los carbonatos se forman por
reacción del synthon apropiado con el análogo de nucleótido en
presencia de una base orgánica, normalmente una amina. Además, se
pueden usar los grupos salientes enmascarados tal como tioéteres,
que se pueden activar mediante, por ejemplo, oxidación, y
acoplamiento directo a la fracción de ácido fosfónico. Los
intermediarios pueden tener otros grupos salientes en este caso, por
ejemplo ácidos difenilfosfínicos, y otros conocidos en la química de
los formacetales y la glicosilación.
Los compuestos donde X=N y R=OR^{3} se pueden
preparar por alquilación con el haloalquilo apropiado,
O-alquil carbamato,
N,O-dialquilhidroxilaminas se conocen en la
literatura, y se pueden preparar por alquilación de la
hidroxilamina, o por aminación reductora de aldehídos o cetonas con
alquil hidroxilaminas. Las dialquilhidroxilaminas se pueden acilar
con el haloalquil cloroformiato adecuadamente sustituido bajo
condiciones análogas a aquellas usadas para preparar los clorometil
carbamatos sin sustituir. Los fosfonatos entonces se pueden
alquilar con los haloalquil, O-alquil carbamatos
para dar los pro-fármacos bajo las condiciones
usadas para los carbonatos y carbamatos. Por supuesto, se pueden
usar otros grupos salientes que no sean cloruro.
En un método típico, los compuestos carbonato de
esta invención se preparan por reacción de
L-CHR_{2}-O-C(O)-OR
con (4) para obtener un compuesto de fórmula (1).
La reacción normalmente se desarrolla en dos
pasos seguidos en donde primero se forma el monoéster, y entonces se
forma el diéster a medida que la reacción va avanzando. En esta
situación el monoéster no se aísla normalmente como
intermediario.
Con el fin de conseguir que el diéster contenga
diferentes funciones carbonato o carbamato, el monoéster
intermediario se recupera en la primera reacción, y entonces la
reacción se completa con por ejemplo un segundo reactivo
L-CHR^{2}-O-C(O)-OR,
resultando así en la sustitución con un segundo éster diferente del
primero.
Una manera opcional de realizar las reacciones de
síntesis del carbonato es usando al menos 1,0 y normalmente 2
equivalentes de
L-CHR^{2}-O-C(O)-OR.
La reacción se realiza en presencia de una base orgánica en un
solvente orgánico a una temperatura de reacción de alrededor de
4-100º durante alrededor de 4-72
horas. Ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen trietilamina o
la base de Hunig. Ejemplos de solventes orgánicos apropiados
incluyen DMF, DMPU o NMP.
Los productos monoéster o diéster se purifican
por métodos estándar incluyendo la cromatografía flash en columna o
desalación. Las sales apropiadas para la purificación y/o
formulación del producto final incluyen las sales de ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido fumárico o ácido
cítrico o complejos de los compuestos monoéster o diéster de las
estructuras (1) ó (1a).
Los compuestos de esta invención son útiles en el
tratamiento o prevención de una o más infecciones virales en hombres
y animales, incluyendo las infecciones causadas por virus ADN, virus
ARN, herpes virus, (CMV, VHS 1, VHS 2, VZV y similares), retrovirus,
hepadnavirus, (p.ej. VHB), papilomavirus, hantavirus, adenovirus y
VIH. Otras infecciones a tratar con estos compuestos incluyen VSM,
VRS, VIS, VIF, VLMu y otras infecciones retrovirales de roedores y
otros animales. Los antecedentes describen la especificidad
antiviral de los análogos de nucleótidos, y la especificidad por el
fármaco parental está compartida por los compuestos de esta
invención. Las dosis, las dianas virales, y las vías de
administración apropiadas para atacar mejor el lugar de infección
son bien conocidas en el arte de los fármacos parentales. La
determinación de las dosis apropiadas es un objetivo directo de los
clínicos, teniendo en cuenta el peso molecular de los compuestos de
esta invención y, cuando se administran oralmente, su
biodisponibilidad en animales o tal como se deduce en estudios
clínicos con humanos. Las dosis orales de los compuestos de esta
invención en humanos para la terapia antiviral estarían en el rango
desde alrededor de 0,5 a 60 mg/Kg/día normalmente alrededor de 1 a
30 mg/Kg/día y normalmente desde alrededor de 1,5 a 10
mg/Kg/día.
Los compuestos de la invención también son útiles
como intermediarios en la preparación de marcadores detectables para
sondas de oligonucleótidos. Los compuestos se hidrolizan para
obtener el diácido, difosforilado e incorporado a un oligonucleótido
por métodos químicos o enzimáticos convencionales. La base
incorporada a partir del compuesto de la invención será capaz de
participar en el emparejamiento de bases y no interferirá así
sustancialmente con la unión del oligonucleótido con su secuencia
complementaria (E. De Clercq Rev. Med. Virol.
3:85-96 1993). No obstante, si no interfiere
con la unión del oligonucleótido que contiene el análogo de la
secuencia complementaria, el compuesto de la invención opcionalmente
se incorpora en el oligonucleótido como la base 3' terminal, una
posición inocua y un lugar convencional para el marcaje de
oligonucleótidos. El aglicón dado por el análogo de nucleótido se
detecta por cualquier método, tal como RMN o por unión a los
anticuerpos específicos para el análogo de nucleótido.
Los compuestos de la invención y sus
salesfarmacéuticamente aceptables, esto es fisiológicamente
(referidas aquí posteriormente colectivamente como ingredientes
activos), se administran por cualquier vía apropiada para la
enfermedad a tratar, las vías adecuadas incluyen la oral, rectal,
nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal y sublingual), vaginal y
parenteral (incluyendo de forma subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Generalmente, los
compuestos de esta invención se administran oralmente, pero en una
realización que no sea suficientemente biodisponible por vía oral se
puede administrar por cualquiera de las otras vías indicadas
anteriormente.
Cuando es posible administrar los ingredientes
activos como compuestos puros es preferible presentar éstos como
formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la presente
invención comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se
definen anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los
vehículo(s) pueden ser ``aceptables'' en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
nocivos para el paciente.
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas
para su administración tópica o sistémica, incluyendo la oral,
rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal o parenteral (incluyendo
de forma subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica,
intratecal y epidural). Las formulaciones están en dosis unitarias y
se preparan por cualquier método de los conocidos en el arte
farmacéutico. Tales métodos incluyen el paso de poner en asociación
el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan
proporcionando la asociación íntima o uniforme del ingrediente
activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente
divididos o ambos, y entonces, si es necesario, dar forma al
producto.
Las formulaciones de la presente invención
apropiadas para administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos conteniendo
cada uno una cantidad pre-determinada de ingrediente
activo; tal como polvos o gránulos; como una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o como una
emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite.
El ingrediente activo también se puede presentar como un bolus, un
remedio o una pasta.
Un comprimido se puede fabricar por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar por compresión en una máquina
apropiada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal
como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un enlazante,
lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente
dispersante. Los comprimidos moldeables se pueden elaborar por
molturación en una máquina apropiada de una mezcla de compuestos en
polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos
también se pueden recubrir opcionalmente y se pueden formular de
modo que proporcionen una liberación retardada o controlada del
principio activo.
Para las infecciones oculares o de otros tejidos
externos, por ejemplo boca o piel, las formulaciones se aplican
preferiblemente como una pomada tópica o crema que contiene los
ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por
ejemplo, 0,01 a 10% p/p (incluyendo ingrediente(s)
activo(s) en un rango entre 0,1% y 5% en incrementos de 0,1%
p/p tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente 0,2 a 3% p/p
y más preferiblemente de 0,5 a 2% p/p. Cuando se formula en forma de
pomada, los ingredientes activos se pueden emplear también en una
base de pomada miscible en agua o parafínica. De forma alternativa,
los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una
base de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la crema puede
incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico,
esto es, un alcohol con dos o más grupos hidroxilo tal como
propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los
mismos. Las formulaciones tópicas se pueden incluir si se desean en
un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente
activo a través de la piel o otras áreas afectadas. Ejemplos de
dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetil
sulfóxidos y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida por ingredientes conocidos
elaborada de forma conocida. Mientras que la fase comprende
meramente un emulsionante (también conocido como emulgente), ésta
preferiblemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con
una grasa o aceite o ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente,
se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante
lipofílico que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir
una grasa y un aceite. Juntos, el(los) emulsionante(s)
con o sin los estabilizante(s) consiguen una cera
emulsificada, y esta cera junto con el aceite y la grasa constituye
la base de una pomada emulsificada que forma la fase dispersada
aceitosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión
apropiados para su uso en la formulación de la presente invención
incluyen a Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol
bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de
glicerilo y lauril sulfato sódico.
