CZ299744B6 - Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299744B6
CZ299744B6 CZ20003678A CZ20003678A CZ299744B6 CZ 299744 B6 CZ299744 B6 CZ 299744B6 CZ 20003678 A CZ20003678 A CZ 20003678A CZ 20003678 A CZ20003678 A CZ 20003678A CZ 299744 B6 CZ299744 B6 CZ 299744B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
crystalline form
carboxamide
dioxo
ethoxy
pyridazino
Prior art date
Application number
CZ20003678A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003678A3 (cs
Inventor
Godard@Jean-Yves
Rognon@Valérie
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of CZ20003678A3 publication Critical patent/CZ20003678A3/cs
Publication of CZ299744B6 publication Critical patent/CZ299744B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-karboxamidu, která má tyto vlastnosti: endotermii tání od 168 .degree.C, infracervené spektrum s charakteristickými absorpcemi v nujolu pri 3253, 1789, 1702, 1681 a 1644 cm.sup.-1.n. a diagram rentgenové difrakce s hodnotami mezirovinové vzdálenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0,631; 0,609 a 0,581 nm. Tatoforma pro použití jako lécivo, farmaceutická kompozice s jejím obsahem a použití této formy pro výrobu léciva inhibujícího aktivitu enzymu konvertujícího interleukin-1beta (ICE).

Description

Krystalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*.3R*),9alfa]-6,l()-dioxo-N—(2-ťthoxy-5--oxotetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyI)karbonyl]ainino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2a][l,2]diazcpin-l-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem s
Oblast techniky
Vynález se týká krystalické formy bezvodého lS-[laIfa42S*,3R*),9aIfa]-6,10-dioxo-N-{2ethoxy-5-oxotclrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]aminojoktahydro 6H- pyridaziίο no[ 1,2 —a][l ,2]diazepin—1-karboxamidu, této formy pro použití jako léčivo, farmaceutické kompozice s jejím obsahem a použití této formy pro výrobu léčiva inh i bujícího aktivitu enzymu konvertujícího interleukin-1 beta (ICE).
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška WO97/22ÓI9 popisuje 1 S-[ 1 alfa-(2S*,3R*),9alfa] 6.10 dioxo-N-(2ethoxy-5-oxotetrahydro 3 furanyl)—9[[( l-ízochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[l.2-a][l.2]diazepin-l-karbo\amid a jeho farmaceuticky vhodné soli (výrobek 412f: slouče20 nina 1) c
jakožto inhibitor enzymu konvertuj ícího interleukin—1 beta. Sloučenina, jak je popsána a jak se získává podle přihlášky WO 97/22619. je v amorfní formě, jejíž hlavní nevýhodou je hygroskopičnost.
Příprava sloučeniny (1) se provádí následovně: amidifická reakce inezi (1 S.9S)9 (izoehinolin-1oylamino)-6J0-dioxo-l,2,3,4,7,8,9J0 oktahydro-6II-pyridazíno-[ 1,2-aj[ 1,2j-diazepin-1 30 karboxylovou kyselinou a (3S,2S)3-allyloxykarbony!amino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydroťuranem v přítomnosti kyseliny dimethylbarbiturové, tetrakistrifenylfosflnu palladia, 1 hydroxybenzolriazolu a chlorhydrátu l(3-dimetylarninopropyl) 3-etylkarbodiimidu v chlormetylenu, dimetylformamidu nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel. Výrobek je očištěn chromatografií (etylieký acetát/díchlormethan), a to pro dosažení amorfnosti této sloučeniny (1).
Vynález se snaží najít jednu nebo více nových krystalických forem, které by neměly tuto nevýhodu amorfní formy.
Pevné formy, zvláště pak farmaceutické produkty, mohou představoval více než jednu krystalic4i) kou formu. Toto nazýváme polymorfismus.
Polymorfické formy té samé molekuly mají ve většině případu různé fyzické vlastnosti jako je rozpustnost, hygroskopičnost a stabilita. Jc třeba poznamenat, že zatím neexistuje metoda umož(./ ZVV/44 bó nující předem určit existenci daného polymorfu. dokonce není možné určit ani jeho fyzické vlastnosti.
O výrobu nové polymorfické formy molekul, které by mely terapeutické vlastnosti, má velký zájem farmaceutický průmysl, zvláště pak z pohledu jejich výroby v průmyslovém měřítku, jejich využití ve farmacii, nalezení nej lepši stability a nej lepší bioupotřebitelnosti. (Bym, S.r., Solid— State Chemistry of drugs, New York, Academy Press (1982); Kuhnert-Brandstatter. M. Tbermomicroscopy In the Analysis of Phannaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian a al. J. Pharm. Science (1969) svazek 58(8) 911; J. Halebian a al. J. Pharm. Science io (1975) svazek 64(8) 1269-1288).
