ES2346454T3 - Profarmacos de fosfonato de un analogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-vih. - Google Patents
Profarmacos de fosfonato de un analogo de 2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina como agentes anti-vih. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula# **(Ver fórmula)** en la que#R1 es# **(Ver fórmula)** y# R2 es **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Profármacos de fosfonato de un análogo de
2'-fluoro-2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxiadenosina
como agentes anti-VIH.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
Solicitud de Estados Unidos Nº 60/591.811, presentada el 27 de julio
de 2004.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere, en general, a
compuestos con una actividad inhibidora de VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
La mejora del suministro de fármacos y otros
agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una
investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho
muchos intentos por desarrollar procedimientos eficaces para
importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las
células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido
enteramente satisfactorio. La optimización de la asociación del
fármaco inhibidor con su diana intracelular, mientras que se
minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo,
hacia las células vecinas, con frecuencia es difícil o
ineficiente.
La mayoría de los agentes actualmente
administrados a un paciente por vía parenteral no están dirigidos,
lo cual da como resultado el suministro sistémico del agente a las
células y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con
frecuencia donde es indeseable. Esto puede dar como resultado
efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia esto
limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros
fármacos anti-inflamatorios) que se puede
administrar. En comparación, aunque la administración oral de los
fármacos se reconoce en general como un procedimiento conveniente y
económico de administración, la administración oral puede dar como
resultado cualquiera de: (a) la absorción del fármaco a través de
las barreras celulares y de los tejidos, por ejemplo la barrera
hematoencefálica, epitelial, y de la membrana celular, dando como
resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia
temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De
conformidad con lo anterior, un objetivo principal ha sido
desarrollar procedimientos para dirigir específicamente los agentes
hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento
incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro
inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como
las células no infectadas.
El VIH se reconoce como una enfermedad viral
crónica del hígado, que se caracteriza por enfermedad hepática.
Aunque se utilizan ampliamente fármacos que se dirigen al hígado, y
han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios
han limitado su utilidad.
Los procedimientos de ensayo capaces de
determinar la presencia, ausencia, o las cantidades de VIH son de
utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para
diagnosticar la presencia de VIH.
Los inhibidores de VIH son útiles para limitar
el establecimiento y el progreso de la infección por VIH, así como
en los ensayos de diagnóstico para VIH.
El documento WO 2006/110157 se refiere a
compuestos antivirales de la fórmula que son análogos de fosfonato
de compuestos inhibidores de VIH.
El documento WO 2004/096286 desvela análogos de
fosfonato antivirales con actividad contra virus infecciosos.
El documento US 2002/0119443 desvela profármacos
de análogos del nucleótido metoxifosfonato pretendido, destinados a
la terapia antiviral o antitumoral.
J. Med. Chem. 2004, 47,
3399-3408 desvela nucleósidos
2'-fluoro-2',3'-insaturados
que presentan actividades antivirales de moderadas a potentes
contra VIH-1 y VBH.
Hay una necesidad de agentes terapéuticos para
VIH, es decir, fármacos que tienen propiedades inhibidoras y
farmacocinéticas mejoradas, incluyendo una actividad potenciada
contra el desarrollo de resistencia viral, una biodisponibilidad
oral mejorada, mayor potencia y una semi-vida in
vivo eficaz prolongada. Los nuevos inhibidores de VIH deberían
tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos
complicados, y ser activos por vía oral. En particular, hay
necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una
píldora, una vez al
día.
día.
\newpage
La invención se refiere a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es
y
R_{2} es
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se hará referencia con detalle a ciertas
realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las
estructuras y fórmulas adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se informe de otra manera, los
siguientes términos y frases, como se utilizan en el presente
documento, pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se utilizan nombres comerciales en el
presente documento, los solicitantes pretenden incluir
independientemente al producto del nombre comercial y a los
ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre
comercial.
"Biodisponibilidad" es el grado hasta el
cual el agente farmacéuticamente activo llega a estar disponible
para el tejido diana después de la introducción del agente en el
cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente
farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más
eficiente y eficaz para los pacientes debido a que, para una dosis
dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en
los sitios de los tejidos
objetivos.
objetivos.
Los términos "fosfonato" y "grupos
fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de
una molécula que comprende un fósforo, que: 1) tiene un enlace
individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un
heteroátomo, 3) tiene un enlace individual con un heteroátomo, y 4)
tiene un enlace individual con otro heteroátomo, en donde cada
heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos
"fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen a los
grupos o restos funcionales que comprenden un fósforo en el mismo
estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como
los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de
pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de
tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga las
características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos
"fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos
funcionales de ácido fosfónico, mono-éster fosfónico, di-éster
fosfónico, fosfonamidato, y fosfonotioato. En una realización
específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo
fosfonato" incluyen a los grupos o restos funcionales dentro de
una molécula que comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace
individual con un átomo de carbono, 2) tiene un doble enlace con un
átomo de oxígeno, 3) tiene un enlace individual con un átomo de
oxígeno, y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno,
así como los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de
pro-fármaco que puede separarse de un compuesto, de
tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga tales
características. En otra realización específica de la invención,
los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a
los grupos o restos funcionales dentro de una molécula que
comprende un fósforo que: 1) tiene un enlace individual con un átomo
de carbono, 2) tiene un doble enlace con un átomo de oxígeno, 3)
tiene un enlace individual con un átomo de oxígeno o de nitrógeno,
y 4) tiene un enlace individual con otro átomo de oxígeno o de
nitrógeno, así como los grupos o restos funcionales que comprenden
un resto de pro-fármaco que puede separarse de un
compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que
tenga estas características.
El término "pro-fármaco",
como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier
compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera
la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como
resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones
químicas catalizadas por enzimas, fotólisis, y/o las reacciones
químicas metabólicas. Por consiguiente, un
pro-fármaco es un análogo covalentemente modificado
o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
"Resto de pro-fármaco" se
refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto
inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de
una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática, o mediante
algún otro procedimiento (Bundgaard, Hans, "Design and Application
of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development
(1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Editores, Harwood Academic Publishers, páginas
113-191). Las enzimas que son capaces de tener un
mecanismo de activación enzimática con los compuestos de
pro-fármaco de fosfonato de la invención incluyen,
aunque sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas,
fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Los restos de
pro-fármaco pueden servir para mejorar la
solubilidad, la absorción, y la lipofilicidad, con el fin de
optimizar el suministro, la biodisponibilidad, y la eficacia del
fármaco. Un resto de pro-fármaco puede incluir un
metabolito activo o el fármaco mismo.
Los restos de pro-fármaco
ejemplares incluyen los aciloxi-metil-ésteres
hidrolíticamente sensibles o lábiles
-CH_{2}OC(=O)R^{9}, y los carbonatos de aciloxi-metilo -CH_{2}OC(=O)OR^{9}, en la que R^{9} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido. El aciloxi-alquil-éster se utilizó primero como una estrategia de pro-fármaco para los ácidos carboxílicos, y luego fue aplicado a los fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sci., 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos Números 4816570, 4968788, 5663159, y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares, y con el objeto de mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxi-alquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto de pro-fármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo (POM) -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3}. Un resto de pro-fármaco de carbonato de aciloxi-metilo de ejemplo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) -CH_{2}OC(=O) OC(CH_{3})_{3}.
-CH_{2}OC(=O)R^{9}, y los carbonatos de aciloxi-metilo -CH_{2}OC(=O)OR^{9}, en la que R^{9} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido. El aciloxi-alquil-éster se utilizó primero como una estrategia de pro-fármaco para los ácidos carboxílicos, y luego fue aplicado a los fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sci., 72: 324; también las Patentes de Estados Unidos Números 4816570, 4968788, 5663159, y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares, y con el objeto de mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxi-alquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como un resto de pro-fármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo (POM) -CH_{2}OC(=O)C(CH_{3})_{3}. Un resto de pro-fármaco de carbonato de aciloxi-metilo de ejemplo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) -CH_{2}OC(=O) OC(CH_{3})_{3}.
El grupo fosfonato puede ser un resto de
pro-fármaco de fosfonato. El resto de
pro-fármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal
como, pero no limitándose a, un carbonato de
pivaloiloxi-metilo (POC) o un grupo
pivaloiloxi-metoxilo. De una manera alternativa, el
resto de pro-fármaco puede ser sensible a la
disociación enzimáticamente potenciada, tal como un éster de
lactato o un grupo éster de fosfonamidato.
Se informa de que los aril-ésteres de los grupos
fosforosos, en especial los fenil-ésteres, mejoran la
biodisponibilidad oral (De Lombaert et al. (1994), J. Med.
Chem., 37: 498). También se han descrito los fenil-ésteres que
contienen un éster carboxílico orto para el fosfato (Khamnei
y Torrence, (1996), J. Med. Chem., 39: 4109-4115).
Se informa de que los bencil-ésteres generan el ácido fosfónico
precursor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición
orto ó para pueden acelerar la hidrólisis. Los
análogos de bencilo con un fenol acilado o con un fenol alquilado,
pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las
enzimas, por ejemplo las esterasas, oxidasas, etc., el cual a su
vez sufre disociación en el enlace bencílico C-O
para generar el ácido fosfórico y el intermedio de
quinona-metida. Los ejemplos de esta clase de
pro-fármacos son descritos por Mitchell et
al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier,
Publicación Internacional Número WO 91/19721. Se han descrito
todavía otros pro-fármacos bencílicos que contienen
un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico
(Glazier, Publicación Internacional Número WO 91/19721). Se informa
de que los pro-fármacos que contienen tio son útiles
para el suministro intracelular de los fármacos de fosfonato. Estas
proteínas contienen un grupo tioetilo, en donde el grupo tiol se
esterifica con un grupo acilo, o bien se combina con otro grupo
tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del
disulfuro genera el intermedio tio libre, el cual posteriormente se
descompone hasta el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech et
al. (1993), Antiviral Res., 22: 155-174;
Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39: 4958). Los ésteres
de fosfonato cíclicos también se han descrito como
pro-fármacos de los compuestos que contienen fósforo
(Erion et al., Patente de Estados Unidos Nº 6312662).
"Grupo protector" se refiere a un resto de
un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo
funcional, o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos
protectores químicos y las estrategias para la
protección/desprotección, son bien conocidos en la técnica. Véase,
por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W.
Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos
protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la
reactividad de ciertos grupos funcionales, con el fin de asistir en
la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo,
hacer y romper enlaces químicos en una forma ordenada y planeada.
La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras
propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional
protegido, tales como la polaridad, la lipofilicidad
(hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden medir mediante
herramientas analíticas comunes. Los intermedios químicamente
protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o
inactivos.
Los compuestos protegidos pueden también exhibir
propiedades alteradas, y en algunos casos optimizadas, in
vitro e in vivo, tales como el paso a través de las
membranas celulares y la resistencia a la degradación enzimática o
al secuestramiento. En este papel, los compuestos protegidos con
efectos terapéuticos pretendidos, pueden ser referidos como
pro-fármacos. Otra función de un grupo protector es
convertir el fármaco precursor en un pro-fármaco,
mediante lo cual, se libera el fármaco precursor después de la
conversión del pro-fármaco in vivo. Debido a
que los pro-fármacos pueden ser absorbidos más
eficazmente que el fármaco precursor, los
pro-fármacos pueden poseer una mayor potencia in
vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se
remueven ya sea in vitro, en el caso de los intermedios
químicos, o bien in vivo, en el caso de los
pro-fármacos. Con los intermedios químicos, no es
particularmente importante que los productos resultantes después de
la desprotección, por ejemplo los alcoholes, sean fisiológicamente
aceptables, aunque en general es más deseable que los productos
sean farmacológicamente
inocuos.
inocuos.
Cualquier referencia a cualquiera de los
compuestos de la invención también incluye una referencia a una sal
fisiológicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de las sales
fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención
incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal
como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal
alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio, y NX_{4}^{+} (en
donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales
fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo
amino incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales
como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico,
maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de
los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos
metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, y
p-toluensulfónico; y de los ácidos inorgánicos,
tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,y sulfámico.
Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo
hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con
un catión adecuado, tal como Na^{+} y NX_{4}^{+} (en donde X
se selecciona independientemente a partir de H o un grupo alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono).
Para uso terapéutico, las sales de los
ingredientes activos de los compuestos de la invención serán
fisiológicamente aceptables, es decir, serán las sales derivadas a
partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo,
las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables
también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o
purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las
sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base
fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente
invención.
"Alquilo" es un hidrocarburo de 1 a 18
átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales,
secundarios, terciarios, o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me,
-CH_{3}), etilo (Et, -CH_{2}CH_{3}),
1-propilo (n-Pr,
n-propilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2-propilo (i-Pr,
i-propilo, -CH(CH_{3})_{2}),
1-butilo (n-Bu,
n-butilo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2-metil-1-propilo
(i-Bu,
i-butilo,-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2-butilo (s-Bu,
s-butilo,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}),
2-metil-2-propilo
(t-Bu, t-butilo,
-C(CH_{3})_{3}), 1-pentilo
(n-pentilo,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2-pentilo
(-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
3-pentilo
(-CH(CH_{2}CH_{3})_{2}),
2-metil-2-butilo
(-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}),
3-metil-2-butilo
(-CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}),
3-metil-1-butilo
(-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2-metil-1-butilo
(-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}),
1-hexilo
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2-hexilo
(-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{3}), 3-hexilo (-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})), 2-metil-2-pentilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-pentilo
(-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-3-pentilo (-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}.
CH_{2}CH_{3}), 3-hexilo (-CH(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})), 2-metil-2-pentilo (-C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 3-metil-2-pentilo
(-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3-metil-3-pentilo (-C(CH_{3})(CH_{2}CH_{3})_{2}), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}.