La elección de los aceites o grasas apropiadas
para la formulación se realiza basándonos en la obtención de las
propiedades cosméticas deseadas. Así la crema seríapreferiblemente
un producto no graso, no sedimentable y lavable con una
consistencia apropiada para evitar el escape o salida de los tubos u
otro tipo de contenedores. Se pueden usar ésteres alquílicos mono- o
di-básicos de cadena lineal o ramificada tal como
di-isoadipato, isoacetil estearato, diéster de
propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
decil oleato, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
2-etilhexil palmitato o una mezcla de ésteres
ramificados conocidos como Crodamol CAP, prefiriéndose estos tres
últimos. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de
las propiedades requeridas. De forma alternativa, se pueden usar los
lípidos con alto punto de fusión tal como la parafina blanda blanca
y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones apropiadas para la
administración tópica al ojo también incluye gotas oculares en donde
el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo
apropiado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente
activo. El ingrediente activo está presente en dichas formulaciones
en una concentración de 0,01 a 20%, en algunas realizaciones de 0,1
a 10%, y en otros alrededor de 1,0% p/p.
Las formulaciones apropiadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente
activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o
tragacanto, pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como glicerina o gelatina, o sacarosa y acacia; y
enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un
vehículo líquido apropiado.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden presentar como supositorios con una base apropiada que
comprende por ejemplo mantequilla de coco o un salicilato.
Las formulaciones apropiadas para la
administración nasal o por inhalación en donde el vehículo es un
sólido incluyen polvos con un tamaño de partícula por ejemplo en el
rango de 1 a 500 micrones (incluyendo tamaños de partícula en un
rangoentre 20 y 500 micrones en incrementos de 5 micrones, tales
como 30 micrones, 35 micrones, etc.). Las formulaciones apropiadas
en donde el vehículo es un líquido, administración por ejemplo en
forma de spray nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o
aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones apropiadas para
la administración en forma de aerosol se pueden preparar de acuerdo
con los métodos convencionales y se pueden distribuir con otros
agentes terapéuticos. La terapia por inhalación se administra
fácilmente por inhaladores atomizadores que ellos mismos
dosifican.
Las formulaciones apropiadas para administración
vaginal se pueden presentar en forma de dispositivos intrauterinos,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray
que contienen además del ingrediente activo tienen los vehículos que
se saben que son apropiados en el campo.
Las formulaciones apropiadas para uso parenteral
son estériles e incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas
que pueden contener anti-oxidantes, tampones,
bacterioestáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con
la sangre del receptor pretendido; y las suspensiones estériles
acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y
agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en
contenedores unidosis o multidosis, por ejemplo viales y ampollas
selladas con tapones elastoméricos, y se pueden guardar en
condiciones secas de congelación (liofilización) requiriendo tan
solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua
para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y
suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir
de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito
previamente. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son
aquellas que contienen la dosis diaria o unidades diarias
sub-dosis, tal como se apunta anteriormente, o una
fracción apropiada de los mismos, de un ingrediente activo.
Además de los ingredientes mencionados
anteriormente de forma particular, las formulaciones de esta
invención pueden incluir otros agentes convencionales en el campo en
relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo
aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
La presente invención también proporciona
composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente
activo tal como se define anteriormente junto con un vehículo
veterinario para éste.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles
para el propósito de administrar la composición a gatos, perros,
caballos, conejos y otros animales y pueden ser materiales sólidos,
líquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en el
campo veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas
composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente,
parenteralmente o por otra vía deseada.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para proporcionar formulaciones farmacéuticas con liberación
controlada que contienen una matriz o material absorbente y como
ingrediente activo uno o más compuestos de la invención en que la
liberación del ingrediente activo se puede controlar y regular para
permitir dosis menos frecuentes o para mejorar los registros de
toxicidad o farmacocinéticos del compuesto. Las formulaciones de
liberación controlada adaptadas a la administración oral en que las
unidades discretas comprenden uno o más compuestos se pueden
preparar de acuerdo con métodos convencionales.
Todas las menciones encontradas aquí se
incorporan a modo de referencia.
Los siguientes ejemplos además ilustran la
invención pero no se realizan con intención de limitar la
invención.
PMPA se prepara tal como sigue:
(S)-Glicidol se reduce a
(R)-1,2-propanodiol por
hidrogenación catalítica, que entonces reacciona con carbonato de
dietilo para obtener carbonato de
(R)-1,2-propileno. El
carbonato reacciona entonces con adenina y cantidades catalíticas
de una base tal como hidróxido sódico para dar
(R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina
que, sin aislamiento, reacciona con alcóxido de litio (alquilo que
contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo,
n-hexóxido, n-pentóxido, n-butóxido,
i-butóxido, t-butóxido, n-propóxido,
i-propóxido, etoxido, metoxido) y dietil
p-toluenosulfonil-oximetilfosfonato
(preparado por reacción del dietil fosfito y paraformaldehído, y
tosilando el producto in situ). La
(R)-9-[2-dietilfosfonometoxipropil]adenina
resultante se desesterifica con bromotrimetilsilano para dar PMPA
bruto, que entonces se purifica por precipitación a partir de agua
y ajustando el pH. El producto además se purifica por
recristalización con agua para obtener PMPA monohidrato.
El proceso usa una pequeña cantidad de una base
tal como NaOH en el paso 1, que incrementa el rendimiento de la
reacción 10 veces comparándolo con las misma reacción sin la base.
El paso 1 también usa hidrógeno gas en lugar de usar un reactivo
como HCO_{2}NH_{4} para generar hidrógeno in situ. El
proceso usa alcóxido de litio en el paso 4b, que es medianamente
exotérmica al añadirlo a la mezcla de reacción. El uso de una base
altamente reactiva tal como NaH, resulta en una reacción exotérmica
que genera hidrógeno gas en una reacción que es difícil de
controlar. El uso de NaH requiere así más trabajo y cuidado para su
uso que alcóxido de litio. Las bases de alcóxido de litio también
proporcionan un producto que presente un perfil de intermediarios
mejorados comparándolo con los obtenidos usando NaH, por ejemplo,
normalmente resultan pequeñas cantidades de material de partida o
productos sobrealquilados a partir del uso de alcóxido de
litio.
La escala del siguiente método se reduce o se
incrementa proporcionalmente si se desea. El esquema y pasos del
proceso describen la síntesis de (R)-PMPA.
Cualquiera puede poner en práctica el método usando materiales de
partida quiralmente impuros tal como
(R,S)-glicidol para obtener una mezcla
quiral de intermediarios o del producto final.
Se puede aumentar o disminuir la escala de los
pasos del proceso descrito a continuación si se desea. El esquema y
los pasos del proceso describen la síntesis de
(R)-PMPA y
(R)-bis(POC)PMPA. Cualquiera
puede poner en práctica el método usando materiales de partida
quiralmente impuros tales como un
(R,S)-glicidol para obtener una mezcla quiral
de intermediarios, por ejemplo, una mezcla quiral de carbonato de
1,2-propileno, PMPA o
bis(POC)PMPA.
Paso
1
(S)-Glicidol (1,0 kg, 13,5 moles)
se añade al reactor conteniendo (i) una atmósfera inerte, por
ejemplo, nitrógeno y (ii) una suspensión en agitación de paladio 5%
en catalizador de carbón activo (50% humedad) (100 g) en alcohol
etílico desnaturalizado conteniendo hidróxido sódico 2% molar (7,85
kg de EtOH y 54 g de una solución de NaOH 16,7%). El contenido del
reactor inerte que contiene un catalizador y una solución de etanol
se enfría normalmente a alrededor de 0ºC (normalmente alrededor de
-5 a 5ºC) antes de añadir el (S)-glicidol. Entonces
se introduce gas hidrógeno a no más de 20 psi en el vaso de la
reacción inerte conteniendo los reactivos a una temperatura de no
más de 25ºC. La mezcla se agita durante aproximadamente
4-5 horas, hasta que el consumo de hidrógeno se
para. La terminación de la reacción se monitoriza por TLC (trazas o
sin (S)-glicidol remanente). La mezcla
entonces se filtra por ejemplo, con un filtro de diatomeas
(alrededor de 150 g), para eliminar los sólidos y el filtrado se
concentra al vacío a no más de 50ºC, hasta que la recolección de
volátiles para o es muy lenta, para obtener un aceite que contiene
el producto bruto. El producto bruto se usa directamente en el
próximo paso. El rendimiento en compuesto del título es de
alrededor el 100%.