Polymorfními formami rozumíme všechny nerozpustné formy krystalické molekuly a všechny pseudo-polymorfní rozpustné formy.
Krystalické formy se analyzuj í následuj ícími způsoby;
Tepelné chování: stanovuje se diferenční skanovací (rastrovací) kalorimetrií: studovaná látka (1 až 5 mg) se naváží do nehermetieky uzavřené hliníkové kapsle. Analýza sc provádí při proplavil o vání dusíkem v rozmezí teplot 25 až 350 °C při rychlosti zvyšování teploty 20 °C/min.
IR (infračervené spektrum): studovaná látka se disperguje v kapalném parafinovém oleji. Analýza se provádí v infračerveném spektrofotometru s Fourierovou transformací (FT1R) v rozmezí 4 000 až 600 cm
XRD (prášková rentgenová difrakce): studovaná látka se umístí od kompartmentu skleněné vzorkové kyvety. Analýza se provádí rastrováním v rozmezí úhlu 2thcla od 2 do 38° po krocích 0,02° při délce kroku Is. Zdrojem rentgenového záření je měděná trubice (45 kV, 30 mA).
io Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jc kry stalická forma (forma A) bezvodého IS-f talfa(2S*,3R*).9alfa]-6.10d i o x o-N -(2-et h oxy- 5-0 x otc t ra h y d ro-3-f u r a η γ I )-9 [ [ (1 - i zoe h i n o ly 1) ka r bo ny 1 ] a m i n o J o k t a h y d ro6H-pyridazinof 1,2-a][1,2]diazepin-1 karboxamidu, která má tyto vlastnosti:
a) endotermii tání od 168 °C.
b) infračervené spektrum s charakteristickými absorpcemi v nujolu při 3253, 1789, 702. 681 a 1644 cm'a
e) diagram rentgenové difrakce s hodnotami mezirovinové vzdálenosti d 1,773: 0,887; 0,811; 0,750; 0.717; 0.631; 0,609 a 0,581 nm.
Ve výhodném provedení má tato forma infračervené spektrum s charakteristickými absorpcemi v nujolu při 3253, 1789, 1702, 1681, 1644, 1546, 1497. 1460, 1377, 1343, 1297. 1260, 1233, 1220. 1194, 1122, 1086. 1018, 980, 938, 908, 831. 799. 750 a 722 cm ’ a diagram rentgenové difrakce s hodnotami mezirovinové vzdálenosti d 1,773; 0,887; 0,811; 0,750; 0,717; 0.632; 0,609, 0,581, 0,561, 0,510. 0,492, 0,462, 0,443, 0,404, 0,393, 0,385, 0,367, 0,359, 0.347, 0,335, 0,322. 0,315, 0,302, 0,288, 0,277, 0,263. 0.253 a 0.241 nm.
Předmětem vynálezu je také tato krystalická forma pro použití jako léčivo; farmaceutická kompozice. která obsahuje tuto krystalickou formu a jeden nebo víee farmaceuticky přijatelných excipientu, ředidel nebo nosičů; a konečně také použití této krystalické formy pro výrobu léčiva inhibujíeího aktivitu enzymu konvertujícího interleukin-1 beta (ICE).
o
C7. 299744 B6
Výše uvedená krystalická forma krystaluje v trojklonné soustavě: (A): 8,02, b(A)9.21, c(A) 17,70, alfa (stupen): 91.38. beta (stupeň): 93,62, gama (stupeň): 90,43. prostorová grupa Pl, Z2.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. I je znázorněna křivka diferenční skanovaeí kalorimetrie (DSC) krystalické formy podle vynálezu.
io Na obr. 2 je znázorněno infračervené spektrum krystalické formy podle vynálezu.
Na obr. 3 je znázorněn práškový rentgenový difraktogram (RX) krystalické formy podle vynálezu.
Krystalická forma podle vynálezu se získá rozpuštěním příslušné amorfní sloučeniny v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel při teplotě okolí a následující krystal i žací, přednostně v alkoholu nebo etheru, zvláště pak diizopropylctheru, butanolu, nebo izopropylalkoholu. Také se může použít směsi rozpouštědel, zejména ethanolu a diizopropy(etheru. Krystalizace se může usnadnit přídavkem očkovacích krystalů. Následná izolace se provádí obvyklý2(i mi způsoby.