"Alquenilo" es un hidrocarburo
C_{2}-C_{18} que contiene átomos de carbono
normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un
sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp^{2} de
carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, etileno o vinilo (-CH=CH_{2}), alilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}), ciclo-pentenilo
(-C_{5}H_{7}), y 5-hexenilo
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2}).
"Alquinilo" es un hidrocarburo
C_{2}-C_{18} que contiene átomos de carbono
normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con cuando menos un
sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp de
carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, aunque sin
limitación, acetileno (-C\equivCH) y propargilo
(-CH_{2}C\equivCH).
\global\parskip0.850000\baselineskip
"Alquileno" se refiere a un radical de
hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico, de
1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de
radicales monovalentes derivados mediante la retirada de dos átomos
de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de
carbono de un alcano precursor. Los radicales de alquileno típicos
incluyen, aunque sin limitación, metileno (-CH_{2}-),
1,2-etilo (-CH_{2}CH_{2}-),
1,3-propilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-),
1,4-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
1,4-butilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
"Alquenileno" se refiere a un radical de
hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico,
de 2 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales
monovalentes derivados mediante la retirada de dos átomos de
hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono
de un alqueno precursor. Los radicales de alquenileno típicos
incluyen, aunque sin limitación, 1,2-etileno
(-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical de
hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico,
de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros
de radicales monovalentes derivados mediante la retirada de dos
átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos
de carbono de un alquino precursor. Los radicales de alquinileno
típicos incluyen, aunque sin limitación, acetileno (-C\equivC-),
propargilo (-CH_{2}C\equivC-), y
4-pentinilo
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivCH-).
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivCH-).
"Arilo" significa un radical de
hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de
carbono derivado mediante la retirada de un átomo de hidrógeno a
partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático
precursor. Los grupos arilo típicos incluyen, aunque sin
limitación, los radicales derivados a partir de benceno, benceno
sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo.
"Aril-alquilo" se refiere a
un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de
hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de
carbono terminal o sp^{3}, es reemplazado con un radical de
arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen,
aunque sin limitación, bencilo,
2-fenil-etan-1-ilo,
naftil-metilo,
2-naftil-etan-1-ilo,
naftobencilo,
2-nafto-fenil-etan-1-ilo,
y similares. El grupo aril-alquilo comprende de 6 a
20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo, incluyendo los
grupos alcanilo, alquenilo, o alquinilo, del grupo
aril-alquilo, es de 1 a 6 átomos de carbono, y el
resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
"Alquilo sustituido", "arilo
sustituido", y "arilalquilo sustituido" significan alquilo,
arilo, y aril-alquilo, respectivamente, en donde
uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente
reemplazados con un sustituyente que no es hidrógeno. Los
sustituyentes típicos incluyen -X, -R, -O^{-}, -OR, -SR, -S^{-},
-NR_{2}, -NR_{3}, =NR, -CX_{3}, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O,
-NCS, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, NC(=O)R,
-C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)_{2}O^{-},
-S(=O)_{2}OH,
-S(=O)_{2}R, -OS(=O)_{2}OR, -S(=O)_{2}NR, -S(=O)R, -OP(=O)O_{2}RR, -P(=O)O_{2}RR, -P(=O)(O^{-})_{2}, -P(=O)(OH)_{2}, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^{-}, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en las que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, ó I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o un resto de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar también similarmente sustituidos.
-S(=O)_{2}R, -OS(=O)_{2}OR, -S(=O)_{2}NR, -S(=O)R, -OP(=O)O_{2}RR, -P(=O)O_{2}RR, -P(=O)(O^{-})_{2}, -P(=O)(OH)_{2}, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^{-}, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en las que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, ó I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o un resto de pro-fármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar también similarmente sustituidos.
"Heterociclo", como se usa en el presente
documento, incluye, a modo de ejemplo y no de limitación, los
heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern
Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en
particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, "A Series of Monographs" (John Wiley
& Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los
Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:
5566. En una realización específica de la invención,
"heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en
el presente documento, en donde uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, ó 4)
átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por
ejemplo, O, N, o S).
Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a
modo de ejemplo y no de limitación, piridilo,
dihidro-piridilo,
tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo,
tetrahidro-tiofenilo,
tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre,
pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo,
4-piperidonilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidonilo, pirrolinilo,
tetrahidro-furanilo,
tetrahidro-quinolinilo,
tetrahidro-isoquinolinilo,
decahidro-quinolinilo,
octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo,
tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo,
xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, 3H-indolilo,
1H-indazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
4aH-carbazolilo, carbazolilo,
\beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo,
indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo,
oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo,
benzoxazolinilo, isatinoílo, y
bis-tetrahidro-furanilo:
A modo de ejemplo y no de limitación, los
heterociclos enlazados con carbono se enlazan en la posición 2, 3,
4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una
piridazina; en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina; en la
posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina; en la posición 2, 3, 4, ó 5
de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano,
tiofeno, pirrol, o tetrahidropirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un
oxazol, imidazol, o tiazol; en la posición 3, 4, ó 5 de un
isoxazol, pirazol, o isotiazol; en la posición 2 ó 3 de una
aziridina; en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina; en la
posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina; o en la posición
1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente,
los heterociclos enlazados con carbono incluyen
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 5-piridilo,
6-piridilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo,
6-piridazinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 2-pirazinilo,
3-pirazinilo, 5-pirazinilo,
6-pirazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A modo de ejemplo y no de limitación, los
heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de
una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina,
2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol,
imidazolidina, 2-imidazolina,
3-imidazolina, pirazol, pirazolina,
2-pirazolina, 3-pirazolina,
piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol;
en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina; en la posición 4 de
una morfolina; y en la posición 9 de un carbazol, o
\beta-carbolina. Todavía más típicamente, los
heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen
1-aziridilo, 1-azetidilo,
1-pirrolilo, 1-imidazolilo,
1-pirazolilo, y 1-piperidinilo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo
saturado, insaturado, o aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un
biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un
policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del
anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los
carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por
ejemplo configurados como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6],
o [6,6], o 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema
bicíclico [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de los carbociclos
monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
1-ciclopent-1-enilo,
1-ciclopent-2-enilo,
1-ciclopent-3-enilo,
ciclohexilo,
1-ciclohex-1-enilo,
1-ciclohex-2-enilo,
1-ciclohex-3-enilo,
fenilo, espirilo, y naftilo.
"Engarce" o "enlace" se refiere a un
resto químico que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo
de átomos que une covalentemente un grupo fosfonato a un fármaco.
Los engarcees incluyen las porciones de sustituyentes A^{1} y
A^{3}, que incluyen restos tales como: unidades de repetición de
alquiloxilo (por ejemplo, polietilenoxilo, PEG, polimetilenoxilo),
y alquil-amino (por ejemplo, polietilenamino,
Jeffamine^{MR}); y éster de diácido y amidas, incluyendo
succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida.
El término "quiral" se refiere a las
moléculas que tienen la propiedad de
no-superimponibilidad del componente de imagen de
espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las
moléculas que se pueden superponer sobre su componente de imagen de
espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a
los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero
que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos
en el espacio.
"Diaestereómero" se refiere a un
estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas
moléculas no son imágenes de espejo unas de otras. Los
diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo,
puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y
reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo
procedimientos analíticos de alta resolución, tales como
electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refieren a dos
estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo que no se
pueden superponer, uno del otro.
El término "tratamiento" o "tratar",
hasta el grado en que se refiera a una enfermedad o afección,
incluye impedir que se presente la enfermedad o afección, inhibir
la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o
aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas
utilizadas en el presente documento, en general, se encuentran en
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of
Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company,
Nueva York; y Eliel E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic
Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos
compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es
decir, tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada
en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo,
los prefijos D y L ó R y S se utilizan para denotar la
configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros
quirales. Los prefijos d y 1 ó (+) y (-) se emplean para designar
el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el
compuesto, significando (-) ó 1 que el compuesto es levógiro. Un
compuesto con un prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura
química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son
imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico
también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de
estos isómeros con frecuencia se denomina como una mezcla
enantiomérica. Una mezcla de enantiómeros 50:50 es referida como
una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no
ha habido estereo-selección o
estereo-especificidad en una reacción o
procedimiento químico. Los términos "mezcla racémica" y
"racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies
enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
En el contexto de la presente invención, los
grupos protectores incluyen los restos de
pro-fármaco y los grupos protectores químicos.
Los grupos protectores están disponibles, son
comúnmente conocidos y usados, y se utilizan opcionalmente para
prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante
los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o los
procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Para la
mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo
hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "GP",
dependerán de la química de la reacción contra la que se vayan a
proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas,
reductivas, u otras condiciones), y de la dirección pretendida de la
síntesis. Los grupos GP no necesitan ser, y en general no son
iguales si el compuesto está sustituido con múltiples grupos
protectores. En general, los grupos protectores se utilizarán para
proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo,
hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, para prevenir las
reacciones secundarias, o para facilitar de otra manera la
eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos
desprotegidos libres, depende de la dirección pretendida de la
síntesis, y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar,
y puede presentarse en cualquier orden, como determine el
especialista.
especialista.
Diferentes grupos funcionales de los compuestos
de la invención se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos
protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido
carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los
"grupos formadores de éter o de éster". Los grupos formadores
de éter o de éster son capaces de funcionar como grupos protectores
químicos en los esquemas sintéticos estipulados en el presente
documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y
tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será
entendido por los especialistas en este campo, y se incluyen con las
amidas, discutidas más adelante.
Un número muy grande de grupos protectores de
hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de
disociación química correspondientes, se describen en Protective
Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN
0-471-62301-6)
("Greene"). Ver también Kocienski, Philip J.; Protecting
Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se
incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento.
En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas
1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups,
páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups,
páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting
Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl
Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos
protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato,
ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene
como se estipula más adelante. Estos grupos incluyen, a modo de
ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas, y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la invención proporciona
compuestos capaces de acumularse en las PBMC (células mononucleares
de sangre periférica) humanas. Las células mononucleares de sangre
periférica se refieren a las células sanguíneas que tienen
linfocitos y monocitos redondos. Fisiológicamente, las células
mononucleares de sangre periférica son componentes críticos del
mecanismo contra la infección. Las células mononucleares de sangre
periférica se pueden aislar a partir de la sangre entera
heparinizada de los donantes normales sanos o de revestimientos
esponjosos, mediante centrifugación de gradiente de densidad
estándar, y se cosechan de la interfase, se lavan (por ejemplo, con
suero regulado con fosfato), y se almacenan en un medio de
congelación. Las células mononucleares de sangre periférica se
pueden cultivar en placas de múltiples pozos. En diferentes tiempos
del cultivo, el sobrenadante se puede retirar para la evaluación, o
bien las células se pueden cosechar y analizar (Smith R. et
al. (2003), Blood, 102(7): 2532-2540).
Los compuestos de esta realización pueden comprender además un
fosfonato o un pro-fármaco de
fosfonato.
fosfonato.
Típicamente, los compuestos de la invención
demuestran una mejor vida media intracelular de los compuestos o
metabolitos intracelulares de los compuestos en las células
mononucleares de sangre periférica humanas, al compararse con los
análogos de los compuestos que no tengan el fosfonato o el
pro-fármaco de fosfonato. Típicamente, la vida
media se mejora por cuando menos aproximadamente el 50%, más
típicamente por cuando menos en el intervalo del
50-100%, todavía más típicamente por cuando menos
aproximadamente el 100%, y todavía muy típicamente por más de
aproximadamente el 100%.
En una realización de la invención, la vida
media intracelular de un metabolito del compuesto en las células
mononucleares de sangre periférica humanas, se mejora cuando se
compara con un análogo del compuesto que no tenga el fosfonato o el
pro-fármaco de fosfonato. En estas realizaciones, el
metabolito se puede generar intracelularmente, por ejemplo, se
puede generar dentro de las células mononucleares de sangre
periférica humanas. El metabolito puede ser un producto de la
disociación de un pro-fármaco de fosfonato dentro de
las células mononucleares de sangre periférica humanas. El
pro-fármaco de fosfonato que opcionalmente contiene
fosfonato, se puede disociar para formar un metabolito que tenga
cuando menos una carga negativa a un pH fisiológico. El
pro-fármaco de fosfonato se puede disociar
enzimáticamente dentro de las células mononucleares de sangre
periférica humanas para formar un fosfonato que tenga cuando menos
un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH.
Los compuestos de la invención pueden tener
centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o de fósforo
quirales. Los compuestos de la invención, por lo tanto, incluyen las
mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo
enantiómeros, diaestereómeros, y atropisómeros. Además, los
compuestos de la invención incluyen a los isómeros ópticos
enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales
asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a
partir de las ilustraciones, se proporcionan como los isómeros
quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas y
diaestereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales
aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes
enantioméricos o diaestereoméricos, están todos dentro del alcance
de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros
individuales sustancialmente puros ópticamente a través de técnicas
bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales
diaestereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por
ejemplo ácidos o bases, seguido por la conversión de regreso hasta
las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el
isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones
estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del
material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden
existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque
solamente se puede ilustrar una estructura de resonancia
deslocalizada, todas estas formas son contempladas dentro del
alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir los tautómeros
de eno-amina para los sistemas de purina,
pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol, y todas sus
posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la
invención.