Paso
2
Se añaden carbonato de dietilo (1,78 kg, 15,1
moles) y etóxido sódico en alcohol etílico desnaturalizado (210 g
de etóxido sódico 21% p/p en etanol) a
(R)-1,2-propanodiol (1,0 kg
basándose teóricamente en la cantidad de
(S)-glicidol usado en el paso 1 anterior), y la
solución se calienta a 80 a 150ºC para destilar el etanol. Si es
necesario obtener la finalización de la reacción, se añade
carbonato de dietilo adicional (0,16 kg) a la mezcla de reacción,
seguido de destilación para eliminar el etanol. La finalización de
la reacción se monitoriza por TLC mostrando trazas o cantidades no
detectables de
(R)-1,2-propanodiol. El
residuo se destila fraccionadamente a 120ºC y 10-17
mm Hg, para obtener el compuesto del título en forma de líquido
incoloro. La pureza del producto es normalmente del 96% o mayor
mediante análisis GC.
Paso
3
En un reactor con una atmósfera inerte, por
ejemplo, nitrógeno, una mezcla de dietil fosfito (0,80 kg),
paraformaldehído (0,22 kg) y trietilamina (0,06 kg) en tolueno
(0,11 kg) se calienta a 87ºC durante alrededor de 2 horas, entonces
se somete a reflujo durante alrededor de 1 hora, hasta que la
reacción se completa tal cuando la monitorización por TLC muestra
trazas o cantidades no detectables de dietil fosfito. Durante la
reacción, se mantiene la atmósfera inerte. El tolueno es necesario
para moderar la reacción, que de otro modo explotaría. La
terminación de la reacción se confirma opcionalmente por ^{1}H
RMN (pico de dietil fosfito a \delta 8,4-8,6 ppm
ninguno mayor detectado). La solución se enfría a alrededor de 1ºC
(normalmente alrededor de -2 a 4ºC) y se añade cloruro de
p-toluenosulfonilo (1,0 kg) y entonces se añade lentamente
trietilamina (0,82 kg) a alrededor de 5ºC (adición exotérmica)
mientras se mantiene la temperatura a no más de alrededor de 10ºC
(normalmente de 0 a 10ºC). La mezcla resultante se calienta a 22ºC
y se agita durante alrededor de al menos 5 horas (normalmente
alrededor de 4,5 a 6 horas), hasta que la reacción se complete tal
como muestra la TLC (trazas o cantidades no detectables de cloruro
de p-toluenosulfonilo). Los sólidos se eliminan por
filtración y se lavan con tolueno (0,34 kg). El combinado de los
lavados y el filtrado se lavan aún dos veces con agua (1,15 kg por
lavado), u opcionalmente con una secuencia de agua (1,15 kg), 5% de
carbonato sódico acuoso (3,38 kg), y entonces dos veces con agua.
Tras cada lavado, los contenidos del reactor se agitan brevemente,
permitiendo su asentamiento y entonces la fase acuosa inferior se
descarta. Si la reacción resulta en una emulsión, se puede añadir
salmuera (0,23 kg de agua conteniendo NaCl 0,08 kg) a la primera
mezcla orgánica/agua, seguido de agitación del contenido del
reactor, permitiendo a los sólidos aposentarse, descartando la fase
acuosa inferior, añadiendo 1,15 kg de agua, agitando, permitiendo a
los sólidos asentarse y de nuevo descartando la fase acuosa
inferior. La fase orgánica se destiló al vacío a no más de 50ºC
(para LOD a 110ºC de no más del 10% y contenido en agua, por
filtración KF, no más de 0,3%), obteniendo un rendimiento de
alrededor del 60-70% del compuesto del título en
forma de aceite de alrededor de un 85-95% de
pureza, exclusiva del tolueno.
Paso
4
En un reactor que contiene una atmósfera inerte,
por ejemplo, nitrógeno, una mezcla de adenina (1,0 kg), hidróxido
sódico (11,8 g), carbonato de
(R)-1,2-propileno (0,83 kg),
y N,N-dimetilformamida (6,5 kg) se calentó a
alrededor de 130ºC (normalmente alrededor de
125-138ºC) durante alrededor de
18-30 horas hasta que la reacción se completó como
se monitorizó opcionalmente a partir del área normalizada HPLC
mostrando que no más de alrededor del 0,5% de adenina remanente. La
mezcla resultante se enfría a alrededor de 25ºC, normalmente
alrededor de 20-30ºC, y contiene el intermedio del
estadio I,
(R)-9-(2)-hidroxipropil)adenina,
que puede precipitar en este punto. Tras enfriar, el
t-butóxido de litio (3,62 kg), 2,0 M en
tetrahidrofurano se añade al intermediario del estadio I, para
producir la sal de litio de
(R)-9-(2-hidroxipropil)adenina
en una adición suavemente exotérmica. La mezcla se trata con dietil
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato (1,19 kg) y la mezcla se
calienta a una temperatura de alrededor de 32ºC, normalmente
alrededor de 30-45ºC, y se agita durante al menos
alrededor de 2 horas (normalmente alrededor de 2-3
horas) durante este tiempo la mezcla se vuelve homogénea. Se añade
más dietil p-toluenosulfoniloximetilfosfonato (1,43 kg) y la
mezcla se agita a una temperatura de alrededor de 32ºC (normalmente
alrededor de 30-45ºC) durante al menos alrededor de
2 horas (normalmente alrededor de 2-3 horas). Se
añade t-butóxido de litio adicional (0,66 kg), 2,0
M en tetrahidrofurano y dietil
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato (0,48 kg) dos veces más,
cada vez seguida de agitación de la mezcla, que está a una
temperatura de alrededor de 32ºC durante al menos alrededor de 2
horas. La finalización de la reacción se monitoriza opcionalmente
mediante el área normalizada de HPLC mostrando no más de alrededor
del 10% del intermediario del estadio I remanente. Si la reacción
es incompleta, se añaden t-butóxido de litio
adicional (0,33 kg), 2,0 M en tetrahidrofurano y dietil
p-toluenosulfoniloximetilfosfonato (0,24 kg) y la mezcla de
reacción se mantiene a una temperatura de alrededor de 32ºC durante
al menos 2 horas para obtener la finalización de la reacción. La
mezcla entonces se enfría a alrededor de 25ºC (normalmente
alrededor de 20-40ºC) y entonces se añade ácido
acético glacial (0,5 kg). La mezcla resultante se concentra al vacío
en una temperatura de mezcla final de alrededor de 80ºC bajo
alrededor de un vacío de 29 en Hg. El residuo se enfría a alrededor
de 50ºC (normalmente alrededor de 40-60ºC) y se
añade agua (1,8 kg) y la reacción se trata con agua adicional (1,8
kg). La solución se extrae continuamente con diclorometano
(alrededor de 35 kg) durante 12-48 horas con
adiciones periódicas de ácido acético glacial (0,2 kg) a la fase
acuosa tras alrededor de 5 horas y tras alrededor de 10 horas de
tiempo de extracción continua. La finalización de la extracción se
confirma opcionalmente mediante el área normalizada por HPLC que
muestra no más de alrededor de un 7% de
(R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina
remanente en la fase acuosa. Los extractos de diclorometano
combinados se concentraron inicialmente a presión atmosférica
entonces al vacío a una temperatura de extracción de no más de
alrededor de 80ºC para dar el compuesto del título en forma de un
aceite naranja viscoso. El rendimiento en compuesto del título es
de alrededor de 40-45% en peso por HPLC normalizada
y su pureza es normalmente de 60-65% mediante área
normalizada de HPLC. El peso actual del compuesto del título tras la
concentración es de aproximadamente 1,6 veces el peso teórico (0
3,8 veces el rendimiento esperado). El peso adicional observado se
atribuye a las impurezas y/o solventes remanentes tras la
extracción y concentración continua.
