JP2007509050A

JP2007509050A - ３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形

Info

Publication number: JP2007509050A
Application number: JP2006534854A
Authority: JP
Inventors: コレットコラタン，; ドゥプラト，; パスカルビヨー，; アレクサンドルジュリアーニ，; ハジトエルマレー，; マル−カントワーヌペラン，
Original assignee: インフラジムファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 2003-10-20
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2007-04-12
Also published as: MXPA06005679A; WO2005037851A1; EP1680441A1; CA2542821A1; RU2006117320A; AU2004281998A1; KR20070007766A

Abstract

本発明は、結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃと呼ばれる３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオールの新たな結晶形、その調製プロセス、その薬品への利用、および、これらを含む薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａを、純粋な状態で含むこと、あるいは、場合によって、他の結晶形ＢまたはＣの一方または双方と組み合わせて、ならびに／もしくは、不活性で、併用可能で、薬学的受容可能なアジュバントまたは希釈剤を組み合わせた形で含むことを特徴とする。

Description

本発明は、以下の構造：
式Ｉ：

で表される３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩（式Ｉから成る）の３つの結晶形に関する。

特許文献１の特許出願明細書は、炎症性疾患、特に、喘息を処置するための３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール、およびその薬学的受容可能な塩について、記載する。

この特許文献１に記載され、調製された３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオールは、特に、酢酸塩の塩の形である。この酢酸塩の形の塩は吸湿性であり、このことは、産業上の開発の点からは、大きな不都合となっている。
国際公開第０１／８３５１２号パンフレット

本発明は、上述したような不都合を生じない１つ以上の新たな結晶形を見出すことを目的とする。

固体形態、特に医薬品は、１より多くの結晶形を有し得る。これが、いわゆる多形である。ここで、多形の形態とは結晶化した分子の非溶媒和物の任意の形を意味し、偽多形は結晶化した分子の溶媒和物の任意の形を意味する。

一つの同じ分子において、多形の形態と偽多形の形態とでは、溶解度、吸湿性および安定性などの物理的特性は、一般的に異なる。今のところ、いかなる多形が存在し、いかなる偽多形が存在するかを確実に認知できる方法（実験的選別）も、予測できる方法（分子モデリングによる理論的選別）も存在しないし、その多形および偽多形の物理的特性を予測できる方法も存在しないことに、注意しなくてはならない。

治療上の活性を有する分子の新たな多形あるいは偽多形を得ることは、製薬産業において、特に、産業的規模での調製、薬学的組成物の利用、より高い安定性の研究という観点から、大きな関心事となっている。

本出願人は、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオールの新たな３つの結晶形（結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃ）を明らかにした。結晶形Ａは無水物であり、結晶形Ｂは二水和物であり、そして結晶形Ｃは一水和物である。結晶形Ａは、上述した利点以外にも、吸湿性を有しないという利点を示す。

従って、本発明は、まず、無水３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の新たな結晶形（結晶形Ａという）を目的とする。３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａは、本発明によると、結晶性粉末の形で現れる。形Ａは、相対湿度（ＨＲ）０〜９０％で安定であり、約２４０℃から化学的に分解（ｄｅ／ｇｒａｄｅｒ）し始め、２８０℃を超えると、完全に分解する（ｄｅ／ｃｏｍｐｏｓｅｒ）。これは、以下に述べるように、この粉末のＸ線図を指数付けすることで、決定された。

また、本発明は、水和３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の新たな結晶形（結晶形Ｂという）を目的とする。これは、結晶形Ａの調製における中間体として、利用され得る。また、これは、５０％より高いＨＲにおいて安定な二水和物の形である。これも、また、この粉末のＸ線図を指数付けすることで、決定される。

また、本発明は、水和３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の新たな結晶形（結晶形Ｃという）を目的とする。結晶形Ｃは、他の結晶形（無水結晶形Ｄおよび無水結晶形Ｅ）との混合物として現れる。結晶形Ｃは、ＨＲ９７％の湿潤雰囲気に数日間保持することによる、補完的な処理によって、純粋に得られた。結晶形Ｃは、ＨＲ０〜９０％で安定な一水和物の形である。６０℃より高い温度での加熱により、無水物Ｄに変化する。これも、また、この粉末のＸ線図を指数付けにすることで、決定義される。

式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、ＢまたはＣは、特許文献１において、化合物３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオールについて記載された活性と同様の治療上の活性を示す。