Las composiciones de la presente invención
opcionalmente comprenden las sales de los compuestos del presente
documento, en especial las sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables que contienen, por ejemplo, Na^{+}, Li^{+}, K^{+},
Ca^{+2}, y Mg^{+2}. Estas sales pueden incluir aquéllas
derivadas mediante la combinación de los cationes apropiados, tales
como los iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, o los iones
de amonio y de amino cuaternario con un resto de anión de ácido,
típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren las sales
monovalentes si se desea una sal soluble en agua.
Las sales de metales típicamente se preparan
mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de la
presente invención. Los ejemplos de las sales de metales que se
preparan de esta manera son las sales que contienen Li^{+},
Na^{+}, y K^{+}. Se puede precipitar una sal de metal menos
soluble a partir de la solución de una sal más soluble, mediante la
adición del compuesto de metal adecuado.
Además, se pueden formar sales a partir de la
adición de ácido con ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por
ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, o ácidos
sulfónicos orgánicos, a los centros básicos, típicamente las
aminas, o a los grupos ácidos. Finalmente, se debe entender que las
composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la
invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y
combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los
hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de la
presente invención las sales de los compuestos precursores con uno
o más aminoácidos. Son adecuados cualesquiera de los aminoácidos
descritos anteriormente, en especial los aminoácidos de origen
natural encontrados como componentes de proteína, aunque el
aminoácido típicamente es uno que tenga una cadena lateral con un
grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina, o ácido
glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina,
alanina, isoleucina, o leucina.
Otro aspecto de la invención se refiere a los
procedimientos para inhibir la actividad de VIH, que comprenden la
etapa de tratar una muestra de la que se sospeche que contiene VIH,
con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar
como inhibidores de VIH, como intermedios para tales inhibidores, o
pueden tener otras utilidades, como se describen más adelante. Los
inhibidores en general se enlazarán con localizaciones sobre la
superficie o en una cavidad del hígado. Las composiciones que se
enlacen en el hígado, pueden enlazarse con diferentes grados de
reversibilidad. Estos compuestos que se enlazan de una manera
sustancialmente irreversible, son candidatos ideales para
utilizarse en este procedimiento de la invención. Una vez marcadas,
las composiciones de enlace sustancialmente irreversible, son útiles
como sondas para la detección de VIH. De conformidad con lo
anterior, la invención se refiere a procedimientos para detectar NS3
en una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, que
comprenden las etapas de: tratar una muestra de la que se sospeche
que contiene VIH, con una composición que comprenda un compuesto de
la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la
muestra sobre la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son
bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales
libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos
quimiluminiscentes, y cromógenos. Los compuestos de la presente se
marcan de una forma convencional utilizando grupos funcionales,
tales como hidroxilo o amino.
Dentro del contexto de la invención, las
muestras de las que se sospecha que contienen VIH incluyen
materiales naturales o hechos por el hombre, tales como organismos
vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas, tales
como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido
cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y
similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o
de aire; muestras de bioproductos, tales como extractos de células,
en particular células recombinantes que sintetizan una
glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que
la muestra contiene VIH. Las muestras pueden estar contenidas en
cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolvente
orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como
seres humanos, y materiales hechos por el hombre, tales como
cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la invención
comprende agregar la composición de la invención a la muestra, o
comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. La
etapa de adición comprende cualquier procedimiento de
administración, como se describe anteriormente.
Si se desea, la actividad de VIH después de la
aplicación de la composición, se puede observar mediante cualquier
procedimiento, incluyendo los procedimientos directos e indirectos
de detección de la actividad de VIH. Se contemplan los
procedimientos cuantitativo, cualitativo, y
semi-cuantitativo para determinar la actividad de
VIH. Típicamente, se aplica uno de los procedimientos de rastreo
descritos anteriormente; sin embargo, también es aplicable
cualquier otro procedimiento, tal como la observación de las
propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Muchos organismos contienen VIH. Los compuestos
de la presente invención son útiles en el tratamiento o en la
profilaxis de las condiciones asociadas con la activación de VIH en
animales o en el hombre.
Sin embargo, en el rastreo de los compuestos
capaces de inhibir VIH, se debe tener en mente que los resultados
de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos
de cultivo celular. Por consiguiente, un ensayo basado en células
debe ser la herramienta primaria del rastreo.
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Las composiciones de la invención se rastrean
para determinar su actividad inhibidora contra VIH, mediante
cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad
enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente
primero se rastrean las composiciones para determinar la inhibición
de VIH in vitro, y luego se rastrean las composiciones que
muestren una actividad inhibidora, para determinar su actividad
in vivo. Para utilizarse in vivo, se prefieren las
composiciones que tengan una Ki (constante de inhibición) in
vitro de menos de aproximadamente 5 x 10^{-6} M, típicamente
menos de aproximadamente 1 x 10^{-7} M, y preferentemente menos
de aproximadamente 5 x 10^{-8} M. Se han descrito con detalle los
rastreos in vitro útiles.
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Los compuestos de la presente invención se
formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se
seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos
contendrán excipientes, emolientes, cargas, aglutinantes, y
similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma
estéril, y cuando se pretenden para suministrarte mediante una
administración diferente de la oral, en general serán isotónicas.
Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales
como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical
Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros
antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos
tales como dextrina,
hidroxi-alquil-celulosa,
hidroxi-alquil-metil-celulosa,
ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el
intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero
ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos
se administren solos, puede ser preferible presentarlos como
formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención,
tanto para uso veterinario como humano, comprenden cuando menos un
ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o
más vehículos aceptables para el mismo, y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables"
en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación, y fisiológicamente inocuos para el destinatario de los
mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se
pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación
unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las
técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estos
procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el
ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el
ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se
configura el producto.
Las formulaciones de la presente invención,
adecuadas para administración oral, se pueden presentar como
unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o comprimidos,
cada una de las cuales contiene una cantidad previamente
determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como
una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o
como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión
líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede
administrar como un bolo, electuario, o pasta.
Un comprimido se hace mediante compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en
una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo
libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de
actividad superficial, o agente dispersante. Los comprimidos
moldeados se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada,
de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte. Los comprimidos, opcionalmente, se pueden
revestir o ranurar, y opcionalmente se formulan para proporcionar
la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de
las mismas.
Para administrarse a los ojos o a otros tejidos
externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones
preferentemente se aplican como una pomada o crema tópica que
contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo,
del 0,075 al 20% en p/p (incluyendo los ingredientes activos en un
intervalo de entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% en p/p,
tal como el 0,6% en p/p, el 0,7% en p/p, etc.), preferentemente del
0,2 al 15% en p/p, y muy preferentemente del 0,5 al 10% en p/p.
Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se
pueden emplear con una base de pomada parafínica o miscible con
agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden
formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema
puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30% en p/p de un
alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos
hidroxilo, tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los
mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un
compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente
activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos
de los mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de
dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente
invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una
manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un
emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente),
deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante
con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De
preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un
emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se
prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los
emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera
emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la
denominada base de pomada emulsionante, la cual forma la fase
oleosa dispersada de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión
adecuados para utilizarse en la formulación de la invención
incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol
bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de
glicerilo, y lauril-sulfato de sodio.
La elección de los aceites o grasas adecuados
para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas
deseadas. La crema preferentemente debe ser un producto no graso,
que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar
la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar
alquil-ésteres mono- o di-básicos de cadena recta o
ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de
isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco,
miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo,
estearato de butilo, palmitato de
2-etil-hexilo, o una mezcla de
ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo
los ésteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar
solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas.
De una manera alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de
fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u
otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención comprenden uno o más compuestos de la
invención, junto con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes
terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contengan al
ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el
procedimiento de administración pretendido. Cuando se utilizan para
uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos,
grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o
elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden
preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas
composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes
edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes
conservantes, con el objeto de proporcionar una preparación
agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contengan
al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico
farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de
los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio,
lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona,
fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y
desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico;
agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa
microcristalina, almidón, gelatina, o goma arábiga; y agentes
lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o
talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos, o pueden
revestirse mediante técnicas conocidas, incluyendo
microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el
tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción
sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede
emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla
el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en
donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio
oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de
oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen a los materiales activos mezclados con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos
excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como
carboxi-metil-celulosa de sodio,
metil-celulosa,
hidroxi-propil-metil-celulosa,
alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de
tragacanto y goma de goma arábiga, y agentes dispersantes o
humectantes, tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por
ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de
alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de
polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno
con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo,
hepta-deca-etilenoxi-cetanol),
un producto de condensación de óxido de etileno con un éster
parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por
ejemplo, mono-oleato de sorbitán de
polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o
más conservantes, tales como
p-hidroxi-benzoato de etilo o de
propilo normal, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes
saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa
o sacarina.
Las suspensiones en aceite se pueden formular
mediante la suspensión de ingrediente activo en un aceite vegetal,
tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, o
aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida.
Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal
como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden
agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados
anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una
preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se
pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo
mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de
suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o
humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados
por los dados a conocer anteriormente. También puede haber
excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes
edulcorantes, saborizantes, y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua.
La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva
o aceite de araquís, un aceite mineral, tal como parafina líquida,
o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados
incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma
de goma arábiga y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan
naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, ésteres o
ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y
los productos de la condensación de estos ésteres parciales con
óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán
de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes
edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden
formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o
sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante, un saborizante, o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la
forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión
acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede
formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de
dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, que se
han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal
como una solución en
1,3-butano-diol, o se puede preparar
como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y
solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se
pueden emplear aceites fijos estériles como un medio disolvente o
de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier
aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos
sintéticos. Además, de la misma manera se pueden utilizar ácidos
grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de
inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con el material portador para producir una sola forma
farmacéutica variará dependiendo del hospedador tratado y del modo
de administración particular. Por ejemplo, una formulación de
liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres
humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 miligramos del
material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente
de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el
5 hasta aproximadamente el 95% de las composiciones totales
(peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para
proporcionar cantidades fácilmente mensurables para la
administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para
infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500
microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución, con
el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volumen
adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora.
Las formulaciones adecuadas para administrarse a
los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente
activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en
especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El
ingrediente activo preferentemente está presente en estas
formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, convenientemente
del 0,5 al 10%, y en particular de aproximadamente el 15% en
p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente
activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una
base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma
arábiga; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo
en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que
comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración
intra-pulmonar o nasal, tienen un tamaño de
partículas, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros
(incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0,1 y
500 micrómetros en incrementos de micrómetros, tales como 0,5, 1, 30
micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran mediante
inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a
través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las
formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del
ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la
administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos convencionales, y se pueden
suministrar con otros agentes terapéuticos, tales como los
compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis
de las condiciones asociadas con la actividad de VIH.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en
adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se
conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y
no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores
del pH, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación
isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de
dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y
frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por
congelación (liofilizada), requiriendo solamente la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección,
inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para
inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles,
gránulos, y comprimidos de la clase previamente descrita. Las
formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que
contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria
diaria, como se ha mencionado anteriormente en el presente
documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente
activo.
Se debe entender que, en adición a los
ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las
formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes
convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para
administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
La invención proporciona además composiciones
veterinarias que comprenden cuando menos un ingrediente activo,
como se define anteriormente, junto con un vehículo veterinario para
el mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles
para el propósito de administrar la composición, y pueden ser
materiales sólidos, líquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera
sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean
compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones
veterinarias se pueden administrar por vía oral, por vía
parenteral, o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente
activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o
con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad
del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención
también proporciona composiciones que comprenden uno o más
compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida
o controlada.
La dosis eficaz del ingrediente activo depende
cuando menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando,
de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando
profilácticamente (dosis más bajas), del procedimiento de
suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por
el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se
puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente
100 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de
peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más
típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5
miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis
candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70
kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 miligramo a
1000 miligramos, preferentemente entre 5 miligramos y 500
miligramos, y puede tomar la forma de dosis individuales o
múltiples.
Uno o más compuestos de la invención
(denominados en el presente documento como ingredientes activos) se
administran por cualquier vía apropiada para la condición que se
vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal,
tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral
(incluyendo subcutánea, intra-muscular,
intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se
apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la
condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente
invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar
por vía oral.
Los ingredientes activos de la invención también
se utilizan en combinación con otros ingredientes activos. Estas
combinaciones se seleccionan basándose en la condición que se vaya a
tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes, y las
propiedades farmacológicas de la combinación.
También es posible combinar cualquier compuesto
de la invención con uno o más ingredientes activos diferentes en
una forma de dosificación unitaria para administración simultánea o
en secuencia a un paciente. La terapia de combinación se puede
administrar como un régimen simultáneo o en secuencia. Cuando se
administra en secuencia, la combinación se puede administrar en dos
o más administraciones.
La terapia de combinación puede proporcionar
"sinergia" y un "efecto sinérgico", es decir, el efecto
que se logra cuando los ingredientes activos utilizados juntos, es
mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los
compuestos por separado. Se puede obtener un efecto sinérgico cuando
los ingredientes activos: (1) se co-formulan y
administran o suministran de una manera simultánea en una
formulación combinada; (2) se suministran mediante la
administración alternada o en paralelo como formulaciones separadas;
o (3) se suministran mediante algún otro régimen. Cuando se
suministran en una terapia alternada, se puede obtener un efecto
sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran en
secuencia, por ejemplo en comprimidos, píldoras o cápsulas
separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas.
En general, durante la terapia alternada, se administra una
dosificación eficaz de cada ingrediente activo en secuencia, es
decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se
administran juntas dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes
activos.