Paso
5
Se añade bromotrimetilsilano (1,56 kg) al reactor
que contiene una mezcla de
(R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina
(1,0 kg calculado basándonos en la entrada de adenina a partir del
paso 4 anterior) y acetonitrilo (0,9 kg) con enfriamiento para
mantener la temperatura para que no suba de los 50ºC. Las líneas
se alcanzan a través de acetonitrilo (0,3 kg) y la mezcla se somete
a reflujo a alrededor de 60-75ºC durante alrededor
2-4 horas con agitación moderada para evitar
salpicar los contenidos del reactor. El fin de la reacción se
monitoriza mediante el área normalizada de HPLC mostrando que no
más de alrededor de un 3% del total de monoetil PMPA y dietil PMPA
remanente. Si la reacción es incompleta, se carga
bromotrimetilsilano adicional (0,04 kg) en el reactor y la
reacción se somete a reflujo durante al menos alrededor de 1 hora
con agitación moderada. Los volátiles se eliminaron por destilación
a no más de 70ºC inicialmente a presión atmosférica y después al
vacío (alrededor de 24-27 en Hg) a no más de
alrededor de 70ºC. El reactor se enfría a alrededor de 20ºC
(normalmente alrededor de 15-25ºC) y se añade agua
(1,9 kg) (adición exotérmica) al residuo manteniendo la
temperatura a no más de alrededor de 50ºC. La mezcla se enfría a
20ºC y se lava con diclorometano (1,7 kg) por agitación durante 30
minutos. La fase acuosa aislada entonces se filtra a través de un
filtro de cartucho de 1 \mum, se diluye con agua (3,2 kg), se
calienta a alrededor de 40ºC (normalmente a alrededor de
35-50ºC) y se ajusta el pH a alrededor de 1,1
(normalmente 0,9-1,3) con hidróxido sódico acuoso
(alrededor de 0,15 kg NaOH en forma de solución al 50%) mientras
que la temperatura se mantiene a alrededor de 45ºC. Los cristales
de PMPA se añaden a la mezcla cuando el pH se ajusta a alrededor
de 2,8 (normalmente alrededor de 2,6-3,0) con una
solución de hidróxido sódico acuoso 50% (se necesita alrededor de
0,15 kg de NaOH) mientras que la temperatura se mantiene a
alrededor de 45ºC (normalmente alrededor de
35-50ºC). La solución se enfría a alrededor de 22ºC
(normalmente alrededor de 15-25ºC) durante
alrededor de 3-20 horas con agitación de lenta a
moderada que evita el salpicamiento del contenido, durante este
tiempo el producto debería precipitar, empezando a partir de
alrededor de 35ºC. El pH de la solución se ajusta a alrededor de
3,2 (normalmente alrededor de 3,1-3,3), usando
normalmente hidróxido sódico 50% acuoso o ácido clorhídrico
concentrado, si fuera necesario. La solución se enfría normalmente
a 5ºC, normalmente alrededor de 0-10ºC, y se agita
lentamente durante al menos 3 horas en este rango de temperaturas.
Los sólidos se recogen por filtración, se lavan secuencialmente
con agua fría (0,35 kg) y acetona (0,3 kg) proporcionando el PMPA
bruto en forma de un sólido bruto de alrededor del 97% de pureza. El
producto se calienta a alrededor de 50ºC y se seca al vacío hasta
obtener un contenido en agua menor a 10%. La cantidad de dietil
PMPA se calcula a partir de la cantidad de adenina usada en el paso
precedente de síntesis (asumiendo un rendimiento del 100%) y no a
partir del peso neto del dietil PMPA bruto, que puede contener
otros compuestos.
Paso
6
Una suspensión de PMPA bruto (1,00 kg corregido
el contenido de agua) (producto del Paso 5) en agua se calienta a
alrededor de 100ºC (normalmente alrededor de
95-110ºC) con agitación de moderada a alta hasta que
todos los sólidos se hayan disuelto, y la solución resultante se
clarifica por filtración mientras se calienta, añadiendo agua
caliente adicional (1 kg, alrededor de 95-110ºC).
El filtrado se calienta a 100ºC antes de enfriar, primero a
alrededor de 30ºC (normalmente alrededor de
20-25ºC) durante alrededor de 3-5
horas con agitación lenta, entonces se continua enfriando hasta
alrededor de 10ºC (normalmente alrededor de
5-15ºC). Tras alcanzar alrededor de 10ºC durante al
menos alrededor de 3 horas, los sólidos se recogieron por
filtración y se lavaron secuencialmente con agua fría (1,5 kg,
alrededor de 0-10ºC) y entonces acetona (1 kg). El
sedimento húmedo se secó al vacío a alrededor de 50ºC (normalmente
alrededor de 40-60ºC) hasta un contenido de agua de
alrededor de 5.9% (normalmente alrededor de
3,9-7,9%), proporcionando PMPA monohidrato puro. La
pureza del producto es normalmente 98% o mayor pra la HPLC tanto de
área normalizada y peso normalizada. Si la pureza química es
insatisfactoria, el producto se puede repurificar repitiendo este
paso.
0,75 g de PMPA (preparación A) se recristalizó a
partir de H_{2}O (11,3 mL, 15:1 proporción en peso) calentando la
suspensión a 95-100ºC. Después enfriando a
temperatura ambiente, el PMPA cristalizó en un congelador. Tras 3 h
los cristales se filtraron en un filtro tosco con Tyvek™, el
sedimento del filtró se trató con agua helada y acetona, y se secó
con aire a un peso constante para dar un sólido esponjoso de color
blanco (Preparación B). Se recuperó un 0,64 g (85,3%). La HPLC
mostró un 98,5-98,9% de PMPA puro. No se observaron
impurezas a 14,7. Las soluciones recristalizadas
(1039-91-23) mostraron un 71,4% de
PMPA puro con una impureza principal a 4,8 min (26,9%), posible
solvente. Impureza a 14,7 min = 0,05%.
La preparación B de PMPA se recristalizó de nuevo
a partir de 9,6 mL (15:1 proporción en peso) de H_{2}O calentada
a 95-100ºC. Una vez enfriado a temperatura
ambiente, el PMPA cristalizado se puso en un congelador toda la
noche. El PMPA se filtró a través de un filtro basto con Tyvek™ y
el sedimento del filtró se puso en agua helada y acetona, entonces
se secó hasta obtener un peso constante para obtener un sólido
esponjoso de color blanco (Preparación C). Se recuperó 0,52 g
(81,3%). La HPLC (JH52807, JH52810) mostró un
99,3-99,5% de PMPA puro. La mayor impureza fue a 19
min = 0,22%. Las soluciones recristalizadas mostraron PMPA 64,9%
puro con una impureza de 0,01% a 14,7 min y 0,09% a 19 min.
La preparación C de PMPA (0,50 g) se recristalizó
a partir de aproximadamente 7,5 mL de agua hirviendo (15:1
proporción en peso). Una vez enfriado a temperatura ambiente, el
PMPA se filtró en un filtro basto con Tyvek™. El sedimento del
filtro se puso en agua helada y acetona entonces se sometió a
sequedad para obtener un sólido esponjoso de color blanco
(Preparación D). El filtrado también se concentró para obtener un
sólido de color blanco (Preparación E).
Recuperación: El sedimento del filtro: 0,41 g
(82%), Filtrado: 0,08 g = 0,49 g combinado (98%). El análisis por
HPLC mostró que el filtrado (Preparación E) fue de 99,9% puro. El
PMPA preparado de este modo se usó para elaborar los compuestos de
esta invención.
