KR20070007766A - 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태 - Google Patents

3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태, 이의 제조방법, 이의 약제로서의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드, 염증 질환, 천식

Description

3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 결정질 형태{Crystalline forms of 3-beta-amino 17-methylene androstane-6-alpha 7-beta-diol hydrochloride}
본 발명은 화학식 1의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 세 가지 결정질 형태에 관한 것이다.
Figure 112006035054872-PCT00001
국제 공개공보 제WO 01/83512호에는 염증성 질환, 특히 천식을 치료하기 위한 3-베타-아미노,17-메틸렌, 안드로스테인-6-알파, 7-베타-디올 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다.
국제 공개공보 제WO 01/83512호에 기재되어 있는 바와 같은 3-베타-아미노, 17-메틸렌, 안드로스테인-6-알파, 7-베타-디올은 뛰어난 아세테이트 염이다. 아세테이트 형태인 당해 염은 흡습성이고, 이는 산업용으로서 매우 불편하다.
본 발명의 목적은 위에서 기술한 바와 같은 불편한 점이 존재하지 않는 1종 이상의 결정질 형태를 발견하는 것이다.
고체 형태의 뛰어난 약제학적 제품은 보다 더 결정질인 형태로 존재할 수 있다. 이는 동질이형(polymorphism)이라고 한다. 동질이형 형태(polymorphous form)에 의해 결정질 분자의 모든 비용매화(asolvated) 형태를 기술하고, 의사-동질이형(pseudo-polymorphism)에 의해 모든 용매화 형태를 기술한다.
동일한 분자의 동질이형 형태 및 의사-동질이형 형태는 용해도, 흡습성 및 안정성과 같은 일반적인 물리적 특성이 상이하다. 동질이형성 또는 의사-동질이형성의 존재의 인지(실험적 변화) 또는 예측(분자 모델에 의한 이론적 변화) 또는 이들의 물리적 특성의 예측을 가능하게 하는 방법은 현재 확실하게 존재하지 않는다는 점을 인지할 필요가 있다.
치료학적 활성을 갖는 분자의 신규한 동질이형 형태 및 의사-동질이형 형태를 수득하는 것은, 특히 이의 산업적 규모로의 제조와 약제학적 화합물의 수득 및 이에 따르는 더욱 양호한 안정성의 조사 측면에서, 약제학적 산업에 매우 흥미롭다.
본 출원인은 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 세 가지 신규한 결정질 형태(A형, B형 및 C형)를 제시한다. A형은 무수물이고, B형은 탈수화물이며, C형은 1수화물이다. 위에서 기술한 이점 이외에도, A형 결정질 형태는 흡습성이 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 우선 무수 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 신규한 결정질 형태(A형)이다. 본 발명에 따르는 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로 클로라이드의 A형 결정질 형태는 그 자체가 결정질 분말로 존재하고, 상대 습도(RH) 0 내지 90%에서 안정하며, 약 240℃에서 화학적으로 변형되기 시작하고, 280℃를 초과하면 완전히 분해된다. 이는 아래에 기술되어 있는 X선 분말 패턴으로 측정한 결과이다.
또한, 본 발명의 목적은 수화된 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 신규한 결정질 형태(B형)이다. B형은 A형의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다. 이는 50%를 초과하는 RH에서 안정한 탈수화물 형태에 관한 문제이다. 이는 아래에 기술되어 있는 X선 분말 패턴으로 측정한 결과이다.
또한, 본 발명의 목적은 수화된 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 신규한 결정질 형태(C형)이다. C형은 다른 형태(무수 D형 및 E형)와의 혼합물로 존재한다. 수 일 동안 RH 97%의 습한 대기 중에 정치시켜 놓는 상호보완적 처리에 의해, C형은 순수한 형태로 수득된다. 이는 RH 0 내지 90%에서 안정한 1수화물 형태에 관한 문제이다. 이는, 60℃를 초과하는 온도에서 가열하면 무수 D형으로 변한다. 이는 아래에 기술되어 있는 X선 분말 패턴으로 측정한 결과이다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올에 관해 국제 공개공보 제WO 01/83512호에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 1의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태는 유사한 치료학적 활성을 갖는다.
이들은 염증성 질환 및 천식의 치료에 특히 유용하다.
분말 패턴에 의한 X선 회절
당해 분석은 필립스 엑스퍼트 프로 X레이 분광기(Phillips X'pert Pro X-ray diffractrometer)로 수행하였으며, 당해 분광기에는 전면에 단색화장치(monochromator)(Cu Kα1 선의 파장: 1.54060Å)가 장착되고 대음극(anticathode) 구리 튜브가 포함되었다. 설치는 필립스 엑스셀러레이터 검출기(Phillips X'celerator detector)를 갖는 브레그-브렌타노 타입(Bregg-Brentano type)으로 한다. 소멸각 표면(swept angular surface)은 2 내지 40도(2Θ)이고, 단계는 0.02도(2Θ)이다. 카운팅 주기는 단계당 300초였다.
A형
A형은 단사정계 네트워크(공간 그룹 P21, Z=2)로 결정화하고, 이의 메쉬 파라메터는 온도 295K에서 다음과 같다.
a = 16.058(2)Å β = 90.24(2)°
b = 6.995(1)Å V = 1012.2Å3
c = 9.011(2)Å 밀도 = 1.168
당해 비대칭 단위는 하나의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드 분자로 이루어진다.