Se describen en el presente documento los
productos metabólicos in vivo de los compuestos de la
presente invención. Estos productos pueden resultar, por ejemplo,
de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación,
y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a
los procedimientos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la
invención incluye los compuestos producidos mediante un
procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la
presente invención con un mamífero durante un período de tiempo
suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos
productos típicamente se identifican mediante la preparación de un
compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C^{14} o
H^{3}), administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable
(por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 miligramos/kilogramo) a
un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o al hombre,
dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente
de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos
de conversión de la orina, sangre, o de otras muestras biológicas.
Estos productos se aíslan fácilmente, debido a que están marcados
(otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse
con los epítopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras
del metabolito se determinan de una forma convencional, por ejemplo,
mediante análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los
metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de
metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los
especialistas en este campo. Los productos de la conversión,
siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son
útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación
terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no
posean una actividad inhibidora de VIH por sí mismos.
Se conocen las recetas y los procedimientos para
determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones
gastrointestinales subrogadas. Los compuestos se definen en el
presente documento como estables en el tracto gastrointestinal,
cuando se desprotege menos de aproximadamente el 50% molar de los
grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico subrogado
después de la incubación durante 1 hora a 37ºC. Simplemente debido a
que los compuestos son estables en el tracto gastrointestinal, esto
no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los
pro-fármacos de fosfonato de la invención
típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero se
hidrolizan sustancialmente hasta el fármaco precursor en el lumen
digestivo, en el hígado, o en otro órgano metabólico, o dentro de
las células en general.
La invención también se refiere a los
procedimientos para preparar las composiciones de la invención. Las
composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas
aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien
conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas
conocidas se preparan en Compendium of Organic Synthetic Methods
(John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, Ian T. Harrison y
Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, Ian T. Harrison y Shuyen
Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977;
Volumen 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr.,
1984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced
Organic Chemistry, Tercera Edición, (John Wiley & Sons, Nueva
York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy
& Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 Volúmenes, Barry
M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, edición de
1993).
Más adelante se proporciona un número de
procedimientos ejemplares para la preparación de las composiciones
de la invención.
En general, las condiciones de reacción, tales
como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes, los
procedimientos para el procesamiento, y similares, serán aquéllos
comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a
realizar. El material de referencia citado, junto con el material
citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales
condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100ºC a 200ºC,
los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de
reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento
típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin
reaccionar, seguido por la división entre un sistema en fases
acuosa/orgánica (extracción), y separar la fase que contenga el
producto.
Las reacciones de oxidación y reducción
típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura
ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las reducciones de
hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de
0ºC a -100ºC; los disolventes son típicamente apróticos para las
reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las
oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las
conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se
realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque
para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes,
también son comunes las temperaturas reducidas (de 0ºC a -100ºC).
Los disolventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones de
equilibrado) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente
controladas).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales
como la retirada azeotrópica de los subproductos de la reacción, y
el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios
ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán
cuando sean aplicables.
Los aspectos generales de estos procedimientos
ejemplares se describen más adelante y en los Ejemplos. Cada uno de
los productos de los siguientes procedimientos opcionalmente se
separa, se aísla, y/o se purifica antes de usarse en los
procedimientos posteriores.
En general, las condiciones de reacción, tales
como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes, los
procedimientos de procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes
en la técnica para la reacción particular que se vaya a realizar.
El material de referencia citado, junto con el material citado en el
mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones.
Típicamente, las temperaturas serán de -100ºC a 200ºC, los
disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción
serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento típicamente consiste
en inactivar cualquier reactivo sin reaccionar, seguido por la
división entre un sistema en fase acuosa/orgánica (extracción), y
separar la fase que contenga el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción
típicamente se realizan a temperaturas cercanas a la temperatura
ambiente (aproximadamente 20ºC), aunque para las reducciones de
hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de
0ºC a -100ºC; los disolventes son típicamente apróticos para las
reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las
oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las
conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se
realizan a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque
para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes,
también son comunes las temperaturas reducidas (de 0ºC a -100ºC).
Los disolventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones de
equilibrado) o apróticos (comunes en las reacciones controladas
cinéticamente).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales
como la retirada azeotrópica de los subproductos de la reacción, y
el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios
ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán
cuando sean aplicables.
Los términos "tratado", "tratar",
"tratamiento", y similares, cuando se utilicen en relación con
una operación sintética química, significan poner en contacto,
mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccione, llevar hasta el
contacto, y otros términos comunes en la materia para indicar que
una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se
convierten en una o mas entidades químicas diferentes. Esto
significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos"
es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el
compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el
compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el
compuesto dos", y otras expresiones comunes en el ámbito de la
síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno
"se trató", "se hizo reaccionar", "se permitió
reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, tratar
indica la manera razonable y usual en la que se permite que
reaccionen los productos químicos orgánicos. A menos que se indique
de otra manera, se pretenden concentraciones normales (de 0,01 M a
10 M, típicamente de 0,1 M a 1 M), temperaturas normales (de -100ºC
a 250ºC, típicamente de -78ºC a 150ºC, más típicamente de -78ºC a
100ºC, y todavía muy típicamente de 0ºC a 100ºC), recipientes de
reacción normales (típicamente de vidrio, plástico, metal),
disolventes, presiones, atmósferas normales (típicamente aire para
reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón
para las sensibles al oxígeno y al agua), etc. En la selección de
las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un
procedimiento dado, se utiliza el conocimiento de reacciones
similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. En
particular, un especialista ordinario en el campo de la síntesis
orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente
esperados para realizar con éxito las reacciones químicas de los
procedimientos descritos, basándose en el conocimiento en la
materia.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas
ejemplares y en los ejemplos (denominaods posteriormente en el
presente documento como "esquemas ejemplares") conducen a
diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos
producidos. Las citas anteriormente mencionadas que describen los
procedimientos adecuados de síntesis orgánica, son aplicables a
tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ejemplares, puede
ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o
de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o
serie de etapas se separan y/o se purifican (posteriormente en el
presente documento, se separan) hasta el grado de homogeneidad
deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente,
estas separaciones implican extracción en múltiples fases,
cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes,
destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede
involucrar cualquier número de procedimientos, incluyendo, por
ejemplo: en fase inversa y en fase normal; por exclusión de
tamaños; de intercambio de iones; los procedimientos y aparatos de
cromatografía de líquidos a presión alta, media, y baja; analítica
a pequeña escala; de lecho en movimiento simulado (SMB), y
cromatografía de capa fina o gruesa de preparación, así como las
técnicas de cromatografía en capa fina a pequeña escala y
cromatografía ultrarrápida.
Otra clase de procedimientos de separación
involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado
para enlazarse con, o para hacer de otra manera separable, un
producto deseado, un material de partida sin reaccionar, un
subproducto de reacción, o similares. Estos reactivos incluyen
adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices
moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una
manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de
un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos
de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes
selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de
iones de líquido/líquido (LIX).
La selección de los procedimientos de separación
apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados.
Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en la
destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos
funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los
materiales en medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples
fases, y similares. Un especialista en la materia aplicará las
técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación
deseada.
Se puede obtener un solo estereoisómero, por
ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero,
mediante la resolución de la mezcla racémica empleando un
procedimiento tal como la formación de diaestereómeros utilizando
agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon
Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H.
(1975), J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las
mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se
pueden separar y aislar mediante cualquier procedimiento adecuado,
incluyendo: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con
compuestos quirales, y separación mediante cristalización
fraccionaria u otros procedimientos, (2) formación de compuestos
diaestereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de
los diaestereómeros, y conversión hasta los estereoisómeros puros, y
(3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o
enriquecidos directamente bajo condiciones quirales.
De acuerdo con el procedimiento (1), se pueden
formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de bases
quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina,
efedrina, estricnina,
\alpha-metil-\beta-fenil-etil-amina
(anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tengan
funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido
sulfónico. Las sales diaestereoméricas se pueden inducir para
separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía
iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos
de amino, la adición de los ácidos carboxílicos o sulfónicos
quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido
mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de
las sales diaestereoméricas.
De una manera alternativa, mediante el
procedimiento (2), el sustrato que se va a resolver se hace
reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un
par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry
of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., página 322). Los
compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción
de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quiral
enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido
por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis para
proporcionar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un
procedimiento para determinar la pureza óptica involucra preparar
ésteres quirales, tales como un mentil-éster, por ejemplo,
cloroformato de (-)mentilo, en presencia de una base, o éster de
Mosher, acetato de
\alpha-metoxi-\alpha-(trifluoro-metil)-fenilo
(Jacob III. (1982), J. Org. Chem., 47: 4165), de la mezcla
racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear
con el objeto de determinar la presencia de los dos diaestereómeros
atropisoméricos. Los diaestereómeros estables de los compuestos
atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía
en fase normal y en fase inversa, siguiendo los procedimientos para
la separación de las naftil-isoquinolinas
atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO
96/15111). Mediante el procedimiento (3), una mezcla racémica de
dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía utilizando
una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989),
W. J. Lough, Editor Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990),
J. of Chromatogr., 513: 375-378). Los
enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir
mediante los procedimientos empleados para distinguir otras
moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como
rotación óptica y dicroísmo circular.
En el presente documento se proporciona un
número de procedimientos ejemplares para la preparación de los
compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos que se
encuentran más adelante en el presente documento.
Ciertos compuestos de la invención se pueden
utilizar como intermedios para la preparación de otros compuestos
de la invención. Por ejemplo, a continuación se ilustra la
interconversión de diferentes compuestos de fosfonato de la
invención.
Los siguientes esquemas 32 a 38 describen la
preparación de los ésteres de fosfonato de la estructura general
R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2},
en donde los grupos R^{1} pueden ser iguales o diferentes. Los
grupos R^{1} unidos a un éster de fosfonato, o a precursores para
el mismo, se pueden cambiar empleando las transformaciones químicas
establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se
ilustran en el Esquema S32. El grupo R en el Esquema 32 representa
la subestructura, es decir, el andamiaje de fármaco con el que se
une el sustituyente de
enlace-P(O)(OR^{1})_{2}, ya sea en
los compuestos de la invención, o bien en los precursores para los
mismos. En el punto de la ruta sintética de conducir una
interconversión de fosfonato, se pueden proteger ciertos grupos
funcionales en R. Los procedimientos empleados para una
transformación de fosfonato dada dependen de la naturaleza del
sustituyente R^{1}, y del sustrato con el que se una el grupo
fosfonato. La preparación e hidrólisis de los ésteres de fosfonato
se describen en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L.
Maeir, editores, Wiley, 1976, páginas 9 y siguientes.
En general, la síntesis de los ésteres de
fosfonato se logra mediante el acoplamiento de una amina o alcohol
de nucleófilo con el precursor electrofílico de fosfonato activado
correspondiente. Por ejemplo, la adición de
cloro-fosfonato sobre el
5'-hidroxilo del nucleósido es un procedimiento bien
conocido para la preparación de los monoésteres de fosfato de
nucleósido. El precursor activado se puede preparar mediante varios
procedimientos bien conocidos. Los cloro-fosfonatos
útiles para la síntesis de los pro-fármacos se
preparan a partir del 1,3-propanodiol sustituido
(Wissner et al. (1992), J. Med. Chem., 35: 1650). Los
cloro-fosfonatos se preparan mediante la oxidación
de los cloro-fosfolanos correspondientes (Anderson
et al. (1984), J. Org. Chem., 49: 1304), que se obtienen
mediante la reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo.
De una manera alternativa, el agente de
cloro-fosfonato se prepara mediante el tratamiento
de los 1,3-dioles sustituidos con oxicloruro de
fósforo (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1577). También se pueden generar especies de
cloro-fosfonato in situ a partir de los
fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg et al. (1996),
Tetrahedron Lett., 37: 771-774), los cuales a su
vez se pueden preparar a partir del intermedio de clorofosfolano o
fosforamidato. El intermedio de fosforofluoridato preparado ya sea a
partir de pirofosfato o bien de ácido fosfórico, también puede
actuar como precursor en la preparación de los
pro-fármacos cíclicos (Watanabe et al.
(1988), Tetrahedron Lett., 29: 5763-66).
Los pro-fármacos de fosfonato de
la presente invención también se pueden preparar a partir del ácido
libre mediante las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu (1981),
Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 47: 6331), y otros
reactivos de acoplamiento con ácido, incluyendo, pero no limitándose
a, carbodiimidas (Alexander et al. (1994), Collect. Czech.
Chem. Commun., 59: 1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med.
Chem. Lett., 2: 145; Ohashi et al. (1988), Tetrahedron
Lett., 29: 1189), y sales de
benzotriazoliloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio
(Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34: 6743).
Los haluros de arilo experimentan una reacción
catalizada por Ni^{+2} con los derivados de fosfito, para dar
compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar et al.