Paso
7
En un reactor con una atmósfera inerte, por
ejemplo, nitrógeno, una mezcla de
1-metil-2-pirrolidinona
(4,12 kg), PMPA monohidrato (1,00 kg), trietilamina (0,996 kg), se
agitaron durante alrededor de 15-45 min.,
normalmente alrededor de 30 min, y entonces se añadió
clorometil-2-propil carbonato (2,50
kg) y la mezcla se calienta a alrededor de 55-65ºC,
normalmente alrededor de 60ºC y se agita sin salpicar los contenidos
durante alrededor de 3-6 horas, normalmente
alrededor de 4 horas, hasta que la reacción se completó, tal como
se indica opcionalmente mediante HPLC (no más de 15%
mono(POC)PMPA presente). La mezcla se diluyó con
acetato de isopropilo (10,72 kg), se enfrió a alrededor de
15-30ºC, normalmente alrededor de 25ºC, tan
rápidamente como fue posible, y mientras se conservaban los
contenidos del reactor a alrededor de 15-30ºC,
normalmente a alrededor de 25ºC, la mezcla se agitó durante
alrededor de 20-60 minutos, normalmente alrededor de
30 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavó con
acetato de isopropilo (4,44 kg). Las fases orgánicas combinadas a
alrededor de 15-30ºC, normalmente alrededor de
25ºC, se extrajeron dos veces con agua (3,28 kg) usando agitación
moderada durante alrededor de 1-10 min para evitar
la formación de una emulsión seguido de permitir a las fases
separarse. Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer dos
veces con acetato de isopropilo (3,56 kg) (alrededor de
15-30ºC, normalmente alrededor de 25ºC). Todas las
fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua (2,20 kg)
(alrededor de 15-30ºC, normalmente alrededor de
25ºC) usando agitación moderada durante alrededor de
1-10 min para evitar la formación de una emulsión,
entonces las fases orgánicas combinadas, que estaban a alrededor de
25-43ºC, pero a no más de 45ºC, se concentraron al
vacío (alrededor de 26,5-28'' Hg) hasta
aproximadamente un 30% del volumen original (alrededor de
10-12 L/kg PMPA monohidrato). Tras una esmerada
filtración usando un filtro de un tamaño de poro de 1 \mum, la
concentración de la fase orgánica se resume a alrededor de
20-38ºC, pero a no más de 40ºC al vacío (alrededor
de 28'' Hg) hasta que quedó un aceite de color amarillo pálido. El
aceite se disolvió en una solución atemperada (alrededor de
45-55º C, normalmente alrededor de 50ºC) de ácido
fumárico (0,38 kg) en 2-propanol (6,24 kg) con
agitación enérgica hasta que los sólidos se disolvieron, alrededor
de 0,5-2,0 horas. La solución enfriada entonces se
filtró opcionalmente usando un filtro con un tamaño de poro de 1
\mum mientras que se minimizaba el enfriamiento de la solución. Se
filtró a alrededor de 34-50ºC, normalmente a
alrededor de 40ºC, se agitó usando el mínimo de agitación posible
necesario para obtener una solución homogénea. La solución
resultante se enfrió a alrededor de 30-33ºC,
normalmente alrededor de 32ºC, durante alrededor de 30 minutos
usando agitación mínima, opcionalmente alimentado por una pequeña
cantidad de bis(POC)PMPA fumarato (alrededor de 100
mg), y se enfrió a alrededor de 12-18ºC, normalmente
alrededor de 15ºC, durante alrededor de 1-2 horas,
normalmente durante alrededor de 1 hora. Los cristales no son
necesarios si la formación de cristales empieza antes de añadir
éstos. Los cristales se pueden formar en un rango de alrededor de
12- 33ºC a medida que la solución se enfría. La cristalización
ocurrirá a temperaturas menores que si la solución además se
congelara a, por ejemplo, alrededor de -10º hasta alrededor de
11ºC. La agitación era discontinua cuando la formación de cristales
empezó. La mezcla se dejó reposar a alrededor de 15ºC durante al
menos alrededor de 12 horas, normalmente alrededor de
12-30 horas. La mezcla resultante se filtró (Tyvek)
y el sedimento del filtro se lavó con una solución
pre-mezclada de acetato de isopropilo (0,70 kg) en
éter butílico (2,44 kg) (1:4 v/v). El sedimento del filtro, que no
estaba a más de 40ºC, se secó al vacío durante alrededor de 1 a 3
días y el producto seco se molturó opcionalmente (Fitzmill M5A
ajustado con un ancho de pantalla de 0,050''), proporcionando
bis(POC)PMPA fumarato en forma de cristales de tipo
polvo blancos y finos de alrededor de 97,0 a 99,5% de pureza.
Una solución del alcohol (73 mmol) y
cloroformiato de clorometilo (Fluka, 6,23 mL, 70 mmol) en éter
dietílico se enfrió a 0ºC bajo argón. Se añadió gota a gota
piridina (5,7 mL, 70 mmol) con agitación durante 10 minutos. La
solución se agitó a 0ºC durante 1 hora, entonces se dejó atemperar a
temperatura ambiente y se agitó durante tres horas adicionales. La
solución etérea se filtró, se lavó con HCl 1M, se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró en un rotavapor. Una breve
aplicación de un vacío de 0,1 torr dio los alquil clorormetil
carbonatos en rendimientos del 85-95%. El etil
clorometil carbonato es de algún modo volátil, y no se puede dejar
en el rotavapor demasiado tiempo, o se afectaría el
rendimiento.
R= Et. Se pusieron PMPA anhidro (5g, 16 mmol) y
DIEA (base de Hunig) (11,5 mL, 66 mmol) en DMF anhidro (50 mL).
Entonces se añadió carbonato de clorometilo (49 mmol) y la
suspensión se calentó a 50ºC bajo argón con agitación mecánica
rápida. Tras 1 hora la reacción era clara y la temperatura
disminuyó a 35ºC y la reacción se agitó durante 48 horas. Se eliminó
el DMF en un rotavapor, y la reacción se particionó entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó en
sulfato magnésico, se filtró y se concentró en un rotavapor. El
residuo se recogió en cloruro de metileno y se aplicó en una
columna de gel de sílice (150 g SiO_{2}). Se eluyó con 500 mL
cada solución de isopropanol en cloruro de metileno al 0, 3, 6, 9,
12, 15, 18% (v/v), y entonces con 2000 mL al 21%. Se recogieron las
fracciones apropiadas y se evaporaron para dar el producto
deseado.
Una solución de alcohol butílico (50 mmol) y
cloroformiato de clorometilo (4,5 mL, 50 mmol) en éter dietílico
(200 mL) se enfrió a 0ºC bajo argón. Se añadió gota a gota piridina
(5,7 mL, 50 mmol) con agitación durante 5 min. La solución se agitó
a 0ºC durante 15 min, y entonces se dejó atemperar a temperatura
ambiente y se agitó durante tres horas adicionales. La solución
etérea se filtró, se lavó con HCl 1 M, y entonces dos veces con
agua, se secó en MgSO_{4}, se filtró, y se concentró en un
rotavapor para dar butil clorometil carbonato (7 g, 85%).
PMPA anhidro (4 g, 13 mmol) y DIEA (10,5 mL, 60
mmol) se pusieron en DMF anhidro (40 mL). Entonces se añadió butil
clorometil carbonato (40 mmol) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 48 hr. La reacción entonces se
calentó a 50ºC durante 18hr. Se eliminó el DMF en un rotavapor, y
la reacción se particionó entre CH_{2}Cl_{2} (250 mL) y agua
(250 mL). La fase de CH_{2}Cl se lavó una vez con NaHCO_{3}
saturado acuoso, se secó en sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró en un rotavapor. El residuo se recogió en cloruro de
metileno y se aplicó a una columna de gel de sílice (150 g
SiO_{2}). Se eluyó con 1000 mL de CH_{2}Cl_{2}, 500 mL cada
uno de isopropanol en cloruro de metileno al 0, 3, 6, 9, 12, 15,
18% (v/v), y entonces con 2000 mL de isopropanol en cloruro de
metileno al 21%. Las fracciones apropiadas se reunieron y se
evaporaron para dar el producto deseado.
Una solución de alcohol propílico (70 mmol) y
1-cloroetil cloroformiato (7,6 ml, 70 mmol) en éter
dietílico (200 ml) se enfrió a 0ºC bajo argón. Se añadió gota a gota
piridina (70 mmol) con agitación durante 5 min. La solución se agitó
a 0ºC durante 15 min, entonces se dejó atemperar a temperatura
ambiente y se agitó durante 4,5 horas adicionales. La solución
etérea se filtró, se lavó con HCl 1M, y entonces dos veces con agua,
se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró en un rotavapor para
dar propil-1-cloroetil carbonato
(9,8 g, 84%). Se pusieron PMPA anhidro (0,3 g, 1 mmol) y DIEA (0,7
mL, 4 mmol) en DMA anhidro (2mL) bajo argón. Entonces se añadió
propil-1-cloroetil carbonato (3
mmol) y la suspensión se agitó a 50ºC durante 20 hr. El DMF se
eliminó en un rotavapor, y la reacción se particionó entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase de CH_{2}Cl_{2} se secó en
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró en un rotavapor. El
residuo se recogió en cloruro de metileno y se aplicó a una
columna de gel de sílice (25 g SiO_{2}). Se eluyó con 100 mL de
CH_{2}Cl_{2}, 50 mL cada uno de isopropanol en cloruro de
metileno al 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v), y entonces con 200 mL de
isopropanol en cloruro de metileno al 21%. Las fracciones
apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar el producto
deseado.
A una solución en frío (aproximadamente 10ºC) de
clorometilcloroformiato (65 mL) en éter dietílico (1,4 L) se añadió
isopropanol (56 mL) seguido de la adición gota a gota de piridina
(60 mL). Tras la adición, el baño de hielo se eliminó y la mezcla
de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se puso
en un recipiente separado que contenía agua fría (100 mL). Se
separó la fase etérea y se lavó con agua (100 mL x 2) y se secó en
Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente proporcionó el
clorometil isopropil carbonato (107 g, 95%). Se sintetizaron del
mismo modo clorometil isobutil carbonato, clorometil neopentil
carbonato, clorometil terc-butil carbonato y
clorometil 3-pentil carbonato.