Krystalická forma podle vynálezu má stejný terapeutický účinek jako příslušná amorfní sloučenina popsaná v přihláškách WO 97/22619 a WO 95/35308, a tedy inhibuje aktivitu enzymu konvertujícího interleukin—1 beta (ICE), takže je zvláště užitečná při léčení záněllivých, autoimunit25 nich a neurodegenerativních onemocnění.
Krystalická forma A sloučeniny (1) se používá ústně, parenterálně. zevně inhalací nebo implantovanou cestou. Může být předepsána v komprimované formě nebo v želé. v granulích, v čípkách, v pesarech, v injekcích, v masti, krému, gelu, mikrosféře, v implantátech, v záplatách, které jsou vyráběny podle známých metod.
Krystalická forma A sloučeniny (1) může být smíchána s máslovým základem, s rozpouštědlem a sc všemi prostředky známými povolanému člověku pro výrobu farmaceutických směsí. Pro příklad masťového základu, který je hojně užíván pro výrobu farmaceutických směsí, můžeme jme35 noval například zásyp, arabskou gumu. laktózu. škrob, stearát horečnatý, kakaové máslo, vodné nebo ne vod né prostředky, zvířecí nebo rostlinný tuk, deriváty parafínu, gly koly, různé s máčecí prostředky, práškové nebo emulzní prostředky, konzervační prostředky.
40 Příklady provedení vynálezu:
Následující příklady ilustrují vynález bez jeho jakéhokoliv omezení:
Příklad I: Výroba formy A kry stal i žací v n-butanolu.
Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO 97/22619) vmícháme 1,5 ml n-butanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 2 hodiny 15 minut pozorujeme krystalizaci produktu, který odvodníme a usušíme ve 20 °C pod 4 mbary.
5o Obdržíme 160 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma Λ).
Příklad 2: Výroba formy A krystal i žací v izopropanolu.
Do 300 mg amorfní sloučeniny (I) (vyrobené podle metody popsané v patentové přihlášce WO 97/22619) vmícháme 1,5 ml izopropanolu a ponecháme reakci při normální teplotě 16 ho? din. Pozorujeme krystal izac i produktu, který' odvodníme a usušíme ve 20 °C pod 4 mbary. Obdržíme 166 mg bezvodé sloučeniny s chemickým vzorcem (I) (forma A).
Příklad 3: Výroba formy A kry stal i žací ve směsi izopropilického eteru a etanolu.
Do 11,9 g amorfní sloučeniny (1) vmícháme, pod dusíkem a za stálého míchání, 23,8 ml čistého etanolu a zahřejeme suspenzi na 60 °C ± 2°°C a obdržíme roztok. Tento roztok zchladíme na 40 °C ± 2 °C, krystalizace je iniciována a takto roztok necháme 1 hodinu v této teplotě. Poté přimícháváme během 15 minut 119 ml izopropylického eteru za teploty 40 °C ± 2 °C a ponecháme i? tento roztok 15 minut za této teploty. Roztok zchlazujeme během 15 minut na 20 ± 2 QC a poté ho v těchto podmínkách ponecháme 1 hodinu, poté ho během 15 minut znovu zchladíme na 0 až °C a ponecháme 2 hodiny. Odvodníme ho. omyjeme izopropylickým eterem, sušíme 12 hodin pod sníženým tlakem při 20 °C a obdržíme 11,3 g bezvodé sloučeniny (I) (forma A).
Hydroskopická křivka (nebo izotermická sorpce vody)
Izotcrmickč sorpce vody získáváme díky zařízení Dynam i e Vapor Sorplion DVS 1 (Surťace Measurements System Ltd) v konstantní teplotě a pod více či méně hydratovanou dusíkovou atmosférou. Stupeň relativní vlhkosti (HR) atmosféry byl upravován ve stupních. Pasáž od jed25 noho stupně k dalšímu je uskutečněna, když váha analyzovaného vzorku dosáhne konstatní hodnoty.
RH (%) Amorfní Bezvodá forma A
Sorpce ! Desorpce Sorpce i Desorpce
i i
i 00.0 : 0.00 I -0,20 ! 0.00 i 0,11
1 12,0 : 0,67 1.48 i 0.03 0,12
; 21.0 : i 0.97 i 2.09 ; 0.05 ! 0,14
I o**» [ ϋΔϋ ! 1.29 í i 2.58 i 0.07 0.19 J
ΐ 43.C ' i i.6c ; 2.94 í o.os i 0.21
51.0 : ! 1.83 : 3.19 i 0.11 I 0.22
57.0 : . 2.03 i 3.35 i 0.13 í 0.21
66.0 ! 2.37 í 3,61 i 0.14 ! 0.21
75.0 2.90 > 3.90 ! 0.14 i 0.21
80,0 i 1 3.71 4.12 ί 0,16 ; 0.21
90,0 ! 1 5,11 I 4.94 0,14 i 0.19
i 96.0 5.93 , 5,93 I 0.06 í 0,06
3n Během cyklu sorpce forma A není hygroskopická (< 0,2 %). Tato nehygroskopicita byla potvrzena 7denním ponecháním vzorku v prostoru o 96% relativní vlhkosti (při 32 °C). Pozorovali jsme zhruba 0,15% absorpci vody.