(1980), J. Org. Chem., 45: 5425). Los fosfonatos también se pueden
preparar a partir del cloro-fosfonato en presencia
de un catalizador de paladio utilizando triflatos aromáticos
(Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc., 109: 2831; Lu
et al. (1987), Synthesis 726). En otro procedimiento, los
ésteres de fosfonato de arilo se preparan a partir de los fosfatos
de arilo bajo condiciones de reconfiguración aniónica (Melvin
(1981), Tetrahedron Lett., 22: 3375; Casteel et al. (1991),
Synthesis, 691). Las sales de
N-alcoxi-arilo con derivados de
metales alcalinos del fosfonato de alquilo cíclico, proporcionan la
síntesis general para los engarcees de 2-fosfonato
de heteroarilo (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35: 4114). Estos
procedimientos anteriormente mencionados también pueden extenderse a
los compuestos en donde el grupo W^{5} es un heterociclo. Los
pro-fármacos de 1,3-propanilo
cíclico de los fosfonatos también se sintetizan a partir de los
diácidos fosfónicos y los
propano-1,3-dioles sustituidos
utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como
1,3-di-ciclo-hexil-carbodiimida
(DCC) en presencia de una base (por ejemplo, piridina). Otros
agentes de acoplamiento basados en carbodiimida, como la
1,3-di-isopropil-carbodiimida,
o el reactivo soluble en agua, clorhidrato de
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI), también se pueden utilizar para la síntesis de
pro-fármacos de fosfonato cíclico.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1
en el monoéster de fosfonato correspondiente S32.2 (Esquema 32,
Reacción 1), se realiza mediante un número de procedimientos. Por
ejemplo, el éster S32.1, en la que R^{1} es un grupo aralquilo,
tal como bencilo, se convierte en el compuesto de monoéster S32.2
mediante su reacción con una base orgánica terciaria, tal como
diazabiciclo-octano (DABCO) o quinuclidina, como se
describe en J. Org. Chem. (1995), 60: 2946. La reacción se realiza
en un disolvente de hidrocarburo inerte, tal como tolueno o xileno,
a aproximadamente 110ºC. La conversión del diéster S32.1 en la que
R^{1} es un grupo arilo, tal como fenilo, o un grupo alquenilo,
tal como alilo, en el monoéster S32.2, se efectúa mediante el
tratamiento del éster S32.1 con una base, tal como hidróxido de
sodio acuoso en acetonitrilo, o hidróxido de litio en
tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32.1, en donde
uno de los grupos R^{1} es aralquilo, tal como bencilo, y el otro
es alquilo, se convierten en los monoésteres S32.2 en la que R^{1}
es alquilo, mediante hidrogenación, por ejemplo utilizando un
catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en
donde ambos grupos R^{1} son alquenilo, tal como alilo, se
convierten en el monoéster S32.2 en la que R^{1} es alquenilo,
mediante su tratamiento con
cloro-tris-(trifenil-fosfina)-rodio
(catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo,
opcionalmente en presencia de diazabiciclo-octano,
por ejemplo empleando el procedimiento descrito en J. Org. Chem.
(1973), 38: 3224, para la disociación de los carboxilatos de
alilo.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 o
de un mono-éster de fosfonato S32.2 en el ácido fosfónico
correspondiente S32.3 (Esquema 32, Reacciones 2 y 3), se puede
efectuar mediante la reacción del diéster o del monoéster con
bromuro de trimetil-sililo, como se describe en J.
Chem. Soc., Chem. Comm., (1979), 739. La reacción se conduce en un
disolvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano,
opcionalmente en presencia de un agente sililante, tal como
bis-(trimetil-silil)-trifluoro-acetamida,
a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32.2 en la que
R^{1} es aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el ácido
fosfónico correspondiente S32.3, mediante hidrogenación sobre un
catalizador de paladio, o mediante su tratamiento con cloruro de
hidrógeno, en un disolvente etéreo, tal como dioxano. Un monoéster
de fosfonato S32.2 en la que R^{1} es alquenilo, tal como, por
ejemplo, alilo, se convierte en el ácido fosfónico S32.3 mediante su
reacción con un catalizador de Wilkinson en un disolvente orgánico
acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15%, o en etanol
acuoso, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en Helv.
Chim. Acta. (1985), 68: 618. La hidrogenólisis catalizada por
paladio de los ésteres de fosfonato S32.1 en la que R^{1} es
bencilo, se describe en J. Org. Chem. (1959), 24: 434. La
hidrogenólisis catalizada por platino de los ésteres de fosfonato
S32.1 en la que R^{1} es fenilo, se describe en J. Am. Chem. Soc.
(1956), 78: 2336.
La conversión de un monoéster de fosfonato S32.2
en un diéster de fosfonato S32.1 (Esquema 32, Reacción 4), en donde
el grupo R^{1} recién introducido es alquilo, aralquilo,
haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se efectúa mediante
un número de reacciones en donde el sustrato S32.2 se hace
reaccionar con un compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de
un agente de acoplamiento. Típicamente, el segundo grupo éster de
fosfonato es diferente del primer grupo éster de fosfonato
introducido, es decir, R^{1} es seguido por la introducción de
R^{2}, en donde cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo,
aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo (Esquema
32, Reacción 4a), en donde S32.2 se convierte hasta S32.1a. Los
agentes de acoplamiento adecuados son aquéllos empleados para la
preparación de los ésteres de carboxilato, e incluyen una
carbodiimida, tal como
diciclo-hexil-carbodiimida, en cuyo
caso, la reacción preferentemente se conduce en un disolvente
orgánico básico, tal como piridina, o
hexafluoro-fosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tri-pirrolidino-fosfonio
(PYBOP, Sigma), en cuyo caso, la reacción se realiza en un
disolvente polar, tal como dimetil-formamida, en
presencia de una base orgánica terciaria, tal como
di-isopropil-etil-amina,
o Aldritiol-2 (Aldrich), en cuyo caso, la reacción
se conduce en un disolvente básico, tal como piridina, en presencia
de una triaril-fosfina, tal como
trifenil-fosfina. De una manera alternativa, la
conversión del monoéster de fosfonato S32.2 hasta el diéster S32.1
se efectúa mediante el uso de la reacción de Mitsunobu, como se
describe anteriormente. El sustrato se hace reaccionar con el
compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de azodicarboxilato
de dietilo y una triaril-fosfina tal como
trifenil-fosfina. De una manera alternativa, el
monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el diéster de
fosfonato S32.1, en donde el grupo R^{1} introducido es alquenilo
o aralquilo, mediante la reacción del monoéster con el haluro
R^{1}Br, en la que R^{1} es alquenilo o aralquilo. La reacción
de alquilación se conduce en un disolvente orgánico polar, tal como
dimetil-formamida o acetonitrilo, en presencia de
una base, tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el
monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en
un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el monoéster de
fosfonato S32.2 se transforma en el análogo de cloro
RP(O)(OR^{1})Cl, mediante su reacción con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, y similares, como se describe en
Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores,
Wiley, 1976, página 17, y el producto así obtenido,
RP(O)(OR^{1})Cl, se hace entonces reaccionar con el
compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia de una base, tal como
trietil-amina, para proporcionar el diéster de
fosfonato S32.1.
Un ácido fosfónico
R-enlace-P(O)(OH)_{2},
se transforma en un monoéster de fosfonato
RP(O)(OR^{1})(OH) (Esquema 32, Reacción 5), por medio de
los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
diéster de fosfonato
R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2}
S32.1, excepto que solamente se emplea una proporción molar del
componente R^{1}OH ó R^{1}Br. Los fosfonatos de dialquilo se
pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de: Quast et
al. (1974), Synthesis 490; Stowell et al. (1990),
Tetrahedron Lett., 3261; Patente de Estados Unidos Nº US
5663159.
Un ácido fosfónico
R-enlace-P(O)(OH)_{2}
S32.3, se transforma en un diéster de fosfonato
R-enlace-P(O)(OR^{1})_{2}
S32.1 (Esquema 32, Reacción 6), mediante una reacción de
acoplamiento con el compuesto de hidroxilo R^{1}OH, en presencia
de un agente de acoplamiento, tal como Aldritiol-2
(Aldrich) y trifenil-fosfina. La reacción se
conduce en un disolvente básico, tal como piridina. De una manera
alternativa, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los
ésteres fosfónicos S32.1 en la que R^{1} es arilo, por medio de
una reacción de acoplamiento que emplea, por ejemplo,
diciclo-hexil-carbodiimida en
piridina a aproximadamente 70ºC. Alternativamente, los ácidos
fosfónicos S32.3 se transforman en los ésteres fosfónicos S32.1 en
la que R^{1} es alquenilo, por medio de una reacción de
alquilación. El ácido fosfónico se hace reaccionar con el bromuro de
alquenilo R^{1}Br en un disolvente orgánico polar tal como una
solución de acetonitrilo, a la temperatura de reflujo, en presencia
de una base, tal como carbonato de cesio, para proporcionar el éster
fosfónico S32.1.
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Esquema
32
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Los ésteres de fosfonato pueden contener un
enlace de carbamato. La preparación de los carbamatos se describe
en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R.
Katritzky, editor, Pergamon, 1995, Volumen 6, páginas 416 y
siguientes, y en Organic Functional Group Preparations, por S. R.
Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, páginas 260 y siguientes.
El grupo carbamoílo se puede formar mediante la reacción de un grupo
hidroxilo de acuerdo con los procedimientos conocidos en la
materia, incluyendo las enseñanzas de Ellis, Patente de Estados
Unidos Nº US 2002/0103378 A1, y de Hajima, Patente de Estados Unidos
Nº US 6018049.
El Esquema 33 ilustra diferentes procedimientos
mediante que se sintetiza el enlace de carbamato. Como se muestra
en el Esquema 33, en la reacción general que genera carbamatos, un
alcohol S33.1 se convierte en el derivado activado S33.2 en donde
Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo,
benzotriazolilo, y similares, como se describe en el presente
documento. El derivado activado S33.2 se hace reaccionar entonces
con una amina S33.3, para proporcionar el producto de carbamato
S33.4. Los Ejemplos 1 a 7 del Esquema 33, ilustran procedimientos
mediante que se efectúa la reacción general. Los Ejemplos 8 a 10
ilustran procedimientos alternativos para la preparación de los
carbamatos.
El Esquema 33, Ejemplo 1, ilustra la preparación
de carbamatos empleando un derivado de cloroformilo del alcohol
S33.5. En este procedimiento, el alcohol S33.5 se hace reaccionar
con fosgeno, en un disolvente inerte tal como tolueno, a
aproximadamente 0ºC, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3,
167, 1965, o con un reactivo equivalente, tal como cloroformato de
tricloro-metoxilo, como se describe en Org. Syn.
Coll., Volumen 6, 715, 1988, para proporcionar el cloroformato
S33.6. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el
componente de amina S33.3, en presencia de una base orgánica o
inorgánica, para proporcionar el carbamato S33.7. Por ejemplo, el
compuesto de cloroformilo S33.6 se hace reaccionar con la amina
S33.3 en un disolvente miscible con agua, tal como
tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se
describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, para
proporcionar el carbamato S33.7. De una manera alternativa, la
reacción se realiza en dicloro-metano, en presencia
de una base orgánica, tal como
di-isopropil-etil-amina
o dimetil-amino-piridina.
El Esquema 33, Ejemplo 2, ilustra la reacción
del compuesto de cloroformato S33.6 con imidazol, para producir la
imidazolida S33.8. Entonces el producto de imidazolida se hace
reaccionar con la amina S33.3, para dar el carbamato S33.7. La
preparación de la imidazolida se realiza en un disolvente aprótico,
tal como dicloro-metano, a 0ºC, y la preparación
del carbamato se conduce en un disolvente similar, a temperatura
ambiente, opcionalmente en presencia de una base, tal como
dimetil-amino-piridina, como se
describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
El Esquema 33, Ejemplo 3, ilustra la reacción
del cloroformato S33.6 con un compuesto de hidroxilo activado
R''OH, para proporcionar el éster de carbonato mixto S33.10. La
reacción se conduce en un disolvente orgánico inerte, tal como éter
o dicloro-metano, en presencia de una base, tal como
diciclo-hexil-amina o
trietil-amina. El componente de hidroxilo R''OH se
selecciona a partir del grupo de compuestos S33.19 a S33.24
mostrados en el Esquema 33, y compuestos similares. Por ejemplo, si
el componente R''OH es hidroxi-benzotriazol S33.19,
N-hidroxi-succinimida S33.20, o
pentacloro-fenol S33.21, se obtiene el carbonato
mixto S33.10 mediante la reacción del cloroformato con el compuesto
de hidroxilo en un disolvente etéreo, en presencia de
diciclo-hexil-amina, como se
describe en Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Una reacción similar en
donde el componente R''OH es
penta-fluoro-fenol S33.22 o
2-hidroxi-piridina S33.23, se
realiza en un disolvente etéreo, en presencia de
trietil-amina, como se describe en Syn., 1986, 303,
y Chem. Ber., 118, 468, 1985.
El Esquema 33, Ejemplo 4, ilustra la preparación
de carbamatos en donde se emplea un
alquiloxi-carbonil-imidazol S33.8.
En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33.5 con una
cantidad equimolar de
carbonil-di-imidazol S33.11, para
preparar el intermedio S33.8. La reacción se conduce en un
disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano o
tetrahidrofurano. Entonces el aciloxi-imidazol S33.8
se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina
R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se
realiza en un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano,
como se describe en Tet. Lett., 42, 2001, 5227, para proporcionar
el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 5, ilustra la preparación
de carbamatos por medio de un intermedio de
alcoxi-carbonil-benzotriazol
S33.13. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a
temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de
benzotriazol-carbonilo S33.12, para proporcionar el
producto de alcoxi-carbonilo S33.13. La reacción se
realiza en un disolvente orgánico, tal como benceno o tolueno, en
presencia de una amina orgánica terciaria, tal como
trietil-amina, como se describe en Synthesis, 1977,
704. Entonces el producto se hace reaccionar con la amina
R'NH_{2} para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se
conduce en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta
aproximadamente 80ºC, como se describe en Synthesis, 1977, 704.
El Esquema 33, Ejemplo 6, ilustra la preparación
de carbamatos en donde se hace reaccionar un carbonato
(R''O)_{2}CO, S33.14, con un alcohol S33.5, para
proporcionar el intermedio de alquiloxi-carbonilo
S33.15. Este último reactivo se hace entonces reaccionar con la
amina R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato S33.7. El
procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir del
hidroxi-benzotriazol S33.19 se describe en
Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en donde se deriva el
reactivo S33.15 a partir de la
N-hidroxi-succinimida S33.20, se
describe en Tet. Lett., 1992, 2781; el procedimiento en donde se
deriva el reactivo S33.15 a partir de la
2-hidroxi-piridina S33.23 se
describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en donde se
deriva el reactivo S33.15 a partir del
4-nitro-fenol S33.24 se describe en
Synthesis, 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del
alcohol ROH y el carbonato S33.14 se conduce en un disolvente
orgánico inerte a temperatura ambiente.