A una suspensión en agitación de PMPA (7,26 g,
0,026 mmol) en DMF (100 mL) a 50ºC se añadió Et_{3}N (10,8 mL,
0,0778 mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea y se añadió
clorometil isopropil carbonato (12,1 g, 0,0778 mol) a la mezcla de
reacción y se continuó agitando a 50ºC (temperatura de baño de
aceite) durante 20 h. Los solventes se eliminaron bajo presión
reducida y el producto bruto se cromatografió en una columna de
gel de sílice. La elución con 10% isopropanol en CH_{2}Cl_{2}
eliminó todas las impurezas no polares. Además, la elución con la
misma mezcla de solventes proporcionó el
pro-fármaco, 1,3 g (aproximadamente 10%).
A una suspensión en agitación de PMPA (1 g, 3,57
mmol) en DMF (5 mL) se añadieron Et_{3}N (1,5 mL, 10,71 mmol) y
clorometil isopropil carbonato (1,67 g, 10,71 mmol). La mezcla de
reacción entonces se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se
filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL) y finalmente con
salmuera (10 mL). El material bruto obtenido tras la eliminación
del solvente se secó al vacío. El aceite resultante se disolvió en
isopropanol (7 mL) y se añadió ácido cítrico (260 mg). La mezcla se
agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se enfrió a 0ºC. El
producto se cristalizó y los cristales se filtraron y se secaron.
Pf 76-81ºC.
Una solución de la amina (24 mmol), DIEA (30
mmol), y DMAP (0,5 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió
gota a gota a una solución en frío (0ºC) de clorometil
cloroformiato (25 mmol) en cloruro de metileno (45 mL) durante 5
min. La solución se dejó atemperar a temperatura ambiente durante
1,5 hr. La solución se diluyó en acetato de etilo (100 mL), y se
lavó con bicarbonato sódico saturado, HCl 1M, y cloruro sódico
saturado. Se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se evaporó
para dar el clorometil carbamato deseado.
Se pusieron PMPA anhidro (0,3 g, 1 mmol) y DIEA
(1 mL, 6 mmol) en DMF anhidro (2 mL). Entonces se añadió clorometil
morfolino carbamato (3 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días. La reacción se particionó entre
CH_{2}Cl_{2}/isopropanol y tampón de citrato 0,1 M (pH 6). La
fase de CH_{2}Cl_{2} se lavó con agua, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró en un rotavapor. El residuo se
recogió en cloruro de metileno y se puso en una columna de gel de
sílice (5 g SiO_{2}). Se eluyó con 25 mL cada vez de isopropanol
en cloruro de metileno al 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v), y entonces
con 100 mL de isopropanol en cloruro de metileno al 21%. Las
fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron para dar el
producto deseado.
Se pusieron PMPA anhidro (0,3 g, 1 mmol) y DIEA
(0,7 mL, 4 mmol) en DMF anhidro (2 mL). Entonces se añadió
clorometil piperidino carbamato (3 mmol) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron más DIEA (4 mmol)
y clorometil piperidino carbamato (100 \mul), y la reacción se
agitó durante 27 hr. La reacción se particionó entre
CH_{2}Cl_{2}/isopropanol y tampón citrato 0,1 M (pH 6). La fase
de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y
se concentró en un rotavapor. El residuo se recogió en cloruro de
metileno y se aplicó a una columna (5 g SiO_{2}). Se eluyó con 25
mL cada vez de isopropanol en cloruro de metileno al 0, 3, 6, 9,
12, 15, 18%, y entonces con 100 ml de isopropanol en cloruro de
metileno al 21%. Se recogieron las fracciones apropiadas y dieron el
producto deseado.
A una solución de clorometilcloroformiato (4,16
mL) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadieron terc butil amina (4,9
mL) y una esponja de protones (10 g). La mezcla de reacción se
agitó durante 18 h y entonces se puso en un recipiente separado que
contenía HCl 0,5N frío (100 mL). La fase de CH_{2}Cl_{2} se
separó y se lavó con agua (100 mL x 2) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}.
La evaporación del solvente proporcionó el
clorometil terc butil carbamato (8 g). Se prepararon clorometil
n-butil carbamato (R = n-butil) y
clorometil dimetil carbamato (R= Me) del mismo modo.
A una suspensión en agitación de PMPA (4,51 g,
0,016 mmol) en DMF (50 mL) se añadió Et_{3}N (6,7 mL, 0,048
mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea y se añadió
clorometil terc butil carbamato (8 g, 0,048 mol) a la mezcla de
reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3
días. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el
material bruto se sometió a cromatografía en una columna de gel de
sílice. La elución con isopropanol 10% en CH_{2}Cl_{2} eliminó
todas las impurezas menos polares. Otra elución con la misma
mezcla de solventes proporcionó el pro-fármaco (1,25
g). Se prepararon del mismo modo los n-butil y
metil carbamatos a partir de los intermediarios de los ejemplos
precedentes.
La estabilidad de la solución de los PMPA
carbonatos se estudió a pH 7,4 a 37ºC en un tampón 10 mM
(NaH_{2}PO_{4} y Na_{2}HPO_{4}) con la fuerza iónica total
ajustada a 0,15 M con KCl. Los ensayos se realizaron por adición de
200 \muL de una solución estoc de PMPA carbonato (alrededor de 1
mg/mL en DMSO) a 10 mL de tampón pre-equilibrado a
37ºC. Las muestras se extrajeron en los tiempos específicos y se
analizaron por HPLC. La t_{1/2} química se expresó en términos
de número de horas requeridas para hidrolizar el 50% del carbonato
en este pH específico.
Se examinaron los PMPA
(9-[(R)-2-(fosfonometoxi)propil]adenina)
y PMPA carbonatos para determinar el efecto de la dosis en la
farmacocinética de PMPA en perros beagle, en particular la
biodisponibilidad de PMPA seguida a la administración a perros
beagle.
El PMPA monohidrato se sintetizó por Gilead
Sciences. Se obtuvo el hidrogenofosfato de
tetrabutilamonio
\break(TBAHP) de Fluka (Ronkonkoma, NY). El acetonitrilo se obtuvo de Baxter (Muskegon, MI). El fosfato potásico dibásico, el fosfato potásico monobásico, y el acetato sódico trihidrato se obtuvieron de Mallinckrodt (París, KY). El cloroacetaldehído y el ácido trifluoroacético (TFA) se obtuvieron de Aldrich (Milwaukee, WI).
Las formulaciones intravenosas usadas como
estándars eran soluciones acuosas isotónicas que contenían 50 mg/mL
PMPA. El compuesto se añadió a 10 mL de API (agua para inyectables
de Abbott Laboratory) y se añadió NaOH 1N para ajustar el pH a
7,4. Las soluciones se diluyeron hasta 15 mL con API y se filtró
para esterilizar con un filtro de 0,2 \mum. La dosis de PMPA era
de 10 mg/kg (0,2 mL/kg). Se preparó la formulación intravenosa
para una dosis de 1 mg/kg tal como se describe anteriormente
excepto que sólo se añadieron 75 mg de PMPA a la API y la
concentración final fue de 5 mg/mL. La dosis era de 1 mg/kg (0,2
mL/kg). La formulación oral de carbonatos se preparó en
20-40% PEG 400/50 mM ácido cítrico y se ajustó el
pH a 2,2. Los rangos de dosis de 6,2-10 mg eq de
PMPA/kg se muestran en la Tabla 1.
Se usaron dos grupos de cinco perros beagle macho
adultos. El promedio de masa corporal en el momento de la primera
dosis fue de 9,6 \pm 0,4 Kg (rango 9,2-10,2). Se
sometió a los perros a ayuno desde 12-18 horas antes
de la dosis hasta 6 horas post-dosis. Para el
pre-tratamiento con pentagastrina, a los perros se
les administró una inyección intramuscular simple de pentagastrina
(Peptavlon 0,25 mg/mL, Ayerst Laboratories, Inc., Philadelphia, PA)
a una dosis de 6 \mug/kg, 20 minutos antes de la dosis. Se les
proporcionó agua ad lib.
Cada formulación se administró como una dosis
única a cinco perros beagle macho. Se proporcionaron viales
individuales para cada formulación para cada animal. La formulación
intravenosa se administró por la vena cefálica. La suspensión oral
se administró por cebadura, seguido de dos lavados de 10 mL de
agua. Al menos se dejó un periodo de lavado de una semana entre las
administraciones.
Las muestras de sangre (4,0 mL) se recogieron
mediante un acceso directo a la yugular de cada animal a tubos
heparinizados. Los animales permanecieron conscientes durante el
periodo de recogida de muestra. La sangre se procesó inmediatamente
para obtener el plasma por centrifugación a 2000 rpm durante 10
minutos. Las muestras de plasma se congelaron y se mantuvieron a
\leq 20ºC hasta su análisis.