これら活性は、炎症性疾患の処置、および、喘息の処置において、特に有用である。

（粉末のＸ線回折）
この分析は、前方にモノクロメーター（銅のＫα_１線の波長：１．５４０６０Å）を備えた、銅の対陰極管を有するＰｈｉｌｉｐｓ社の回折計Ｘ’ｐｅｒｔＰｒｏにおいて行われる。その構成（ｍｏｎｔａｇｅ）は、Ｐｈｉｌｉｐｓ社の検出器Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒを用い、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型である。走査角度の範囲は２θにおいて２°〜４０°であり、ピッチは２θにおいて０．０２°であった。各ピッチにおいて、カウント時間は３００秒とした。

（結晶形Ａ）
結晶形Ａは、単斜晶系（空間群Ｐ２_１、Ｚ＝２）の格子として、結晶化する。単斜晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、以下、
ａ＝１６．０５８（２）Å、 β＝９０．２４（２）°
ｂ＝６．９９５（１）Å、Ｖ＝１０１２．２Å^３
ｃ＝９．０１１（２）Å、密度＝１．１６８
である。

非対称単位は、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩１分子から成る。

回折図に現れる全てのピークが、指数付けされたことから、以下に記載される実施例１または実施例２の結晶化プロセスに従って得られた結晶形Ａは、物理的に純粋な形である。

Ｔ＝２９５Ｋにおいて、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａの粉末から得られたＸ線回折図における最初の３０のピークを指数付けすると、格子面間隔および２θ＜平均λ_{ＣｕＫα}＞の位置について、以下が得られる。

（結晶形Ｂ）
結晶形Ｂは、結晶形Ａの調製の中間体として、利用され得る。結晶形Ｂは、二水和物の形であり、三斜方晶系（結晶群Ｐ１、Ｚ＝１）の格子として、結晶化する。この三斜方晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、以下、
ａ＝８．８５６（２）Å、 α＝１００．７６（１）°
ｂ＝１８．４８２（１）Å、 β＝９０．０６（１）°
ｃ＝６．９０４（２）Å、 γ＝７８．３５（１）°
Ｖ＝１０８６．５Å^３
密度＝１．１９８
である。

非対称単位は、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩２分子および水４分子から成る。

回折図に現れる全てのピークが、指数付けされたことから、以下に記載される実施例３の結晶化プロセスに従って得られた結晶形Ｂは、物理的に純粋な形である。

Ｔ＝２９５Ｋで、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ｂの粉末から得られたＸ線回折図における最初の３０のピークを指数付けすると、格子面間隔および２θ＜平均λ_{ＣｕＫα}＞の位置について、以下が得られる。

（結晶形Ｃ）
結晶形Ｃは、一水和物の形であり、三斜方晶系（空間群Ｐ１、Ｚ＝１）の格子として、結晶化する。この三斜方晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、以下、
ａ＝７．２３２８（５）Å、 α＝９７．１３５（６）°
ｂ＝２１．０６３（２）Å、 β＝１０２．６５３（５）°
ｃ＝７．１５６３（５）Å、 γ＝９１．１７７（６）°
Ｖ＝１０５４．２Å^３
密度＝１．１７８
である。

非対称単位は、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩２分子および水２分子から成る。

回折図に現れる全てのピークが、指数付けされたことから、以下に記載される実施例４の結晶化プロセスに従って得られた結晶形Ｃは、物理的に純粋な形である。

Ｔ＝２９５Ｋで、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の形Ｃの粉末から得られたＸ線回折図における最初の３０のピークを指数付けすると、格子面間隔および２θ＜平均λ_{ＣｕＫα}＞の位置について、以下が得られる。

従って、本発明は、医薬である、上述した結晶形Ａ、ＢまたはＣを目的とする。

３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａ、ＢまたはＣは、経口経路、非経口経路、吸入による局所経路、あるいは、移植片を介して利用され得る。これらは、慣用された方法に従って、単なる錠剤の形で、あるいは、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、膣坐剤、注射剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル化剤、マイクロスフェア剤、移植片、パッチ剤の形で、処方され得る。

３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａ、ＢまたはＣは、薬学的組成物の製造に携わる当業者にとって周知の賦形剤、希釈剤、およびビヒクルなどと、混合することもできる。これらの薬学的組成物において、通常使われる賦形剤の例として、タルク、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、含水ビヒクル、非含水ビヒクル、動物性脂肪物質、植物性脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種湿潤剤、各種分散剤、各種乳化剤、保存剤を挙げることができる。

このように、本発明は、上記で定義した３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａ、ＢまたはＣの１つを少なくとも有効成分として含み、さらに、１つまたは複数の薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む薬学的組成物にまで及ぶ。