El Esquema 33, Ejemplo 7, ilustra la preparación
de carbamatos a partir de
alcoxi-carbonil-azidas S33.16. En
este procedimiento, el cloroformato S33.6 se hace reaccionar con una
azida, por ejemplo azida de sodio, para proporcionar la
alcoxi-carbonil-azida S33.16. Este
último compuesto se hace entonces reaccionar con una cantidad
equimolar de la amina R'NH_{2}, para proporcionar el carbamato
S33.7. La reacción se conduce a temperatura ambiente, en un
disolvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo, por
ejemplo como se describe en Synthesis, 1982, 404.
El Esquema 33, Ejemplo 8, ilustra la preparación
de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el
derivado de cloroformilo de una amina S33.17. En este procedimiento,
que se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D.
Zook, Wiley, 1953, página 647, los reactivos se combinan a
temperatura ambiente en un disolvente aprótico, tal como
acetonitrilo, en presencia de una base, tal como
trietil-amina, para proporcionar el carbamato
S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 9, ilustra la preparación
de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un
isocianato S33.18. En este procedimiento, que se describe en
Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953,
página 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un
disolvente aprótico, tal como éter o dicloro-metano
y similares, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 10, ilustra la
preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol
ROH y una amina R'NH_{2}. En este procedimiento, que se describe
en Chem. Lett., 1972, 373, los reactivos se combinan a
temperatura ambiente, en un disolvente orgánico aprótico tal como
tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria, tal como
trietil-amina, y selenio. Se pasa monóxido de
carbono a través de la solución, y la reacción procede para
proporcionar el carbamato S33.7.
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Esquema
33
Preparación de
carbamatos
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Hay un número de procedimientos disponibles para
la conversión de los ácidos fosfónicos en amidatos y ésteres. En un
grupo de procedimientos, el ácido fosfónico se convierte en un
intermedio activado aislado, tal como cloruro de fosforilo, o el
ácido fosfónico se activa in situ para reaccionar con una
amina o con un compuesto de hidroxilo.
La conversión de los ácidos fosfónicos en
cloruros de fosforilo se realiza mediante la reacción con cloruro
de tionilo, por ejemplo como se describe en J. Gen. Chem. USSR,
1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, o en J. Org.
Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con cloruro de
oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, o
en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con
pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001,
66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Entonces los cloruros
de fosforilo resultantes se hacen reaccionar con aminas o compuestos
de hidroxilo, en presencia de una base, para proporcionar los
productos de amidato o éster.
Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados
de imidazolilo activados mediante la reacción con
carbonil-di-imidazol, como se
describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Nucleosides
& Nucleotides (2000) 19: 1885. Los derivados de sulfoniloxilo
activados se obtienen mediante la reacción de los ácidos fosfónicos
con cloruro de
tricloro-metil-sulfonilo o con
cloruro de
tri-isopropil-bencen-sulfonilo,
como se describe en Tet. Lett. (1996) 7857, o en Bioorg. Med.
Chem. Lett. (1998) 8: 663. Los derivados de sulfoniloxilo
activados se hacen entonces reaccionar con aminas o compuestos de
hidroxilo, para proporcionar los amidatos o ésteres.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico y
la amina o el reactivo de hidroxilo se combinan en presencia de un
agente de acoplamiento de di-imida. La preparación
de los amidatos y ésteres fosfónicos por medio de reacciones de
acoplamiento en presencia de
diciclo-hexil-carbodiimida se
describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o
en Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52: 2792. El uso de la
etil-dimetil-amino-propil-carbodiimida
para la activación y el acoplamiento de los ácidos fosfónicos se
describe en Tet. Lett., (2001) 42: 8841, o en Nucleosides &
Nucleotides (2000) 19: 1885.
Se han descrito un número de reactivos de
acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y ésteres
a partir de los ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen
Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describen en J.
Org. Chem., 1995, 60, 5214, y en J. Med. Chem. (1997) 40: 3842,
mesitilen-2-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol
(MSNT), como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39: 4958,
difenil-fosforil-azida, como se
describe en J. Org. Chem. (1984) 49: 1158,
1-(2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol
(TPSNT), como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998)
8: 1013, hexafluorofosfato de
bromo-tris-(dimetil-amino)-fosfonio
(BroP), como se describe en Tet. Lett., (1996) 37: 3997,
2-cloro-5,5-dimetil-2-oxo-1,3,2-dioxafosfinano,
como se describe en Nucleosides & Nucleotides 1995, 14, 871, y
clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem., 1988,
31, 1305.
Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos
y ésteres por medio de la reacción de Mitsunobu, en donde el ácido
fosfónico y el reactivo de amina o hidroxilo se combinan en
presencia de una triaril-fosfina y un
azo-dicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se
describe en Org. Lett., 2001, 3, 643, o en J. Med. Chem., 1997, 40,
3842.
Los ésteres fosfónicos también se obtienen
mediante la reacción entre los ácidos fosfónicos y compuestos de
halógeno, en presencia de una base adecuada. El procedimiento se
describe, por ejemplo, en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o en J.
Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, o en J. Med. Chem.,
1995, 38, 1372, o en Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Los Esquemas 34 a 37 ilustran la conversión de
los ésteres de fosfonato y los ácidos fosfónicos en
fosfon-bisamidatos sustituidos por carboalcoxi
(Esquema 34), fosfonamidatos (Esquema 35), monoésteres de fosfonato
(Esquema 36), y diésteres de fosfonato (Esquema 37). El Esquema 38
ilustra la síntesis de reactivos de amino-fosfonato
de dialquilo-gem.
El Esquema 34 ilustra diferentes procedimientos
para la conversión de los diésteres de fosfonato S34.1 en
fosfon-bisamidatos S34.5. El diéster S34.1,
preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea
hasta el monoéster S34.2 o bien hasta el ácido fosfónico S34.6. Los
procedimientos empleados para estas transformaciones se describen
anteriormente. El monoéster S34.2 se convierte en el monoamidato
S34.3 mediante la reacción con un aminoéster S34.9, en donde el
grupo R^{2} es H o alquilo; el grupo R^{4b} es un resto
alquileno divalente tal como, por ejemplo, CHCH_{3},
CHCH_{2}CH_{3}, CH(CH(CH_{3})_{2},
CH(CH_{2}Ph), y similares, o un grupo de cadena lateral
presente en los aminoácidos naturales o modificados; y el grupo
R^{5b} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, o isobutilo; arilo de 6 a 20 átomos de
carbono, tal como fenilo, o fenilo sustituido; o arilalquilo de 6 a
20 átomos de carbono, tal como bencilo o benzhidrilo. Los reactivos
se combinan en presencia de un agente de acoplamiento tal como una
carbodiimida, por ejemplo
diciclo-hexil-carbodiimida, como se
describe en J. Am. Chem. Soc., (1957) 79: 3575, opcionalmente en
presencia de un agente activador tal como
hidroxi-benzotriazol, para proporcionar el producto
de amidato S34.3. La reacción formadora de amidato también se
efectúa en presencia de agentes de acoplamiento tales como BOP,
como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60: 5214, Adritiol, PYBOP,
y agentes de acoplamiento similares utilizados para la preparación
de amidas y ésteres. De una manera alternativa, los reactivos S34.2
y S34.9 se transforman en el monoamidato S34.3 por medio de una
reacción de Mitsunobu. La preparación de los amidatos por medio de
la reacción de Mitsunobu se describe en J. Med. Chem. (1995), 38:
2742. Se combinan cantidades equimolares de los reactivos en un
disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una
triaril-fosfina y un
azo-dicarboxilato de dialquilo. El éster de
monoamidato S34.3 así obtenido se transforma entonces en el amidato
de ácido fosfónico S34.4. Las condiciones empleadas para la reacción
de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R^{1}, como se
describe anteriormente. Luego se hace reaccionar el amidato de ácido
fosfónico S34.4 con un amino-éster S34.9, como se describe en lo
anterior, para proporcionar el producto de bisamidato S34.5, en
donde los sustituyentes de amino son iguales o diferentes. De una
manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se puede tratar con
dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea,
es decir, S34.9, en la que R^{2}, R^{4b}, o R^{5b} son
diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato
S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante
cromatografía.
\newpage
Esquema
34
En el Esquema 34, Ejemplo 1, se muestra un
ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace
reaccionar un fosfonato de dibencilo S34.14 con
diaza-biciclo-octano (DABCO) en
tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60,
2946, para proporcionar el fosfonato de mono-bencilo
S34.15. Entonces el producto se hace reaccionar con cantidades
equimolares de alaninato de etilo S34.16 y
diciclo-hexil-carbodiimida en
piridina, para proporcionar el producto de amidato S34.17. Luego se
remueve el grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenólisis
sobre un catalizador de paladio, para dar el producto de monoácido
S34.18, el cual puede ser inestable de acuerdo con J. Med. Chem.
(1997) 40(23): 3842. Este compuesto S34.18 se hace reaccionar
entonces en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo
S34.19, trifenil-fosfina, y azodicarboxilato de
dietilo, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para
producir el compuesto de bisamidato S34.20.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del leucinato de etilo S34.19 o del alaninato
de etilo S34.16, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los
productos S34.5 correspondientes.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico
S34.6 se convierte en el bisamidato S34.5 mediante el uso de las
reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se
realiza en una etapa, en cuyo caso, los sustituyentes relacionados
con nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos
etapas, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con nitrógeno
pueden ser diferentes.
En el Esquema 34, Ejemplo 2, se muestra un
ejemplo del procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar
un ácido fosfónico S34.6 en una solución de piridina con un exceso
de fenilalaninato de etilo S34.21 y
diciclo-hexil-carbodiimida, por
ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063,
para dar el producto de bisamidato S34.22.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del fenilalaninato de etilo, diferentes
amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5
correspondientes.
Como una alternativa adicional, el ácido
fosfónico S34.6 se convierte en el derivado mono- o
bis-activado S34.7, en donde Lv es un grupo
saliente, tal como cloro, imidazolilo,
tri-isopropil-bencen-sulfoniloxilo,
etc. La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros S34.7 (Lv =
Cl) se efectúa mediante la reacción con cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic
Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley,
1976, página 17. La conversión de los ácidos fosfónicos en
monoimidazolidas S34.7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med.
Chem., 2002, 45, 1284, y en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico se activa mediante su
reacción con cloruro de
tri-isopropil-bencen-sulfonilo,
como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885.
Entonces el producto activado se hace reaccionar con el amino-éster
S34.9, en presencia de una base, para dar el bisamidato S34.5. La
reacción se realiza en una etapa, en cuyo caso, los sustituyentes
de nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos
etapas, por medio del intermedio S34.11, en cuyo caso, los
sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes.
Los ejemplos de estos procedimientos se muestran
en el Esquema 34, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en
el Esquema 34, Ejemplo 3, se hace reaccionar un ácido fosfónico
S34.6 con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se
describe en Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, para dar el compuesto
de dicloro S34.23. Entonces el producto se hace reaccionar a la
temperatura de reflujo en un disolvente aprótico polar, tal como
acetonitrilo, y en presencia de una base, tal como
trietil-amina, con serinato de butilo S34.24, para
proporcionar el producto de bisamidato S34.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del serinato de butilo S34.24, diferentes
amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5
correspondientes.
En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34,
Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34.6, como se
describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, con el
carbonil-di-imidazol, para dar la
imidazolida S34.S32. Luego el producto se hace reaccionar en una
solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente
molar de alaninato de etilo S34.33, para dar el producto de
monodesplazamiento S34.S34. Este último compuesto se hace
reaccionar entonces con
carbonil-di-imidazol, para producir
el intermedio activado S34.35, y luego se hace reaccionar el
producto, bajo las mismas condiciones, con
N-metil-alaninato de etilo S34.33a,
para dar el producto de bisamidato S34.36.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del alaninato de etilo S34.33 o del
N-metil-alaninato de etilo S34.33a,
diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5
correspondientes.
El intermedio de monoamidato S34.3 también se
prepara a partir del monoéster S34.2, primero convirtiendo el
monoéster en el derivado activado S34.8, en donde Lv es un grupo
saliente, tal como halógeno, imidazolilo, etc., empleando los
procedimientos descritos anteriormente. Entonces se hace reaccionar
el producto S34.8 con un amino-éster S34.9, en presencia de una
base, tal como piridina, para dar un producto intermedio de
monoamidato S34.3. Este último compuesto se convierte entonces,
mediante la retirada del grupo R^{1}, y el acoplamiento del
producto con el amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior,
en el bisamidato S34.5.
En el Esquema 34, Ejemplo 4, se muestra un
ejemplo de este procedimiento, en donde el ácido fosfónico se activa
mediante la conversión hasta el derivado de cloro S34.26. En este
procedimiento, se hace reaccionar el
mono-bencil-éster fosfónico S34.15 en
diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet.
Letters, 1994, 35, 4097, para proporcionar el cloruro de fosforilo
S34.26. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de
acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de
3-amino-2-metil-propionato
de etilo S34.27, para proporcionar el producto de monoamidato
S34.28. Este último compuesto se hidrogena en acetato de etilo
sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono, para producir
el producto de monoácido S34.29. El producto se somete a un
procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu, con cantidades
equimolares de alaninato de butilo S34.30,
trifenil-fosfina, azo-dicarboxilato
de dietilo, y trietil-amina en tetrahidrofurano,
para dar el producto de bisamidato S34.31.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del
3-amino-2-metil-propionato
de etilo S34.27 o del alaninato de butilo S34.30, diferentes
amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5
correspondientes.