Claims (5)

1. Krystalická forma bezvodého lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro 3 furanyl) 9[[(l-ízochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[l,2-a][1.2]diazcpin--1-karboxamidu, která má tyto vlastnosti:
ío a) endotermii tání od 168 °C.
b) infračervené spektrum s charakteristickými absorpcemi v nujolu při 3253, 1789, 1702, 1681 a ] 644 cm 1 a i? c) diagram rentgenové difrakce s hodnotami mezirovinové vzdálenosti d 1,773: 0,887; 0,811: 0,750; 0,717: 0,631; 0,609 a 0,581 nm.
2. Krystalická forma bezvodcho lS-[lalfa(2S*,3R*),9alťa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl>-9[f( 1-izochinoly l)karbonyl Jarní no]oktahydro-6i I—pyridazino[ 1.2—a]20 11.2Jdiazepin l karboxamidu podle nároku 1, která má infračervené spektrum s charakteristickými absorpcemi v nujolu při 3253, 1789, 1702, 1681, 1644. 1546. 1497, 1460, 1377, 1343, 1297. 1260, 1233, 1220,1194, 1122, 1086, 1018.980,938, 908, 831,799, 750 a 722 cm 'a diagram rentgenové difrakce s hodnotami mezirovinové vzdálenosti d 1,773; 0,887: 0,811; 0,750;
25 0.717; 0,632· 0.609, 0,581, 0,561, 0,510, 0.492, 0,462, 0,443, 0,404, 0,393, 0,385, 0,367, 0,359,
0.347, 0.335, 0,322, 0,315. 0,302, 0,288, 0,277. 0,263, 0.253 a 0,241 nm.
3. Krystalická forma podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčivo.
.ío
4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu podle nároku 1 nebo 2 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipienlů, ředidel nebo nosičů.
5. Použití krystalické formy podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva i nh i bujícího aktivitu
35 enzymu konvertujícího interleukin-1 beta (1CE).
CZ20003678A 1998-04-08 1999-04-07 Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ299744B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9804367A FR2777279B1 (fr) 1998-04-08 1998-04-08 Nouvelles formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*), 9 alpha] 6,10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl) -9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octohydro-6h-pyridazino [1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003678A3 CZ20003678A3 (cs) 2001-02-14
CZ299744B6 true CZ299744B6 (cs) 2008-11-12

Family

ID=9524993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003678A CZ299744B6 (cs) 1998-04-08 1999-04-07 Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6544977B1 (cs)
EP (1) EP1070083B1 (cs)
JP (1) JP2002511485A (cs)
KR (1) KR100582981B1 (cs)
CN (1) CN1202123C (cs)
AP (1) AP1734A (cs)
AR (1) AR018328A1 (cs)
AT (1) ATE315044T1 (cs)
AU (1) AU758042B2 (cs)
BG (1) BG64736B1 (cs)
BR (1) BR9909549A (cs)
CA (1) CA2325629C (cs)
CU (1) CU23055A3 (cs)
CZ (1) CZ299744B6 (cs)
DE (1) DE69929315T2 (cs)
DK (1) DK1070083T3 (cs)
EA (1) EA002761B1 (cs)
EE (1) EE04467B1 (cs)
ES (1) ES2253880T3 (cs)
FR (1) FR2777279B1 (cs)
GE (1) GEP20032974B (cs)
HK (1) HK1038575B (cs)
HR (1) HRP20000665B1 (cs)
HU (1) HU227561B1 (cs)
ID (1) ID26290A (cs)
IL (2) IL138818A (cs)
ME (1) ME01627B (cs)
NO (1) NO327995B1 (cs)
NZ (1) NZ507199A (cs)
PL (1) PL197016B1 (cs)
RS (1) RS49916B (cs)
SI (1) SI1070083T1 (cs)
SK (1) SK286267B6 (cs)
TR (1) TR200002914T2 (cs)
TW (1) TW522152B (cs)
UA (1) UA71563C2 (cs)
WO (1) WO1999052935A1 (cs)
ZA (1) ZA200005438B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101479245B (zh) * 2006-06-30 2013-05-22 诺瓦提斯公司 喹啉酮衍生物和其药物组合物