회절 도표에 존재하는 모든 복사선에 나타난 바와 같이, 아래의 실시예 1 또는 2에 기술되어 있는 결정화 공정에 따라 수득한 바와 같은 A형은 순수한 물리적 형태를 갖는다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형의 X선 회절 분말 패턴의 최초 30개의 복사선(T = 295K), 내부망상 거리(interreticular distance), 및 2Θ에서의 λCuKαmid는 다음과 같다.
Figure 112006035054872-PCT00002
B형
B형은 A형의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
B형은 삼사정계 네트워크(공간 그룹 P1, Z=1)로 결정화한 탈수화물 형태이고, 이의 메쉬 파라메터는 온도 295K에서 다음과 같다.
a = 8.856(2)Å α = 100.76(1)°
b = 18.482(1)Å β = 90.06(1)°
c = 6.904(2)Å γ = 78.35(1)°
V = 1086.5Å3
밀도 = 1.198
당해 비대칭 단위는 2개의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드 분자와 4개의 물 분자로 이루어진다.
회절 도표에 존재하는 모든 복사선에 나타난 바와 같이, 아래의 실시예 3에 기술되어 있는 결정화 공정에 따라 수득한 바와 같은 B형은 순수한 물리적 형태를 갖는다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 B형의 X선 회절 분말 패턴의 최초 30개의 복사선(T = 295K), 내부망상 거리 및 2Θ에서의 λCuKαmid는 다음과 같다.
Figure 112006035054872-PCT00003
C형
C형은 삼사정계 네트워크(공간 그룹 P1, Z=1)로 결정화한 1수화물 형태이고, 이의 메쉬 파라메터는 온도 295K에서 다음과 같다.
a = 7.2328(5)Å α = 97.135(6)°
b = 21.063(2)Å β = 102.653(5)°
c = 7.1563(5)Å γ = 91.177(6)°
V = 1054.2Å3
밀도 = 1.178
당해 비대칭 단위는 2개의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드 분자와 2개의 물 분자로 이루어진다.
회절 도표에 존재하는 모든 복사선에 나타난 바와 같이, 아래의 실시예 4에 기술되어 있는 결정화 공정에 따라 수득한 바와 같은 C형은 순수한 물리적 형태를 갖는다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 C형의 X선 회절 분말 패턴의 최초 30개의 복사선(T = 295K), 내부망상 거리 및 2Θ에서의 λCuKαmid는 다음과 같다.
Figure 112006035054872-PCT00004
따라서, 본 발명의 목적은 위에서 기술한 바와 같은, 약제로서의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태이다.
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태는 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 또는 이식에 의한 국소 투여를 수행할 수 있다. 이는 단순한 정제, 당의정, 캡슐, 과립제, 좌제, 난(ovum), 주사제, 연고, 크림, 겔, 미세구(microsphere), 임플란트 또는 패치로 처방될 수 있으며, 이들은 모두 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제학적 화합물의 제조를 위해, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태는 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 부형제, 희석제 및 비히클과 혼합할 수 있다. 이들 약제학적 화합물에 일반적으로 사용되는 부형제의 예로는 활석, 아카시아 검, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 카카오 버터, (수성 비히클), 식물성 지방, 동물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 및 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 제제를 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태를 주요 활성 성분으로서 함유하고 1종 또는 여러 종류의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 지지체를 함유하는 약제학적 화합물로 확대된다.
또한, 본 발명의 목적은 위에서 기술한 바와 같은 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형, B형 또는 C형 결정질 형태를 염증성 질환, 예를 들면, 천식 치료용 약제를 제조하는 데에 적용하는 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 비제한적으로 예시한다.
실시예 1
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드(A형).
화학식 1의 화합물 250mg을 주위 온도에서 최소량의 에탄올에 용해시킨다. 침강이 일어날 때까지 어느 정도의 이소프로필 에탄올을 가한다. 원심분리시킨 후에, A형 화합물(195mg)을 화학식 1의 화합물로서 수득한다.
실시예 2
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드(A형).
화학식 1의 화합물 250mg을 주위 온도에서 최소량의 에탄올에 용해시킨다. 결정화가 일어날 때까지 물을 가하여, 동질이형체(B)를 화학식 1의 화합물로서 수득한다.
이어서, 주위 온도에서 질소 스트림하에 증발시킨 후에, A형 화합물을 화학식 1의 화합물로서 수득한다.
실시예 3
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드(B형).
상대 습도 약 95%에서 3일 동안 정치시킨 후에, A형 화합물이 B형 화합물로 변화되었다.
실시예 4
3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드(C형).
화학식 1의 화합물 250mg을 주위 온도에서 최소량의 메틸 에틸세톤(MEC: methyl ethylcetone)에 용해시킨다. 일정한 용적에서 공비 증류시키고 상대 습도 약 97%하에서 밸런싱시켜 물 속에서 전환시킨 후에, C형 화합물을 화학식 1의 화합물로서 수득한다.