Las muestras de orina se recogieron durante
periodos de tiempo de 0-24 y 24-48
horas. Las muestras de orina de 0-24 y
24-48 horas se dividieron en alícuotas y se
mezclaron basándose en el volumen recogido y se analizaron para
determinar la cantidad de PMPA recuperado en orina durante
0-48 horas.
El PMPA en plasma y orina se determinó tal como
sigue. Se usó PMEA
(9-(2-fosfono-metoxietil) adenina;
adefovir) como estándar interno para ambos análisis. La
concentración total de PMPA en las muestras de plasma u orina de
los perros se determinó por derivación de PMPA y PMEA con
cloroacetaldehído para obtener un derivado de
N^{1},N^{6}-etenoadenina altamente fluorescente
tal como se describe en (Russell, J. et al. (1991) Determination of
9-[(2-Phosphonylmethoxy)-ethyl]Adenine
in Rat Urine by High-Performance Liquid
Chromatography with Fluorescence Detection. J. Chromatogr.
(Netherlands), 572, 321-326).
La extracción de muestras de PMPA en plasma y
orina se realizó tal como sigue. Se mezclaron plasma (200 \muL) y
un estándar interno (20 \muL de 10 \mug/mL PMEA proporcionó una
concentración final de PMEA de 1 \mug/mL) con 400 \muL de
acetonitrilo conteniendo 0,1% TFA para precipitar las proteínas.
Las muestras entonces se evaporaron a sequedad bajo presión
reducida a temperatura ambiente (Savant SpeedVac). Las muestras de
orina (20 \muL) y el estándar interno (30 \muL de 10 \mug/mL
PMEA proporcionando una concentración final de PMEA de 1,5
\mug/mL) se usaron directamente para la derivación sin secado.
Las muestras se derivaron para su análisis tal
como sigue. Las muestras de orina o muestras de plasma secas se
reconstituyeron o mezclaron con 200 \mul de mezcla de derivación
(0,34% cloroacetaldehído en 100 mM de acetato sódico, pH 4,5), se
sometió a mezcla en un vórtex, y se centrífugo durante 10 minutos a
14.000 rpm en una centrífuga Eppendorf 5402. El sobrenadante
entonces se transfirió a un tubo limpio con un tapón de rosca y se
incubó a 95ºC durante 40 minutos. Las muestras derivadas se
trataron en hielo y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida
a temperatura ambiente. Las muestras secas se reconstituyeron en
200 \muL de la fase móvil A (ver posteriormente), se sometió a
agitación en un vórtex y se centrífugo durante 10 minutos a 14.000
rpm en una centrífuga Eppendorf 5402. El sobrenadante entonces se
transfirió a unos viales autoinyectables para su análisis por
HPLC.
Las muestras de orina y plasma se analizaron por
HPLC con detección por fluorescencia tal como sigue. El sistema de
HPLC comprende un sistema de distribución de solvente de modelo
P4000 con un autoinyector de modelo AS3000 y un detector de
fluorescencia modelo F2000 (Thermo Separation, San Jose, CA). La
columna fue Zorbax RX-C18 (5 \mum, 150 x 4,6 mm)
(MAC-MOD, Chadds Ford, NY) equipada con una columna
de seguridad Brownlee RP-18 Newguard (7 \mum, 15
x 3,2 mm) (Alltech, Deerfield, IL). Las fases móviles usadas
fueron: A, 2% acetonitrilo en 25 mM de tampón de fosfato potásico
con 5 mM TBAHP, pH 6,0; B, 65% acetonitrilo en 25 mM de tampón de
fosfato potásico con 5 mM de TBAHP, pH 6,0. El flujo promedio fue
de 1,5 mL/min y la temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC por
un horno en columna. Los datos de gradiente eran 100% A hasta 2,0
min, entonces un gradiente linear hasta 100% B mediante 13,0
minutos, volviendo inmediatamente a 100% A. La detección fue por
fluorescencia con una excitación a 236 nm y una emisión a 420 nm, y
el volumen de inyección fue 50 \muL. El tiempo de ciclo total
entre inyecciones fue de 25 min. Se obtuvieron los datos y se
trataron por un sistema de adquisición de datos Peak Pro (Beckman,
Palo Alto, CA).
Los parámetros farmacocinéticos para las
formulaciones intravenosa y oral de PMPA y carbonatos de PMPA se
evaluaron usando métodos no compartimentales. Los datos
intravenosos se analizaron usando un PCNONLIN Modelo 201 (5); los
datos orales se analizaron usando Modelo 200. Los parámetros
farmacocinéticos adicionales se calcularon tal como sigue:
CL = Dosis/AUC (0-\infty);
donde CL es el aclaramiento plasmático total.
Vss = CL x MRT; donde Vss es el volumen aparente
de distribución en el estado estable. MRT es el tiempo de
residencia promedio.
La concentración inicial en plasma (Co) se
determinó por extrapolación de los datos log transformados a
tiempo cero. La biodisponibilidad se expresó como
La recuperación urinaria se expresó como
Los parámetros de biodisponibilidad oral de
t-Bu, 3-pentil, isopropil, Et
carbonato se compararon por ensayos-t desaparejados
(StatView® Versión 4.0, Software para el análisis estadístico.
Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Un valor P de \leq 0,05 se
consideró significante.
El hígado de perro se obtuvo fresco de Pharmakon
USA (Waverly, PA). Se preparó un homogenado de hígado siguiendo un
protocolo estándar. El hígado de perro se trató tres veces con 50
mM de un tampón fosfato potásico/sódico frío y se homogeneizó con
un homogeneizador Tekmar Tissumizer (VWR
33995-060). El homogenado se centrifugó a 9000 g
(11.000 rpm para una centrífuga Eppendorf 5402; Brinkmann
Instruments, Westbury, NY) a 4ºC durante 20 minutos. El sobrenadante
se denominó como la fracción S9. La concentración de proteínas en
la fracción S9 se determinó usando un Equipo de ensayo de proteínas
Bio-Rad II, con albúmina de suero bovino como
estándar. La actividad de la esterasa se determinó usando
o-nitrofenil butirato como sustrato y la actividad
se calculó basándose en el incremento de la absorbancia a 420 nm
tras una incubación de 1 min. Los homogenados se guardaron en
alícuotas de 1,0 mL a -70ºC.
Se obtuvieron segmentos de intestino de perro
(yeyuno/íleo) frescos de Pharmakon USA (Waverly, PA) y se
prepararon homogenados intestinales tal como se describe para el
hígado. Los homogenados de intestino se guardaron como alícuotas de
1,0 mL a -70ºC.
Los homogenados de Intestino Humano (S9) se
obtuvieron de Keystone Skin Bank (Exton, PA) a una concentración de
20 mg proteína/mL.
Los estudios de estabilidad enzimática que
implican homogéneos de plasma e intestino se realizaron con 90% de
fluidos biológicos.
Una incubación en blanco (libre de fármaco) se
realizó para cada fluido biológico. Todos los tubos con fluidos
biológicos (abiertos) se pre-incubaron sin
pro-fármacos PMPA en un baño con agitador a 37ºC y
100 oscilaciones/min durante 5 minutos. Los
pro-fármacos de PMPA añadidos a las incubaciones
ensayo (concentración final: 20 \mug/mL), mezclados y mantenidos a
37ºC y 100 oscilaciones/ min. Las muestras (50 \muL) se recogieron
a 0, 30, y 60 minutos y la reacción se trató con 100 \muL de 0,1%
ácido trifluoroacético (TFA) en acetonitrilo. Las muestras tratadas
se centrifugaron durante 5 minutos a 14.000 rpm en una centrífuga
Eppendorf 5402, y el sobrenadante se usó para el análisis por
HPLC.
Para cada incubación, la tasa observada constante
para la degradación se calculó por ajuste de los log del área de
los picos de los pro-fármacos de PMPA versus el
tiempo de incubación (min). El pendiente fue el promedio constante
observado (k_{obs}). La semi-vida se calculó de
acuerdo con la siguiente ecuación:
Si la tasa observada constante para la
degradación fue menor de 0,01 min^{-1}, entonces el t½ se expresó
como estable.
Los resultados del estudio en beagles se muestran
posteriormente en la Tabla 1.