AU2014277867B2 (en) * 2007-12-04 2016-11-03 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033751A1 (en) * 1994-06-08 1995-12-14 Sanofi Winthrop, Inc. Bicycling lactam inhibitor of interleukin-1-beta converting enzyme
WO1997022619A2 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033751A1 (en) * 1994-06-08 1995-12-14 Sanofi Winthrop, Inc. Bicycling lactam inhibitor of interleukin-1-beta converting enzyme
WO1997022619A2 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Also Published As

Publication number Publication date
CN1305491A (zh) 2001-07-25
YU60800A (sh) 2002-11-15
AP2000001939A0 (en) 2000-12-31
PL343350A1 (en) 2001-08-13
CN1202123C (zh) 2005-05-18
WO1999052935A1 (fr) 1999-10-21
DK1070083T3 (da) 2006-05-15
HK1038575A1 (en) 2002-03-22
NO20005060D0 (no) 2000-10-06
NO20005060L (no) 2000-10-06
KR100582981B1 (ko) 2006-05-24
EE04467B1 (et) 2005-04-15
IL138818A (en) 2008-11-26
NZ507199A (en) 2002-12-20
AU3041699A (en) 1999-11-01
AP1734A (en) 2007-03-22
FR2777279B1 (fr) 2004-08-13
ID26290A (id) 2000-12-14
TW522152B (en) 2003-03-01
CZ20003678A3 (cs) 2001-02-14
ZA200005438B (en) 2002-01-07
HRP20000665A2 (en) 2001-08-31
HUP0101586A3 (en) 2002-11-28
PL197016B1 (pl) 2008-02-29
HK1038575B (zh) 2006-01-06
KR20010034759A (ko) 2001-04-25
RS49916B (sr) 2008-09-29
US20030171365A1 (en) 2003-09-11
US6544977B1 (en) 2003-04-08
NO327995B1 (no) 2009-11-02
JP2002511485A (ja) 2002-04-16
DE69929315D1 (de) 2006-03-30
EA002761B1 (ru) 2002-08-29
AR018328A1 (es) 2001-11-14
SK286267B6 (sk) 2008-06-06
ES2253880T3 (es) 2006-06-01
HUP0101586A2 (hu) 2001-11-28
BR9909549A (pt) 2000-12-12
ATE315044T1 (de) 2006-02-15
EE200000586A (et) 2002-02-15
UA71563C2 (uk) 2004-12-15
DE69929315T2 (de) 2006-08-17
CU23055A3 (es) 2005-06-24
EP1070083B1 (fr) 2006-01-04
EA200001047A1 (ru) 2001-04-23
TR200002914T2 (tr) 2001-02-21
EP1070083A1 (fr) 2001-01-24
BG104829A (en) 2001-05-31
SI1070083T1 (sl) 2006-04-30
US6946459B2 (en) 2005-09-20
ME01627B (me) 2008-09-29
AU758042B2 (en) 2003-03-13
CA2325629C (fr) 2013-01-22
SK14882000A3 (sk) 2001-04-09
FR2777279A1 (fr) 1999-10-15
HRP20000665B1 (en) 2008-01-31
HU227561B1 (en) 2011-08-29
IL168047A (en) 2011-10-31
CA2325629A1 (fr) 1999-10-21
BG64736B1 (bg) 2006-01-31
GEP20032974B (en) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6150888B2 (ja) リファキシミン及びアミノ酸を含む医薬組成物、その調製方法及びその使用
HRP20040403A2 (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP2011162568A (ja) （６ｒ）−ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形
US20220204519A1 (en) Crystal form of upadacitinib, preparation method therefor, and use thereof
CZ299744B6 (cs) Krystalická forma bezvodého 1S-[1alfa(2S*,3R*),9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-ethoxy-5-oxotetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxamidu a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US20160115165A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CA3239544A1 (en) Rabeximod compounds
US9464086B2 (en) Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN104910147B (zh) 阿哌沙班晶体及其制备方法
CN107663198A (zh) 奥美沙坦酯及其制备方法和用途
KR20070094230A (ko) 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
MXPA00009662A (en) Crystalline forms of 1s-[1alpha (2s*,3r*), 9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino]octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2]diazepin- 1-carboxamide
JP2007511580A (ja) 塩酸１−シクロプロピル−７−（（ｓ，ｓ）−２，８−ジアザジシクロ（４．３．０）ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形およびその調製方法
KR20070007766A (ko) 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180407