Claims (11)

  1. 295K에서의 분말 패턴에 의한 X선 회절 다이아그램에서 선(ray)의 인덱싱(indexing)이 최초 30개의 선에 대한 결과가 표 1과 같음을 특징으로 하는, 화학식 1의 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형 결정질 형태.
    화학식 1
    Figure 112006035054872-PCT00005
    표 1
    Figure 112006035054872-PCT00006
  2. 단사정계 네트워크(공간 그룹 P2, Z=2)로 결정화하고, T = 295K에서 메쉬 파라메터가 다음과 같음을 특징으로 하는, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형 결정질 형태.
    a = 16.058(2)Å β = 90.24(2)°
    b = 6.995(1)Å V = 1012.2Å3
    c = 9.011(2)Å 밀도 = 1.168
  3. 295K에서의 분말 패턴에 의한 X선 회절 다이아그램에서 선의 인덱싱이 표 2와 같음을 특징으로 하는, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 B형 탈수화 결정질 형태.
    표 2
    Figure 112006035054872-PCT00007
  4. 삼사정계 네트워크(공간 그룹 P1, Z=1)로 결정화하고, T = 295K에서 메쉬 파라메터가 다음과 같음을 특징으로 하는, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 B형 탈수화 결정질 형태.
    a = 8.856(2)Å α = 100.76(1)°
    b = 18.482(1)Å β = 90.06(1)°
    c = 6.904(2)Å γ = 78.35(1)°
    V = 1086.5Å3
    밀도 = 1.198
  5. 295K에서의 분말 패턴에 의한 X선 회절 다이아그램에서 선의 인덱싱이 최초 30개의 선에 대한 결과가 표 3과 같음을 특징으로 하는, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 C형 1수화 결정질 형태.
    표 3
    Figure 112006035054872-PCT00008
  6. 삼사정계 네트워크(공간 그룹 P1, Z=1)로 결정화하고, T = 295K에서 메쉬 파라메터가 다음과 같음을 특징으로 하는, 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 C형 1수화 결정질 형태.
    a = 7.2328(5)Å α = 97.135(6)°
    b = 21.063(2)Å β = 102.653(5)°
    c = 7.1563(5)Å γ = 91.177(6)°
    V = 1054.2Å3
    밀도 = 1.178
  7. 알콜과 에테르의 혼합물, 특히 이소프로필 메탄올과 에테르의 혼합물에서 결정화를 수행함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 A형 결정질 형태의 제조방법.
  8. 화학식 1의 화합물 250mg을 주위 온도에서 메틸 에틸세톤(MEC)과 같은 용매에 용해시키고, 일정한 용적에서 공비 증류시키고 상대 습도 97% 이상에서 밸런싱시켜 물 속에서 전환시킴을 특징으로 하는, 제5항 또는 제6항에 따르는 C형 결정질 형태의 제조방법.
  9. 약제로서의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 A형, B형 또는 C형 결정질 형태.
  10. 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올 하이드로클로라이드의 A형 결정질 형태를 순수한 상태로 포함하거나, 다른 B형 또는 C형 결정질 형태의 하나 또는 둘 다와의 혼합물 및/또는 약제학적으로 허용되고 임의의 혼화성인 첨가제 또는 불활성 희석제와의 혼합물 형태로 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 화합물.
  11. 염증성 질환 치료용으로 고안된 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 결정질 형태의 용도.
KR1020067009800A 2003-10-20 2004-10-20 3-베타-아미노 17-메틸렌 안드로스테인-6-알파 7-베타-디올하이드로클로라이드의 결정질 형태 KR20070007766A (ko)

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