また、本発明は、喘息などの炎症性疾患を処置するための医薬の調製のために、上記で定義した３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａ、ＢまたはＣを使用することも目的とする。

以下に示す実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明を以下に限定するものではない。

（実施例１：３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩、結晶形Ａ）
式Ｉの生成物２５０ｍｇを最低限のメタノール中に、雰囲気温度で溶解した。イソプロピルエーテルを析出開始まで加えた。脱水後、式Ｉの結晶形Ａの生成物１９５ｍｇを得た。

（実施例２：３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩、結晶形Ａ）
式Ｉの生成物２５０ｍｇを最低限のエタノール中に、室温で溶解した。水を結晶化開始まで加え、式Ｉの多形Ｂの生成物を得た。

次いで、雰囲気温度の窒素雰囲気で、エバポレートさせた後、式Ｉの結晶形Ａの生成物を得た。

（実施例３：３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩、結晶形Ｂ）
３日間にわたり、９５％より高い相対湿度に放置した式Ｉの結晶形Ａの生成物は、結晶形Ｂに変化した。

（実施例４：３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩、結晶形Ｃ）
式Ｉの生成物２５０ｍｇを最低限のメチルエチルケトン中に、雰囲気温度で溶解した。一定容積での共沸蒸留により水中に移し、そして９７％より高い相対湿度平衡させた後、式Ｉの結晶形Ｃの生成物を得た。

Claims

以下の式：

の構造であって、２９５Ｋにおける粉末Ｘ線回折図のピークの指数付けが、最初の３０のピークについて以下の結果、

を与えることを特徴とする、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａ。
３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａであって、該結晶形Ａは、単斜晶系（空間群Ｐ２_１、Ｚ＝２）の格子として結晶化し、該単斜晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、
ａ＝１６．０５８（２）Å、 β＝９０．２４（２）°
ｂ＝６．９９５（１）Å、Ｖ＝１０１２．２Å^３
ｃ＝９．０１１（２）Å、密度＝１．１６８
であることを特徴とする、結晶形Ａ。
２９５Ｋにおける粉末Ｘ線回折図のピークの指数付けが、以下の結果、

を与えることを特徴とする、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ｂ二水和物。
３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ｂ二水和物であって、該結晶形Ｂ二水和物は三斜方晶系（結晶群Ｐ１、Ｚ＝１）の格子として結晶化し、該三斜方晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、
ａ＝８．８５６（２）Å、 α＝１００．７６（１）°
ｂ＝１８．４８２（１）Å、 β＝９０．０６（１）°
ｃ＝６．９０４（２）Å、 γ＝７８．３５（１）°
Ｖ＝１０８６．５Å^３
密度＝１．１９８
であることを特徴とする、結晶形Ｂ二水和物。
２９５Ｋにおける粉末Ｘ線回折図のピークの指数付けが、最初の３０のピークについて、以下の結果、

を与えることを特徴とする、３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ｃ一水和物。
３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ｃ一水和物であって、三斜方晶系（空間群Ｐ１、Ｚ＝１）の格子として結晶化し、該三斜方晶系の格子パラメーターは、Ｔ＝２９５Ｋにおいて、
ａ＝７．２３２８（５）Å、 α＝９７．１３５（６）°
ｂ＝２１．０６３（２）Å、 β＝１０２．６５３（５）°
ｃ＝７．１５６３（５）Å、 γ＝９１．１７７（６）°
Ｖ＝１０５４．２Å^３
密度＝１．１７８
であることを特徴とする、結晶形Ｃ一水和物。
アルコールとエーテルとの混合物中で、特に、メタノール／イソプロピルエーテルの混合物中で、結晶化を行うことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の結晶形Ａの、調製プロセス。
式Ｉの生成物２５０ｍｇをメチルエチルケトンなどの溶媒中に、雰囲気温度で溶解させうること、次いで、該生成物が一定容積にて共沸蒸留により水中に移行されること、および９７％より高い相対湿度にて平衡させることを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の結晶形Ｃの、調製プロセス。
医薬である、請求項１〜８で定義される結晶形Ａ、ＢまたはＣ。
３β−アミノ−１７−メチレンアンドロスタン−６α，７β−ジオール塩酸塩の結晶形Ａを、純粋な状態で含むか、または、必要に応じて他の結晶形ＢまたはＣの一方もしくは双方と組み合わせて、ならびに／または、不活性で、適合性で、かつ、薬学的に受容可能な任意のアジュバントまたは希釈剤を組み合わせた形態で含むことを特徴とする、薬学的組成物。
炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形の使用。