El derivado de ácido fosfónico activado S34.7
también se convierte en el bisamidato S34.5 por medio del compuesto
de diamino S34.10. La conversión de los derivados de ácido fosfónico
activados, tales como cloruros de fosforilo, en los análogos de
amino S34.10 correspondientes, mediante su reacción con amoníaco, se
describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L.
Maeir, editores, Wiley, 1976. Entonces se hace reaccionar el
compuesto de bisamino S34.10 a una temperatura elevada con un
haloéster S34.12 (Hal = halógeno, es decir, F, Cl, Br, I), en un
disolvente orgánico polar, tal como
dimetil-formamida, en presencia de una base, tal
como
4,4-dimetil-amino-piridina
(DMAP) o carbonato de potasio, para proporcionar el bisamidato
S34.5. De una manera alternativa, el S34.6 se puede tratar con dos
reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es
decir, S34.12, en la que R^{4b} o R^{5b} son diferentes. La
mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede
entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía.
En el Esquema 34, Ejemplo 6, se muestra un
ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace
reaccionar un dicloro-fosfonato S34.23 con
amoníaco, para proporcionar la diamida S34.37. La reacción se
realiza en una solución acuosa, alcohólica acuosa, o alcohólica, a
la temperatura de reflujo. Luego se hace reaccionar el compuesto de
diamino resultante con dos equivalentes molares de
2-bromo-3-metil-butirato
de etilo S34.38, en un disolvente orgánico polar, tal como
N-metil-pirrolidinona, a
aproximadamente 150ºC, en presencia de una base, tal como carbonato
de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica
de yoduro de potasio, para proporcionar el producto de bisamidato
S34.39.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del
2-bromo-3-metil-butirato
de etilo S34.38, diferentes haloésteres S34.12, se obtienen los
productos S34.5 correspondientes.
Los procedimientos mostrados en el Esquema 34
también son aplicables a la preparación de los bisamidatos, donde
el resto amino-éster incorpora diferentes grupos funcionales. El
Esquema 34, Ejemplo 7, ilustra la preparación de los bisamidatos
derivados a partir de tirosina. En este procedimiento, la
mono-imidazolida S34.32, se hace reaccionar con
tirosinato de propilo S34.40, como se describe en el Ejemplo 5, para
dar el monoamidato S34.41. El producto se hace reaccionar con
carbonil-di-imidazol, para dar la
imidazolida S34.42, y este material se hace reaccionar con un
equivalente molar adicional de tirosinato de propilo, para producir
el producto de bisamidato S34.43.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del tirosinato de propilo S34.40, diferentes
amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5
correspondientes. Los amino-ésteres empleados en las dos etapas del
procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de tal
manera que se preparan los bisamidatos con los mismos o diferentes
sustituyentes de amino.
El Esquema 35 ilustra los procedimientos para la
preparación de los monoamidatos de fosfonato.
En un procedimiento, un monoéster de fosfonato
S34.1 se convierte, como se describe en el Esquema 34, en el
derivado activado S34.8. Luego este compuesto se hace reaccionar,
como se describe anteriormente, con un amino-éster S34.9, en
presencia de una base, para proporcionar el producto de monoamidato
S35.1
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35,
Ejemplo 1. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato
de mono-fenilo S35.7 con, por ejemplo, cloruro de
tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367,
para dar el producto de cloro S35.8. Luego el producto se hace
reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con el alaninato de
etilo S3, para dar el amidato S35.10.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del alaninato de etilo S35.9, diferentes
amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S35.1
correspondientes.
De una manera alternativa, el monoéster de
fosfonato S34.1 se acopla, como se describe en el Esquema 34, con
un amino-éster S34.9, para producir el amidato S35.1. Si es
necesario, entonces se altera el sustituyente R^{1}, mediante una
disociación inicial, para proporcionar el ácido fosfónico S35.2. Los
procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza
del grupo R^{1}, y se describen anteriormente. Luego se
transforma el ácido fosfónico en el producto de amidato de éster
S35.3, mediante su reacción con el compuesto de hidroxilo
R^{3}OH, en donde el grupo R^{3} es arilo, heterociclo, alquilo,
cicloalquilo, haloalquilo, etc., empleando los mismos
procedimientos de acoplamiento (carbodiimida,
Aldritiol-2, PYBOP, reacción de Mitsunobu, etc.),
descritos en el Esquema 34 para el acoplamiento de aminas y ácidos
fosfónicos.
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Los ejemplos de este procedimiento se muestran
en el Esquema 35, Ejemplos 2 y 3. En la secuencia mostrada en el
Ejemplo 2, un fosfonato de mono-bencilo S35.11 se
transforma mediante la reacción con alaninato de etilo, utilizando
uno de los procedimientos descritos anteriormente, en el
mono-amidato S35.12. Entonces se remueve el grupo
bencilo mediante hidrogenación catalítica en una solución de acetato
de etilo sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono, para
proporcionar el amidato de ácido fosfónico S35.13. Entonces se hace
reaccionar el producto en una solución de
dicloro-metano a temperatura ambiente, con
cantidades equimolares de
1-(dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida
y el trifluoro-etanol S35.14, por ejemplo como se
describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para dar el éster de
amidato S35.15.
En la secuencia mostrada en el Esquema 35,
Ejemplo 3, se acopla el mono-amidato S35.13, en una
solución de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, con
cantidades equimolares de
diciclo-hexil-carbodiimida y
4-hidroxi-N-metil-piperidina
S35.16, para producir el producto de éster de amidato S35.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35.12,
diferentes mono-ácidos S35.2, y en lugar del
trifluoro-etanol S35.14 o la
4-hidroxi-N-metil-piperidina
S35.16, diferentes compuestos de hidroxilo R^{3}OH, se obtienen
los productos correspondientes S35.3.
De una manera alternativa, el éster de fosfonato
activado S34.8 se hace reaccionar con amoníaco, para proporcionar
el amidato S35.4. Luego se hace reaccionar el producto, como se
describe en el Esquema 34, con un haloéster S35.5, en presencia de
una base, para producir el producto de amidato S35.6. Si es
apropiado, se cambia la naturaleza del grupo R^{1}, empleando los
procedimientos descritos anteriormente, para dar el producto S35.3.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 4. En esta
secuencia, el cloruro de
mono-fenil-fosforilo S35.18 se hace
reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con amoníaco, para
dar el producto de amino S35.19. Este material se hace entonces
reaccionar en una solución de
N-metil-pirrolidinona a 170ºC con
2-bromo-3-fenil-propionato
de butilo S35.20 y carbonato de potasio, para proporcionar el
producto de amidato S35.21.
Empleando estos procedimientos, pero utilizando,
en lugar del
2-bromo-3-fenil-propionato
de butilo S35.20, diferentes halo-ésteres S35.5, se obtienen los
productos S35.6 correspondientes.
Los productos de mono-amidato
S35.3 también se preparan a partir de los derivados de fosfonato
doblemente activados S34.7. En este procedimiento, cuyos ejemplos
se describen en Synlett., 1998, 1, 73, se hace reaccionar el
intermedio S34.7 con una cantidad limitada del amino-éster S34.9,
para dar el producto de mono-desplazamiento S34.11.
Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el compuesto
de hidroxilo R^{3}OH, en un disolvente orgánico polar, tal como
dimetil-formamida, en presencia de una base, tal
como
di-isopropil-etil-amina,
para dar el éster de mono-amidato S35.3.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35,
Ejemplo 5. En este procedimiento, el dicloruro de fosforilo S35.22
se hace reaccionar en una solución de dicloro-metano
con un equivalente molar de
N-metil-tirosinato de etilo S35.23
y dimetil-amino-piridina, para
generar el mono-amidato S35.24. El producto se hace
reaccionar entonces con el fenol S35.25 en
dimetil-formamida conteniendo carbonato de potasio,
para dar el producto de amidato de éster S35.26.
Empleando estos procedimientos, pero utilizando,
en lugar del N-metil-tirosinato de
etilo S35.23 o el fenol S35.25, los amino-ésteres 34.9 y/o los
compuestos de hidroxilo R^{3}OH, se obtienen los productos S35.3
correspondientes.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
35
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El Esquema 36 ilustra los procedimientos para la
preparación de diésteres de fosfonato sustituidos por carboalcoxi,
en donde uno de los grupos éster incorpora un sustituyente de
carboalcoxi.
En un procedimiento, un mono-éster de fosfonato
S34.1, preparado como se describe anteriormente, se acopla,
empleando uno de los procedimientos descritos en lo anterior, con un
hidroxi-éster S36.1, en donde los grupos R^{4b} y R^{5b} son
como se describen en el Esquema 34. Por ejemplo, se acoplan
cantidades equimolares de los reactivos en presencia de una
carbodiimida, tal como diciclohexil-carbodiimida,
como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente en
presencia de dimetil-amino-piridina,
como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se conduce en
un disolvente inerte a temperatura ambiente.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36,
Ejemplo 1. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de
mono-fenilo S36.9, en una solución de
dicloro-metano, en presencia de
diciclohexil-carbodiimida, con el
3-hidroxi-2-metil-propionato
de etilo S36.10, para proporcionar el diéster mixto de fosfonato
S36.11.
Empleando este procedimiento, pero utilizando,
en lugar del
3-hidroxi-2-metil-propionato
de etilo S36.10, diferentes hidroxi-ésteres S33.1, se obtienen los
productos S33.2 correspondientes.
La conversión del mono-éster de fosfonato S34.1
en un diéster mixto S36.2, también se realiza por medio de una
reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxi-éster S36.1,
como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este procedimiento,
los reactivos 34.1 y S36.1 se combinan en un disolvente polar, tal
como tetrahidrofurano, en presencia de una
triaril-fosfina y un
azo-dicarboxilato de dialquilo, para dar el diéster
mixto S36.2. El sustituyente R^{1} se varía mediante disociación,
empleando los procedimientos descritos previamente, para
proporcionar el producto de mono-ácido S36.3. Entonces el producto
se acopla, por ejemplo empleando los procedimientos descritos
anteriormente, con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, para dar el
producto de diéster S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36,
Ejemplo 2. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de
mono-alilo S36.12 en una solución de
tetrahidrofurano, en presencia de trifenil-fosfina y
azo-dicarboxilato de dietilo, con el lactato de
etilo S36.13, para dar el diéster mixto S36.14. El producto se hace
reaccionar con cloruro de
tris-(trifenil-fosfina)-rodio
(catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describe
previamente, para retirar el grupo alilo y producir el producto de
mono-ácido S36.15. Este último compuesto se acopla entonces, en una
solución de piridina a temperatura ambiente, en presencia de
diciclohexil-carbodiimida, con un equivalente molar
de 3-hidroxi-piridina S36.16, para
proporcionar el diéster mixto S36.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del lactato de etilo S36.13 o la
3-hidroxi-piridina, un
hidroxi-éster diferente S36.1 y/o un compuesto de hidroxilo
diferente R^{3}OH, se obtienen los productos S36.4
correspondientes.
Los diésteres mixtos S36.2 también se obtienen a
partir de los mono-ésteres S34.1, por intermediación de los
mono-ésteres activados S36.5. En este procedimiento, el mono-éster
S34.1 se convierte en el compuesto activado S36.5, mediante su
reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe
en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro
de oxalilo (Lv = Cl), o con cloruro de
tri-isopropil-bencen-sulfonilo
en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000,
19, 1885, o con
carbonil-di-imidazol, como se
describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El mono-éster activado
resultante se hace reaccionar entonces con el hidroxi-éster S36.1,
como se describe en lo anterior, para proporcionar el diéster mixto
S36.2.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36,
Ejemplo 3. En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de
mono-fenilo S36.9, en una solución de acetonitrilo,
a 70ºC, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir
el cloruro de fosforilo S36.19. Entonces el producto se hace
reaccionar con el
4-carbamoil-2-hidroxi-butirato
de etilo S36.20 en dicloro-metano conteniendo
trietil-amina, para dar el diéster mixto S36.21.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del
4-carbamoil-2-hidroxi-butirato
de etilo S36.20, diferentes hidroxi-ésteres S36.1, se obtienen los
productos S36.2 correspondientes.
Los diésteres de fosfonato mixtos también se
obtienen mediante una ruta alternativa para la incorporación del
grupo R^{3}O en los intermedios S36.3, en donde ya se incorpora el
resto hidroxi-éster. En este procedimiento, el intermedio de
mono-ácido S36.3 se convierte en el derivado activado S36.6, en
donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazol, y
similares, como se describe en lo anterior. Luego se hace reaccionar
el intermedio activado con el compuesto de hidroxilo R^{3}OH, en
presencia de una base, para proporcionar el producto de diéster
mixto S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36,
Ejemplo 4. En esta secuencia, el mono-ácido de fosfonato S36.22 se
hace reaccionar con cloruro de
tricloro-metan-sulfonilo en
tetrahidrofurano conteniendo colidina, como se describe en J. Med.
Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto de
tricloro-metan-sulfoniloxilo S36.23.
Este compuesto se hace reaccionar con el
3-(morfolino-metil)-fenol S36.24 en
dicloro-metano conteniendo
trietil-amina, para proporcionar el producto de
diéster mixto S36.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del
3-(morfolino-metil)-fenol S36.24,
diferentes alcoholes R^{3}OH, se obtienen los productos S36.4
correspondientes.