(Tabla 1 pasa a página
siguiente)
PMPA
(9-[(R)-2-(fosfonometoxi)propil]adenina)
y PMPA carbonatos se examinaron para determinar su actividad contra
VIH-1. La actividad anti-viral de
los carbonatos 5a, 5c-g contra
VIH-1 (IIIB) se determinó en células
MT-2 y se midieron los valores de IC_{50}
(concentración inhibitoria 50%) y CC_{50} (concentración para
matar el 50% de las células). Los pro-fármacos
carbonato exhibieron una potencia aumentada (alrededor de
2,5-500 veces) comparado con PMPA (Tabla 2). Por lo
tanto la citotoxicidad de los pro-fármacos también
está aumentada, los índices de selectividad se mejoraron en
comparación a PMPA. La actividad aumentada se puede atribuir al
aumento de la recaptación celular de los
pro-fármacos seguido de una conversión
intra-celular efectiva a PMPA, donde subyace la
consiguiente fosforilación al difosfato metabolito antiviralmente
activo. El t-butil carbonato 5d exhibió sólo
un incremento de 2,5 veces la actividad sobre PMPA con una reducción
de la selectividad posiblemente debida a la inestabilidad química.
Los datos de actividad anti-viral indican una buena
permeabilidad de los pro-fármacos alquil metil
carbonatos en las células, posiblemente debido a su aumento de la
lipofilia. Los valores de los coeficientes de partición soportan
esta hipótesis, con todos los fármacos siendo más lipofílicos (logP=
0,6-3,2) comparándolo con PMPA (logP= -2,5).
| Compuesto | IC_{50}{}^{a} (\muM) | CC_{50}{}^{b} (\muM) | SI^{c} |
| 2 | 0,5 | 250 | 500 |
| 5a | 0,002 | 40 | 20000 |
| 5c | <0,001 | 30 | 30000 |
| 5d | 0,2 | 10 | 50 |
| 5e | <0,001 | 3 | 3000 |
| 5f | 0,003 | 50 | 16600 |
| 5g | <0,001 | 40 | 40000 |
^{a}IC_{50} - Concentración inhibitoria 50%;
^{b}CC_{50} - Concentración para matar al 50% de células;
^{c}SI - Índice de selectividad (CC_{50}/IC_{50}); n.d. - no
determinado; DMSO usado como
control.
Claims (33)
1. Un compuesto con la fórmula (1a)
A-O-CH_{2}-P(O)(-OC(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a})(Z)\eqnum{(1a)} en donde Z es
-OC(R^{2})_{2}OC(O)X(R)_{a},
un éster, un amidato o -OH;
A es el residuo de un análogo de fosfonometoxi
nucleótido anti-viral;
X es N u O;
R^{2} es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o C_{6}- C_{12}
alcarilo, cualquiera de ellos está sin sustituir o sustituido con 1
ó 2 halo, ciano, azido, nitro, o -OR^{3} en que R^{3} es
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo o
C_{5}-C_{12} arilo;
R es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de ellos
puede estar sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halo, ciano, azido,
nitro, -N(R^{4})_{2} o -OR^{3}, donde R^{4} es
independientemente -H o C_{1}-C_{8} alquilo,
proporcionando que al menos uno de R no sea H; y
a es 1 cuando X es O, ó 1 ó 2 cuando X es N;
con la excepción que cuando a es 2 y X es N, (a)
dos grupos R unidos a N se pueden coger juntos para formar un
heterociclo que contiene nitrógeno o un heterociclo que contiene
nitrógeno y oxígeno, (b) un grupo R unido a N adicionalmente puede
ser -OR^{3} o (c) ambos grupos R unidos a N pueden ser -H;
y las sales, hidratos, tautómeros y solvatos de
los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 con la
fórmula (1)
en donde B es
guanin-9-ilo,
adenin-9-ilo,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-aminopurin-9-ilo
o sus 1-deaza, 3-deaza, o
8-aza análogos. O B es
citosin-1-ilo;
R es independientemente -H,
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{5}-C_{12} arilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo,
C_{7}-C_{12} alquenilarilo,
C_{7}-C_{12} alquinilarilo, o
C_{6}-C_{12} alcarilo, cualquiera de ellos puede
estar sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 halo, ciano, azido,
nitro o -OR^{3} en que R^{3} es
C_{1}-C_{12} alquilo,
C_{2}-C_{12} alquenilo,
C_{2}-C_{12} alquinilo o
C_{5}-C_{12} arilo;
R^{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}F, -CH=CH_{2}, o -CH_{2}N_{3}, o R^{1} y R^{8}
están unidos para formar -CH_{2}-;
R^{2} es independientemente hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquilo; y
R^{8} es hidrógeno o
-CHR_{2}-O-C(O)-OR,
o R^{8} está unido con R^{1} para formar -CH_{2}-;
y las sales, hidratos, tautómeros y solvatos de
los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R^{2} es -H.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R^{1} es -CH_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{2} es -H.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{2} es -CH_{3} y el otro R^{2} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{3} es C_{1}-C_{6} alquilo o fenilo
8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{3} es -CH_{3} o -C_{2}H_{5}.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X
es O.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
X es N y uno de R^{3} es -CH_{3} -C_{2}H_{5},
-C_{3}H_{7} ó C_{4}H_{9}.
11. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
el compuesto se enriquece o se resuelve en los átomos de carbono
designados con (*).
12. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
al menos alrededor del 90% del compuesto está en la configuración
(R) en el átomo de carbono designado con (*).
13. El compuesto de la reivindicación 12 en donde
B es adenin-9-ilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde
cada R es etilo.
15. El compuesto de la reivindicación 13 en donde
cada R es isopropilo.
16. El compuesto de la reivindicación 13 en donde
cada R es 3-pentilo o neopentilo.
17. El compuesto de la reivindicación 13 en donde
cada R es t-butilo o isobutilo.
18. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
B es
2,6-diaminopurin-9-ilo.
19. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R^{1} es H.
20. El compuesto de la reivindicación 19 en donde
B es adenin-9-ilo.
21. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
R es C_{1}-C_{12} alquilo.
22. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R^{1} es -CH_{2}OH.
23. El compuesto de la reivindicación 22 en donde
B es citosin-1-ilo.
24. El compuesto de la reivindicación 22 en donde
al menos alrededor del 90% del compuesto está en la configuración
(S) en el átomo de carbono designado con (*).
25. El bis(isopropil oximetil carbonato)
de (R)-9-[2-
fosfonometoxi)propil]adenina =
Bis(POC)PMPA.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-25 en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de
infecciones virales en hombres o animales.
27. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-25 junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos.
28. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (1a) comprendiendo hacer reaccionar el diácido de un
análogo de fosfonometoxi nucleótido con
L-CH(R_{2})OC(O)X(R)_{n}
en donde L es un grupo saliente.
29. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (1) comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(6).
con
L-CHR_{2}-O-C(O)-OR
y recuperando un compuesto de fórmula (1), en donde B es
guanin-9-ilo,
adenin-9-ilo,
2,6-diaminopurin-9-ilo,
2-aminopurin-9-ilo o
sus 1-deaza, 3-deaza, ó
8-aza análogos, ó B es
citosin-1-ilo;
\newpage
R^{1} es hidrógeno, -CH_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}F, -CH=CH_{2}, -CH_{2}N_{3} o R^{1} y R^{8} se
unen para formar -CH_{2}-; y
R^{8} es hidrógeno,
-CHR_{2}-O-C(O)-OR
ó R^{8} esta unido con R^{1} para formar -CH_{2}-; y
R^{2} es H, C_{1}-C_{12}
alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquenilarilo, alquinilarilo,
alcarilo, arilalquinilo, arilalquenilo o arilalquilo que está sin
sustituir o está sustituido con halo, azido, nitro o OR^{3} en que
R^{3} es C_{1}-C_{12} alquilo;
R es independientemente H,
C_{1}-C_{12} alquilo, arilo, alquenilo,
alquinilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alcarilo, arilalquinilo,
arilalquenilo o arilalquilo que está sin sustituir o sustituido con
halo, azido, nitro o OR^{3}, proporcionando que al menos uno de R
no es H; y
L es un grupo saliente.
30. El método de la reivindicación 29
comprendiendo llevar a cabo la reacción usando al menos alrededor
de 1,0 equivalentes de
L-CHR_{2}-O-C(O)-OR.
31. El método de la reivindicación 29
comprendiendo llevar a cabo la reacción en presencia de una base
orgánica en un solvente orgánico a una temperatura de reacción de
alrededor de 4-100ºC durante alrededor de
4-72 horas.
32. El método de la reivindicación 29 en donde el
compuesto de fórmula (1) se recupera por la formación de una sal,
precipitando la sal y recuperando la sal precipitada.
33. El método de la reivindicación 32 en donde la
sal se forma a partir de ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
láctico, o ácido cítrico.
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