Los ésteres de fosfonato S36.4 también se
obtienen por medio de reacciones de alquilación llevadas a cabo
sobre los mono-ésteres S34.1. La reacción entre el mono-ácido S34.1
y el halo-éster S36.7, se realiza en un disolvente polar, en
presencia de una base, tal como
di-isopropil-etil-amina,
como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o
trietil-amina, como se describe en J. Med. Chem.,
1995, 38, 1372, o en un disolvente no polar, tal como benceno, en
presencia de 18-corona-6, como se
describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36,
Ejemplo 5. En este procedimiento, el mono-ácido S36.26 se hace
reaccionar con el
2-bromo-3-fenil-propionato
de etilo S36.27 y
di-isopropil-etil-amina
en dimetil-formamida a 80ºC, para proporcionar el
producto de diéster mixto S36.28.
Empleando el procedimiento anterior, pero
utilizando, en lugar del
2-bromo-3-fenil-propionato
de etilo S36.27, diferentes halo-ésteres S36.7, se obtienen los
productos S36.4 correspondientes.
Esquema
36
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El Esquema 37 ilustra los procedimientos para la
preparación de diésteres de fosfonato, en donde ambos sustituyentes
de éster incorporan grupos carboalcoxi.
Los compuestos se preparan directa o
indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos S34.6. En una
alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxi-éster
S37.2, empleando las condiciones descritas anteriormente en los
Esquemas 34 a 36, tales como reacciones de acoplamiento, utilizando
diciclohexil-carbodiimida o reactivos similares, o
bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar
el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster
son idénticos.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37,
Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace
reaccionar con tres equivalentes molares del lactato de butilo S37.5
en presencia de Aldritiol-2 y
trifenil-fosfina en piridina a aproximadamente 70ºC,
para proporcionar el diéster S37.6.
Empleando el procedimiento anterior, pero
utilizando, en lugar del lactato de butilo S37.5, diferentes
hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3
correspondientes.
De una manera alternativa, los diésteres S37.3
se obtienen mediante la alquilación del ácido fosfónico S34.6 con
un halo-éster S37.1. La reacción de alquilación se realiza como se
describe en el Esquema 36 para la preparación de los ésteres
S36.4.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37,
Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace
reaccionar con un exceso de
3-bromo-2-metil-propionato
de etilo S37.7 y
di-isopropil-etil-amina
en dimetil-formamida a aproximadamente 80ºC, como
se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, para producir el diéster
S37.8.
Empleando el procedimiento anterior, pero
utilizando, en lugar del
3-bromo-2-metil-propionato
de etilo S37.7, diferentes halo-ésteres S37.1, se obtienen los
productos S37.3 correspondientes.
Los diésteres S37.3 también se obtienen mediante
reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34.7 del
ácido fosfónico con los hidroxi-ésteres S37.2. La reacción de
desplazamiento se realiza en un disolvente polar, en presencia de
una base adecuada, como se describe en el Esquema 36. La reacción de
desplazamiento se realiza en presencia de un exceso del
hidroxi-éster, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en
donde los sustituyentes de éster son idénticos, o en secuencia con
cantidades limitadas de diferentes hidroxi-ésteres, para preparar
los diésteres S37.3, en donde los sustituyentes de éster son
diferentes.
Los procedimientos se ilustran en el Esquema 37,
Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de
fosforilo S35.22 se hace reaccionar con tres equivalentes molares
del
3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato
de etilo S37.9 en tetrahidrofurano conteniendo carbonato de
potasio, para obtener el producto de diéster S37.10.
Empleando el procedimiento anterior, pero
utilizando, en lugar del
3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato
de etilo S37.9, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los
productos S37.3 correspondientes.
El Esquema 37, Ejemplo 4, ilustra la reacción de
desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de
fosforilo S35.22 y el
2-metil-3-hidroxi-propionato
de etilo S37.11, para proporcionar el producto de mono-éster
S37.12. La reacción se conduce en acetonitrilo a 70ºC, en presencia
de
di-isopropil-etil-amina.
Entonces se hace reaccionar el producto S37.12, bajo las mismas
condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37.13,
para dar el producto de diéster S37.14.
Empleando los procedimientos anteriores, pero
utilizando, en lugar del
2-metil-3-hidroxi-propionato
de etilo S37.11 y lactato de etilo S37.13, reacciones en secuencia
con diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos
S37.3 correspondientes.
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Esquema
37
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Los intermedios de ácido
2,2-dimetil-2-amino-etil-fosfónico
se pueden preparar mediante la ruta del Esquema 5. La condensación
de la
2-metil-2-propan-sulfinamida
con acetona da la sulfinil-imina S38.11 (J. Org.
Chem., 1999, 64, 12). La adición del
dimetil-metil-fosfonato de litio
S38.11 proporciona el S38.12. La metanólisis ácida del S38.12
proporciona la amina S38.13. La protección de la amina con un grupo
Cbz, y la retirada de los grupos metilo, proporcionan el ácido
fosfónico S38.14, que se puede convertir hasta el S38.15 deseado
(Esquema 38a), empleando los procedimientos reportados
anteriormente. En el Esquema 38b también se muestra una síntesis
alternativa del compuesto S38.14. El
2-amino-2-metil-1-propanol
comercialmente disponible se convierte en las aziridinas S38.16 de
acuerdo con los procedimientos de la literatura (J. Org. Chem.,
1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). La abertura de la
aziridina con fosfito da el S38.17 (Tetrahedron Lett., 1980,
21, 1623). La reprotección del S38.17 proporciona el S38.14.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
38a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ahora se ilustrará la invención mediante los
siguientes Ejemplos, Realizaciones Ejemplares y Realizaciones de
Referencia, que no forman parte de la presente invención:
Tann et al., JOC 1985, 50, página 3644.
Howell et al., JOC 1988, 53, página 85.
A una solución de 1 (120 gramos, 258 milimoles),
comercialmente disponible en Davos o CMS Chemicals, en
CH_{2}Cl_{2} (1 litro), se le agregó HBr al 33%/ácido acético
(80 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas, se enfrió con agua helada, y se neutralizó lentamente
durante 1 a 2 horas con NaHCO_{3} (150 gramos/solución de 1,5
litros). La fase de CH_{2}Cl_{2} se separó y se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se
lavó con NaHCO_{3} hasta que ya no hubo ácido presente. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a
presión reducida, para dar el producto 2 como un aceite amarillo
(~115 gramos).
Ma et al., J. Med. Chem.
1997, 40, 2750.
Marquez et al., J. Med.
Chem. 1990, 33, 978.
Hildebrand et al., J. Org.
Chem. 1992, 57, 1808.
Kazimierczuk et al., JACS 1984, 106, 6379.
A una suspensión de NaH (14 gramos, 60%) en
acetonitrilo (900 mililitros), se le agregó
6-cloro-purina (52.6 gramos) en 3
porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se agregó por goteo una solución de 2 (258 milimoles) en
acetonitrilo (300 mililitros). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con
ácido acético (3,5 mililitros), se filtró, y se concentró a presión
reducida. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró.
El residuo se trató con CH_{2}Cl_{2}, y luego con EtOH
(aproximadamente 1:2 en total), para precipitar el producto 3
deseado como un sólido amarillento (83 gramos, 65% a partir de
1).
A una suspensión de 3 (83 gramos, 167 milimoles)
en metanol (1 litro) a 0ºC, se le agregó NaOMe (25% en peso, 76
mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, y luego se apagó con ácido acético (aproximadamente 11
mililitros, pH = 7). La mezcla se concentró a presión reducida, y el
residuo resultante se dividió entre hexano y agua (aproximadamente
500 mililitros de hexano y 300 mililitros de agua). La capa acuosa
se separó, y la capa orgánica se mezcló con agua una vez más
(aproximadamente 300 mililitros). Las fracciones acuosas se
combinaron y se concentraron a presión reducida hasta
aproximadamente 100 mililitros. Se precipitó el producto 4, y se
recolectó mediante filtración (42 gramos, 38%).
Moss et al., J. Chem. Soc.
1963, página 1149.
Una mezcla de Pt/C (al 10%, 15 gramos (del 20 al
30% equivalente molar) como una suspensión acuosa), y NaHCO_{3}
(1,5 gramos, 17,94 milimoles) en H_{2}O (500 mililitros), se agitó
a 65ºC en H_{2} durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó
entonces enfriar, se colocó bajo un vacío, y se lavó abundatemente
con N_{2} varias veces para retirar completamente todo el
H_{2}. Entonces se agregó el compuesto 4 (5,1 gramos, 17,94
milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
65ºC en H_{2} (globo), hasta que la reacción estuvo completa
mediante CL-EM (típicamente de 24 a 72 horas). La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El Pt/C se
lavó con H_{2}O extensamente. Los filtrados combinados se
concentraron hasta aproximadamente 30 mililitros, y se acidificaron
(pH de 4) mediante la adición de HCl (4 N) a 0ºC. Se precipitó un
sólido negro, que se recolectó mediante filtración. El producto
bruto se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y se filtró a
través de un lecho corto de gel de sílice (eluyendo con metanol). El
filtrado se concentró y se cristalizó a partir de agua, para dar el
compuesto 5 (2,5 gramos) como un sólido blanquecino.
Zemlicka et al., J. Amer. Chem.
Soc., 1972, 94, página 3213.
A una solución de 5 (22 gramos, 73,77 milimoles)
en dimetil-formamida (400 mililitros), se le
agregaron dineopentil-acetal en
dimetil-formamida (150 mililitros, 538 milimoles) y
ácido metanosulfónico (9,5 mililitros, 146,6 milimoles). La mezcla
de reacción se agitó a 80-93ºC (temperatura interna)
durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se
concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con
NaHCO_{3}, seguido por salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo y el
(hidroxi-metil)-fosfonato de dietilo
(33 mililitros, 225 milimoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}
(250 mililitros), y se enfriaron a -40ºC. Se agregó por goteo una
solución de mono-bromuro de yodo (30,5 gramos, 1,1
moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros). La mezcla se agitó de
-20ºC a -5ºC durante 6 horas. Entonces la reacción se interrumpió
con NaHCO_{3} y Na_{2}S_{2}O_{3}. La fase orgánica se
separó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar
el producto 6 (6 gramos, 15,3%).
Una solución de 5 (2,0 gramos, 6,7 milimoles) en
tetrahidro-furano (45 mililitros), se trató con
trifenil-fosfina (2,3 gramos, 8,7 milimoles) bajo
N_{2}. Se agregó lentamente azo-dicarboxilato de
di-isopropilo (1,8 gramos, 8,7 milimoles). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y
luego se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros), y luego se trató con
(hidroxi-metil)-fosfonato de dietilo
(4,5 gramos, 27 milimoles). La mezcla se enfrió a -60ºC, y luego se
agregó una solución fría de mono-bromuro de yodo (2
gramos, 9,6 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros). La
mezcla de reacción se calentó a -10ºC, y luego se mantuvo a -10ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, y luego
con tiosulfato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida a sequedad. La
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyendo con acetato de etilo al 25% en CH_{2}Cl_{2}, y
luego cambiando a metanol al 3% en CH_{2}Cl_{2}), para
proporcionar el producto 6 (0,9 gramos, 33%).
A una solución de compuesto 6 (6 gramos, 11,3
milimoles) en ácido acético (2,5 mililitros) y metanol (50
mililitros), se le agregó por goteo NaClO (del 10 al 13%) (50
mililitros). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 0,5
horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con
acetato de etilo, y luego se filtró para retirar los sólidos. El
filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice para dar el producto 7 (4 gramos,
88%).
Una solución de compuesto 7 (2,3 gramos, 5,7
milimoles) en metanol (6 mililitros), se mezcló con hidróxido de
amonio (del 28 al 30%) (60 mililitros). La mezcla resultante se
agitó a 120ºC durante 4 horas, se enfrió, y luego se concentró a
presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 12 horas. El
residuo se disolvió en dimetil-formamida (40
mililitros), y se agregó
bromo-trimetil-silano (3,5
mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en NaHCO_{3} acuoso (2,3 gramos en 100 mililitros de
agua). La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre una
columna C-18 (40 micrómetros), eluyendo con agua.
Las fracciones acuosas se secaron por congelación para dar la sal
disódica 8 (1,22 gramos, 57%).
Se mezclaron la sal disódica 8 (25 miligramos,
0,066 milimoles), clorhidrato de
(S)Ala-O-ciclobutil-éster
(24 miligramos, 2 equivalentes, 0,133 milimoles), y fenol (31
miligramos, 0,333 milimoles) en piridina anhidra (1 mililitro). Se
agregó trietil-amina (111 microlitros, 0,799
milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC en nitrógeno. En
un matraz separado, se disolvieron 2'-Aldritiol (122
miligramos, 0,466 milimoles) y trifenil-fosfina
(103 miligramos, 0,466 milimoles) en piridina anhidra (0,5
mililitros), y la solución amarilla resultante se agitó durante 15
a 20 minutos. Luego se agregó la solución a la solución de 8 en una
porción. La mezcla combinada se agitó a 60ºC en nitrógeno durante
16 horas, para dar una solución de color amarillo transparente a
café claro. Entonces la mezcla se concentró a presión reducida. El
aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente
lineal del 0 al 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para dar un
aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua, y
se purificó mediante HPLC de preparación (gradiente lineal, del 5 al
95% de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y
se secaron por congelación para dar el mono-amidato
9 como un polvo blanco.
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\newpage
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Un un compuesto de fórmula
en la
que
R_{1} es
y
R_{2} es
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéutico y un compuesto como se ha descrito en la
reivindicación 1 y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos.
3. La composición de la reivindicación 2 en
forma de dosificación unitaria.
4. La composición de la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente uno o más ingredientes activos
distintos.
5. El uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir el
VIH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para su uso en un procedimiento para inhbir el VIH.
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